Boala DevicBoala Devic cadru nosologic cadru nosologic actual actual

Conf. dr. Cuciureanu Dan

UMF “Gr. T. Popa” Iaşi

Disciplina Neurologie

Neuromielita opticNeuromielita optică - ă - “ boala“ boala Devic” Devic”

1870 - Albutt T. (asocierea mielitei cu nevrita optică)

1880 – Erb W. (prima descriere detaliată)

1894 - Devic (17 cazuri) sistematizează.

1894 Fernand Gault - "De la neuromyélite optique aiguë“

1927 – Beck G – evoluţie remitentă.

Eugène Devic (1858–1930)

Este Este NMONMO sau sau nu nu o formă distinctă de boală o formă distinctă de boală demielinizantă a sistemului nervosdemielinizantă a sistemului nervos ? ?

Neuromielita optica – boala Devic este o afecţiune rară, demielinizantă, mediată imun, a sistemului nervos central, ce afectează predilect maduva spinării şi nervii optici.

Cauze de confuzie cu scleroza multiplă sau cu alte boli demielinizante autoimune:

semne clinice asemanătoare; susceptibilitatea pacienţilor cu NMO de a exprima un număr

variat de autoanticorpi.

EpidemiologieEpidemiologie- - insuficient cunoscutăinsuficient cunoscută

predomină la femei (80-90 %); 3-1

este prezentă în toată lumea ( nu predomină în zona temperatî şi la caucazieni) cu o frecvenţă mai mare la africani şi la asiatici;

rară în Vest (1 caz din 200 cazuri de boli demielinizante în UK); Jacob A, Das K, Nicholas R et al, 2005

din copilărie până în decada a IX-a;

debut ~ 29 ani (1-54 ani) – forme monofazice şi 39 ani (6-72 ani) pentru formele cu recăderi;

Wingerchuk DM,et al, 1999

susceptibilitatea genetică este doar sugerată: alele HLA-DPB1*0501 mai frecvent asociate cu Devic decât HLA-DRB1*1501 în SM.

Fukazawa T et al, Tissue Antigens ,2000

PATOGENIA: UMORALAPATOGENIA: UMORALA

Rolul mecanismelor umorale este susţinut de:

1. Aspectul anatomo-patologic (depozite de Ig G si Ig M care coexistă cu depozite ale produşilor activaţi ai complementului, dispuse vasculocentric în jurul vaselor sanguine îngrosate şi hialinizate), sugerând existenţa unui atac îndreptat împotriva unui antigen din spaţiul perivascular.

2. asemănarea cu EAE indusă de MOG (glicoproteina oligodendrocitară mielinică)3. asocierea cu alte boli autoimune (LES, sd. Sjogren);

4. răspunsul favorabil la plasmafereză. Lucchinetti FC et al, Brain, 2002, 125;7:1450-1461

PATOGENIEPATOGENIE

Atacul iniţial se produce la nivelul spaţiului perivascular fiind îndreptat împotriva unui antigen vascular, identificat ulterior a fi aquaporina 4.

Cuplarea autoanticorpilor specifici (denumiţi IgG NMO) determină activarea complementului cu recrutarea macrofagelor activate în spaţiul perivascular.

Împreună eozinofilele şi neutrofilele vor produce local citokine, proteaze, radicali liberi care vor contribui la leziunile vasculare şi parenchimatoase determinând o distrucţie neselectivă “bystander” a substanţei albe şi a celei cenuşii, axoni şi oligodendrocite, în cadrul unei reacţii inflamatorii nespecifice.

(Lennon VA 2005, Roemer SF et al, 2007)

AquaporineleAquaporinele

Antigenul ţintă: proteina aquaporin 4,

componentă a canalelor de apă (parte a complexului proteic dystroglican)

Localizare: picioruşele astrocitare la nivelul barierei hemato encefalice.

Consecinţe: prima canalopatie mediată imun descrisă.

AquaporineleAquaporinele = = familie de proteine inserate în membrane, ce familie de proteine inserate în membrane, ce alcalcăătuiesc canalelele de aptuiesc canalelele de apăă permi permiţţând transportul osmotic al ând transportul osmotic al apei prin membranapei prin membrană.ă.

AQP1- în celulele apicale ale epiteliului plexurilor coroide;

AQP4 în picioarele astrocitelor şi în ependimocite;

AQP9 şi AQP4 în tanicitele hipotalamice (anomalii IRM).

Pittock SJ, Neurology, 2006:S22.004 AQP implicate în reglarea

potasiului, osmoreglare, formarea lcr dar şi în geneza edemului cerebral .

Giovannoni G, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2006;77;1001-1002

Pasajul apei prin canalele membranare

Pasajul apei prin canalele membranare

Verigă patogenică alternativăVerigă patogenică alternativă

În absenţa activării iniţiale a C’ ,

inflamaţia şi demielinizarea pot

fi consecinţa dereglării homeo-

staziei locale a apei mediată de

IgG şi disfuncţia aquaporinelor.

Nakashima I, et alJ. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2006;77;1073-1075Structura tetramerică a canalului de apă

Anticorpii antiaquaporin 4 cheia Anticorpii antiaquaporin 4 cheia diagnosticului diagnosticului ??

Specificitate 94%; sensibilitate 99% prin combinacombinaţţia a cel ia a cel

pupuţţin 2 in 2 noi criterii secundarenoi criterii secundare de diagnostic de diagnostic.. Wingerchuk DM, 2006

Utilitate: - accelerarea diagnosticării şi instituirea precoce a trata-

mentului imunosupresiv;

- evaluare prognostică (66% recădere în interval de ~ 1 an).

Lărgirea spectrului clinic

(Lennon VA et al, J Exp Med 2005;202 (4)

Spectrul neuromielitei opticeSpectrul neuromielitei optice

1. Neuromielita optică.

2. Forme limitate: atacuri recurente de mielită longitudinală extensivă, idiopatică (> 3 vertebre MRI) - 50% Ig G+

nevrită optică bilaterală simultană sau recurentă (25 % Ig G+).

3. Scleroza multiplă optico- spinală asiatică (58% IgG +).

4. Mielita longitudinală extensivă sau nevrita optică asociate cu boli sistemice autoimune (LED; sd. Sjögren).

5. Mielita longitudinală extensivă sau nevrita optică asociate cu leziuni cerebrale“specifice” bolii Devic: hipotalamice, periventriculare, trunchi cerebral.

Jacob A, Boggild M, Neurology 2006;6:180-184

SSindromindromul NMO ?ul NMO ?

Encefalomielite din asocierea cu:

Boli de colagen

Virus varicelo-zosterian, Epstein-Barr

HIV

Clioquinol

Tuberculostatice

Diferenţe semnificative între B. Devic şi Scleroza Diferenţe semnificative între B. Devic şi Scleroza multiplămultiplă

Caracteristică b. Devic Scleroza multiplăAfectare multiplă a SNC rară frecventă

Atacuri bilaterale frecvent rar

Benzi oligoclonale în lcr Rar (15 %) > 90 % cazuri

RMN – leziuni medulare Centrale, > 3 segmente

Periferice, <2 segmente

RMN –leziuni în substanţa albă cerebrală

Rare, nespecifice frecvente

Aspect “mielită transversă” 20 % cazuri rar

Edem - RMN frecvent mai rar

Necroză şi cavitaţie mai des mai rar

Hiperalbuminorahie mai des mai rar

Wingerchuk DM, Wingerchuk DM, NeurologistNeurologist, , 2007 Jan;13(1):2-11 2007 Jan;13(1):2-11

MorfopatologieMorfopatologie

Leziuni spinale acute: Edem difuz central pe mai multe segmente spinale. (Cloys M, Netsky R, 1970 ; Prineas, 1997)

Infiltraţie macrofagică extinsă + pierderi mielinice şi axonale, necroză a materiei albe si gri

Inflamaţie perivasculară variabilă (eosinofile, polinucleare).

Leziuni cronice: Glioză, degenerare chistică, cavitaţie, atrofie a măduvii şi a

nervilor optici.

Proliferare vasculară aparentă cu pereţi îngroşaţi şi

hialinizaţi în zonele medulare perinecrotice.(Mandler et al., 1993 ).

Aspecte clinice

Forme clinice evolutive:

Tipul monofazic ( 20 %):1 episod de nevrită şi 1episod de

mielită (simultane sau succesive indiferent de ordine). Tipul cu recăderi (mai frecvente decât în MS, survin în ciorchine

şi pot varia ca număr de la 1atac la 10 ani la 10 atacuri pe an).

Caracteristici predictive pentru recăderi: sex feminin; vârstă mai înaintată la debut; interval de timp lung între evenimentele index ( 3 luni); prezenţa altor fenomene autoimune sistemice.

Lennon VA, et al, Lancet 2004;364(9451):2106-12

Criterii de diagnostic Criterii de diagnostic 20062006

Criterii absolute: 1. Nevrită optică. 2. Mielită acută.

Criterii secundare 1. Absenţa la RMN a leziunilor tip SM la debut.

2. Leziuni spinale la RMN contigue, în T2, > 3 segmente vertebrale.

3. Prezenţa anticorpilor NMO-IgG.

NMO = 2 absolute + 2 secundare

Wingerchuk DM et al, 2006, Neurology 2006;66(10):1485-9.

Prognostic Prognostic

Recăderi după întrunirea criteriilor de diagnostic:

55 % dintre pacienţi – prima recădere într-un an; 78 % în 3 ani; 90 % în 5 ani.

Mortalitate la 5 ani de la debut: 10% - 32%

 

Tratament

Fundamentare: serii mici de cazuri, absenţa trialurilor.Scopuri: Tratarea atacului acut Profilaxia atacurilor viitoare Prevenirea complicatiilor medicale, recuperare

Tratarea atacului acut1. Corticosteroizi: Methyl prednisolon 1000mg I v - 5 zile +

corticoterapie orala2. Plasmafereza (forme evolutive sau rezistente la

corticoizi)Profilaxia1. Azathioprine (2.5-3.0 mg/kg/d) + prednison (~1mg/kgzi).2. Mycophenolate mofetil 2000 mg /zi + prednison 3. Rituximab (anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 ) 4. Mitoxantrone 5. Imunglobuline iv 6. Cyclophosphamida

ConcluziiConcluzii Există o multitudine de argumnte pentru a putea afirma

că NMO este o entitate distinctă de scleroza multiplă.

Topografia leziunilor, severitatea manifestărilor, gravitatea sechelelor încă de la primul atac, testele imunologice, aspectul IRM sunt elemente patognomonice de diagnostic ce trebuiesc folosite în accelerarea instituirii tratamentului profilactic după primele manifestări clinice.

Este clar că NMO nu se limitează doar la domeniul “nerv optic-măduva spinării” ci face parte dintr-un spectru clinico biologic specific în continuă cercetare.