boli genetice

Embed Size (px)

Text of boli genetice

Boli geneticeBoli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)*numerice *structurale Boli uni-genice - transmitere mendeliana Boli poligenice - boli multifactoriale Boli mitocodriale

Anomalii cromozomiale Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956 Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia genetica transmisa de la o generatie la alta -vizibili la microscop in stare contractata -aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y -in functie de pozitie centromer-2 brate>mic: p (petite), >mare (q) metacentrici - brate egale submetacentrici - brate inegale acrocentrici - centromer la un capat - cr Y cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine) normal 46 XX, 46 XY definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati -46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat) -47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down) -45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14 studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)

Determinarea cromatinei sexualeFete ambiguitate sexuala marasm neonatal, pierdere de sare small for date limfedem neonatal facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner intarziere neuro-psihica talie mica+malf. asociate retard pubertar, amenoree primara coarctatie Ao prezenta unei afectiuni legate de cr. X

hernie inghinala (ptr. testicul feminizant) familiile numai cu fete Baieti ambiguitate sexuala marasm neonatal, pierdere de sare intarziere neuro-psihica absenta cresterii testiculare la pubertate+/-ginecomastie criptorhidie persistenta

Anomalii cromozomiale0,4% din nou-nascutii vii proportie mai mare la fetii avortati spontan responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental Anomalii *numerice *structurale

Anomalii cz numerice>Aneuploidia/poliploidia celula haploida - sexuala- 23 cromozomi euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale) poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23 trisomii- prezenta unui extracromozom monosomii- doar un cromozom din pereche prezent nu suprevietuiesc in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr. Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde

Trisomia 21(sdr Down) 1866 - prima descriere, fara etiologie 1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21. Incidenta 1/600-1/800 nasteri, dublu pentru fetii avortati creste cu varsta materna

1/880 la 30 ani, 1/290 la 35 ani, 1/100 la 40 ani, 1/46 la 45 ani Dg. prenatal:- < 35ani -scade alfa-fetoproteina -scade estriolul neconjugat -cresc gonadotrofinele corionice - de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. toate Diagnostic clinic - extrem de sugestiv hipotonie generalizata fata plata fanta antimongoliana oculara epicantus hipertelorism, baza nas turtita macroglosie, gura deschisa urechi jos implantate palat ogival pete iriene (Brushfield) gat scurt mameloane departate luxatie sold hipoplazie falange II, deget V mana mica, scurta pliu palmar, plantar unic (pliu simian) malformatii cardiace (DSV, CAV, DSA) atrezie intestinala retard mental

Anomalii cromozomiale structuraleDELETII lipsa unei parti din cromozom simpla sau cu duplicatia unui segm al altui cromozom asocieaza malformatii si retard mental cele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care asocieaza fenotipuri caracteristice microdeletii- absenta unor fragmente mici de cr. detectabile doar prin tehnici speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- DMP Duchenne) 5p-: Sdr cri-du-chat incidenta 1/50 000 nasteri hipotonie

statura mica tipat caracteristic microcefalie cu sutura sagitale protruziva facies de luna plina hipertelorism, epicantus, baza nasului largita retard mental TRANSLOCATII -transfer de material cromozomic de la un cromozom la altul -incidenta 1/500 nou nascuti vii -pot fi mostenite sau apar de novo -2 tipuri robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr. Reciproca - schimb reciproc de cromatina INVERSIUNI ruperea cr. in 2 puncte, inversarea segmentului rupt si prinderea lui pe acelasi cr. Incidenta 1/100 nou-nascuti vii tipuri pericentric - rupere pe brate opuse, fragmentul contine centromerul care va fi inversat paracentrica - implica doar material din brate adesea asimptomatica CROMOZOMII CIRCULARI -deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele -determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata -uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente DUPLICATII -prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom INSERTII -o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi cromozom

Anomalii ale cromozomilor sexualiSdr. TURNER

cea mai comuna monosomie la persoane vii - implica sexul feminin pierderea unei parti/complet a unui cr. X (45 X) incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti vii) in unele celule prezenta mat genetic cr. Y - risc gonadoblastom Clinic *statura mica lipsa dezvoltarii gonadice (displazie) lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitate edeme periferice in perioada de nou-nascut limfedem la nastere pterigium coli malformatii cardiace, renale inteligenta ~ N Sdr. KLINEFELTER *cariotip de tip masculin cu un extracromozom X (47 XXY) *fenotip de tip masculin *inalti *ginecomastie *dezvoltare lenta caractere sexuale secundare *azoospermie, infertilitate Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY) Sdr. 47 XYY incidenta 1/1000 nou-nascuti vii nu are un fenotip aparte inalti tulburari de comportament

Boli geniceTransmiterea autozomal recesiva -Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat. -Sexul masculin si feminin sunt egal afectate -Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat B. Wilson -deficit alfa 1 antitripsina -fibroza chistica cr 7, F 508

-albinismul -sickle cell disease -anemia aplastica Fanconi -talasemia beta- anemia Cooley -fenilcetonuria -galactozemia -MPZ, b Gaucher I, II, III Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie Transmiterea autozomal dominanta-Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50% -afecteaza egal ambele sexe -mutatia poate apare de novo la prima generatie Microsferocitoza ereditara Sdr. Gilbert-colemia familiala Scleroza tuberoasa neurofibromatoza Cardiomiopatia hipertrofica Acondroplazia craniostenoze Sdr. Alport (b. renala, surditate) polipoza colonului sdr. Marfan rinichi polichistic porfirie distrofia miotonica Neurofibromatoza tipI: -incidenta 1/3000 nasteri -gena NF1:cr 17 (17q11) -pete caf au lait, minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete -scolioza, pseudartroza -lungimea inegala membre inferioare -retard mintal moderat -in evolutie tumori SNC: -glioame nerv optic, -neurofibroane periferice,

-astrocitoame, -meningioame -neurofibrosarcoane Neurofibromatoza tipII -gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12 -tumori SNC, ochi Scleroza tuberoasa incidenta 1/6000-1/10000nasteri 65-80% mutatii de novo hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi defecte cognitive epilepsie, autism pete acromice de la nastere in frunza+ pete caf au lait placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate angiofibroame faciale la 7-8 ani calcificari intracerebrale Acondroplazie autosomal dominanta 80% mutatii de novo membre scurte trunchi normal viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul rigiditatea coloanei vertebrale ankiloze multiple in flexie

transmiterea recesiva x-linkatatatii afectati au fii sanatosi (dau cr. Y) nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei baietii au risc de 50% de a fi afectati la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat Hemofilia Ihtioza Distrofia musculara Duchenne

agammaglobulinemia- b. Bruton deficit G6 PD diabet insipid nefrogen retinita pigmentara sdr. cr. X fragil MPZ tip II Ihtioza vulgara -distrofie cutanata -defect filaggrina -descuamare continua -din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit -scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile -generalizate, respecta plicile, palmele, plantele MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfat) dismorfie craniu voluminos, par aspru, hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal frunte proeminenta buze groase, macroglosie gat scurt trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate) abdomen voluminos, hernii membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie mana in grifa nanism (max 140cm) retard psihic, hipoacuzie sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord

Transmiterea dominanta X linkata*Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent, *afecteaza in proportie egala ambele sexe *sexul masculin mai grav afectat *toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati Transmiterea multifactoriala/poligenica *situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu

*gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica *numarul genelor este necunoscut, exista -gene minore: impacul acestora este c