Boli Monogenice AD 2015

  • View
    52

  • Download
    44

Embed Size (px)

DESCRIPTION

genetica

Text of Boli Monogenice AD 2015

  • Homozigot = Gene alele identice (normale N- NN sau anormale A - AA),

    Heterozigot = Gene alele diferite (NA)

    Gena i caracterul care se manifest la heterozigoi = DOMINANTE.

    Gena i caracterul care se manifest numai n stare homozigot = RECESIVE

  • Ereditatea AD Notarea alelelor:A alela dominant (patologic)a alela recesiv (normal)

  • Ereditatea AD Transmitere vertical i continu, Doi prini sntoi nu au copii bolnavi (cu excepia mutaiei de novo); - Rudele sntoase nu transmit boala (atenie la penetran incomplet i debut tardiv);Doi prini bolnavi pot avea copii sntoi (Aa+Aa) Aa x Aa 1 AA + 2 Aa + 1aa

  • Ereditatea AD n general un printe este afectat, Un printe afectat poate avea i copii sntoi, Ambele sexe sunt egal afectate; Riscul de recuren variaz ntre 50 - 100%; Frecvent se ntlnete:- penetrana incomplet,- expresivitatea clinic variabil.

  • Ereditatea AD - excepii Neomutaii spontane germinalen gametogenez (predominant patern),

    Mutaii dominante n forma homozigot Atentie la formele severe!!!

    Mozaicismul germinal Mai muli copii afectai din prini sntoi,

    Penetrana redus,

    Expresivitatea variabil.

  • PenetranaProbabilitatea unei gene mutante de a se manifesta fenotipic (indiferent de intensitate).Frecvena cu care gena dominant produce efecte decelabile la heterozigoi.Noiune cantitativ Penetran complet toi purttorii genei manifest boalaPenetran incomplet sau redusNon penetrana.

  • Penetran boli cu penetran incomplet:Brahidactilia,Camptodactilia,Cataracta,Anoftalmia,Microoftalmia.

  • Expresivitate Gradul (intensitatea sau severitatea) de manifestare clinic a unei gene mutante i penetrante la bolnavii din aceiai familie sau n familii diferite

    Noiune calitativ.

    Afecteaz gene dominante cu efecte multiple

  • Intereseaz:Spectrul de manifestare a simptomelor Vrsta de debut,Intensitatea exprimrii,Limitarea manifestrii la pacienii de un anumit sex.Expresivitatea variabil

  • Exemple de boli cu transmitere ADNeurofibromatoza,Boala Huntigton,Osteogeneza imperfecta, Sindromul Marfan,Acondroplazia,ADPKDHipercolesterolemia familial

  • Exemple de caractere cu transmitere AD

    Polidactilia,Brahidactilia,Ectrodactilia,Camptodactilie,Prognatismul.

  • Charles V (1500-1558)Philip IV (1605-1665)Leopold I (1640-1705)Charles II (1661-1700)

  • Ectrodactilia

  • Camptodactilie

  • transmitere AD

  • Geneticatransmiterea autozomal-dominant;

    ??

  • Choreea Huntington Boal neurologic degenerativ, progresiv, caracterizat printr-un sindrom extrapiramidal, nsoit de tulburri psihice ce evolueaz spre demen.

    Boala se transmite autozomal dominant i este determinat de mutaii dinamice ale genei HD pentru huntingtin.

    Prevalena bolii n populaia european este de circa 1:20.000 de persoane.

  • Patogenia Gena HD codeaz proteina huntingtina cu funcii puin elucidate.

    Se presupune, c aceast protein e implicat n:acetilarea histonelor (n celulele bolnavilor HD a fost identificat dereglarea acetilrii histonelor H3 i H4);producerea receptorilor pentru serotonina (la bolnavii HD numrul receptorilor de serotonin n nucleii caudai diminueaz cu 50%);apoptoza neuronilor, ceea ce duce la degenerarea lor (n celulele bolnavilor e prezent un numr mare de caspaze 8 i 9 i cit c, implicai n apoptoz).

  • HD rezult n urma degradrii celulelor creierului (neuroni) n anumite arii ale encefalului. Sunt afectai:- ganglionii bazali - structurile din profunzimea encefalului; - responsabili de micrile coordonative;- Partea periferic a encefalului - cruciale pentru: * gndire; * percepie; * memorie.

    PATOGENIE:

  • GENA HUNTINGTON= gena HD

    pe crs 4p16.3. localizat ntre markerii DAS127 i DAS180;lungimea n genom = 200kb;format din 67 exoni;conine repetiiile trinucleotidice CAG;

    Structura:la captul 5 la nivelul exonului 1 n gen este o secven (CAG)n;o gen normal 7-36 repetiii;CAG codific acidul glutamic;mai multe triplete CAG formeaz un lan de glutamine ce codific polyglutamina (poly E);o gen mutant 36-121 repetiii.

  • FUNCIILE genei HD

    Nivel molecular: - sinteza proteinei HD;

    Nivel celular: - direcioneaz livrarea veziculelor (cu un coninut molecular important) n exteriorul celulei;

    Nivel de organism: - micri controlate; - capaciti intelecuale.

  • PROTEINA NORMAL = huntingtina (htt)

    - o polyglutamin cu o lungime de cca 36 glutamine produce o protein citoplasmatic huntingtina;- localizarea n citoplasma celulelor;- prezena: * pe toat suprafaa encefalului; * n esuturile periferice;

    Funcia htt: Nivel molecular: - efect anti-apoptotic protector n celul; - este implicat n traficul vezicular la interaciunea cu H1T1 (clatrina legat cu protein); Nivel celular: - meninerea vitalitii celulei; - mpiedic apoptoza prematur; Nivel de organism: - dezvoltarea corect a encefalului.

  • PROTEINA MUTANT = mhtt- o polyE mai lung de 40 triplete formeaz huntingtina mutant (mhtt); - localizare n nucleu;

    Efectele mhtt:- afecteaz expresia unui set de gene implicate n funcionarea neuronilor i a striatumului;- se acumuleaz agregate n citoplasm i n nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului => modificri consecutive al receptorilor;- duce la moartea celulelor ce nu urmeaz calea apoptotic.

  • GENETICA PATOLOGIEI:Procesarea mhtt va genera sinteza unui fragment amino-terminal care se transfer n nucleu i o poriune carboxi-terminal care rmne n citoplasm. *n nucleu se transport totodat i alte proteine ntregi.Generarea fragmentelor amino-terminale i corpurile de incluziune vor coincide cu activitatea toxic mrit n celule.n acelai timp (a) extensia repetiiilor CAG poate cauza pierderea funciei proteinei mutante i/sau (b) proteina mutant poate avea un efect negativ asupra proteinei normale.

  • Expansiunea CAG expansiunea tractului poliglutamic din structura huntingtinei mutaia cu ctig de funcie.Huntingtina mutant duce la acumulri a unor agregate n citoplasma i nucleii neuronilor, ce implic modificarea neuroreceptorilor i are ca rezultat moartea neuronal. Afectarea: nucleii bazali, putamen, cortex.

  • Cauza HD sunt mutaiile trinucleotidice (dinamice) (CAG)n

    Numrul de repetiiiAlele normale 10-26Premutaii (pn la mutaii complete n cursul gametogenezei)27-35Penetrana redus36-41Debut la adult40-45Debut la copil>60

  • Simptomatologia (expresia la nivel fenotipic a genei)Coreea (din greaca horea=dans):apariia unor tulburri neurologice motorii (micri forate (coreice), ncepnd cu faa i predominnd la nivelul minilor; rigiditate, akinezie, uneori - epilepsie),tulburri cognitive i de personalitate (impulsivitate, agresivitate, depresia, deficiena intelectual). n stadiile avansate - tulburri motorii severe, afectnd i mersul, caexia, tulburri de somn, demena i mutism.La nivel anatomic se atest atrofia nucleului caudat, afeciunile cortexului cerebral, dereglarea funciilor neuromediatorilor.

  • SIMPTOMATOLOGIA:

    n stadiile iniiale: * tulburri neurologice motorii; * tulburri de personalitate; * tulburri emoionale; * pierderi de memorie;

    n stadiile avansate: * tulburri motorii severe; * pierdere ponderal; * tulburri de somn; * demen; * mutism.

    !!! Indivizii ce sufer de boala Huntington, de obicei supravieuiesc 12 - 25 de ani din momentul manifestrii primelor simptome.

  • DIAGNOSTIC:Investigaii imagistice: - tomografie computerizat (CT); - imaginile rezonanei magnetice (MRI) ofer imagini pentru studierea structurii encefalului;

    Genetic:- Analiza genealogic agregare familial;

    Molecular: - PCR determinarea expansiunii CAG din gena HD.

  • SOLUII DE PREVENIRE:Testarea a 12 markeri polimorfici ce ajut la indentificarea (cu o sond numit G8) un polimorfism al enzimei de restricie Hind III care produce, pentru locusul D4S10, patru alele diferite, asociate cu gena HD => depistarea presimptoamtic a bolii Huntington;

  • PronosticDe obicei, decesul survine peste 10 - 17-30 de ani (vrsta medie a decedailor 55 de ani).Boala manifest penetrana dependent de vrst. n medie, primele semne apar la 25-45 (dup alt surs: 37-40) de ani.

    Natere 0%30 de ani 25%40 de ani 50%70 de ani 100%

  • TIP TRANSMITERE:Autosomal dominant;Instabilitatea genei este legat de spermatogenez;Penetran complet dependent de vrst;

    !!! Vrsta de debut i severitatea patologiei sunt direct proporionale cu mrimea expansiunii.

  • - un printe cu mutaia n gena HD are ansa ca 50% din descendeni sa fie infectai:

    !!! Indivizii care motenesc o alel mutant de la tat au risc mai mare de a dezvolta forme de boala de debut juvenil.

  • Exist variaii considerabile ale simptomatologiei HD. Astfel Scwach (1994), efectund studiul asupra 110 de pacieni a atestat :Depresia la 39%;Schizofrenia la 20%;Schimbri ale personalitii la 92%. Lovestone (1996), studiind o familie cu 5 membri afectai de HD, a c