Bonnes pratiques pour l'achat des Tests de Diagnostic Rapide (TDRs) et des Combinaisons Thérapeutiques à base d'Artemisinine (CTAs) Silvia Schwarte Diagnostic,

Bonnes pratiques pour l'achat des Tests de Diagnostic

Rapide (TDRs) et des Combinaisons Thérapeutiques à

base d'Artemisinine (CTAs)

Bonnes pratiques pour l'achat des Tests de Diagnostic

Rapide (TDRs) et des Combinaisons Thérapeutiques à

base d'Artemisinine (CTAs)

Silvia SchwarteDiagnostic, Traitement et VaccinsProgramme mondial de lutte antipaludique

OMS/UNICEFSéminaire sur les Politiques Pharmaceutiques 15 juin 2011, OMS, Genève

2 Global Malaria Programme

OMS/UNICEF Séminaire sur les Politiques Pharmaceutiques | 15 juin 2011

Résumé■ Diagnostic

– Directives de l’OMS – Bonnes pratiques d'achat – Tests de

Diagnostic Rapide (TDRs) : Assurance qualité : Programme d’évaluation des résultats des TDRs Critères de sélection de l’OMS pour l’achat des TDRs Contrôle qualité : Programme d’évaluation de lots de TDRs

■ Traitement – Directives de l'OMS – Bonnes pratiques d'achat - Combinaisons

Thérapeutiques à base d'Artemisinine (CTAs) : Assurance qualité : Harmonisation des critères Sélection des produits et caractéristiques techniques Contrôle qualité



Diagnostic



2ème édition des Directives de l'OMS pour le traitement du

paludisme - Diagnostic■ Diagnostic du paludisme

- La confirmation parasitologique rapide à l'aide de la microscopie ou des tests de diagnostic rapide est préconisée pour tous les patients présumés infectés avant le traitement. - Un traitement ne doit être entrepris sur présomption clinique que si le patient n’a pas accès à un diagnostic parasitologique*.

■ Pourquoi confirmation parasitologique?… a pris de l’importance ces dernières années, à mesure que le paludisme régresse dans de nombreux pays suite au succès des interventions intensives au moyen de moustiquaires, de pulvérisations à effets rémanents et de CTA. … améliore la prise en charge des cas fébriles : confirme la nécessité d’un traitement pour les patients à parasitologie positive, et permet d’identifier les personnes à parasitologie négative pour qui une prise en charge différente est indiquée.… prévient une utilisation superflue d’antipaludéens, réduisant ainsi la fréquence des effets indésirables, en particulier chez les personnes qui ont besoin d’un traitement, et la pression médicamenteuse entraînant une sélection des parasites résistants. … permet de fournir les CTAs uniquement aux patients atteints de paludisme à l’heure où la production agricole d’artémisinine se raréfie. … renforce le système de suivi du paludisme, permettant un meilleur ciblage des interventions antipaludiques en fonction des besoins réels et non plus des « cas de fièvre traités comme s’il s’agissait du paludisme ».

* dans les deux heures qui suivent l’arrivée du patient



Bonnes pratiques de sélection et

d'achat des tests de diagnostic rapide du paludismeManuel disponible sur internet:

http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241501125/en/index.html



Vulnérabilités…

… par rapport à certains composants des TDRs :

… par rapport a l'achat des TDRs :



Liste de vérification pour les achats

Étape Activité Entité responsable

1 Critères de sélection des TDRs NMCP

2 Estimation des besoins NMCP + Equipe de prévisions

3 Budgétiser et préparer les prévisions NMCP

4 Définir les spécifications techniques NMCP

5 Méthode d'achat et documents des appels d'offre

Unités d'achat + NMCP

6 Appels d'offre Procurement Unit

7 Evaluer les offres et contrats attribués Procurement Unit + NMCP

8 Assurance qualité dans l'achat Procurement Unit

9 Contrôle qualité par les lots Procurement Unit

10 Transport, dédouannement et réception Procurement Unit +Approvisionnement

11 Surveillance Procurement Unit + NMCP

12 Amélioration continue Procurement Unit + NMCP



Étape 1 Sélection du TDR approprié



1.1 Espèces de parasite et antigènes ciblés

• Pf only* • Pf/Pv*• Pf/Pvom • Pf/pan* • Pf/pan/Pv* • Pv only*• pan only

Les TDRs actuellement sur le marché sont désignés de indentifier les combinaisons parasitaires suivantes :

•Produits testés par OMS/FIND et inclus dans les critères de sélection de l'OMS pur l'achat

*






1.2. Programme de l’OMS/FIND d’évaluation des résultats des tests de

diagnostic rapideProgramme effectif depuis 2008. Mécanisme éprouvé per-mettant une évaluation normalisée en laboratoire de l’efficacité des tests de diagnostic rapide => Distinction entre les tests efficaces et les tests peu fiables en vue d’orienter les achats et de fixer les priorités pour l’admission à la préqualification de l’OMS

Critères d’évaluation : – Résultats de détection de l’échantillon (PDS)* à 2000 et 200 parasites/μL – Taux de faux-positif – Taux de tests non valides – Thermostabilité – Facilité d’utilisation

* appelée « Taux de détection » dans la série 1



Taux non valides

Tauxde fauxpositifs

Résultat de détection de l’échantillon à 200 parasites/μl

Résultat de détection de l’échantillon à 2000 parasites/μl

Résultats des TDR lors de la phase 2 des séries 1 et 2 sur des échantillons de type sauvage (clinique) contenant sur des échantillons de type sauvage (clinique) contenant

le le P. falciparumP. falciparum dans des densités faibles (200 parasites/μl) et élevées (2000 ou 5000 dans des densités faibles (200 parasites/μl) et élevées (2000 ou 5000 parasites/μl) de parasite et sur des échantillons négatifs propresparasites/μl) de parasite et sur des échantillons négatifs propres



Série 1 Série 2 Série 3 Série 4

Fabricants 21 13 23 30 (EoI)

TDRs soumis 41 29 50 82 (EoI)

TDRs re-soumis - 0 23 25 (EoI)

Rapport Avril 2009 Avril 2010 Août 2011 2012

Conformité des TDRs selon les critères d'achat de l'OMS

15 (36,6%)

11(37,9%)

? ?

1.2. Programme de l’OMS/FIND d’évaluation des résultats des tests de

diagnostic rapide



Limitations d'utilisation de la sensibilité des essais de terrain

Définitions• Sensibilité : Pourcentage de patients infectés qui auront un

résultat positif dans le test evalué, déterminé par rapport au résultat de référance / du test "gold standard".

• Résultats de détection de l’échantillon (PDS) : Un résultat entre 0 et 100 calculé sur la base q'un TDR donne un résultat positif avec tous les tests évalués et venants du même lot d'échantillon à une densité parasitaire specifique (c'est à dire 4 tests à 200 parasites/μL, ou 2 tests à 2000 parasites/μL). Les tests non valides sont exclus de l'analyse.

Lecture:100 panels de Pf à 200 parasites/μL 40 panels de Pv à 200 parasites/μL






1.3 Critères de sélection de l’OMS pour l’achat des TDRs

Autres éléments pertinents à considérer :• Stabilité• Facilité d’utilisation, besoins dans le cadre du programme • Prix• Évaluation des lots (Étape 9)

1. Espèces de parasites et transmission :

1.1 Plasmodium falciparum

1.1.2 dans les zones de transmission élevée : Le résultat de détection de P. falciparum doit être d’au moins 50 % à 200 parasites/μL.

1.1.1 dans les zones de transmission faible et modérée : Le résultat de détection de P. falciparum doit être largement supérieur à 50 % à 200 parasites/μL (par ex. >75 %).

1.2 Plasmodium vivax dans les zones de transmission faible et modérée : Le résultat de détection de P. vivax doit être équivalent à celui du P. falciparum, soit largement supérieur à 50 % à 200 parasites/μL.

2. Taux de faux positif : inférieur à 10 %

3. Taux de TDR non valides : inférieur à 5 %



Guide interactif de FIND (I) Guide interactif de FIND (I) Résultats de l’évaluation des TDRs des séries 1 et 2

http://www.finddiagnostics.org/programs/malaria/find_activities/product_testing/malaria-rdt-product-testing



Guide interactif de FIND (II) Guide interactif de FIND (II) Résultats sous forme de tableau



Guide interactif de FIND (III) Guide interactif de FIND (III) Résultats sous forme de colonnes



Étape 2Estimation des besoins

2.1 Quantification● Régions avec aucune donnée de surveillance de paludisme● Régions avec des données de surveillance du paludisme peu

fiables● Régions avec de sérieuses données de surveillance du paludisme

mais des données peu fiables sur la quantité utilisée des TDRs ● Régions avec de sérieuses données de surveillance du paludisme

et des données sur la quantité utilisée des TDRs

2.2 Transformation des besoins estimés en commandes



Régions avec de sérieuses données de surveillance mais des données peu fiables sur la quantité

utilisée de RDTs Données enregistrées :• nombre total de cas de paludisme

reporté,• nombre de cas de paludisme

confirmé par microscopie,• nombre total de lamelles

examinées par microscopie,• nombre de cas de paludisme

confirmé par TDR, • nombre de TDRs effectués.

Etape 1 :

Etape 2 :



Étape 4 Definir les spécifications techniques

•

Dipstick Hybrid

CardCassettes



Étape 9 Évaluation des lots (I)

■ Évaluation des lots – Pourquoi ? - Résultats des séries 1 + 2 confirmés : variabilité des résultats au sein d’un même lot ou d’un même test - Convaincre le personnel médical / les utilisateurs / les organismes de réglementation que les tests sont fiables

■ Évaluation des lots – Quand ? - avant l’expédition (!)- après l’expédition - après la distribution

■ Évaluation des lots – Où ? - Le Malaria RDT Quality Assurance Laboratory, Research Institute for Tropical Medicine (RITM), Muntinlupa City, Philippines - Le laboratoire d’épidémiologie moléculaire, Institut Pasteur du Cambodge, Phnom Penh, Cambodge



■Évaluation des lots – Comment ? 1. Envoyer une demande d’évaluation de lots à [email protected] ou [email protected], au minimum deux semaines avant l’envoi des tests au laboratoire à évaluer.2. Vous recevez un formulaire spécifiant le volume d’échantillon à envoyer et le mode d’expédition à utiliser. 3. Renvoyer le formulaire de demande rempli au coordonnateur d’évaluation des lots.4. Envoyer les échantillons de tests de diagnostic rapide au laboratoire indiqué (environ 125 tests de P. falc. uniquement ou 175 tests de P. falc. et pan-spécifiques associés (ou spécifiques de P. vivax). 5. Vous recevez les premiers résultats dans un délai de 5 jours ouvrés après la réception des tests. 6. Les TDRs restants sont stockés et évalués tous les six mois jusqu’à la fin de leur durée de vie. Vous recevez un rapport des résultats tous les six mois.

Étape 9 Évaluation des lots (II)

Coûts : L’institution couvre les frais de transport. L’évaluation de contrôle de la qualité est effectuée gratuitement.



Traitement



2ème édition des Directives de l'OMS pour le traitement du

paludisme - Traitement

■ 5 ACTs pour le traitement du paludisme à falciparum non grave : artemether – lumefantrine (AL), artesunate – amodiaquine (AS+AQ), artesunate + mefloquine (AS+MQ), artesunate + sulfadoxine-pyrimethamine (AS+SP), dihydroartemisinin – piperaquine (DHA-PPQ)

■ Antigametocyte medicine : Dose unique de primaquine (0,75 mg/kg) utilisée comme médicament gamétocytocide dans le traitement du paludisme à falciparum, en particulier dans le cadre des programmes de pré-éradication et d’éradication.

■ Paludisme grave à P. falciparum : Artésunate parentérale (IV ou IM) est le médicament de choix pour le paludisme grave dans tous les groupes d'age et doit être utilisé en préférance à quinine (réduit significativement le risque de décès, risque moindre de hypoglycémie). L'artémeter doit seulement être utilisé si aucun des alternatives sont disponibles puisque son absorption peut être "erratic".



Il est recommandé dès l'admission du patient une dose de 2.4 mg/kg de poids corporel (IV ou IM) à 0 heure, 12 heures et 24 heures, puis toutes les 24 heures. Dès que le patient peut avaler, il doit recevoir ensuite un traitement complet avec une combinaison thérapeutique à base d'artémisinine.

Il faudra ajouter la solution de bicarbonate de sodium à 5% (1ml) dans le flacon de poudre d'artésunate (fourni) et l'agiter 2-3 minutes pour une meilleure dissolution. Ensuite,

1. Pour injection IV : ajouter dans le flacon 5 ml de solution de glucose à 5% ou 5 ml de solution saline afin d'obtenir une concentration de solution de 10 mg/ml d'artésunate et de l'injecter lentement au patient.

2. Pour injection IM : ajouter dans le flacon 2 ml de solution de glucose à 5% ou 2ml de solution saline afin d'obtenir une concentration de solution 20 mg/ml d'artésunate.

Artésunate 60mg, poudre pour solution injectable fabriquée par Guilin

Pharmaceutical Co. Ltd Pré-

qualifiée par l'OMS en 2010



Bonnes pratiques d'achat pour les antipaludéens à

base d'artémisinine

Manuel disponible sur internet: http://whqlibdoc.who.int/publications/

2010/9789241598927_eng.pdf

Traduction française

en préparation



Liste de vérification pour les achatsÉtape Activité Entité responsable

1 Choisir des antipaludéens sûrs et efficaces

Ministère de la Santé, directeur des programmes nationaux

2 Estimer les besoins Directeurs de programme, service de gestion des achats, …

3 Obtenir le financement Directeurs de programme, en consultation avec le ministère de la santé

4 Définir les spécifications du produit Spécialistes techniques 5 Choisir le mode d’acquisition et

préparer la documentation pour les appels d'offres

Service de gestion des achats

6 Appels d’offres Service de gestion des achats, …7 Examen des soumissions et de leur

validitéService de gestion des achats

8 Évaluation de la qualité des produits Responsables de l’assurance de la qualité 9 Évaluation commerciale des

soumissionsService de gestion des achats

10 Contrats Service de gestion des achats, …11 Inspection et contrôle de qualité avant

expéditionService de gestion des achats et service d’assurance de la qualité

12 Bureau de dédouanement et réception Section compétente du service des achats chargée de la logistique, de la réception des marchandises, du contrôle des stocks et des comptes rendus

13 Contrôle de qualité après expédition Responsables des achats et service d’assurance de la qualité, en collaboration avec l’autorité nationale de réglementation

14 Stockage et distribution Les responsables de l’évaluation technique15 Surveillance des prestations du

fournisseurService d'assurance de la qualité, Magasinage

16 Surveillance des variations Service de gestion des achats



Critères de sélection harmonisés (I)

■ UN des deux critères de sélection cliniques ci-après :– Inclusion aux directives de l’OMS pour le traitement du paludisme

et aux directives nationales de traitement, ou

– Inclusion aux directives nationales de traitement, mais pas à celles de l’OMS, après approbation du comité technique d’examen

■ PLUS les critères de sélection de qualité ci-après :– Sélectionner en priorité les produits préqualifiés par l’OMS ou

enregistrés auprès d’une autorité de réglementation des médicament rigoureuse

– S’il existe moins de deux produits préqualifiés par l’OMS ou enregistrés auprès d’une autorité de réglementation des médicaments rigoureuse, ou si les produits conformes à ces normes ne sont pas disponibles, sélectionner des produits qui répondent en partie aux critères de qualité



Critères de sélection harmonisés (II) Critère partiel

d'assurance qualité1. BPF conformité attestée après inspection par l'OMS ou par une

autorité de réglementation rigoureuse (ARR) relative à la forme galénique concernée

2. Soumission du Dossier Produit au Programme PQ de l'OMS ou au ARR et acceptation de examiner le dossier

3. Approbation du produit après examen technique par un “Groupe examinateur d'experts" (GEE) convoqué par l'OMS sur les points suivants: - Information sur l'enregistrement du produit, - Réglementation du produit pharmaceutique finis et du site de production, - Spécifications du produit finis et respect des normes de la pharmacopée internationale (si disponibles), - Données sur les tests de stabilité (aussi bien des études de stabilité accélérées qu' en temps réel dans la Zone IV) en accord avec les directives de ICH et/ou de l'OMS, - Information sur l'étiquetage, - Caractéristiques des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et certification, - Données d'innocuité et d'efficacité.

Resp

ect

de t

ou

s c

ritè

res

dem

andés



Nouvelle politique d’assurance qualité du Fonds mondial et sélection des produits pharmaceutiques

finis

Le récipiendaire principal peut

acheter un produit fini recommandé

par le Comité expert

d’évaluation

Pour les antirétroviraux, les antipaludéens et les antituberculeux

Nombre de

produits finis préqualifiés par l’OMS ou agréés par une autorité

de réglementation

Nombre de

produits finis préqualifiés par l’OMS ou agréés par une autorité

de réglementation

Si 2 produits finis ou plus

préqualifiés par l’OMS ou agréés par une autorité

de réglementationSi 1 ou 0 produit fini préqualifié par l’OMS ou

agréé par une autorité de

réglementation

Le récipiendaire principal doit acheter l’un

de ces produits finis

Si le produit n’est pas disponible*

* Incapacité à fournir la quantité suffisante de produit dans un délai de 90 jours après la commande

Avec l’autorisation de Mme Sophie Logez, le Fonds mondial Avec l’autorisation de Mme Sophie Logez, le Fonds mondial



Étape 1: Selection of médicamentsProduits disponibles à l'achat par l'OMS/UNICEF et GFATM

approuvés

par GF-GEE

préqualifiés

par OMS

approuvés

par ARR

EmballageFournisseurConcentration Forme galénique

Présentation

Artésunate 60mg + diluent Powder for

injection Guilin, China

pack of 5

(der

nièr

e m

ise

à jo

ur 1

3.06

.201

1)



Étape 11 : Contrôle qualité Exemple : Fonds mondial

Contrôle qualité Tous les produits pharmaceutiques finis (y compris les produits A et B)

Produits approuvés par le Comité expert d’évaluation et autres que A et B

Responsabilité Récipiendaire principal ou sous-récipiendaire ; les coûts peuvent être inclus au budget de

la subvention

Secrétariat du Fonds mondial, payé par le Secrétariat du Fonds mondial

Condition(s) Conformément aux bonnes pratiques d’achat Notification au Fonds mondial déposée par le récipiendaire principal si le Fonds mondial

n’a émis aucune objection

Quand Après réception des médicaments au niveau national

Avant l’expédition des médicaments dans le pays

Échantillon Prendre des échantillons aléatoires à différents points de la chaîne d’approvisionnement

(conformé-ment à un plan donné, tous les produits/lots ne seront pas évalués)

Par l’agent d’expédition de SGS au site de production

Fréquence Échantillonnage aléatoire, établi par le récipiendaire principal

Obligatoire pour l’ensemble des commandes

Laboratoire Sélectionné par le récipiendaire principal, soit un labo préqualifié par l’OMS, soit un labo

certifié ISO/CEI 17025 pour le champ d’application requis des tests de

médicaments

Deux laboratoires mandatés par le Fonds mondial : SGS, Pays-Bas et

NIDQC, Vietnam (OMS-préqualification)

Procédures etessais

Méthodes de la pharmacopée (Int Ph, BP ou USP) dans la mesure du possible, sinon les

méthodes du fabricant

Méthodes de la pharmacopée (Int Ph, BP ou USP) dans la mesure du possible, sinon les

méthodes du fabricant

Communication des

résultats

Communication des résultats au Fonds mondial Résultats publiés sur le site du Fonds mondial



M e r c i

Documents

Bonnes pratiques pour l'achat des Tests de Diagnostic Rapide (TDRs) et des Combinaisons Thérapeutiques à base d'Artemisinine (CTAs) Silvia Schwarte Diagnostic,