BPH Jurnal

JURNAL

BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA (BPH)

TREATMENTS

oleh :Revina Andayani, S.Ked

J500 090 013

Pembimbing :dr. Saut Idoan Sijabat, Sp.B

STASE ILMU PENYAKIT BEDAH RSUD DR HARJONO

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2013

1

JURNAL

BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA (BPH) TREATMENTS

oleh :Revina Andayani, S.ked

J500 090 013

Telah disetujui dan disahkan oleh bagian Program Pendidikan Profesi Fakultas

Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing :

dr. Saut Idoan Sijabat, Sp.B ( )

Dipresentasikan dihadapan

Dr. Saut Idoan Sijabat, Sp.B ( )

Disahkan Ka Program Profesi :

dr. Dona Dewi Nirlawati ( )

2

Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) Treatments Therapeutic

Class Review (TCR)

INDIKASI FDA YANG DISETUJUI

Drug Manufacturer Hypertension BPH Alpha-Blockers alfuzosin ER (Uroxatral®)1

generic X

doxazosin (Cardura®)2

generic X X

doxazosin ER (Cardura XL®)3

Pfizer X

silodosin (Rapaflo™)4 Watson X tamsulosin (Flomax®)5

generic X

terazosin (Hytrin®)6

generic

X X

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride (Avodart®)7

GSK Treatment of symptomatic BPH in men with enlarged prostate to improve symptoms, reduce the risk of acute urinary retention, reduce the risk of the need for BPH-related surgery Treatment of symptomatic BPH in combination with the alpha-blocker, tamsulosin, in men with an enlarged prostate Limitations of use: Not approved for the prevention of prostate cancer

finasteride (Proscar®)8 generic Treatment of symptomatic BPH in men with enlarged prostate to improve symptoms, reduce the risk of acute urinary retention, reduce the risk of the need for BPH-related surgery including transurethral resection of the prostate (TURP) or prostatectomy Treatment of symptomatic BPH in combination with the alpha-blocker, doxazosin, to reduce the risk of symptomatic progression of BPH Limitations of use: Not approved for the prevention of prostate cancer

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ tamsulosin (Jalyn®)9

GSK Treatment of symptomatic BPH in men with enlarged prostate Limitations of use: Not approved for the prevention of prostate cancer.

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil (Cialis®)10 Eli Lilly and

Company Treatment of signs and symptoms of BPH Note: tadalafil is also indicated for the treatment of erectile dysfunction, with or without BPH. This indication will not be included in this review.

3

GAMBARAN

Benign prostatic hyperplasia (BPH) adalah salah satu proses penuaan pada pria.

Gejala BPH diinduksi oleh perubahan hiperplastik pada jaringan prostat, yang

menyebabkan pembesaran prostat yang mengakibatkan obstruksi, meningkatkan

resistensi aliran kemih dan gangguan respon otot detrusor. Meskipun pembesaran

prostat dimediasi oleh sel-sel otot epitel dan sel-sel struma kelenjar prostat,

etiologi perubahan hiperplastik awal, saat ini belum diketahui. Perubahan

hormonal mungkin berhubungan dengan penuaan pada BPH. 11

Pasien BPH dengan gejala saluran kemih bagian bawah (LUTS) yang

mengakibatkan iritasi (frekuensi kencing, nokturia, urgensi, inkontinensia) dan /

atau obstruksi (kesulitan memulai atau mengakhiri kencing, pancaran kencing

yang lemah, menetes setelah kencing, dan sensasi pengosongan kandung kemih

yang tidak lengkap). 12,13

Kebanyakan pria dengan BPH mengalami gejala obtruksi ringan atau sedang.

BPH berat, lebih banyak terjadi pada pria di atas 60 tahun, dapat menyebabkan

retensi urin, insufisiensi ginjal, infeksi saluran kemih, hematuria, serta batu

kandung kemih. Komplikasi lebih serius, seperti uremia dan disfungsi kandung

kemih ireversibel, jarang terjadi. 14 , 15

Obat yang digunakan dalam BPH untuk meredakan LUTS dan mencegah

komplikasi dan, beberapa kasus alternatif untuk intervensi bedah.

Sebanyak 14 juta orang di Amerika Serikat memiliki gejala yang berhubungan

dengan BPH. Diperkirakan 50 persen pria menunjukkan histopatologi BPH pada

usia 60 tahun. Jumlah ini meningkat menjadi 90 persen pada usia 85 tahun. 16

Menurut standar American Urological Association (AUA) 2010, pasien dengan

gejala ringan BPH (AUA Skor Gejala <7) dan pasien dengan gejala sedang atau

berat (AUA Gejala Skor> 8) yang tidak terganggu oleh gejala (misalnya, tidak

mengganggu kegiatan hidup sehari-hari) harus dikelola dengan menggunakan

sangat hati-hati dan waspada. 17

Blocker Terapi Alpha-adrenergic adalah pilihan perawatan yang tepat untuk

pasien dengan moderat untuk LUTS sekunder pada BPH. Untuk pengobatan

farmakologis, 2010 AUA pedoman menyatakan bahwa alfuzosin (Uroxatral),

4

doxazosin (Cardura), tamsulosin (Flomax), dan terazosin (Hytrin) adalah pilihan

perawatan yang tepat untuk pasien LUTS sekunder pada BPH. 18

Meskipun ada sedikit perbedaan dalam profil obat-obat ini, negara-negara AUA

bahwa keempat agen memiliki efektivitas klinis yang sama. Silodosin (Rapaflo)

tidak menerbitkan studi peer-review sebelum batas waktu untuk evaluasi literatur

untuk pembaruan pedoman.

Pedoman ini juga menyatakan bahwa penghambat 5α-reduktase, finasteride

(Proscar) dan dutasteride (Avodart), adalah perawatan yang tepat dan efektif

untuk pasien dengan LUTS dengan pembesaran prostat, tetapi tidak tepat untuk

pria dengan LUTS yang

tidak terjadi pembesaran prostat.

Inhibitor 5α-reduktase dapat digunakan untuk mencegah perkembangan LUTS

sekunder pada BPH dan mengurangi risiko retensi urin dan operasi prostat. 19

Pasien juga harus diberitahu kelemahan dari pendekatan terapeutik (misalnya,

efek samping seperti disfungsi seksual) dan kebutuhan terapi harian jangka

panjang dibandingkan dengan perkiraan dari risiko progresifnya (misalnya, retensi

dan risiko yang terkait dengan operasi BPH) sehingga keputusan dapat ditetapkan.

Akhirnya, sesuai dengan pedoman AUA 2010, terapi kombinasi memanfaatkan

reseptor adrenergik α-blocker serta inhibitor 5α-reduktase menyajikan perawatan

yang tepat dan efektif untuk pasien yang tidak hanya menunjukkan gejala LUTS

tetapi juga memiliki pembesaran prostat definitif.

FARMAKOLOGI

Komponen BPH terdiri dari tonus otot polos prostat. Sebuah kelenjar prostat

normal terdiri dari otot polos atau jaringan stroma dan jaringan kelenjar. Tidak

seperti prostat normal, prostat pada pasien BPH mengandung rasio yang lebih

tinggi (5:1) dari stroma ke jaringan kelenjar.20 Otot polos prostat dipersarafi oleh

reseptor adrenergik α 1 dan α 2. Di luar kapsul prostat, leher kandung kemih, dan

proksimal uretra juga memiliki reseptor adrenergik α 1. Terlalu banyak stimulasi

α postsynaptic 1 Reseptor adrenergik menyebabkan otot polos prostat, kapsul

5

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&rurl=translate.google.co.id&sl=en&tl=id&u=http://www.healthandwelfare.idaho.gov/Portals/0/Medical/PrescriptionDrugs/GenitourinaryBPHTreatment.pdf&usg=ALkJrhhGPHzv14aJVU8wo9RXlmnvIfYj4A#18

prostat, leher kandung kemih, dan uretra proksimal dapat menyebabkan

penurunan lumen uretra. Gejala obstruktif termasuk kesulitan dalam buang air

kecil, menurunnya kekuatan pancaran kencing, hesitansi urin, tidak lengkap

pengosongan kandung kemih, dan intermiten aliran kencing. 21

Administrasi α 1 -Blocker melemaskan kedua otot leher kandung kemih dan otot

polos prostat, sehingga penurunan tekanan dalam kandung kemih dan uretra dapat

meningkatkan aliran urin. 22 Agen ini lebih efektif untuk mengurangi gejala

obstruktif daripada gejala iritasi. 23 Tamsulosin (Flomax), alfuzosin (Uroxatral)

dan silodosin (Rapaflo) adalah α-blocker yang berkaitan dengan doxazosin dan

terazosin. Berbeda agen lain, tamsulosin, alfuzosin, dan silodosin memiliki

afinitas dan selektivitas yang lebih tinggi reseptor α 1a-adrenergik, yang terletak

di otot polos nonvascular seperti yang ditemukan dalam prostat, dibandingkan

dengan α 1b reseptor adrenergik yang terletak di otot polos pembuluh darah.

Selektivitas ini dapat menurunkan efek samping kardiovaskular akibat tamsulosin,

alfuzosin, serta silodosin. 24

Unsur statis BPH dikaitkan dengan peningkatan massa jaringan prostat, massa ini

secara mekanis memblok uretra dan menghasilkan resistensi terhadap aliran urin

dari kandung kemih. Testosteron merupakan kunci elemen dalam patofisiologi

BPH, dalam hal ini dikonversi di prostat ke 5α-dihidrotestosteron (DHT), yang

merangsang pertumbuhan sel-sel kelenjar dan stroma. 25,26 Seiring waktu,

proliferasi progresif dapat menyebabkan peningkatan ukuran prostat dan obstruksi

kandung kemih. 27 Enzim intraseluler 5-alpha-reductase (5AR) bertanggung jawab

untuk konversi testosteron menjadi DHT. diperlukan blok 5α-reduktase (5AR)

inhibitor pada tindakan ini. 28 Proliferasi sel epitel prostat menurun,

mengakibatkan penurunan ukuran dari kelenjar prostat.

Dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar) adalah inhibitor selektif 5AR (5-

alpha reductase). Ketika diberikan untuk kasus kronis, agen ini menurunkan

konsentrasi serum DHT. Dutasteride menghambat baik tipe I dan tipe II isoform

5AR sementara finasteride khusus menghambat isoform jenis II. Jenis II isoenzim

terutama aktif di jaringan reproduksi. Tipe I isoenzim juga bertanggung jawab

6








untuk konversi testosteron pada kulit dan hati. Agen ini tidak memiliki afinitas

untuk reseptor androgen. 29,30

Tadalafil (Cialis) adalah inhibitor selektif guanosin cyclic monophosphate

(cGMP)-spesifik phosphodiesterase tipe 5 (PDE5). Pengaruh PDE5

penghambatan pada konsentrasi cGMP dalam korpus cavernosum, dan pembuluh

darah paru juga diamati dalam otot polos prostat, kandung kemih dan supply

pembuluh darah. Mekanisme untuk mengurangi gejala BPH belum ditetapkan. 31

FARMAKOKINETIK

Drug Bioavailability (%)

Protein Binding (%)

Peak Concentration (hrs)

Half-Life (hrs)

Liver Metabolism

Excretion in Urine (%)

Alpha-Blockers32 alfuzosin ER (Uroxatral)33

49-64# 82-90 8 10 0-demethylation N-dealkylation oxidation

24

doxazosin (Cardura)34

65 98 2-3 22 0-demethylation hydroxylation

9

doxazosin ER (Cardura XL)35

54-59** 98 8-9 15-19

cytochrome P450

9

silodosin (Rapaflo)36

32 97 2.6 13.3 Glucuronidation, alcohol and aldehyde dehydrogenase and cytochrome P450

33.5

tamsulosin (Flomax)37

90 94-99 4-6* 14-15

cytochrome P450

76

terazosin (Hytrin)38

90 90-94 1-2 12-14

0-demethylation N-dealkylation hydrolysis

40

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride (Avodart)39

60 >96 2-3 5 weeks

cytochrome P450 (CYP3A4 and 3A5)

<1

finasteride (Proscar)40

63 90 1-2 6-8 cytochrome P450 (CYP3A4)

39

7



5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ tamsulosin (Jalyn)41 Refer to data on component ingredients

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil (Cialis)42

not determined

94 2 17.5 cytochrome P450

36

Finasteride (Proscar) memiliki waktu paruh lebih pendek (enam jam)

dibandingkan dutasteride (Avodart) (lima minggu). Dibandingkan dengan α-

blocker, timbulnya aksi inhibitor 5AR lebih lambat [satu sampai tiga bulan untuk

dutasteride, dan tiga sampai enam bulan untuk finasteride]. Perbedaan ini terkait

dengan mekanisme aksi obat yang lebih daripada farmakokinetik.

KONTRAINDIKASI / PERINGATAN

Alpha-blocker 43,44,45,46,47,48

Pada pasien dengan insufisiensi hati sedang atau berat, penurunan hasil clearance

tiga kali lipat untuk konsentrasi plasma yang lebih tinggi, empat kali lipat dari

alfuzosin (Uroxatral) dibandingkan dengan subyek yang sehat. Akibatnya,

alfuzosin (Uroxatral) merupakan kontraindikasi pada pasien dengan kerusakan

hati sedang sampai berat (Child-Pugh kategori B dan C). Alfuzosin tidak boleh

dipakai bersamaan dengan CYP3A4 inhibitor kuat seperti ketoconazole,

itraconazole, dan ritonavir karena kadar darah alfuzosin meningkat oleh agen ini.

Alfuzosin merupakan kontraindikasi pada pasien yang diketahui hipersensitif.

Alfuzosin harus dihentikan jika gejala angina pektoris baru muncul atau

memburuk. Selain itu, pasien dengan perpanjangan QT bawaan atau diperoleh

saat menerima alfuzosin harus diamati untuk perpanjangan QT. Belum ada sinyal

torsades de Pointes di ekstensif pasca-menandai pengalaman dengan alfuzosin.

Belum ada sinyal torsades de Pointes dalam pengalaman yang luas pasca-tanda

dengan alfuzosin.

Doxazosin (Cardura, Cardura XL) dan terazosin (Hytrin) adalah kontraindikasi

pada pasien yang sensitif terhadap quinazolines. FDA telah mengeluarkan

peringatan kotak untuk doxazosin dan terazosin tentang sinkop dan potensi "dosis

8


pertama" hipotensi dan / atau sinkop dengan agen ini, terutama ketika diberikan

dalam hubungannya dengan obat antihipertensi lainnya. Ditandai penurunan

tekanan darah dapat terjadi dengan alpha-blocker. Hipotensi postural atau sinkop

dapat terjadi dengan dosis pertama atau beberapa hari pertama dari terapi.

Pengobatan dengan alpha-blocker harus dimulai pada waktu tidur menggunakan

dosis terendah, dan kemudian meningkat perlahan. Agen hipotensi tambahan

harus dipakai bersamaan dengan hati-hati. Jika sinkop tidak terjadi, pasien harus

ditempatkan dalam posisi berbaring dan diperlakukan penuh dukungan yang

diperlukan. Doxazosin extended-release (Cardura XL) harus digunakan dengan

hati-hati pada pasien dengan disfungsi hati ringan dan sedang tidak dianjurkan

digunakan pada pasien dengan gangguan hati yang berat.

Tamsulosin (Flomax) merupakan kontraindikasi pada pasien yang diketahui

hipersensitif, memiliki reaksi ruam kulit, urticaria, pruritus, angioedema, dan

gejala pernafasan. Untuk pasien yang dilaporkan mengancam jiwa penggunaan

sulfa alergi, perlu dicermati dengan administrasi dari tamsulosin. Dosis dari

tamsulosin lebih tinggi dari 0,4 mg (misalnya, 0,8 mg) tidak boleh dikombinasi

dengan inhibitor kuat CYP3A4 seperti ketokonazol.

Silodosin (Rapaflo) merupakan kontraindikasi pada pasien yang hipersensitif

terhadap silodosin atau komponen lainnya dalam formulasi, pasien yang memakai

lainnya alpha-blocker, dan pasien pada CYP3A4 inhibitor (Misalnya,

ketoconazole, klaritromisin, itraconazole, ritonavir). Silodosin belum diteliti pada

pasien dengan gangguan hati berat dan karena itu, kontraindikasi pada pasien ini.

Penggunaan silodosin juga kontraindikasi pada pasien dengan gangguan ginjal

berat (kreatinin ≤ 30 mL / menit). Studi klinis telah menunjukkan bahwa efek dari

gangguan ginjal sedang (kreatinin 30 sampai 50 mL / menit) pada farmakokinetik

telah menghasilkan kira-kira tiga kali lipat konsentrasi plasma yang lebih tinggi

silodosin dibandingkan dengan subyek dengan fungsi ginjal normal. Dosis

silodosin harus dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal sedang.

9

Pasien harus dievaluasi untuk menyingkirkan karsinoma prostat sebelum memulai

terapi untuk BPH karena ini kanker dan BPH menyebabkan banyak gejala yang

sama.

Ditandai menurunkan tekanan darah dapat terjadi pada alpha-blocker. Hipotensi

postural atau sinkop dapat terjadi dengan dosis pertama atau beberapa hari

pertama terapi. Pengobatan dengan alpha-blocker harus dimulai pada waktu tidur

menggunakan dosis terendah, dan kemudian meningkat perlahan. Agen hipotensi

Tambahan harus dipakai bersamaan dengan hati-hati.

Intraoperative floppy iris syndrome (IFIS) telah diamati selama operasi

fakoemulsifikasi katarak pada beberapa pasien yang diobati dengan α 1-Blocker.

Kebanyakan laporan pasien menggunakanl α 1-Blocker ketika IFIS terjadi, tetapi

dalam beberapa kasus α yang 1-Blocker telah dihentikan sebelum operasi.

Sekarang direkomendasikan bahwa pasien laki-laki yang menjalani operasi

katarak, sebelum operasi dipastikan bahwa mereka yang memiliki riwayat

pengobatan pra-operasi dengan salah satu dari α yang 1-Blockers dan terapi

tersebut harus dihentikan sebelum operasi dijadwalkan. 49

Priapisme adalah kejadian langka dengan alpha-blocker, tetapi dapat

menyebabkan impotensi permanen jika tidak dirawat dengan benar.

Inhibitor 5AR 50 , 51

Dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar) tidak diberikan kepada wanita atau

anak-anak. Selain itu, wanita yang sedang hamil atau yang mungkin hamil tidak

menggunakan kapsul dutasteride atau tablet finasteride sebagai obat yang dapat

diserap melalui kulit, kebocoran kapsul dapat menimbulkan risiko anomali janin

laki-laki. Selain itu, untuk mencegah paparan dutasteride ke wanita hamil yang

menerima transfusi, pria yang diobati dengan dutasteride seharusnya tidak

menyumbangkan darah selama enam bulan setelah dosis terakhir pengobatan.

Dutasteride kapsul harus ditelan utuh karena risiko iritasi orofaringeal mukosa

jika dihancurkan atau dikunyah. Inhibitor 5AR dapat mengurangi serum total

antigen (PSA) konsentrasi prostate-specific pada pasien sekitar 50 persen dalam

10



waktu tiga sampai enam bulan pengobatan. Interpretasi PSA seri harus ikuti

pembentukan dasar PSA setelah tiga sampai enam bulan terapi. Peningkatan nilai

PSA atas dasar ini dapat menunjukkan adanya kanker prostat. Interpretasi nilai

setelah enam bulan atau lebih terapi harus dilakukan dengan menggandakan nilai

PSA untuk perbandingan dengan yang normal nilai pada pasien yang tidak

diobati.

Dua studi, satu dengan dutasteride (Avodart) dan satu dengan finasteride

(Proscar), menunjukkan bahwa 5AR inhibitor dapat meningkatkan risiko

pengembangan kanker prostat grade tinggi. Apakah efek dari Inhibitor 5AR untuk

mengurangi volume prostat, atau faktor terkait penelitian, berdampak pada hasil

studi belum ditetapkan.

Pasien dengan sisa kemih yang banyak dan / atau aliran urin lemah harus hati-hati,

dimonitor obstruktif uropati dan kemungkinan menjadi kandidat untuk terapi

dengan inhibitor 5AR, dutasteride dan finasteride. Sebelum memulai pengobatan

dengan dutasteride atau finasteride untuk BPH, pertimbangan harus diberikan

untuk kondisi urologis lain yang dapat menyebabkan gejala yang sama.

Alpha-Blocker dan Kombinasi Inhibitor 5AR 52

Pertama alpha-blocker dan 5AR inhibitor produk kombinasi untuk pengobatan

BPH, Jalyn (Dutasteride dan tamsulosin), diperkenalkan ke pasar. Sebagai produk

kombinasi, yang merugikan serta peringatan dan kontraindikasi untuk produk ini

terdiri dari reaksi terdaftar atas untuk bagian komponen.

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitor 53

Tadalafil (Cialis) merupakan kontraindikasi pada pasien yang menggunakan

bentuk nitrat organik, baik secara teratur dan / atau intermiten. Tadalafil juga

kontraindikasi pada pasien dengan riwayat reaksi serius hipersensitivitas pada

tadalafil.

Tadalafil dapat menyebabkan efek vasodilatasi sistemik ringan yang dapat

mengakibatkan berkurang transien dalam darah tekanan. Pasien dengan gangguan

11



kontrol otonom tekanan darah mungkin sangat sensitif terhadap tindakan

vasodilator, termasuk inhibitor PDE5. Tadalafil tidak dianjurkan kombinasi

dengan alpha blocker untuk pengobatan BPH karena kemanjuran kombinasi

belum benar dipelajari dan karena risiko penurunan tekanan darah.

Pasien seharusnya tidak menggunakan tadalafil jika aktivitas seksual tidak

disarankan karena status kardiovaskular.

Pasien harus mencari perawatan darurat jika mereka mengalami ereksi yang

berlangsung lebih dari empat jam. Gunakan tadalafil dengan hati-hati pada pasien

cenderung untuk priapism.

Pasien harus berhenti tadalafil dan mencari perawatan medis jika tiba-tiba

kehilangan penglihatan terjadi di salah satu atau kedua mata, yang bisa menjadi

tanda Non Arteritic Neuropati optik iskemik (NAION). Diskusikan peningkatan

risiko dari NAION pada pasien dengan riwayat NAION.

Pasien harus berhenti tadalafil, dan mencari perhatian medis segera dalam jika

mengalami penurunan atau kehilangan mendadak pendengaran.

Sebelum memulai pengobatan dengan tadalafil untuk BPH, pertimbangan harus

diberikan untuk urologis lainnya kondisi yang dapat menyebabkan gejala yang

sama.

INTERAKSI OBAT 54,55,56,57,58,59,60,61,62,63

Alpha-blocker

Seiring penggunaan alpha-blocker dengan CYP3A4 inhibitor kuat (misalnya,

ketoconazole, klaritromisin, itrakonazol, ritonavir) dapat menyebabkan

peningkatan paparan alpha-blocker. Para produsen alfuzosin (Uroxatral) dan

silodosin (Rapaflo) menyatakan bahwa penggunaan obat ini dengan CYP3A4

inhibitor kuat kontraindikasi. Produsen merekomendasikan menggunakan hati-

hati dengan pemberian seiring tamsulosin (Flomax) dan CYP3A4 inhibitor kuat.

Pengaruh moderat CYP3A4 inhibitor (Diltiazem, eritromisin, verapamil) pada

12


farmakokinetik dapat meningkatkan konsentrasi alpha- blocker, dan karena itu

berhati-hati bila diberikan dengan moderat CYP3A4 inhibitor.

Pemberian bersamaan doxazosin (Cardura) dan terazosin (Hytrin) dengan diuretik

atau antihipertensi lainnya terjadi pengurangan aditif tekanan darah. Inisiasi

terazosin di pasien yang menerima beta-blocker dapat mengakibatkan aksentuasi

efek pertama dosis. Berdasarkan perbedaan dalam dosis dan formulasi, penerapan

interaksi ke doxazosin ER (Cardura XL) tidak diketahui.

Alfuzosin tidak boleh dipakai bersamaan dengan CYP3A4 inhibitor poten seperti

ketokonazol, itraconazole, dan ritonavir karena kadar darah meningkat. Doxazosin

ER, dutasteride, dan tamsulosin harus dipakai bersamaan dengan inhibitor

CYP3A4 dengan hati-hati.

Selain itu, tamsulosin harus dipakai bersamaan dengan hati-hati dalam kombinasi

dengan moderat atau kuat inhibitor CYP2D6 atau CYP3A4. Tamsulosin, ketika

diberikan bersamaan, sebaiknya tidak melebihi 0,4 mg per hari karena CYP 450

diinhibisi oleh cimetidine, paroxetine, dan CYP3A4 inhibitor yang kuat lainnya.

Sementara bukti definitif interaksi dengan warfarin tidak diketahui, produsen

merekomendasikan hati-hati dalam administrasi seiring bersama tamsulosin.

Meskipun interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik dengan penggunaan

beberapa alpha-

blocker belum ditentukan, interaksi dapat diharapkan dan produk-produk ini tidak

boleh

digunakan dalam kombinasi. Oleh karena itu, seiring penggunaan lebih dari satu

alpha-blocker, termasuk tamsulosin, alfuzosin, silodosin, prazosin, terazosin, dan

doxazosin, tidak dianjurkan. Penggunaan kombinasi alpha-blocker dengan

reserpin atau mecamylamine tidak dianjurkan. Penggunaan Alpha-blocker dengan

terpusat bertindak agonis alpha termasuk clonidine, metildopa, guanfacine, dan

guanabenz tidak direkomendasikan.

Pemberian alpha-blocker dan obat antihipertensi berpotensi menyebabkan

13

hipotensi pada beberapa pasien. Perhatian dianjurkan bila agen memblokir alpha-

adrenergic yang dipakai bersamaan dengan inhibitor phosphodiesterase tipe 5,

(PDE5). Kedua agen vasodilator yang dapat menurunkan tekanan darah dan

penggunaan bersamaan dapat menyebabkan gejala hipotensi.

Pemberian makanan dapat menyebabkan konsentrasi plasma alpha-blocker

menurun. Produsen produk ini merekomendasikan bahwa alfuzosin, tamsulosin,

dan silodosin harus dikonsumsi segera setelah makan, yang dapat menurunkan

risiko efek samping.

Pelepasan doxazosin ER mungkin tertunda jika diberikan dengan obat yang

mengurangi motilitas gastrointestinal.

Inhibitor 5AR

Dutasteride (Avodart, Jalyn) secara ekstensif dimetabolisme oleh CYP3A4

isoenzim. Meskipun, efek CYP3A4 inhibitor poten pada dutasteride belum diteliti,

potensi interaksi obat-obat ada diantara agen ini dan harus digunakan hati-hati

ketika meresepkan dutasteride pada pasien yang menggunakan inhibitor poten

enzim CYP3A4 (misalnya, ritonavir). Tidak ada yang signifikan secara klinis

interaksi obat-obat, telah diidentifikasi dengan finasteride (Proscar) dan obat-

obatan yang terkait dengan CYP P450 enzim.

Clearance dutasteride berkurang sekitar 40 persen pada pasien yang diberi

diltiazem atau verapamil. Bioavailabilitas dutasteride meningkat sebesar 31 persen

bila diberikan bersamaan dengan terazosin. Karena indeks terapeutik dutasteride

besar, interaksi, dalam banyak kasus, signifikansi klinis kecil.

Alpha-Blocker dan Kombinasi Inhibitor 5AR

Reaksi merugikan terjadi pada interaksi obat untuk kombinasi produk dutasteride

dan tamsulosin yang sesuai dengan interaksi masing-masing komponen.

Kombinasi ini tidak menghasilkan interaksi baru dan lebih besar dengan obat

lainnya.

14

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitor

Tadalafil (Cialis) dapat meningkatkan efek hipotensi nitrat, alpha blockers,

antihipertensi atau alkohol. CYP3A4 inhibitor (misalnya ketoconazole, ritonavir)

dapat meningkatkan risiko tadalafil. Untuk penggunaan bersamaan dengan

CYP3A4 inhibitor kuat, penyesuaian dosis tadalafil mungkin diperlukan.

CYP3A4 induser (misalnya rifampin) dapat menurunkan paparan tadalafil.

Seperti dengan bahan non-deformasi lain, harus digunakan secara hati-hati ketika

pemberian doxazosin ER (Cardura XL) untuk pasien yang sudah ada obtruksi

gastrointestinal berat (patologis atau iatrogenik). Jarang dilaporkan gejala

obstruktif pada pasien dengan penyempitan yang diberikan obat non-deformasi

formulasi extended-release ada. Terbukti meningkatkan waktu retensi GI, seperti

dapat terjadi pada pasien dengan sembelit kronis, dapat meningkatkan paparan

sistemik untuk doxazosin dan sehingga berpotensi meningkatkan efek samping.

Dalam pengalaman pasca pemasaran dengan finasteride, efek samping tambahan

berikut telah dilaporkan: infertilitas laki-laki dan / atau kualitas buruk sperma,

depresi, dan disfungsi ereksi (ED) dan penurunan libido setelah penghentian

pengobatan. 74

EFEK SAMPING

Drug Asthenia

Headache

Dizziness

Hypotension

Altered libido

Abnormal ejaculation

Impotence

Alpha-Blockers alfuzosin ER (Uroxatral)64

2.7 3.0 5.7 0.4 nr nr 1-2


8 9.9 15.6 1.7 0.8 <1 1.1


3.9 6 5.3 1.7 nr nr <1

silodosin 1-2 2.4 3.2 2.6 nr 28.1 nr

15

(Rapaflo)67 tamsulosin (Flomax)68

7.8-8.5 19.3-21.1

14.9-17.1

0.2-0.4 1-2 8.4-18.1 reported

Terazosin (Hytrin)69

7.4 4.9 9.1 <5.5 nr nr 1.6-2

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride (Avodart)70

nr nr <0.4 nr <3 1.4 0.8-4.7

finasteride (Proscar)71

1.6-5.3 2 2.3-7.4 1.2 2-10 1.8-7.2 2-18.5

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ tamsulosin (Jalyn)72

nr nr 0.2-1.1 nr 0.1-4.5

0.1-7.6 0.3-5.5

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil (Cialis)73

<2 4.1 1 nr <2 nr nr

POPULASI KHUSUS 75,76,77,78,79,80,81,82,83,84

Pediatri

Tidak ada obat yang diindikasikan dalam populasi anak-anak, juga tidak ada studi

yang signifikan untuk anak.

Kehamilan

Wanita yang sedang hamil atau mungkin hamil tidak harus datang ke dalam

kontak dengan dutasteride (Avodart, Jalyn) atau finasteride (Proscar) karena

kemungkinan terjadi anomali janin pada janin laki-laki. Itu 5AR inhibitor,

dutasteride dan finasteride, yang Kehamilan Kategori X.

Alfuzosin (Uroxatral), tamsulosin (Flomax), silodosin (Rapaflo), dan tadalafil

(Cialis) adalah Kehamilan Kategori B. Produk-produk ini tidak diindikasikan

untuk penggunaan pada wanita. Produk yang tersisa di kelas ini Kehamilan adalah

Kategori C.

16

Tua

Secara kumulatif kejadian untuk hipotensi dengan doxazosin (Cardura), dan

doxazosin ER (Cardura XL) tampaknya berkaitan dengan usia dalam studi klinis.

Perhatian harus digunakan pada orang tua.

Tidak ada perbedaan secara keseluruhan dalam keselamatan atau efektivitas yang

diamati pada populasi geriatri ketika dibandingkan dengan subyek yang lebih

muda untuk alfuzosin, tamsulosin, dan silodosin, meskipun sensitivitas yang lebih

besar beberapa pasien lansia tidak dapat dikesampingkan.

Insufisiensi hati

Karena hati adalah jalur metabolisme utama untuk metabolisme obat di kelas ini,

harus digunakan secara hati-hati setiap agen untuk pasien dengan insufisiensi hati.

Alfuzosin merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan

moderat untuk gangguan hati berat (Child-Pugh kategori B dan C).

Farmakokinetik alfuzosin belum diteliti pada pasien dengan insufisiensi hati

ringan.

Pasien dengan disfungsi hati sedang tidak memerlukan penyesuaian tamsulosin

atau silodosin dosis. Tamsulosin dan silodosin belum diteliti pada pasien dengan

disfungsi hati berat.

Doxazosin ER juga tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati berat.

Dutasteride dan finasteride harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan

insufisiensi hati berat karena metabolisme ekstensif oleh hati.

Tadalafil (Cialis) digunakan sekali sehari belum dievaluasi secara ekstensif pada

pasien dengan disfungsi hati ringan atau sedang. Oleh karena itu, hati-hati jika

tadalafil diresepkan sekali sehari pada pasien ini. Karena informasi yang cukup

17

pada pasien dengan gangguan hati berat, gunakan tadalafil dalam kelompok ini

tidak dianjurkan.

Insufisiensi Ginjal

Silodosin (Rapaflo) merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gangguan

ginjal berat (bersihan kreatinin ≤ 30 mL / menit).

Karena peningkatan tadalafil (Cialis) paparan (AUC) Pengalaman klinis yang

terbatas, dan kurangnya kemampuan untuk mengetahui pengaruh clearance oleh

dialisis, tadalafil digunakan sekali sehari tidak dianjurkan pada pasien dengan

clearance kreatinin kurang dari 30 mL / menit atau pasien hemodialisis. Pada

pasien dengan kreatinin izin 30 sampai 50 mL / menit, mulai pengobatan pada 2,5

mg sekali sehari, dan meningkatkan dosis 5 mg sekali sehari berdasarkan respon

individu.

DOSIS

Drug Initial Dose for BPH

Maintenance Dose for BPH

Dosage Forms

Alpha-Blockers alfuzosin ER (Uroxatral)85

10 mg daily 10 mg daily 10 mg extended-release tablets


1 mg daily 1 - 8 mg daily 1, 2, 4, 8 mg tablets


4 mg daily 4 – 8 mg daily taken with breakfast

4, 8 mg extended-release tablets

silodosin (Rapaflo)*88

8 mg daily Moderate renal impairment: 4 mg daily

8 mg daily Moderate renal impairment: 4 mg daily

4 mg, 8 mg capsules

tamsulosin (Flomax)89

0.4 mg daily 0.4 - 0.8 mg daily 0.4 mg capsules

terazosin (Hytrin)90

1 mg daily 2 - 20 mg daily 1, 2, 5, 10 mg capsules

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors dutasteride (Avodart)**91

0.5 mg daily 0.5 mg daily 0.5 mg capsules

finasteride (Proscar)***92

5 mg daily 5 mg daily 5 mg tablets

5-Alpha Reductase (5AR) Inhibitors / Alpha-Blocker Combinations dutasteride/ tamsulosin (Jalyn)93

1 capsule daily (0.5 mg dutasteride/ 0.4 mg tamsulosin)

1 capsule daily (0.5 mg dutasteride/ 0.4 mg tamsulosin)

0.5 mg dutasteride/ 0.4 mg tamsulosin per capsule

18

Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors tadalafil (Cialis)****94 5 mg daily

Creatinine clearance 30 – 50 mL/min: 2.5 mg daily

5 mg daily Creatinine clearance 30 – 50 mL/min: may increase to 5 mg daily based on individual response

UJI KLINIS

Pencarian Strategi

Artikel diidentifikasi melalui pencarian yang dilakukan di PubMed dan

peninjauan informasi yang dikirim oleh produsen. Strategi pencarian termasuk

penggunaan yang disetujui FDA dari semua obat dalam kelas ini dan BPH.

Random/acak, percobaan terkontrol komparatif dianggap paling relevan dalam

kategori ini. Studi ini termasuk untuk analisis dalam kajian yang diterbitkan dalam

bahasa Inggris, dilakukan dengan peserta manusia, dan acak dialokasikan peserta

untuk kelompok pembanding. Selain itu, studi harus jelas dinyatakan, ditentukan

ukuran hasil (s) penting secara klinis diketahui atau kemungkinan, menggunakan

analisis data teknik konsisten dengan pertanyaan penelitian, dan termasuk tindak

lanjut (penilaian endpoint) minimal 80 persen dari peserta memasuki

penyelidikan. Meskipun beberapa bias yang melekat ditemukan dalam semua

studi termasuk yang disponsori dan / atau didanai oleh produsen farmasi, studi

dalam ulasan kelas terapi bertekad untuk memiliki hasil atau kesimpulan yang

tidak menyarankan kesalahan sistematik dalam desain penelitian eksperimental

mereka. Sedangkan pengaruh potensi produsen sponsorship / dana harus

dipertimbangkan, studi dalam kajian ini juga telah dievaluasi untuk kepentingan

validitas.

Alfuzosin (Uroxatral) dibandingkan doxazosin (Cardura)

Dalam 14 minggu, multicenter, double-blind, dasar-terkontrol, studi dosis-titrasi,

210 laki-laki dengan LUTS sedang sampai kronik secara acak menerima

doxazosin 1 sampai 8 mg sekali sehari atau alfuzosin 5 sampai 10 mg dibagi

dalam dua atau tiga dosis harian. 95 International Prostate Symptom Score (IPSS)

dan laju aliran urin maksimum digunakan untuk menilai efektivitas pengobatan.

Pada akhir penelitian, rata-rata dosis kedua obat [doxazosin 6,1 mg / hari,

19


alfuzosin 8.8 mg / hari] tidak equipotent. Itu berarti perubahan dari baseline IPSS

bermakna secara statistik (p <0,001) untuk kedua doxazosin dan alfuzosin.

Perubahan berarti dari baseline di gejala iritasi juga bermakna secara statistik (P

<0,001 untuk keduanya). Perbedaan antara kelompok perlakuan secara statistik

signifikan dalam mendukung dari doxazosin untuk kedua jumlah IPSS (p = 0,036)

dan gejala iritasi (p = 0,049). Peningkatan antara kelompok juga secara signifikan

berbeda untuk volume urin sisa postvoid, pada -29,19 mL dan + 9.59 mL untuk

doxazosin dan alfuzosin, masing-masing (p = 0,002). Perbaikan dalam mean dan

maksimum laju aliran kemih yang sama untuk kedua perawatan, sebesar 1,5 dan

1,2, dan 2,8, dan 2,5 mL / detik, masing-masing. Doxazosin dan alfuzosin

keduanya ditoleransi dengan baik, dengan hampir semua yang menyebabkan efek

samping ringan atau sedang dilaporkan.

Alfuzosin (Uroxatral) vs tamsulosin (Flomax)

Dalam random/acak, double-blind, multicenter studi, 625 pasien dengan BPH

secara acak menerima alfuzosin 10 mg, 15 mg alfuzosin, tamsulosin 0,4 mg, atau

plasebo, masing-masing diberikan sekali sehari selama 12 minggu tanpa titrasi

dosis awal. 96 Penelitian ini dirancang untuk membandingkan masing-masing tiga

perawatan aktif dengan kelompok plasebo. Alfuzosin 10 mg dan tamsulosin 0,4

mg secara signifikan mengurangi gejala saluran kemih dibandingkan dengan

plasebo, dengan perubahan berarti dari baseline di IPSS dari -6.5 untuk masing-

masing dua kelompok perlakuan aktif dibandingkan dengan -4,6 untuk plasebo (p

= 0,007 disesuaikan dan 0.014, masing-masing). Perbedaan dalam perubahan

antara dosis tinggi alfuzosin dan plasebo secara statistik tidak signifikan.

Perubahan rata-rata dari baseline dalam laju aliran urin maksimum meningkat

secara signifikan dengan semua tiga rejimen pengobatan aktif (semua disesuaikan

p = 0,02 dibandingkan dengan plasebo). Pusing adalah peristiwa yang sering

terjadi, dengan kejadian enam, tujuh, dan dua persen di alfuzosin 10 mg, alfuzosin

15 mg, dan tamsulosin 0,4 mg kelompok, masing-masing, dibandingkan dengan

kejadian empat persen kelompok plasebo. Tingkat kejadian masing-masing

peristiwa disfungsi seksual tiga, satu, delapan, dan nol persen.

20


Dalam acak, double-blind, paralel-desain percobaan, efikasi dan keamanan

tamsulosin 0,2 mg sehari (N = 40) dibandingkan dengan alfuzosin 10 mg sehari (n

= 36) di 76 pria dengan gejala BPH. 97 Setelah delapan minggu pengobatan, IPSS,

laju aliran urin maksimal, prostat gejala skor fungsi seksual Denmark, dan

morbiditas dibandingkan. Kedua pengobatan rejimen juga membaik IPSS dan

maksimum laju aliran urin, tidak mengubah fungsi seksual, dan ditoleransi dengan

baik. Insiden yang merugikan acara adalah serupa untuk tamsulosin (25 persen)

dan alfuzosin (19,4 persen).

Doxazosin (Cardura) vs finasteride (Proscar) versus terapi kombinasi

dibandingkan plasebo

Dalam sidang MEMPREDIKSI, lebih dari 1.000 pasien diacak dengan plasebo,

doxazosin dititrasi 1 sampai 8 mg setiap hari, finasteride 5 mg sehari, atau

kombinasi dari kedua agen selama 52 minggu.98 Berarti pengurangan American

Urological Association (AUA) Indeks Gejala secara signifikan lebih besar di

doxazosin dan kelompok kombinasi dibandingkan dengan finasteride atau

kelompok plasebo. Laju aliran urin Maksimum meningkat lebih signifikan dalam

monoterapi doxazosin (3,6 mL / detik) dan terapi kombinasi (4.1 mL / detik)

kelompok daripada monoterapi finasteride (1,9 mL / detik) atau kelompok plasebo

(1,9 mL / detik). Finasteride tidak berbeda signifikan dari plasebo baik. Semua

pengobatan umumnya ditoleransi dengan baik, dengan kecepatan penghentian

karena efek samping dalam pengobatan kelompok aktif sama dengan kelompok

plasebo.

NIH didanai oleh Terapi Medis Gejala prostat (MTOPS) merupakan penelitian

besar, jangka panjang (rata-rata tindak lanjut 4,5 tahun), percobaan double-blind

yang melibatkan 3.047 pria dengan gejala sedang atau berat BPH. 99 Pasien secara

acak menerima plasebo, doxazosin 4 sampai 8 mg, finasteride 5 mg, atau

kombinasi keduanya doxazosin dan finasteride. Hasil utama dari risiko BPH

pengembangan klinis (Peningkatan gejala, retensi urin, inkontinensia, insufisiensi

ginjal, atau infeksi saluran kemih berulang) terjadi pada 17 persen pria yang

diobati dengan plasebo, 10 persen pasien yang diobati dengan doxazosin (p

21




<0,001 dibandingkan dengan plasebo), 10 persen pria yang diobati dengan

finasteride (p = 0,002 dibandingkan plasebo), dan 5,3 persen dari mereka yang

diobati dengan terapi kombinasi (p <0,001 dibandingkan dengan masing-masing

perlakuan lainnya). Hasil dari retensi urin akut dan terapi invasif secara signifikan

dikurangi dengan terapi kombinasi sebesar 81 dan 67 persen, masing-masing (p

<0.001 untuk setiap perbandingan dengan plasebo). Ada juga penurunan yang

signifikan terhadap risiko monoterapi finasteride (p <0,001) tapi tidak dengan

monoterapi doxazosin. Rata-rata, pasien dalam penelitian ini memiliki kelenjar

prostat lebih kecil dibandingkan pasien di pada penelitian lain, perbedaan jumlah,

setidaknya sebagian, untuk pasien dengan retensi urin dan terapi invasif secara

total jumlanya rendah. Tingkat penghentian adalah 27 persen untuk doxazosin, 24

persen untuk finasteride, dan 18 persen untuk terapi kombinasi.

Sebuah studi meneliti data dari studi MTOPS untuk mengetahui hubungan antara

jumlah awal Volume prostat (TPV) dan efek dari terapi medis pada pria dengan

gejala saluran kemih bawah (LUTS) sekunder untuk BPH. 100 Para 3.047 pasien

telah diacak dengan plasebo, doxazosin 4 sampai 8 mg, finasteride 5 mg, atau

kombinasi doxazosin dan finasteride. Pada pasien dengan prostat kecil (Baseline

TPV kurang dari 25 mL), terapi kombinasi tidak lebih baik daripada doxazosin

saja untuk mengurangi risiko pengembangan klinis BPH dan kebutuhan untuk

terapi invasif (hasil sekunder). Namun, pada pasien dengan ukuran sedang (25

sampai kurang dari 40 mL) atau pembesaran (40 mL atau lebih) kelenjar prostat,

terapi kombinasi menyebabkan penurunan BPH lebih besar daripada monoterapi.

Studi lain juga memeriksa data dari studi MTOPS untuk mengetahui pengaruh

jangka panjang pengobatan finasteride pada volume prostat Total (TPV) terlepas

dari ukuran prostat dasar. 101 Rata-rata lama pengobatan adalah 4,5 tahun. Kedua

terapi kombinasi doxazosin dan finasteride dan finasteride saja menyebabkan

pengurangan sekitar 25 persen dalam volume prostat dibandingkan dengan jumlah

plasebo pada berbagai ukuran prostat awal.

doxazosin (Cardura) dibandingkan terazosin (Hytrin)

22



Karena kurangnya data lain, penelitian ini telah dimasukkan meskipun kurangnya

desain double-blind. Dalam prospektif, studi acak pasien dengan LUTS sugestif

BPH, 50 pasien laki-laki yang diterima baik doxazosin atau terazosin sekali setiap

malam. 102 Empat puluh empat persen pasien menggunakan doxazosin dan 40

persen pasien menggunakan terazosin menunjukkan perbaikan di kedua IPSS dan

laju aliran urin maksimum pada akhir bulan ketiga pengobatan; peningkatan laju

aliran urin maksimal (p <0,001) dan penurunan IPSS (p <0,01) yang signifikan

untuk kedua doxazosin dan terazosin. Setelah tiga bulan, pasien yang tidak

menunjukkan perbaikan di salah satu parameter saat menerima awalnya obat yang

diberikan telah beralih ke obat lain. Dari awal non-responden, empat persen

menunjukkan peningkatan baik dalam IPSS dan laju aliran urin maksimum, dan

empat persen menunjukkan peningkatan dalam IPSS tapi tidak dalam laju aliran

urin maksimal. Sisanya 30 persen pasien tidak menunjukkan perbaikan dalam

salah satu parameter.

doxazosin ER (Cardura XL) vs doxazosin (Cardura)

pada studi random, double-blind, multicenter pada 795 pria dengan BPH termasuk

periode gagal dua minggu, dua minggu plasebo single-blind run-dalam fase, dan

13 minggu fase pengobatan double blind. 103 Doxazosin ER dimulai pada 4 mg

setiap hari dan dititrasi sampai 8 mg sehari setelah tujuh minggu, jika

diindikasikan; doxazosin dimulai pada 1 mg sehari, dititrasi sampai 2 mg setelah

satu minggu, sampai 4 mg pada tiga minggu, dan 8 mg pada tujuh minggu jika

diindikasikan, untuk mencapai kontrol gejala. Hasil primer yang diukur berarti

perubahan dari awal sampai akhir untuk kunjungan IPSS dan laju aliran urin

maksimum disesuaikan nilai-nilai dasar. Kedua doxazosin ER dan doxazosin

signifikan meningkatkan gejala BPH, seperti dibuktikan dengan penurunan

jumlah IPSS dari -8.0 ± 0,3 dan -8,4 ± 0,3 dari awal, masing-masing,

dibandingkan dengan pengurangan -6.0 ± 0,4 pada pasien plasebo. Doxazosin ER

dan doxazosin diproduksi klinis perbaikan sebanding laju aliran maksimum

kemih, dengan peningkatan yang lebih besar diamati pengobatan dini berikut

dengan doxazosin ER dibandingkan dengan doxazosin. Kedua perawatan aktif

23



diproduksi peningkatan signifikan lebih besar pada laju aliran urin maksimum

dibandingkan dengan plasebo. Kejadian secara keseluruhan efek samping adalah

serupa di antara pasien yang diobati dengan doxazosin ER dan plasebo dan sedikit

lebih tinggi pada mereka pada doxazosin.

dutasteride (Avodart) dibandingkan dengan plasebo

Tiga paralel identik, dua tahun, multicenter, studi plasebo-terkontrol acak 4.325

pria dengan sedang sampai parah BPH dengan plasebo atau dutasteride 0,5 mg

setiap hari. 104 Setelah satu bulan, single-blind, plasebo memimpin-dalam periode,

pasien yang diikuti selama 24 bulan dengan cara double-blind dengan beberapa

penilaian Interval. Hasil dari tiga studi dikumpulkan. Pada 24 bulan, serum DHT

berkurang dari awal oleh 90,2 persen (p <0,001), dan volume prostat jumlah

berkurang 25,7 persen (P <0,001) pada kelompok dutasteride. Para pasien yang

diobati dutasteride mengalami penurunan lebih besar dalam AUA Indeks Gejala

dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (p <0,001). Perbedaan

antara kedua kelompok secara statistik signifikan dari awal pada tiga bulan dan

dipertahankan sampai bulan 12. Pada 12 bulan, dengan rata-rata peningkatan laju

aliran urin puncak antara kelompok adalah 0,8 ml / detik (P <0,001). 105 Lebih dari

dua tahun, 90 pasien (4,2 persen) mengalami retensi urin akut di kelompok

plasebo dibandingkan dengan 39 (1,8 persen) pada kelompok dutasteride untuk

pengurangan risiko 57 persen (P <0,001). Demikian pula, risiko relatif mengalami

intervensi bedah BPH terkait berkurang 48 persen (2,2 persen untuk dutasteride

dibandingkan 4,1 persen untuk plasebo, p <0,001). Dutasteride baik ditoleransi.

Disfungsi ereksi, gangguan libido, gangguan ejakulasi, dan gynecomastia

dilaporkan lebih sering pada pasien yang menerima dutasteride. Penelitian itu

dilakukan oleh produsen dutasteride.

tamsulosin (Flomax) dibandingkan terazosin (Hytrin)

Karena kurangnya data lain, penelitian ini telah dimasukkan meskipun kurangnya

desain double-blind. A multicenter, single-blind, uji coba secara acak dilakukan

untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran rejimen tambahan dosis

24



terazosin 1 sampai 2 mg dan rejimen dosis tetap tamsulosin 0,2 mg, masing-

masing diberikan sekali sehari selama empat minggu. 106 Enam puluh satu pasien

dengan gejala BPH yang terdaftar dalam studi. Peningkatan didefinisikan sebagai

persen penurunan 25 dari baseline di IPSS, lebih besar dari satu peningkatan titik

dalam skor kualitas hidup, dan 2,5 mL / detik peningkatan laju aliran urin. Kedua

terazosin dan tamsulosin menghasilkan peningkatan signifikan secara statistik

pada variabel subyektif dan obyektif. Obat tidak mempengaruhi sistolik atau

tekanan darah diastolik. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan untuk efek

samping antara kedua kelompok.

dutasteride (Avodart) vs tamsulosin (Flomax) versus terapi kombinasi

Penelitian COMBAT adalah acak, multicenter, studi double-blind yang terdaftar

4.844 orang, usia 50 tahun dan lebih tua, dengan diagnosis BPH dengan ringan

sampai sedang LUTS dan pembesaran prostat (30 mL atau lebih besar). 107 Pasien

yang menerima baik dutasteride 0,5 mg, 0,4 mg tamsulosin, atau kombinasi sekali

sehari selama empat tahun. Titik akhir primer di dua tahun adalah perubahan IPSS

dari baseline. Kombinasi terapi menghasilkan peningkatan gejala secara signifikan

lebih besar dibandingkan dengan monoterapi dengan dutasteride dari tiga bulan

dan dibandingkan dengan monoterapi dengan tamsulosin dari sembilan bulan (p

<0.001 untuk setiap perbandingan). Peningkatan dari baseline dalam aliran urin

puncak adalah signifikan lebih besar dengan terapi kombinasi dibandingkan

dengan monoterapi dengan agen dari bulan enam (p ≤ 0,006). Terapi kombinasi

dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam obat terkait yang merugikan

peristiwa dibandingkan dengan monoterapi dengan agen (p <0,001). Hasil pada

penyelesaian studi empat tahun terus menunjukkan keunggulan kombinasi untuk

tamsulosin monoterapi, tapi tidak dutasteride monoterapi, dalam mengurangi

risiko relatif retensi akut (AUR) atau BPH terkait operasi.108 Hasil empat tahun

juga terus menunjukkan bahwa terapi kombinasi tidak unggul dutasteride terapi

untuk risiko operasi, tetapi tidak memberikan manfaat gejala signifikan unggul

kemudian baik protokol monoterapi. Keselamatan dan data tolerabilitas pada

25




periode empat tahun adalah konsisten dengan Hasil sebelumnya dari tamsulosin

dan dutasteride monoterapi. 109

Langkah-Down Terapi - dutasteride (Avodart) dan tamsulosin (Flomax)

SMART-1 adalah multicenter, acak, tersamar ganda. Semua pasien (n = 327)

menerima dutasteride 0,5 mg dan tamsulosin 0,4 mg sehari selama 24 minggu. 110

Pada minggu ke 24, pasien menerima kombinasi baik terapi selama 12 minggu

atau dialihkan ke dutasteride ditambah plasebo. Pada 30-minggu terakhir

penilaian, 91 persen pasien yang diobati dengan terapi kombinasi dan 77 persen

pasien diobati dengan dutasteride monoterapi melaporkan merasa lebih baik atau

tidak mengalami perubahan kemih gejala dibandingkan dengan minggu 24 (p =

0,001). Di antara pasien dengan gejala awal yang moderat beralih ke monoterapi

dutasteride, 84 persen beralih tanpa penurunan gejala. Pada pasien dengan gejala

awal yang parah, 42,5 persen pada kelompok kombinasi dan 14 persen pada

kelompok monoterapi melaporkan perburukan gejala. Hasil dari data IPSS

berkorelasi dengan evaluasi subjektif.

silodosin (Rapaflo) dibandingkan dengan plasebo

Keamanan dan kemanjuran silodosin dievaluasi dalam dua Tahap 3, 12-minggu,

acak, double-blind, studi multicenter. 111 Penelitian terdiri dari total 923 peserta

laki-laki dengan usia rata-rata 64,6 tahun. Para peserta secara acak menerima baik

silodosin 8 mg sekali sehari atau plasebo. Titik akhir kemanjuran primer adalah

IPSS yang termasuk gejala iritasi (frekuensi, urgensi, dan nokturia) dan gejala

obstruktif (keraguan, pengosongan lengkap, intermittency, dan lemah aliran). Laju

aliran urin maksimum (Qmax) adalah ukuran hasil sekunder. Setelah 12 minggu,

Terapi silodosin mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam IPSS

dibandingkan dengan plasebo (Studi-1: -6.5 vs- 3.6, masing-masing; Studi-2: -6.3

vs -3.4, masing-masing; p <0.0001 dalam kedua studi). Pasien dalam Kelompok

silodosin juga telah secara signifikan meningkatkan nilai Qmax (laju aliran urin

maksimum), ketika dibandingkan dengan plasebo, sedini dua jam setelah dosis

pertama dan pada 12 minggu pengobatan. Itu Kelompok silodosin mengalami

26




peningkatan signifikan secara statistik pada Qmax dibandingkan dengan plasebo

dalam kedua studi.

silodosin (Rapaflo) dan tamsulosin (Flomax)

A, double-blind, studi plasebo-terkontrol secara acak mengevaluasi keamanan dan

kemanjuran silodosin 8 mg sehari, tamsulosin 0,2 mg sehari, atau plasebo selama

12 minggu pada 457 pasien.112 Titik akhir primer adalah perubahan dari IPSS dari

baseline. Perubahan total IPSS dari baseline di silodosin tersebut, tamsulosin, dan

kelompok plasebo adalah -8,3, -6,8, dan -5,3, masing-masing. Ada penurunan

yang signifikan dalam IPSS dibandingkan dengan plasebo pada kelompok

silodosin dari satu minggu. Efek samping yang paling umum dalam kelompok

silodosin adalah ejakulasi abnormal, yang terjadi lebih sering pada kelompok

silodosin daripada pada kelompok tamsulosin (22,3 persen versus 1,6 persen,

masing-masing). Namun, hanya lima orang (2,9 persen) menghentikan

pengobatan untuk ejakulasi abnormal.

dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar)

The Pembesaran Prostat Internasional Comparator studi (epos) adalah multicenter,

acak, double- buta, 12 bulan, studi kelompok paralel. 113 Pria di atas 50 tahun

dengan diagnosis BPH diterima sekali pengobatan sehari-hari dengan dutasteride

0,5 mg (n = 813) atau finasteride 5 mg (n = 817). Ada empat minggu placebo run-

pada periode kemudian pasien diacak untuk menerima dutasteride atau finasteride

selama 48 minggu, diikuti oleh fase 24 bulan, open-label opsional di mana pasien

menerima dutasteride 0.5 mg sekali sehari. Pada 12 bulan, penurunan yang sama

dalam volume prostat, titik akhir primer, adalah dilaporkan pada kelompok

finasteride dan dutasteride kelompok (26,7 dan 26,3 persen, masing-masing; p =

0,65).

tadalafil (Cialis) dan plasebo

Keamanan dan kemanjuran dari tadalafil untuk pengobatan BPH dievaluasi dalam

dua 12-minggu, double- buta, placebo-controlled, studi paralel-desain. 114 Dalam

studi-1, pasien (n = 1.058) diacak untuk menerima tadalafil 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

27




atau 20 mg sekali sehari atau plasebo. Dalam studi-2, pasien (n = 325) secara acak

baik tadalafil 5 mg sekali sehari atau plasebo. Titik akhir kemanjuran utama di

kedua studi adalah International Prostate Symptom Score (IPSS). Tadalafil 5 mg

untuk digunakan sekali sehari menghasilkan dalam peningkatan statistik

signifikan dalam total IPSS dibandingkan dengan plasebo dalam kedua studi

(Studi-1: - 2.2 dan -4.8, masing-masing, p <0,001; Studi-2: -3.6 dan -5.6, masing-

masing, p = 0,004)

RINGKASAN

Dari hasil penelitian head-to-head tidak ada perbedaan jenis alpha-blocker dalam

hal efektivitas. Namun, selektif alpha-blockers seperti alfuzosin (Uroxatral),

tamsulosin (Flomax), dan silodosin (Rapaflo) mungkin memiliki perbedaan

insiden penurunan efek samping hipotensi.

Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS) melaporkan

penurunan volume prostat yang sama untuk 5-Alpha reduktase (5AR) inhibitor,

dutasteride (Avodart) dan finasteride (Proscar). Dutasteride dan alpha-blocker,

tamsulosin, tersedia sebagai produk kombinasi, Jalyn. Dua penelitian telah

menunjukkan bahwa inhibitor 5AR dapat meningkatkan risiko perkembangan

kanker prostat gread tinggi, namun, penyebab belum ditetapkan. Inhibitor 5-Alpha

reduktase tidak disetujui untuk pencegahan kanker prostat.

The phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor, tadalafil (Cialis), telah disetujui untuk

pengobatan tanda dan gejala BPH, diberikan sebagai dosis sekali sehari.

Para MTOPS dan studi COMBAT menunjukkan bahwa terapi kombinasi

mungkin akan lebih efektif menghambat perkembangan penyakit dibandingkan

agen monoterapi. Terapi kombinasi yang paling sesuai untuk laki-laki yang

berisiko tinggi terhadap progresifitas penyakit dan bagi mereka yang mengalami

gejala LUTS dengan pembesaran prostat. Sementara, terapi kombinasi

menunjukkan efektivitas yang lebih besar daripada monoterapi, produk kombinasi

yang tersedia belum terbukti lebih efektif, daripada pemberian secara bersamaan

dengan produk individu dalam mengobati perkembangan penyakit dan gejala.

28

REFERENSI

1 Uroxatral [sisipan paket]. Bridgewater, NJ, Sanofi-Synthelabo, Desember 2010.

2 Cardura [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2009.

3 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011.

4 Rapaflo [paket insert]. Corona, CA, Watson, Desember 2012.

5 Flomax [paket insert]. Ridgefield, CT, Boehringer Ingelheim, Juli 2011.

6 Hytrin [paket insert]. North Chicago, IL, Abbott, Juli 2009.

7 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012.

8 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013.

9 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012.

10 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011.

11 Roehrborn CG dan McConnell JD. "Etiologi, patofisiologi, epidemiologi dan alami sejarah benign prostatic hyperplasia". Dalam Urologi Campbell.

Diedit oleh PC Walsh, AB Retik, ED Vaughan, Jr dan AJ Wein. Philadelphia, PA: WB Saunders Company, chap 38, pp 1297-1330, 2002.

12 Kirby R, McConnell J. Hiperplasia prostat jinak. Oxford, Inggris: Kesehatan Pers; 1996.

13 Mosier W. jinak prostatic hyperplasia: fokus pada perawatan primer. Clin Rev 1998; 8:55-58, 63-66, 68-70, 73-75.

14 AUA Pedoman Pengelolaan benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2003; 170:530-547.

15 Mosier W. hiperplasia prostat jinak: fokus pada perawatan primer. Clin Rev 1998; 8:55-58, 63-66, 68-70, 73-75.

29

16 Leveillee R. jinak Hypertrophy prostat. Sebuah vailable di: http://emedicine. medscape.com/article/437359-overview . Diakses 17 Februari 2013.

17 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet.org/ content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph- management/chap1GuidelineManagementof (BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013.

18 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet. org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph- management/chap1GuidelineManagementof (BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013.

19 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet. org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-

management/chap1GuidelineManagementof(BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013.

20 Cooper KL, McKiernan JM, Kaplan SA. Α-adrenoceptor antagonis dalam pengobatan benign prostatic hyperplasia. Obat. 1999; 57:9-17.

21 De Mey C. α1 blocker untuk BPH: ada perbedaan? Eur Urol. 1999; 36 (suppl 3): 52-63.

22 Mimata H, Y Nomura, Kasagi Y, et al. Prediksi respon α-blocker pada pria dengan benign prostatic hyperplasia oleh pencitraan resonansi magnetik. Urologi. 1999; 54:829-833.

23 Obat Fakta dan Perbandingan. St Louis, MO: Fakta dan Perbandingan. 2000: 498-501.

24 AHFS Informasi Obat. Bethesda, MD: Am Soc Hlth-Syst Pharm. 2000: 3445-3446.

25 Randrup E, Baum N. manajemen farmakologis dari benign prostatic hyperplasia. Hosp Med. 1997; 33:43-53.

26 Keetch D. Terapi medis untuk benign prostatic hyperplasia. Menginfeksi Urol. 1997; 10:54-60.

27 Kirby R, McConnell J. Hiperplasia prostat jinak. Oxford, Inggris: Kesehatan Press. 1996

28 McConnell J, J Wilson, George F, et al. Finasteride, penghambat 5α-reduktase, menekan dihidrotestosteron prostat pada pria dengan prostatic hyperplasia

hiperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:505-508.

29 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, bulan Juni 2012.


30

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&rurl=translate.google.co.id&sl=en&tl=id&u=http://www.auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-management/chap_1_GuidelineManagementof(BPH).pdf&usg=ALkJrhhAYxrvrhQtc6O1YoeY3PxSRHqtHA



http://www.auanet.org/%20content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-

http://www.auanet.org/%20content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph-

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&rurl=translate.google.co.id&sl=en&tl=id&u=http://emedicine.medscape.com/urology&usg=ALkJrhjSk0tEVJFSW5ne1OVdXvIAr_TslA#hypertrophy

31 Cialis [sisipan paket] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011

32 Lee M. alfuzosin Hidroklorida untuk Pengobatan benign prostatic hyperplasia. Am J Kesehatan-Syst Pharm. 2003; 60:1426-1439.







39 Avodart [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, bulan Juni 2012.


41 Jalyn [paket insert]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, bulan Juni 2012.

42 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly and Company, October 2011







49 American Urological Association, Inc Tersedia di: http://www.auanet. org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines/main-reports/bph- management/chap1GuidelineManagementof(BPH).pdf. Diakses 17 Februari 2013.


51 Avodart [sisipan paket]. Research Triangle Park, NC, GlaxoSmithKline, Juni 2012.




31










63 Cialis [paket insert] Indianapolis, IN, Eli Lilly dan Company; Oktober 2011














77 Cardura XL [paket insert]. New York, NY, Pfizer, Juli 2011




32












92 Proscar [paket insert]. Whitehouse Station, NJ, Merck, Januari 2013



95 de Reijke TM, Klarskov P. Perbandingan efikasi dua antagonis alfa-adrenoreseptor, doxazosin dan alfuzosin, pada pasien dengan saluran kemih bawah

Gejala dari pembesaran prostat jinak. BJU Int. 2004; 93:757-62.

96 Nordling J. Efikasi dan keamanan dua dosis (10 dan 15 mg) alfuzosin atau tamsulosin (0,4 mg) sekali sehari untuk mengobati gejala prostatic hyperplasia

hiperplasia. BJU Int. 2005; 95:1006-12.

97 Lapitan M, Acepcion V, Mangubat J. Sebuah studi perbandingan tentang keamanan dan kemanjuran tamsulosin dan alfuzosin dalam pengelolaan gejala

jinak prostatic hyperplasia: percobaan klinis acak terkontrol. J Int Med Res. 2005; 33 (5) :562-573.

98 Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, et al. Khasiat dan tolerabilitas doxazosin dan finasteride, sendiri atau dalam kombinasi, dalam pengobatan gejala jinak

hiperplasia prostat: yang doxazosin Calon Eropa dan Terapi Kombinasi (MEMPREDIKSI) percobaan. Urologi. 2003; 61:119-26.

33

99 McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. Efek jangka panjang doxazosin, finasteride, dan terapi kombinasi pada perkembangan klinis

benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003; 349:2387-98.

100 Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG, et al. Kombinasi terapi dengan doxazosin dan finasteride untuk benign prostatic hyperplasia pada pasien dengan

menurunkan gejala saluran kemih dan total volume prostat baseline 25ml atau lebih. J Urol. 2006; 175 (1): 217-20.

101 Kaplan SA, Roehrborn CG, McConnell JD, et al. Pengobatan jangka panjang dengan hasil finasteride pengurangan klinis signifikan dalam total prostat

volume dibandingkan dengan plasebo selama berbagai ukuran prostat baseline med terdaftar dalam sidang MTOPS. J Urol. 2008; 180 (3): 1030-2.

102 Samli MM, Dincel C. terazosin dan doxazosin dalam pengobatan BPH: hasil penelitian secara acak dengan crossover non-responden. Urol Int. 2004;

73:125-9.

103 Andersen M, D ahlstrand C, Hoye K. sidang ganda buta efikasi dan tolerabilitas doxazosin dalam sistem terapi pencernaan, doxazosin

standar, dan plasebo pada pasien dengan benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2000; 38 (4) :400-9.

104 Roehrborn CG. Efikasi dan keamanan inhibitor ganda dari tipe 5-α-reduktase 1 dan 2 (dutasteride) pada pria dengan benign prostatic hyperplasia. Urologi.

2002; 60:434-41.


106 Okada H, Kamidono S, Yoshioka T, et al. Sebuah studi perbandingan terazosin dan tamsulosin untuk gejala benign prostatic hyperplasia dalam bahasa Jepang

pasien. BJU International. 2000; 85:676-681.

107 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Efek dari dutasteride, tamsulosin dan terapi kombinasi gejala saluran kemih bawah pada pria dengan

benign prostatic hyperplasia dan pembesaran prostat: hasil 2-tahun dari studi tempur. J Urol. 2008; 179 (2) :616-21.

108 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Efek dari terapi kombinasi dengan dutasteride dan tamsulosin pada hasil klinis pada pria dengan

gejala hiperplasia jinak: Hasil 4 tahun dari studi tempur. Eur Urol. 2010; 57 (1) :123-31.

34

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Andersen+M%22%5BAuthor%5D

109 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Efek dari terapi kombinasi dengan dutasteride dan tamsulosin pada hasil klinis pada pria dengan

gejala hiperplasia jinak: Hasil 4 tahun dari studi tempur. Eur Urol. 2010; 57 (1) :123-31.

110 Barkin J, M Guimaraes, Jacobi G, et al. Terapi Alpha-blocker dapat ditarik dalam sebagian besar pria mengikuti terapi kombinasi awal dengan

ganda 5α-reduktase inhibitor dutasteride. Eur Urol. 2003; 44:461-466.


112 Kawabe K, Yoshida M, Homma Y, dkk untuk Kelompok Studi Klinis Silodosin. Silodosin, antagonis alpha1A-adrenoreseptor-selektif baru untuk mengobati

benign prostatic hyperplasia: hasil fase III secara acak, plasebo-terkontrol, studi double-blind pada pria Jepang. BJU Int. 2006; 98 (5) :1019-24.

113 Nikel JC, Gilling P, Tammela TL, et al. Perbandingan dutasteride dan finasteride untuk mengobati benign prostatic hyperplasia: Prostat Diperbesar

Studi Comparator Internasional (epos). BJU Int. 2011; 108 (3) :388-94.


35

Documents

BPH Jurnal