Pomladanski strokovni sestanek

Združenja hematologov Slovenije

Podčetrtek, 4. in 5. aprila 2014

Irena Umek Bricman

Bolnica s hipogamaglobulinemijo

prikaz primera

Navadna spremenljiva imunska

pomanjkljivost (CVID)

okvara v diferenciaciji B celic s posledično zmanjšano

tvorbo imunoglobulinov ali tvorbo okvarjenih

imunoglobulinov,

najpogostejše obolenje v skupini bolezni hudih imunskih

pomanjkljivosti,

prizadene otroke in odrasle,

to je heterogena skupina sindromov s

hipogamaglobulinemijo,

bolezen je poznana od leta 1950, vzrok ni poznan.

Definicija

izrazito znižana koncentracija IgG v kombinaciji z nižjimi

vrednostmi IgA in/ali IgM,

pomanjkljiv odgovor ali brez odgovora na cepljenje,

izključeni drugi vzroki za imunsko pomanjkljivost,

v 90% je vzrok sporadična mutacija.

Epidemiologija

po oceni 1 / 10.000-100.000 prebivalcev,

pojav znakov bolezni po puberteti in pred 30. letom

starosti,

pojavi se lahko tudi z dvema zagonoma med 1. in 5.

letom in med 18. in 25. letom,

pogosto se prepozna pozno zaradi raznolike klinične slike

in obravnave pri različnih specialistih.

Klinična slika ponavljajoče infekcije (94%),

hematološka avtoimuna obolenja in druga avtoimuna

obolenja (29%),

kronične pljučne bolezni (29%),

limfadenopatija, splenomegalija (25%),

GI vnetne bolezni (15%),

granulamatoze (10%),

obolenja jeter (9%),

limfom (8%), NHL,

druge oblike malignega obolenja (7%), rak želodca.

Resnick ES et al. Morbidity and mortalitiy in

CVID over 4 decades. Blood 2012; 119:1650

Preiskave

znižan nivo imunoglobulinov (IgG, IgA, IgM)

pretočna citometrija ni obvezna preiskava, lahko je normalno

do znižano število B in T celic, lahko nižji nivo spominskih

celic B (CD27+ B celic).

opredeliti odgovor na cepljenje

(določanje IgG protiteles za tetanus, davico, kar pomeni

odgovor na cepiva s proteinskimi antigeni in določanje IgG

protiteles na 14 do 23 serotipov na polisaharidne antigene

pnevmokoknega cepiva)

Sekundarne hipogamaglobulinemije

Znižana tvorba imunoglobulinov:

vpliv zdravil (glukokortikoidi, rituximab, aniepileptiki)

maligna obolenja (KLL, limfomi, MM, Waldenströmova

makroglobulinemija)

sistemska obolenja z zavoro KM,

timom.

Pospešena izguba:

enteropatije z izgubo proteinov, nefrotski sindrom,

opekline,…

Zdravljenje

Nadomestno s pripravki imunoglobulinov:

doza: 0,3 – 0,6g/ kg tel. teže iv na 3 tedne,

ali 0,4 – 0,8g / kg tel. teže iv na 4 tedne,

možnosti subkutane uporabe 1x tedensko,

kontrola IgG vsakih 6 mesecev, za uravnavanje doze in

intervala.

Namen nadomestne terapije

zmanjšanje število infektov,

zmanjšanje uporabe antibiotikov,

zmanjšanje stopnje hospitalizacije,

upočasni posledično kronično pljučno obolenje,

protektivni učinek na avtoimuna obolenja.

Zdravljenje okužb

Splošni ukrepi preprečevanja prenosa okužb.

Antibiotična terapija:

zdravljenje okužb,

pogosto podaljšano zdravljenje,

profilaksa? (samo v primeru dodatne imunosupresivne ali

steroidne terapije).

Antivirusna terapija ob izpostavitvi virusu gripe.

Prognoza

Študija 411 oseb, opazovanje 40 let:

19,6% umrlo,

srednja starost ob smrti 44 let za ženske in

42 let za moške,

glavni vzrok smrti je bil KOPB in respiratorna

odpoved v 36%,

limfom in rak vzrok smrti v 29%.

Resnick ES et al. Morbidity and mortalitiy in

CVID over 4 decades. Blood 2012; 119:1650

Š.N., rojena 25.04.1974

Prejšnje bolezni:

v starosti 10 let je bila pregledovana na Pediatrični kliniki

zaradi splenomegalije, levkopenije in trombocitopenije,

opravljena punkcija kostnega mozga je pokazala le

reaktivne spremembe v sklopu hipersplenizma,

pogosto je v otroštvu prebolevala gnojne angine.

v starosti 22 let je imela hudo trombocitopenijo, z močno

menstrualno krvavitvijo in petehijami. Vrednost Tr je znašala

2x10⁹/L. Takrat je bila ugotovljena tudi splenomegalija, na

UZ preiskavi velikost vranice 20 cm. Stanje je bilo

opredeljeno kot možna ITP. Prejemala je steroidno terapijo,

po kateri je sledil porast Tr na okoli 120x10⁹/L. Enake

vrednosti so bile tudi po ukinitvi terapije.

rodila je dvakrat.

v starosti 38 let je bila zdravljena zaradi pnevmokokne

pljučnice ( januar 2012).

v istem letu še trikrat zdravljena zaradi pljučnice na

pljučnem oddelku.

Julij 2012:

je bila napotena v hematološko ambulanto zaradi

hipogamaglobulinemije in pogostih infektov.

Izvidi preiskav:

L 4,9x10⁹/L, E 4,8x10¹²/L, Hb 128 g/L, Ht 0,38, MCV 80 fl,

MCH 27 pg, MCHC 335 g/L, Tr 136x10⁹/L,

DKS izvid v normalnih mejah, LDH 2,70 ukat/L

IgG 1,04 g/L (7.00 - 16.00),

IgM <0,17 g/L (0,40 -2,40),

IgA <0,26 g/L (0,70 - 4,00),

CA125 56,1 U/mL (0.0 - 35.0)

Punkcija kostnega mozga:

KM je hipercelularen z razraščanjem vezivnih vlaken v kosmancih,

maščoba še prisotna. Otočkasto se kopičijo celice limfatične vrste, 60 in

več %. Prevladujejo večji limfociti okoli 16 mikrometrov z relativno

rahlo kromatinsko zgradbo, periferno postavljenimi jedrci v jedru in zelo

pičlo svetlomodro citoplazmo, poleg njih so normalne celice

granulopoeze in hematopoeze, G:E je 2,5:1. Megakariociti so nekoliko

manj številni, okoli 3 v vidnem polju, večinoma so zreli.

Mnenje: hipercelularni KM z otočkastim kopičenjem limfomskih celic.

Izsledek lahko ustreza ne Hodgkinovemu limfomu, tipa ne KLL, za

opredelitev je ključna histološka preiskava in imunohistologija.

Ocena deleža malignih celic – ML v kostnem mozgu:

Mnenje: v dobljenem punktatu kostnega mozga je le 17%

limfocitov T in 2% limfocitov B. Imunološki označevalci

niso pokazali infiltracije z limfomskimi celicami.

BIOPSIJA KOSTNEGA MOZGA GIEMSA 5X

BIOPSIJA KOSTNEGA MOZGA GIEMSA 40X

BIOPSIJA KOSTNEGA MOZGA CD5 5X IN 10X

BIOPSIJA KOSTNEGA MOZGA CD20 10X

BIOPSIJA KOSTNEGA MOZGA CD 138 20X

PET CT celega telesa z 18-F-FDG:

Scintigrafsko je videti močno povečano vranico, ki difuzno

kopiči radioindikator (SUF 4.2). V področju v desnem

iliakalnem žilju je videti suspektna lezija s povišanim

kopičenjem radioindikatorja, ki najverjetneje ne ustreza

razširjenemu uretru. Drugje v telesu patološkega kopičenja ni

videti.

Mnenje: Povečana vranica, z difuzno zvišano metabolno

aktivnosti. Možnost metabolne aktivne lezije ob desnem

iliakalnem žilju, priporočam kontrolo z UZ.

UZ trebuha 19.11.2012: Zaključek: Splenomegalija, vranica 19cm. V okviru današnje preiskave ni videti evidentnih drugih ultrazvočno vidnih morfoloških patoloških sprememb.

ZDRAVLJENJE gamaglobulini 0,4 mg/kg tel.t. (25g iv) od avgusta 2012 dalje na 4 tedne. Okužbe v času nadomestne terapije z gamaglobulini:

Oktober 2012 - črevesna okužba Campylobacter jejuni

Marec 2013 - respiratorni infekt spodnjih dihal

April 2013 - respiratorni infekt

September 2013

Izvidi preiskav:

L 3,2x10⁹/L, E 2,5x10¹²/L, Hb 78 g/L, Ht 0,24, MCV 95 fl,

MCH 31 pg, MCHC 328 g/L, Tr 135x10⁹/L, retikulociti

191x 10⁹/L, 3,5% hipohromni E, anizocitoza ++, makrocitoza++,

DKS v mejah normalnega,

LDH 4,45 ukat/L,

bilirubin 42,5 umol/L, dir. bilirubin 11,5 umol/L,

shizociti: 0%, haptoglobin 0,2 , hemosiderin v urinu: neg,

Coombsov test direktni negativno, indirektni negativno,

hladni aglutinini: pristoni, titer 4 pri +4°C,

ADAMTS – 13 protitelo in aktivnost: v mejah normalnega

krioglobulini: neg

Serologija EBV prebolela okužba,

HBS antigen: nereaktiven, anti HCV: nereaktiven,

anti HIV: nereaktiven,

anti CMV IgG reakativen, IgM nereaktiven,

PNH klon: ni prisoten,

EMA test ne potrjuje podedovane sferocitoze

G-6 PDH v eritrocitih 3,2 ukat/109(1,97 – 2,4)

Beta glukozidaza: 15,1 nmol/mg (do 29,0)

Hitotriozidaza 57,6 nmol/L (do 65)

Gibanje števila levkocitov

ZDRAVLJENJE

gamaglobulini 0,4 mg/kg tel.t. (25g iv) dalje

na 4 tedne

Okužbe:

december 2013 - respiratorni infekt, prejemala Ospen,

alergija na penicilin??

januar 2014 - respiratorni infekt spodnjih dihal

Čakamo na alergološko testiranje na penicilin.

Zaključek