Bradichinina e

patogenesi dell’Angioedema Ereditario

Prof. Fabio Almerigogna

Dipartimento di Medicina Interna - S.O.D. Immunoallergologia

Firenze 26 Giugno 2012

Definizione di Angioedema

“Edema localizzato, profondo, del tessuto sottocutaneo o sottomucoso (del tratto gastroenterico e delle vie aeree superiori) provocato da un aumento transitorio di permeabilità dei vasi sanguigni (capillari e venule post-capillari) profondi del derma”.

Prime descrizioni di Angioedema

La prima descrizione di Angioedema viene fatta risalire a Marcello Donati (1538-1602) a Mantova nel 1586 in un giovane conte allergico all’uovo.

Prime descrizioni di Angioedema

Successivamente descritto nel 1876 come “Orticaria gigante” dal dermatologo inglese John Laws Milton (1820-1898) a Londra e, nel 1882, dal medico tedesco Heinrich Quincke.

DR. HEINRICH IRENAEUS QUINCKE (1842-1922)

“most famous for his introduction of lumbar puncture (also called Quincke's puncture) for diagnostic and therapeutic

purposes”

Prime descrizioni di Angioedema

La forma ereditaria dell’Angioedema fu descritta nel 1888 da William Osler che coniò il termine di “Edema Angioneurotico Ereditario”.

Prime descrizioni di AngioedemaEponimi

Un’ulteriore descrizione fu pubblicata da Henry Martyn Bannister (1844-1920) nel 1894.

Eponimi:

• Edema di Quincke.

• Malattia di Milton-Quincke.

• Malattia di Bannister

Orticaria e Angioedema

Studio su 554 pazienti –Champion et al.Br J Dermatol 1969; 81: 588

Studio su 220 pazienti –Kozel et al.J Am Acad Dermatol 2001; 45: 387

Studio su 562 pazienti –Nettis et al.Br J Dermatol 2003; 148: 501

Definizione di Orticaria

Lesioni edematose delimitate e rilevate, talora confluenti, a carico della cute (senza interessamento delle mucose), provocate da aumento transitorio della permeabilita dei piccoli vasi sanguigni del derma superficiale; generalmente le lesioni sono pruriginose.La lesione elementare è il pomfo.

Livello della lesione nell’orticaria e nell’angioedema

Orticaria

Angioedema

Numerosi mediatori, tra cui Istamina e Chinine, provocano vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare

Da: http://www.pathguy.com/lectures.htm

Meccanismi diversi provocanol’aumento della permeabilità dei vasimediato da Istamina e Bradichinina

Il meccanismo dell’aumento di permeabilità da parte di istamina e bradichinina è differente:

•Su human umbilical vein endothelial cells (Ehringer et al J Cell Physiol 1996)L’istamina aumenta la permeabilità endoteliale con un meccanismo calcio mediato.La bradichinina opera con meccanismo calcio-indipendente (non aumenta il Ca-intracellulare).•Su arterial endothelia (Lum et al Am J Physiol 1994) la bradichinina non aumenta il Ca intracellulare.

Normalità dei livelli di istamina urinaria nei pazienti con HAE durante gli attacchi

Confronto tra Orticaria e Angioedema

Angioedema Ereditario

Nel 1962 Landerman e coll. riscontrarono nei pazienti con forma ereditaria la carenza di un inibitore della Kallicreina plasmatica e nel 1963 Donaldson e Evans descrissero l’assenza nel siero dell’inibitore di C1 esterasi.

Struttura e attività del C1 Inibitore

C1 inibitore è un “Serpin” (serine-protease inhibitor) descritto da Ratnoff e Lepow nel 1957.E‘ sintetizzato principalmente dagli epatociti, ma anche da monociti, cellule della microglia, fibroblasti, cellule endoteliali e megacariociti.

Active serpin (pink) is characterized by a 5-stranded β-sheet (β-sheet A, cyan) and an exposed reactive centre loop (RCL, green) presenting the P1 residue to the active site of the target protease (gold) a). The initial step is the binding of free protease and active serpin RCL (b). Subsequently, the protease cleaves the RCL. RCL cleavage triggers a profound conformational change within the serpin molecule: the RCL downstream of the scissile bond inserts between strands 3 and 5 of β-sheet A as strand 4, while the protease is translocated to the opposite pole of the inhibitor molecule and deformed, resulting in enzyme inhibition by active-site distortion (c). The complex displays new molecular epitopes that promote cellular internalization and degradation. Therefore, protease-serpin acyl-enzyme complex formation can be viewed generally as biologically irreversible.

Cugno et al.Trends in Molecular Med 2009; 15: 69-78

Serpin inhibitory mechanism.

C1 INH inibisce diverseSerine Proteasi

Indipendenti dall’inibizione delle proteasi

Legame a E- e P-selectina

Soggetti con mutazioni puntiformi che alterano la capacità di C1INH di inibire il complemento, ma non quella di legare altre proteasi non hanno angioedema

85%15%

Consumo C1q/C1INH

Cromosoma 11q12-q13.1

Trasmissione ereditaria HAE tipo I e II

Type II

HAE Type III

HAE Type III

Bradykinin

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Lys-Bradykinin (Kallidin)

Chinine

Met-Lys-Bradykinin

Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

AM

INO

PE

PT

IDA

SI

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Bradykinin-(1-5)

Bradykinin-(1-7)

Aminopetidase P ACE ACENeutral endopeptidase

Carboxypeptidase N

Degradazione enzimatica della bradichinina

Degradazione enzimatica della bradichinina –Attività biologica della desArg-Bradichinina

Effetti biologici della Bradichinina

Aumento dei livelli di Bradichinina in pazienti con deficit di C1INH e nei trattati con ACE-I

Aumento dei livelli di Bradichinina durante le crisi e normalizzazione dopo infusione di C1INH

Bradichinina nell’angioedema responsivo ad antistaminici ed in quello idiopatico

Recettori della Bradichinina(G protein coupled)

B1 espressione indotta da danno tissutale

B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione, vasodilatazione, permeabilità

Kakoki M, Smithies OKidney International 2009; 75: 1019-30.

(a) Biosynthesis and metabolism of kinins. CPM, carboxypeptidase-M; ACE, angiotensin I-converting enzyme; NEP, neprilysin (endopeptidase 24.11); ECE, endothelin-converting enzyme; red, active peptides; blue, inactive peptides.

The kallikrein–kinin system

Kakoki M, Smithies OKidney International 2009; 75: 1019-30.

(b) Binding of kinins to bradykinin receptors and two intracellular mechanisms for suppression of oxidative metabolism. The thickness of arrows arising from the kinins indicates the relative potency of each peptide to elevate intracellular calcium concentrations. PIP2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate; PI-PLC, phosphatidylinositol-specific phospholipase C; IP3, 1,4,5-inositol triphosphate; ER, endoplasmic reticulum; PL, phospholipids; PLA2, phospholipase A2.

The kallikrein–kinin system - Receptors

EDHF = Endothelium-derived hyperpolarizing factor

PGI2 = Prostaciclina

Analysis of vascular permeability. Extravasation of Evans blue dye at 15–30 minutes was much more extensive in C1INH-deficient mice (b) than in wild-type mice (a), particularly after the application of mustard oil to the left ears of the mice. (c) The difference in the amount of extravasation was clearly demonstrated by the rear footpads of mice of each genotype. Administration of human C1INH resulted in reduced vascular permeability, as did the combination of Bk2R deficiency together with C1INH deficiency.

J Clin Invest. 2002; 109(8):1057–1063

Spectrophotometric analysis of vascular permeability in footpads. Quantitation of Evans blue dye extracted from the paws of mice of the indicated genotypes, either treated or not treated with intravenous C1INH (C1I), DX88 – Ecallantide (DX), or Hoe140 – Icatibant (Hoe).

J Clin Invest. 2002; 109(8):1057–1063

ENDOTHELIAL CELL ENDOTHELIAL CELL

TJ

Transcytotictransport

Paracellulartransport

B2-R

ENDOTHELIALCELL

eNOSACy

Vescicles

uPAR CK-1 gC1q-RG-Pr

ENDOTHELIALCELL

cHKHK

PK FXII

BK

ACEAPP

C1-INH

AJ

s s s s

FXII-PK

Activator(s)

Kal FXIIa

EXTRAVASCULAR COMPARTMENT

INTRAVASCULAR COMPARTMENT

VASCULAR LEAKAGE

Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010

Paracellular vs. Transcellular fluid passage

Paracellular vs. Transcellular fluid passage

Paracellular vs. Transcellular fluid passage

1. High molecular weight (HMW) kininogen and prekallikrein join together in the blood. Prekallikrein is converted to plasma kallikrein by activated Factor XII (factor XIIa and factor XIIf) on the surface of blood vessels. Factor XII activation is increased by plasma kallikrein. 2.Plasma kallikrein then cleaves part of HMW kininogen, producing bradykinin. 3. Bradykinin then activates B2 receptors on the surface of the cells that make up the walls of blood vessels.4. When activated, the B2 receptors cause the release of fluid, leading to swelling, inflammation, and pain. Da: http//www.kalbitor.com

 

 

PK, prekallikrein, Kininase I = Carbossipeptidase

• Negli ultimi anni gli strumenti terapeutici per HAE e altre forme di Angioedema bradichininergico sono aumentati.

• Accanto ai mezzi possibili per reintegrare C1INH nei pazienti con deficit, la disponibilità di inibitori della Kallikreina e dei B2R (utili anche quando gli effetti della BK non conseguono a deficit di C1INH) ha profondamente modificato il trattamento dei pazienti.

• Il progresso delle conoscenze patogenetiche apre nuove prospettive terapeutiche.

Conclusioni