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中文版 /CHINESE EDITION

原创性研究

2019 年 7 月第 6 期

ELSEVIERISSN 0735-1097

1 急性心肌梗死再灌注前左心室减负荷促进心脏

功能恢复

Michele L. Esposito, Yali Zhang, et al

      ■ 点评 王晓 聂绍平

14 利伐沙班治疗急性冠脉综合征过程中的致命性

或不可逆性出血和缺血事件比较

C. Michael Gibson, Bennett Levitan, et al

      ■ 点评 李洋 韩雅玲

22 射血分数保留型心力衰竭患者的心肌损伤及心

脏储备

Masaru Obokata, Yogesh N.V. Reddy, et al

      ■ 点评 张航 陈绍良

34 血管内超声在冠状动脉疾病患者中的预后价值

Anne-Sophie Schuurman, Maxime M. Vroegindewey,

et al

      ■ 点评 尹栋 窦克非 徐波

44 TOTAL 试验中血栓抽吸术对于血栓高负荷患

者的研究

Sanjit S. Jolly, John A. Cairns, et al

      ■ 点评 杨峻青 陈纪言

52 急性冠脉综合征中透明质酸代谢的改变：对斑

块侵蚀的影响

Daniela Pedicino, Ramona Vinci, Ada F. Giglio, et al

      ■ 点评 邢磊 于波

该翻译由中国译者负责并由中国总编辑独自负责修订。Elsevier 或美国心脏病学会基金会不对翻译承担任何责任。尽管翻译过程十

分仔细，但读者必须始终依靠自己的经验和知识来评估和应用本出版物中的所有信息，并始终使用原始来源对其进行检查。对于使

用本出版物中的任何信息和 / 或任何错误、遗漏或不准确信息（无论出于疏忽或其他原因造成的）后产生的后果，译者或中国版主

编不承担任何责任。

从业人员和研究人员必须始终依靠自己的经验和知识来评估和应用本刊所述的任何信息、方法、化合物或试验。由于医学科学的迅

速发展，尤其应对诊断和药物剂量进行独立核查。 在法律覆盖的最大范围内，Elsevier 或美国心脏病学会基金会不对因以下问题导

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EDITOR-IN-CHIEF

Valentin Fuster, MD, PhD,New York, NY

EXECUTIVE EDITORJagat Narula, MD, PhD, New York, NY

DEPUTY EDITOR

Jonathan L. Halperin, MD,New York, NY

GUEST EDITORSDeepak L. Bhatt, MD, MPH,Boston, MA

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Edimar A. Bocchi, MD,Sao Paulo, Brazil

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Chang-Sheng Ma, MD,Beijing, China

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José C. Nicolau, MD, PhD,Sao Paulo, Brazil

Han Ya-Ling, MD, PhD, Shenyang, China

中文版/CHINESE EDITION

主编 / Editor-in-Chief韩雅玲 / Yaling Han

单位 / Affiliation沈阳军区总医院 / PLA Shenyang General Hospital

副主编（按姓氏拼音排序）

编　委（按姓氏拼音排序） Editorial Board Members（Sequenced by family names）

Social Media Editor Dr. Mingyu Sun社交媒体编辑 孙鸣宇

Jiannan Dai The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University

Kefei Dou Fuwai Hospital,CAMS

Yingqing Feng Guangdong General Hospital

Zhan Gao Fuwai Hospital,CAMS

Jing Li Xuanwu Hospital, Capital Medical University

Yang Li PLA Shenyang General Hospital

Yi Li PLA Shenyang General Hospital

Zhizhong Liu Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medicine University

Xiao Wang Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University

Lei Xing The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University

Junqing Yang Guangdong General Hospital

Junjie Zhang Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medicine University

Jiyang Chen　　　Guangdong General Hospital

Shaoliang Chen　　Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medicine University

Shaoping Nie　　　Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University

Bo Xu　　　　　　 Fuwai Hospital,CAMS

Bo Yu　　　　　 　The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University

Associate Editors（Sequenced by the family names）

陈纪言 广东省人民医院陈绍良 南京市第一医院聂绍平 首都医科大学附属北京安贞医院徐　波 中国医学科学院阜外医院于　波 哈尔滨医科大学附属第二医院

代建南 哈尔滨医科大学附属第二医院窦克非 中国医学科学院阜外医院冯颖青 广东省人民医院高　展 中国医学科学院阜外医院李　静 首都医科大学附属宣武医院李　洋 沈阳军区总医院李　毅 沈阳军区总医院刘志忠 南京市第一医院王　晓 首都医科大学附属北京安贞医院邢　磊 哈尔滨医科大学附属第二医院杨峻青 广东省人民医院张俊杰 南京市第一医院

~

~

VOL. 72, NO. 5, 2018ISSN 0735-1097

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.05.034

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION PUBLISHED BY ELSEVIER

急性心肌梗死再灌注前左心室减负荷促进心脏功能恢复Left Ventricular Unloading Before Reperfusion Promotes Functional Recovery After Acute Myocardial Infarction

Michele L. Esposito, MD,* Yali Zhang, MD, PHD,* Xiaoying Qiao, PHD,* Lara Reyelt, BS, Vikram Paruchuri, MD, Gavin R. Schnitzler, PHD, Kevin J. Morine, MD, Shiva K. Annamalai, MD, Courtney Bogins, BS, Peter S. Natov, BS, Robert Pedicini, BS, Catalina Breton, BS, Andrew Mullin, BS, Emily E. Mackey, MD, Ayan Patel, MD, Ethan Rowin, MD, Iris Z. Jaffe, MD, PHD, Richard H. Karas, MD, PHD, Navin K. Kapur, MD

翻译：首都医科大学宣武医院心内科 张迎花；审校：中国医学科学院阜外医院 张荣成

摘 要

背景 急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）后心力衰竭是全世界患病和死亡的主要原因之一。我们近

期报道应用左心室（left ventricle, LV）跨瓣轴流泵并延迟心肌再灌注，称之为直接减负荷，限制了 AMI 后梗死面

积。尚不清楚直接减负荷的心肌保护作用机制以及梗死面积的快速下降是否可引起 LV 瘢痕的持续减少并提高心

功能。

目的 本研究检验再灌注前 LV 减负荷的重要性、探索心脏保护机制，并明确直接减负荷对心肌功能的晚期影响。

方法 成年雄猪经皮封堵左前降支 90 min 后，接受直接再灌注治疗或直接减负荷治疗。

结果 与直接再灌注相比，再灌注前 LV 减负荷 30 min 对减少 AMI 后 28 天的梗死面积是充分必要的。与直接再

灌注相比，直接减负荷增加了梗死区细胞呼吸和线粒体完整性相关基因的表达。直接减负荷 30 min 进一步减低了

降解细胞保护因子—基质细胞衍生因子（stromal-derived factors, SDF）-1α 的蛋白酶活性，从而通过再灌注损伤

补救激酶增加了SDF-1α信号传导，限制梗死区细胞凋亡。抑制SDF-1α活性可减弱直接减负荷对心脏的保护作用。

AMI 后 28 天，直接减负荷可降低 LV 疤痕面积、提高心脏功能并限制心力衰竭和不良适应性重构相关的生物标

志物表达。

结论 作者首次报道冠状动脉再灌注前通过跨瓣轴流泵预先机械性降低 LV 做功来减少梗死面积和激活心脏保护程

序包括增强 SDF-1α 活性是充分必要的。直接减负荷可进一步改善 AMI 后 28 天 LV 瘢痕面积和心脏功能。(J Am Coll Cardiol 2018;72:501–14) © 2018 Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation.

From the Molecular Cardiology Research Institute, Surgical and Interventional Research Laboratories, and the CardioVascular Center, Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts. This work was supported by a grant from the National Institutes of Health (RO1HL139785-01) to Dr. Kapur and Abiomed Inc. to Tufts Medical Center. Dr. Patel has received reimbursement for consulting services for Patient Management Advisory Council, Abiomed. Dr. Kapur has received institutional grant support and consulting and speaker honoraria from Abiomed Inc., Abbott Inc., Boston Scientific Inc., Medtronic Inc., Maquet/Getinge Inc., and Cardiac Assist. All other authors have reported that they have no relationships relevant to the contents of this paper to disclose. *Drs. Esposito, Zhang, and Qiao contributed equally to this work and are joint first authors.

Manuscript received February 27, 2018; revised manuscript received May 8, 2018, accepted May 15, 2018.

因冠状动脉堵塞引起的急性心肌梗死（acute myocardial

infarction, AMI）是全球患病和死亡的主要病因之一 [1]。

当前 AMI 治疗的模式聚焦在快速恢复冠脉血流以重建心肌

氧供，称为直接再灌注（primary reperfusion, P-reperfusion）。

然而，尽管及时进行再灌注，首次 AMI 中仍有高达 25%

的患者在 1 年内出现心力衰竭 [2]。心肌梗死面积每增加

5%，1 年全因死亡率和因心衰住院增加 20%，是卫生资

源的重大负担 [3]。因此，探索限制 AMI 患者心肌损伤和

进一步缺血性心力衰竭发生的新方法仍有重要需求。

导致直接再灌注患者预后差的原因是缺血 - 再灌注损

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Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

2

伤导致的反常性心肌损伤加

重。既往通过血管调节激活再

灌注损伤补救激酶（reperfusion injury salvage kinase, RISK）通

路活性或药物治疗以限制缺血

再灌注损伤的尝试未能显示

出明确的临床益处 [4,5]。这些

心肌保护策略的关键障碍是

要求快速冠脉再灌注以及由

此导致的任何治疗心肌损伤

的时间不足。下一步需要改

善策略以便在梗死相关动脉

再灌注前改善心脏保护机制

进而限制心肌损伤。

在过去十年，经皮植入跨

瓣轴流泵（transvalvular axial-flow pump, TV- 泵）已被引入

为常规临床操作。这些设备可

迅 速 降 低 LV（left ventricular, LV）壁应力、每搏功和心肌耗

氧量，同时无需手术就可增加

体循环平均动脉压 [6-8]。我们

近期报道显示使用 TV- 泵预

先使 LV 减负荷同时延迟冠脉

再灌注（直接减负荷 [primary unloading, P-unloading]）与直接再灌注相比可减少心肌梗

死面积 40%-50%[9]。我们进一步研究发现直接减负荷可

增加基质细胞衍生因子（stromal-derived factor, SDF）-1α（CXCL-12）在心肌中的水平和活性，SDF-1α 作为组成型

且广泛表达的细胞因子，可促进 AMI 的心肌保护信号传

导 [10]。但直接减负荷调节 SDF-1α 水平的机制尚不清楚。

在缺血 - 再灌注损伤过程中，包括基质金属蛋白酶

（matrix metalloprotease, MMP）-2 和 MMP-9 以及二肽基

肽酶 -4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）在内的蛋白酶表达

增加并切割 SDF-1α 的 N 末端，使细胞因子无活性 [11-14]。

剩余的 SDF-1α 均可结合 CXCR4，促进 RISK 通路磷

酸化，包括细胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinase, Erk）、蛋白激酶 b（Akt）和糖原合成酶激酶 3b

（glycogen synthase kinase 3b, GSK3b）。RISK 活化可限制

心肌细胞凋亡进而促进细胞存活，保护线粒体膜通透性

转换孔开通从而维持线粒体的完整性 [15-17]。尚不清楚直

接减负荷的心脏保护作用机制以及梗死面积的快速下降

是否可以引起 LV 疤痕持久缩小并改善心功能。本研究检

验了延迟心肌再灌注的重要性、探索心脏保护机制并明

确直接减负荷对心肌功能的晚期影响。

方法

心肌梗死和机械循环支持的实验方案 研究采用成年雄性

约克夏猪。塔夫茨医疗中心动物管理和使用委员会批准

了本研究方案。所有的实验都根据委员会指南进行实施。

实验动物术前给予 Telazol（0.8 ml/kg，肌注；Zoetis Services LLC，Parsippany，New Jersey）。异氟烷（1%-2%）诱导并

维持全身麻醉。所有动物予插管，用室内空气和补充氧

气机械通气（Harvard Apparatus，Holliston，Massachusetts）以维持生理 pH 和氧饱和度。所有动物都连接体表心电

导联、经口胃管、外周 18 G 静脉导管和直肠热敏电阻。

根据需要使用加热垫维持核心温度 > 99 ℉。然后将血管

通路鞘置入右颈内静脉（10-F）、左颈动脉（7-F）以及

双侧股动脉（7-F）和静脉（10-F）中。所有动物在开始

时通过普通肝素负荷使活化凝血时间在 300-400 秒，并

连续输注利多卡因（1 mg/kg）和去甲肾上腺素（0.16 ug/min）。

使用 6-F Judkins 右冠导管（Boston Scientific，Marlborough，Massachusetts）经右股动脉连接左冠脉，记录基线影像图形。

将 0.014 英寸的导丝送入左前降支（left anterior descending artery, LAD）远段。急性研究用 3.0×8 mm 金属裸支架

（Boston Scientific）或慢性研究用 3.0×8 mm 球囊（Boston Scientific）置于第一对角支后的 LAD 中段，血管造影确认

LAD 封堵。再灌注后立即进行冠脉造影，并在实验最后

再次确认 LAD 的通畅性。在急性动物研究中使用 LAD支架定位伊文思蓝复染期间重复球囊封堵的准确位置。

然后在再灌注 120 min 后用戊巴比妥和苯妥英对动物实施

安乐死。

再灌注前 LV 减负荷的最佳持续时间 为了探索再灌注前机

械性减负荷的最佳持续时间，将成年雄性约克夏猪分为 4组（每组 n = 4）（图 1A）。所有组均都进行 90 min LAD封堵。

在组1中，LAD封堵后进行120 min再灌注，并作为对照组。

在组 2 和 3 中，LAD 封堵后经左股动脉 14-F 鞘置入 TV-泵（Impella CP，Abiomed，Danvers，Massachusetts） 并

启动，维持最大支持量（44,000 r/min，达到 3.5 l/min）。在这之后分别对组 2 和组 3 增加 15 min 和 30 min 的封堵，

然后在 LV 减负荷状态下进行 120 min 再灌注。在组 4 中，

缩略词表AMI = acute myocardial infarction

急性心肌梗死

BCL-2 = B-cell lymphoma-2

B细胞淋巴瘤-2

BCL-XL = B-cell lymphoma–extra-large

B细胞淋巴瘤-特大型

BNP = B-type natriuretic peptide

B型利钠肽

CMR = cardiac magnetic resonance

心脏磁共振

DPP = dipeptidyl peptidase

二肽基肽酶-4

LAD = left anterior descending

左前降支

LGE = late-gadolinium enhancement

钆延迟强化

LV = left ventricular

左心室

MMP = matrix metalloproteinase

基质金属蛋白酶

MRI = magnetic resonance imaging

心脏磁共振成像

mRNA = messenger ribonucleic acid

信使核糖核酸

P-reperfusion = primary reperfusion

直接再灌注

P-unloading = primary unloading

直接减负荷

PCR = polymerase chain reaction

聚合酶链反应

SDF = stromal-derived factor

基质衍生因子

RISK = reperfusion injury salvage kinase

再灌注损伤补救激酶

RNA = ribonucleic acid

核糖核酸

TV = transvalvular axial-flow

经皮植入跨瓣轴流

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Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

3

LAD 封堵后进行再灌注 30 min，之后置入 TV- 泵并在剩

余的 90 min 再灌注中运行。

在每项研究最后，对动物实施安乐死以评估心肌梗

死面积。给予 3 只假手术动物插管、麻醉、机械通气，

但无心肌梗死和机械性减负荷处理。从假手术对照组中

获得的 LV 组织样本用于组织分析。

SDF-1α 在 LV 减负荷中的作用 为了探索 SDF-1α/CXCR4信号转导的功能或 LV 减负荷的心肌保护作用，使用整体

交换导丝冠脉血管成形术球囊把 SDF-1α 受体 CXCR4 的

阻断药（称为 AMD31,000）送入风险区域，同时保持闭胸

AMI 动物模型中 LAD 封堵。再灌注前 30 min 的 LV 去负

荷开始时在冠脉内注射载体或 AMD3,100（3 ug/[kg·min]，冠脉内注射超过 10 min；每组 n = 4 只）治疗成年雄性猪。

AMD3,100 的剂量选择依据之前的研究 [15]。

梗死后 LV 瘢痕的慢性阶段研究 为了研究 LV 减负荷对

梗死面积的长期影响，19 只成年雄性约克夏猪随机接受

LAD 中段封堵 90 min 后立即进行直接再灌注或再灌注前

先减负荷 30 min。随机化或泵置入前有 5 只动物在 LAD封堵中死于室性心律失常。剩下的 14 只动物成功完成实

验，在直接再灌注组有 2 只动物因难治性室颤在再灌注

后 6 小时内死亡。在直接减负荷组无动物死亡。总计 19只动物中有 7 只（37%）在实验中死亡。存活的 12 只动

物用于慢性阶段研究分析，分为直接再灌注组（n = 6）或

直接减负荷组（n = 6）（图 1A）。直接减负荷组动物体重

为 76.7±6.9kg，直接再灌注组动物体重为 76.2±2.4kg（P = 0.84）。再灌注后，恢复所有动物并监测28天。28天后，

再次对动物进行麻醉和导管插入，根据心脏磁共振成像

（magnetic resonance imaging, MRI）和 LV 血流动力学评

估心肌梗死面积。

AMI 后 28 天的体内生理特点 使用 5-F 电导导管系统

（Sigma M，CD Leycom，Hengelo，the Netherlands）经左颈

动脉进入 LV 测定 LV 压力和容积的变化。如前所述 [18,19]， 在慢性阶段研究中分别使用固态压力传感器和双域激发

模式测定初始心肌梗死后 28 天时的心室压力和容积。简

而言之，该方法测量由选定导管电极描绘的 5 至 7 个心

室血液段的时变电导。通过透视检查确认电导导管沿 LV的长轴正确定位。在既往的的临床前期和临床研究中，

时变节段电导被证实可以反映节段性 LV 容积 [20,21]。通过

向右颈内静脉注射 20 ml高渗（6%）盐水来评估平行电导。

从总电导容积中减去平行电导来测量绝对 LV 容积。根据

电导容积在 + dP/dtmax 和 -dP/dtmin 之间的差值计算得出

每博量。LV 峰值收缩压与每博量的乘积为 LV 每搏功。

心肌梗死面积的判定 在完成急性研究方案后，在 LAD 中

段支架内进行球囊封堵，并将伊文思蓝注射到两个冠脉

血管中以描绘风险区域，然后移除 LV 并切片。从 LV 远

端前 - 心尖部到支架置入部（梗死区域）和后基底壁（非

梗死区域）获得生物样本用于分子分析；然后将 LV 切片

在 1% 氯化三苯基四氮唑中孵育，如前所述。为了定量

测定心肌梗死后 28 天的 LV 瘢痕面积，将 LV 切成 5 个 1 cm 切片，然后在没有伊文思蓝的氯化三苯基四氮唑中孵

育。随后对 LV 切片进行拍照，并由 3 名已设盲的评阅人

使用数字化平面测量法来定量测定总心肌区域、高位区

图 1 各组减负荷的时间和梗死定量测定

% 梗

死/风

险区

域

组 1再灌注30 分钟

TVP-On : 120 分钟再灌注后减负荷

120 分钟再灌注

TVP-On30 分钟

90 分钟LAD 封堵

120 分钟再灌注

120 分钟单独再灌注

组 1

组 2

组 3

组 4

TVP-On15 分钟

组 2

P = 0.0005

P = 0.03

P = 0.01

组 40

80

40

60

20

100

BA C 直接再灌注

直接减负荷

组 3

（A）说明单独再灌注（组1）、再灌注前左心室减负荷15分钟（组2）或30分钟（组3）或再灌注后左心室减负荷影响的流程图（组4）。（B）梗死区域占各组风险区域的百分比（所有4组的单因素方差分析为0.017）。（C）使用氯化三苯基四唑和第1组和第3组的伊文蓝染色（每组 n = 4）进行梗死定量的代表性图像。红色染色表示存在风险的区域，白色染色表示梗死的心肌，蓝色染色表明在危险区域外的心肌组织。LAD=左前降支；TVP=经皮植入跨瓣轴流泵。

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Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

4

域和梗死区域。

钆延迟强化的心脏 MRI 使用 Philips Achieva 1.5-T 扫描仪

（Philips Healthcare，Best，the Netherlands）在初始心肌

梗死后 28 天对慢性阶段研究中的动物进行心脏磁共振钆

延迟强化（late-gadolinium enhancement, LGE）扫描。利

用稳态自由进动序列对心脏进行电影成像，以获得 3 个

长轴平面及从房室环到心尖连续短轴切片的屏气时图像。

使用标准容量技术测量 LV 和右心室容积、质量和射血分

数，并由心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）

的盲法观察者用商业软件（QMASS 版本 7.4，Medis Medical Imaging Systems，Leiden，the Netherlands）进行分析。以

0.2 mmol/kg 静脉注射钆 - 二亚乙基三胺戊乙酸，10-15 min 后，采用屏气二维相位敏感反转恢复序列，在与电影

图像相同的位置，获得 LGE 图像。用最大值一半（ > 最大心肌信号强度的 50%）的全宽度来定义 LGE 区域，并

在需要时进行手动调节。将具有 LGE 的区域相加得到

LGE 的总体积，并以总 LV 心肌比例（%LGE）表示。

微阵列分析 在急性期方案后使用猪 1.0 ST 微阵列对从梗

死区分离的核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）进行全转

录组表达分析。（在线附录提供了详细信息。）来自该微

阵列分析的所有原始和处理数据可以在 Gene Expression Omnibus 登录号 GSE108644 下访问。定量聚合酶链反应

（polymerase chain reaction, PCR）和蛋白印迹分析证实了

显著调控基因的表达及其在改变通路中的活化。

电子显微镜 从梗死区中心获得 LV 组织样品，用 3% 戊

二醛在磷酸盐缓冲液中洗涤并固定，然后包埋在环氧树

脂中。获得电子显微照片并分析心肌细胞损伤，包括线

粒体肿胀和完整性。

SDF-1α和CXCR4水平的量化 从组织匀浆中提取总蛋白，

分离方法如前所述 [22-24]。从假手术动物和梗死区分离 LV组织，用蛋白印迹分析和酶联免疫吸附法定量测定 SDF-1α 蛋白水平。酶联免疫吸附法定量测定（R&D Systems，Minneapolis，Minnesota）循环血清中 SDF-1α 水平。蛋白

印迹分析法（Abcam，Cambridge，United Kingdom）测定

从假手术动物和梗死区分离的 LV 组织中的 CXCR4 水平。

然后如前所述进行免疫印迹分析。

MMP-2、MMP-9 和 DPP-4 水平和活化的定量测量 如前所述，酶谱法用于测定心脏组织匀浆中的 MMP-2 和

MMP-9 活性 [25]。简而言之，用含有 1 mg/ml 猪明胶的

十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳进行明胶酶谱。在

非还原条件下制备样品。凝胶电泳在 150 V 条件下进行

1 小时。电泳后，凝胶在 2.5% Triton X-100 溶液中洗涤，

在室温下温和搅拌 6 小时，然后用含有 50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、0.2 M NaCl、5 mM CaCl2 和 0.2%Brij-35 的显

图 2 微阵列分析和 LV 减负荷对线粒体完整性的保护

倍数

变化

vs假

手术

对照

组

NDUFA8

假手术组数值

–4 0 4

ATP5G1

复合型 I 复合型II Co-Q

减负荷 °1再灌注 °1假手术组

复合型IV ATP合成酶

0

0.4

0.2

0.3

0.1

0.5

**

**

**

* *

#

直接再灌注 直接减负荷

直接再灌注 直接减负荷

#

#*#

*#

*#

B

C

A

（A）基因组热图显示假手术对照组、单独再灌注组（组1）和再灌注前30分钟左心室（LV）减负荷中基因表达的变化（组3）（每组n=3）。（B）从组1（蓝色）或组3（橙色）梗死区内电子传递链关键成分中获得的代表性基因的相对信使核糖核酸水平的图示。（C）假对照组和组1和组3梗死区心肌细胞线粒体的典型透射电镜照片。*P < 0.05 对比假手术对照组；#P < 0.05 对比直接再灌注。

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Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

5

图 3 LV 减负荷条件下 SDF-1α 水平上调、蛋白水解 SDF-1α 下调

（A和B）假手术对照组和4个急性心肌梗死组的基质衍生因子-1α（SDF1α）和CXCR4（归一化为甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH））的左心室（LV）蛋白水平的蛋白印迹和定量图。（组1：单独再灌注；组2：再灌注前LV减负荷15分钟；组3：再灌注前LV减负荷30分钟；组4：再灌注后LV减负荷30分钟；每组n=4）。（C和D）从假手术对照组、组1和组3梗死区组织中提取的SDF1和CXCR4的mRNA水平定量（每组n=4）。（E和F）对取自假手术对照组和组1和组3梗死区样本的左心室基质金属蛋白酶（MMP）-9和MMP-2活性进行定量的凝胶酶谱分析。（G和H）从假手术对照组和组1和组3的梗死区采集的样本的定量二肽基肽酶-4（DPP4）蛋白水平和活性（每组n=4）。*P < 0.05 对比假手术组; #P < 0.05 对比组1。（I）通过冠状动脉内给药或CXCR4抑制剂AMD3100，然后再灌注（每组n=4），将梗死面积量化为左心室减负荷30分钟组风险面积的百分比。（J）磷酸化和总Akt、磷酸化和总细胞外调节激酶（ERK）、磷酸化和总糖原合成酶激酶3β（GSK3b）的量化（每组n=4）。*P < 0.05 对比LV减负荷 + vehicle。

假手术组 直接再灌注组

直接减负荷组

假手术组 直接再灌注组

直接减负荷组

假手术组 直接再灌注组

直接减负荷组

假手术组 直接再灌注组

直接减负荷组

倍数

变化

vs假

手术

组

SDF1α mRNA

0

1

1.5

0.5

2C

倍数

变化

vs假

手术

组

CXCR4 mRNA

0

1

1.5

0.5

2DB

A

*

* #

DPP

4 / β

-肌动

蛋白

比值

0

30

40

10

20

50G

*

* #

DPP

4 活

性水

平(u

nits

/mL)

0

8

10

4

2

6

12

H

pAkt/tAkt

*

pErk/tErk

*

pGSK3b/tGSK3b

*

倍数

变化

vs

Veh

icle

对照

组

0.0

0.8

1.2

1.0

0.4

0.2

0.6

1.4J

MMP-2 MMP-9直接再灌注

直接减负荷+Vehicle 直接减负荷+AMD3100

组4 4

SDF1α / GAPDH

***

倍数

变化

vs假

手术

组

0

0.4

0.250.2

0.150.1

0.05

0.350.3

0.45

GAPDH

MMP-9

MMP-2

CXCR4

SDF1α

假手术组

假手术组 直接再灌注组 直接减负荷组

组

CXCR4 / GAPDH倍

数变

化vs

假手

术组

0

0.3

0.2

0.1

0.4

0.5

*

* # *

* #

倍数

变化

vs假

手术

组

0

6

8

2

4

10F

E

Vehicle

直接减负荷

AMD3100

*

0%

40%

80%

60%

20%

100%I直接减负荷

JACC VOL. 72, NO. 5, 2018JULY 31, 2018: 501–14

Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

6

影缓冲液置换。将凝胶在室温下搅拌 30 min，置于新鲜

的显影缓冲液中，并在 37℃下孵育过夜。第二天早晨，

将凝胶用 0.5% 考马斯亮蓝 R-250 在 40% 甲醇和 10% 乙

酸中染色 2-4 小时，并在室温下用 40% 甲醇和 10% 乙

酸脱色。使用 ImageJ 软件（National Institutes of Health，Bethesda，Maryland）扫描光密度对明胶分解条带进行定

量测定。通过免疫测定法定量 DPP-4 蛋白水平，并通过

使用商用活性测定试剂盒（MilliporeSigma，Burlington，Massachusetts）测量活性水平。

细胞凋亡信号通路的定量测量 使用抗猪 B 细胞淋巴瘤

（B-cell lymphoma, BCL）-2（Cell Signaling Technology，Danvers，Massachusetts）、BAX（Cell Signaling Technology）、B 细胞淋巴瘤 - 特大型（B-cell lymphoma-extra-large, BCL-XL）（Cell Signaling Technology）、 半 胱 天 冬 酶 -3

（Cell Signaling Technology）和甘油醛 -3- 磷酸脱氢酶

的抗体进行免疫印迹分析。将凋亡调控蛋白水平的表

达以总蛋白水平和甘油醛 -3- 磷酸脱氢酶为标准进行测

定。从梗死区周围获得 10μm 厚的切片，在 4% 多聚甲

醛 / 磷酸盐缓冲盐水中固定，然后进行 TUNEL 染色 20 min。在含 0.1%Triton X-100 的 0.1% 柠檬酸钠的冰上透化

载玻片，并在 37℃黑暗中标记切片 60 min。用磷酸盐缓

冲盐水漂洗载玻片，并用含 DAPI 的 ProLong Gold Antifade（Life Technologies，Grand Island，New York）标记细胞核。用 Eclipse E800荧光显微镜（Nikon Corporation，Tokyo，Japan）和 Openlab 版本 5 软件（Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts）获取图像。由设盲的研究者在 10 倍放大倍数下计数 TUNEL阳性细胞，并表示为所有细胞核的百分比。

实时定量 PCR 对于所有基于细胞的实时 PCR 实验，用

Trizol（Thermo Fisher Scientific，Waltham，Massachusetts）直接提取总RNA，并用高容量 cDNA逆转录试剂盒（Thermo Fisher Scientific）转化成互补的脱氧核糖核酸。对于所有

实时 PCR 实验，样品一式三份进行定量，使用 ABI Prism 7,900 序列检测系统（Thermo Fisher Scientific），用合适的

引物（在线附录）在 94℃ 30 s、60℃ 45 s 和 72℃ 45 s 下

进行 40 个循环。

统计分析 结果表示为平均值 ± 标准差（standard deviation, SD）。独立样本 t 检验或单因素方差分析用来比较组间

的连续变量。通过使用非参数双向重复测量方差分析

来分析组内随时间变化的所有数据。使用简单线性回归

分析来评估 2 个参数之间的相关性。用 GraphPad Prism（GraphPad Software，La Jolla，California）进行所有统计

学分析。α 水平P < 0.05 为效果显著或存在组间差异。

结果

与单独再灌注相比，再灌注前 LV 减负荷 30 min 减小急性梗死面积 与单独进行再灌注相比，再灌注前 LV 减负

荷 30 min 减小了心肌梗死面积（33.3±5% vs. 62.2±1.7% 梗死 / 风险区域，组 3 vs. 组 1；P < 0.01）（图 1）。与单独

直接再灌注相比，LV减负荷 15 min后行快速再灌注（组 2）或再灌注后 LV 减负荷（组 4）均不能减小心肌梗死面积。

LV 减负荷引起 AMI 后梗死区内损伤减小相关基因的整体表达改变 为了探索与再灌注前 LV 去负荷相关的心脏保

护机制，我们分析了假手术对照组、组 1 和组 3 梗死区

内的整个转录组，以鉴定治疗组之间差异表达的基因。

所有不同调控基因的热图显示，与假手术对照组相比，

再灌注前 LV 减负荷 30 min 减弱了与单独再灌注相关基

因表达的变化（图 2A）。

相对于单独再灌注，在再灌注前 LV 减负荷 30 min限制了线粒体功能和细胞呼吸相关基因的下调（在线

表 1）。梗死区 LV 组织样品的实时 PCR 证实，与组 1 相

比，组 3 中与细胞呼吸相关的关键基因的信使核糖核酸

（messenger ribonucleic acid, mRNA）水平增加（图 2B），

与观察结果一致。电子显微镜进一步表明组 1（而非组 3）中梗死区内线粒体完整性丧失（图 2C）。这些发现证实，

与单独再灌注相比，再灌注前 LV 减负荷 30 min 激发梗

死区内基因表达的广泛转变，对线粒体功能相关基因具

有显著的保护作用。

LV 减负荷限制 AMI 中 SDF-1α 的降解 鉴于 SDF-1aα/ CXCR4 信号转导在缺血 - 再灌注损伤期间心脏保护中的

重要性，对梗死区内 SDF-1α 和 CXCR4 蛋白水平进行

定量测定。我们观察到，与假手术对照组相比，单独再

灌注（组 1）、LV 减负荷 15 min（组 2）或再灌注后 LV减负荷（组 4）与梗死区内 SDF-1α蛋白水平降低相关（图

3A 和 3B）。相比之下，与假手术对照组相比，只有再灌

注前 LV 减负荷 30 min（组 3）可维持梗死区内 SDF-1α蛋白水平。与假手术对照组相比，4 组中的 CXCR4 水平

保持不变。

为了确定增加的 SDF-1α 水平是否受转录调节，我

们在组间使用实时 PCR 定量测定 mRNA 表达，并且观

察到 SDF-1α 和 CXCR4 基因表达没有差异（图 3C 和

3D）。由于 SDF-1α 高度受蛋白水解的降解调节，下一

步我们将探索已知降解 SDF-1α 的关键蛋白酶表达情

JACC VOL. 72, NO. 5, 2018JULY 31, 2018: 501–14

Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

7

图 4 与单独再灌注相比，LV 减负荷和延迟再灌注与抗凋亡表型相关

A

假手术组

假手术组

TUNEL DAPI Merged

组 1

组 3

组 1 组 3

倍数

变化

vs

假手

术组

活性Bax vs凋亡Bax

*

#

0

4

6

2

8

B

活性Caspase 3 vsPro-Caspase 3

*

#

倍数

变化

vs

假手

术组

BCL2 / GAPDH

* #

0

4

6

2

8

C

BCL-XL / GAPDH

* #

*

D

% T

UN

EL+

/ D

API

+ 细

胞

组 1

P < 0.05

0

30405060708090

1020

100

E

假手术组

活性 Bax凋亡 Bax

Pro-Caspase 3活性Caspase 3

Bcl-2

Bcl-XL

β-肌动蛋白

组 3组 1

组 3

（A-C）由假对照组和1、3组梗死区（每组n=3）的β-肌动蛋白水平标准化的促凋亡（Bax，Caspase-3）和抗凋亡（B-细胞淋巴瘤-2[BCL-2]和B-细胞淋巴瘤-特大型[BCL-XL]）的蛋白印迹和相应的左心室（LV）蛋白水平定量。*P < 0.05 对比假手术组；#P < 0.05 对比组1。（D和E）假对照组和组1和组3梗死区内左心室组织脱氧核糖核酸片段的TUNEL阳性染色（每组n=3）。

况。与假手术对照组相比，单独再灌注增加 MMP-2 和

MMP-9 的活性水平，但再灌注前 LV 减负荷 30 min 没有

增加 MMP-2 和 MMP-9 的活性水平（图 3E 和 3F）。与

假手术对照组相比，单独再灌注增加梗死区内 DPP-4 的

表达和活性水平（图 3G 和 3H）。再灌注前 LV 减负荷 30 min 限制了 DPP-4 表达和活性的上调。这些数据表明，

再灌注前 LV 减负荷 30 min 可能通过限制已知降解 SDF-1α 蛋白酶的活性来维持 SDF-1α 的蛋白水平。

SDF-1α/CXCR4 活性丧失可降低 LV 减负荷的心脏保护作用 为了探究 SDF-1α/CXCR4 信号转导是否是 LV 减负荷

心脏保护作用的必要条件，我们对单独的一组动物通过

冠状动脉内给予 AMD3,100 来阻断 CXCR4 活性。与再灌

注前 LV 减负荷 30 min 的载体处理对照组相比，CXCR4活性丧失增加了梗死面积并且通过 RISK 通路，包括 Akt、细胞外调节激酶和糖原合成酶激酶 3b 减少了心脏保护信

号转导（图 3I 和 3J）。这些发现表明 SDF-1α/CXCR4 信号

转导对再灌注前 LV 减负荷的心脏保护作用是所必需的。

LV 减负荷限制促凋亡信号传导 为了进一步探讨 LV 减负

荷 30 min 是否会降低梗死区内与细胞凋亡相关的蛋白质

水平，与假手术对照组相比我们观察到，单独再灌注（组 1）

增加了促凋亡蛋白的水平，包括 BAX 和活性半胱天冬酶

-3，并进一步降低抗细胞凋亡蛋白包括 BCL-2 和 BCL-XL 的水平（图 4A 至 4C）。与组 1 相比，组 3 降低 BAX和活性半胱天冬酶 -3 的水平并增加抗凋亡蛋白 BCL-2 和

BCL-XL 的水平。与直接再灌注相比，直接减负荷减少

了梗死区 TUNEL 阳性细胞的数量（图 4D 和 4E）。

与直接再灌注比较，直接减负荷减少心肌梗死面积并在AMI 后 28 天保持心脏功能 为了发挥临床相关的心脏保

护作用，直接减负荷对梗死面积减小的疗效观察必须持

续在急性治疗阶段之后。为了验证该理论，成年雄性猪

分别接受直接再灌注或直接减负荷处理，并在 MI 后 28天定量测定 LV 瘢痕面积、LV 功能和与心力衰竭相关分

子的变化。14 只动物完成了方案的缺血 - 再灌注阶段。

直接再灌注组中的两只动物在再灌注后 6 小时内死亡，

剩下的 12 只动物存活至 28 天（每组 6 只）。

与直接再灌注相比， LGE（3.9±3.2% vs. 9±3.7%；

P = 0.03）和解剖病理学（7.2 4.9% vs. 14.9 4.1%；P = 0.02）定量测定显示直接减负荷减小了 LV 瘢痕面积（图 5A）。

梗死面积的组织学平面测量与 CMR 的 LGE 百分比直接相

关（R2 = 0.85）（图 5B-5D，在线视频 1 和 2）。CMR 用于

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Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

8

测定容积，舒张末期容积和收缩末期容积在 2 组间相似（舒

张末期容积：152±29 ml vs. 142±14 ml；直接再灌注 vs. 直接减负荷 [P = NS]；收缩末期容积：86±26 ml vs. 74±6ml；直接再灌注 vs. 直接减负荷 [P = NS]）。CMR 计算的 LV质量在 2 组间没有差异（90.4±10.6 g vs. 84.4±8.6 g；直

接再灌注 vs. 直接减负荷 [P = NS]）。与直接再灌注相比，

使用 LV 电导导管的血流动力学分析显示直接减负荷与较

高的每搏量（54±7 ml vs. 40±6 ml；P = 0.02）、心输出量

（3.9±0.6 l/ min vs. 2.5±0.2 l/min；P = 0.006） 以 及 每 搏

功（3,075±339 ml×mm Hg vs. 2,195±307 ml×mm Hg；P = 0.008）相关（表 1）。

直接减负荷在 AMI 急性期和 28 天后均提高循环和组织的 SDF-1α 水平 与直接再灌注相比，在 AMI 后 28 天期间

内直接减负荷提高循环 SDF-1α 水平，在 AMI 后 1 周达

SDF-1α 峰值水平（图 5E）。相反，直接再灌注在 AMI 后的任何时间点都未能增加循环 SDF-1α 水平。与假手术对

照组相比，直接再灌注降低了 LV 梗死区的 SDF-1α 蛋白

水平，而直接减负荷无此作用。AMI 后第 28 天循环 SDF-1α 水平与 LV 瘢痕面积成反比（图 5F 和 5G）。

直接减负荷限制心脏不良适应性重构 与直接再灌注相比，

直接减负荷降低了 AMI 后 28 天时的循环中 B 型利钠肽

（B-type natriuretic peptide, BNP）水平（图 6A）。与假手

术对照组相比，直接再灌注提高了非梗死区内 BNP 的

mRNA 和蛋白水平（图 6B 和 6C）。相反，直接减负荷减

弱了 LV 非梗死区内 BNP 组织水平的增加。与直接再灌

注相比，直接减负荷在增加了肌浆 / 内质网钙 ATP 酶的

mRNA 水平，并减低钙调神经磷酸酶和 I 型胶原的水平

图 5 CMR 和解剖病理学显示直接减负荷可减小 LV 瘢痕

% 瘢

痕

1000 1200 1400血浆SDF-1α水平，pg/ml

1600

P < 0.01R2 = 0.63

R2 = 0.63

1800 20000

25

15

20

5

10

G

血浆

SDF-

1α水

平，

pg/m

l

第4周

第3周

第2周

第1周

第0 天PR

E0

2500

1500

2000

500

1000

E

PR

双因素方差分析 P = 0.04

PU假

手术

组再

灌注

减负

荷

*

†

0

350

200

250

300

100

50

150

FLV

SD

F1α

水平

（pg

/mL）

% L

GE或

解剖

病理

学疤

痕

0

20

15

P=0.03

10

5

减负荷减负荷LGE by CMR 解剖病理学

再灌注再灌注

A

% L

GE

00 5 10

病理学瘢痕 %15

R2 = 0.85

20 25

15

10

5

B C D直接再灌注 直接减负荷P=0.02

（A）通过钆延迟强化（LEG）的心脏磁共振成像（CMR）或根据解剖病理学（每组n=6）对直接再灌注或直接减负荷后28天LV瘢痕大小进行量化。（B）回归图显示LGE-CMR与解剖病理定量的相关性左心室瘢痕大小。（C和D）代表性的CMR图像，显示LV瘢痕在蓝色或红色圆圈内（在线视频1和2）。（E）SDF-1a循环水平超过直接再灌注（PR）或直接减负荷（PU）后28天（每组n=4）。（F）假手术、直接再灌注或直接减负荷后28天梗死区SDF-1a蛋白水平（每组n=6）。（G）回归图显示心肌梗死后28天左室瘢痕大小占总左室百分比与血浆SDF-1a水平之间的相关性。*P < 0.05 对比假手术组；†P < 0.05 对比直接再灌注组。缩写如图3所示。

表 1 急性心肌梗死后 28 天的血流动力学变量直接再灌注 直接减负荷 P 值

心率，次 / min 63±9 73±12 NS

LV EDV，ml 190±13 248±54 NS

LV ESV，ml 150±15 195±47 NS

LV 每博量，ml 40±6 54±7 0.02

LV 心输出量，l/ml 2.5±0.2 3.9±0.6 0.006

LV 每搏功，ml×mm Hg 2,195±307 3,075±339 0.008

LV 收缩压，mm Hg 79±3 78±10 NS

LV 舒张末压，mm Hg 11.3±2.5 7.4±1.5 0.02

变量以平均值±SD表示。 EDV = 舒张末期容积；ESV = 收缩末期容积；LV = 左心室；NS = 无意义。

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Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

9

而不影响 LV 非梗死区的水平（图 6D-6F）。

讨论

本研究的主要发现为再灌注前 30 min 的直接减负荷

改变了涉及细胞呼吸和 SDF-1α 翻译后调节的几条关键

生物学通路，从而减少了急性梗死面积（重点插图）。此

外，在 AMI 后 28 天，直接减负荷减小了 LV 瘢痕面积

并改善了心脏功能。具体来说，我们报告如下：1）再灌

注前 30 min 的直接减负荷对于限制梗死面积是充分必要

的；2）直接减负荷触发了梗死区内保护线粒体完整性相

关基因表达的全面转变；3）与直接再灌注相比，30 min的直接减负荷维持了 SDF-1α 蛋白水平而不改变梗死区

内 SDF-1α 的 mRNA 水平，并进一步促进向梗死区内抗

凋亡信号转导的转变；4）直接减负荷降低了已知的降解

SDF-1α 蛋白酶的活性水平； 5）直接减负荷减小 LV 瘢

痕面积、维持心输出量、降低 BNP 表达、并限制 AMI后 28 天非梗死区内与不良适应性重构相关的基因和蛋白

质表达。这些数据证实直接减负荷是增强心脏保护机制

的新方法，进而维持 AMI 后的心脏功能。

2013 年，我们首次报道与直接再灌注相比，用经皮

输送的体外离心泵（TandemHeart，LivaNova，London, United Kingdom）使 LV 减负荷并延迟冠状动脉再灌注

（直接减负荷）减小了非手术 AMI 猪模型中的心肌梗死

面积 [21]。接下来我们通过将更有效的经皮输送的跨瓣泵

（Impella）直接送入 LV 并延迟冠状动脉再灌注 60 min 来

检测直接减负荷的重现性和转化潜力 [9]。在两项研究中，

尽管再灌注被延迟，梗死面积却减少了 40% 至 50%，并

且与 LV 壁应力降低和 SDF-1α 水平提高和活性增加相

关。基于人群研究，如果在这些临床前期模型中观察到

的梗死减少分数在人类中也是明显的，则直接减负荷可

以提高 AMI 后的存活并减少缺血性心力衰竭的发生。在

本研究中，我们试图说明以下：1）LV 减负荷后延迟再

灌注的重要性；2）直接减负荷对广泛心肌基因表达的影

响；3）直接减负荷增加 SDF-1α 水平的机制；以及 4）直接减负荷是否会影响 AMI 后数周内的晚期 LV 重构。

是否需要在 LV 机械减负荷后延迟再灌注以限制梗塞

面积，我们对此仍然知之甚少。为了解决这个问题，我

们研究了再灌注前 15 或 30 min 和再灌注后 30 min 行机

械性 LV 减负荷的影响。我们发现，再灌注前，而不是再

灌注后，使用 TV- 泵给 LV 机械性减负荷 30 min，限制

了急性梗死面积。这一观察结果首次表明，LV 减负荷本

身可能是一种治疗方法，而不是简单地用于 LV 功能障碍

的辅助支持方法。对再灌注前 30 min 机械性 LV 减负荷

有益效果的一种解释是 LV 减负荷对心肌进行再灌注符合

生理过程。未来的研究需要探索 LV 减负荷 30 min 期间

发生的精确生物学效应；然而，我们能够确定 30 min 的

直接减负荷是必要的并且足以减少梗死面积、提高梗死

区域中 SDF-1α 的蛋白质水平。其他可能的解释包括 LV

图 6 直接减负荷与 AMI 后 28 天时心力衰竭和不良适应性心脏重构关联生物标志物和基因下降相关

SER

CA

/rR

NA

的比

值

0.000000

0.000004

0.000003

0.000002

0.000001

SERCA

P = 0.007

DP = 0.01

Ⅰ型胶原蛋白

CO

L/rR

NA

的比

值0.000000

0.000008

0.000006

0.000004

0.000002

F b-MHC

bMH

C/r

RN

A的

比值

0.0

0.8

0.6

0.4

0.2

GP = 0.03

钙调神经磷酸酶

钙调

神经

磷酸

酶/

rRN

A的

比值

0.00

0.20

0.15

0.10

0.05

E

血清

BNP水

平，

pg/m

l

0

100

60

80

40

20

直接再灌注 直接减负荷

直接再灌注 直接减负荷 直接再灌注 直接减负荷 直接再灌注 直接减负荷 直接再灌注 直接减负荷

直接再灌注 直接减负荷 直接再灌注 直接减负荷

血清 BNP

P = 0.006

A

BNP/

rRN

A的

比值

0.000

0.008

0.004

0.006

0.002

LV BNP mRNA

P = 0.02

B

LV B

NP水

平（

ng/m

l）

0

150

100

50

LV BNP Protein

P = 0.01

C

（A-C）直接再灌注或直接减负荷后28天LV组织（非梗死区）B型利钠肽（BNP）的循环、mRNA和蛋白质水平。（D-G）直接再灌注或直接减负荷后28天，LV组织（非感染区）肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）、钙调磷酸酶、I型胶原（col1）和β-肌球蛋白重链（b-mhc）的信使核糖核酸（mRNA）水平。

JACC VOL. 72, NO. 5, 2018JULY 31, 2018: 501–14

Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

10

减负荷对微循环冠状动脉血流动力学的影响、心肌能量

利用率的变化以及再灌注前 LV 减负荷期间氧化应激的减

少，对此同样需要进一步的研究。

然后我们使用基因组学方法来更好地理解直接减负

荷与直接再灌注的生物学影响。我们发现，与直接再灌

注相比，30 min 的直接减负荷显著改变了梗死区内 > 600个基因的表达。通路分析发现直接减负荷保留了与细胞

呼吸和线粒体完整性相关的基因表达。我们通过直接定

量测定参与细胞呼吸电子传递链每个组分的选定基因来

证实这些观察结果。梗死区心肌细胞的电子显微镜检查

进一步显示直接再灌注而非直接减负荷后出现线粒体的

肿胀和破坏。这些发现与 Achour 等人 [26] 的研究一致，

他们在 2005 年证实使用跨瓣轴向血流泵可保留缺血和再

灌注后的心肌细胞线粒体完整性。前期多项研究已经证

实，缺血 - 再灌注损伤解耦联氧化磷酸化并减少心肌细胞

内三磷酸腺苷的合成，从而导致活性氧物质的产生和随

后通过激活线粒体通透性转换孔破坏线粒体完整性 [27-29]。

我们的研究结果表明，在再灌注前开始 LV 减负荷可能会

重点插图 直接减负荷生物学效应机制的图示

Esposito, M.L. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(5):501–14.

直接再灌注 直接减负荷

SDF1α凋亡

促凋亡途径的激活 促凋亡途径失活

细胞存活

急性梗死面积减少

28天LV瘢痕减小

线粒体完整性的保存

细胞死亡

急性梗死面积增加

28天LV瘢痕增大

线粒体完整性丧失

在再灌注前机械减负荷左心室至少30 min，限制蛋白水解酶的表达，蛋白水解酶降解基质衍生因子-1a（SDF1a），从而增加心脏保护信号，提高细胞存活率，并在急性心肌梗死后28天降低急性梗死面积和随后的心肌瘢痕面积。DPP-4=二肽基肽酶-4；LV=左心室；MMP=基质金属蛋白酶。

JACC VOL. 72, NO. 5, 2018JULY 31, 2018: 501–14

Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

11

限制缺血再灌注损伤对线粒体完整性的影响，从而促进

心肌细胞存活。

自 2005 年来，多项研究已经证实再灌注前心肌或骨

骼肌缺血的间歇期，分别称为缺血预处理和远程缺血处

理，可能减少心肌梗死面积 [30,31]。控制心脏保护“缺血

处理”模型的分子途径包括磷酸肌醇 -3 激酶、Akt 和细

胞外调节激酶的激活，限制了线粒体通透性转换孔的形

成。SDF-1α 的表达增加也促进 Akt 介导的磷酸化、糖

原合成酶激酶 -3β 的失活以及随后向抗细胞凋亡信号通

路的转变，其阻止线粒体通透性转变孔形成并减少心肌

梗死面积。在本研究中，我们观察到与直接再灌注相比，

直接减负荷未能提高梗死区内 SDF-1α 的 mRNA 水平。

然而，我们确实观察到，与假手术对照组相比，直接再

灌注降低了梗死区内的 SDF-1a 蛋白水平。相比之下，再

灌注前 LV 减负荷 30 min 保留了 SDF-1α 的蛋白水平。

由于 SDF-1a 水平受到炎症相关蛋白酶的高度调节，

接下来我们探讨了关键调节蛋白酶（如 MMP-2、MMP-9或 DPP-4）的蛋白质和活性水平是否受直接再灌注和直

接减负荷的调节。与先前的报道一致，我们观察到与假

手术对照相比，直接再灌注增加而直接减负荷减弱了这

些蛋白酶的活性。为了进一步确定直接减负荷的下游效

应，我们还观察到在梗死区内与凋亡相关的蛋白质表达

减少。这些研究结果首次表明，30 min 的直接减负荷限

制了梗死区的蛋白酶活性，这限制了 AMI 中 SDF-1α 的

降解。

为了更好地了解直接减负荷的潜在临床效应，我们

设计了一项临床前研究：将动物随机分配到直接再灌注

组或直接减负荷组，然后使用心脏 MRI 在 28 天后定量

测定 LV 瘢痕。我们首次观察到直接减负荷减少了 LGE-CMR 盲法定量测定的梗死瘢痕面积，这与心肌瘢痕面积

的解剖学测量密切相关。我们进一步测定了非梗死性区

中已形成的不良适应性重构的分子标志物，为了应对大

面积前壁 AMI，在非梗死区发生大部分代偿性重构。我

们观察到与直接再灌注相比，直接减负荷降低了钙调神

经磷酸酶、β 肌球蛋白重链和 BNP 水平，同时在 AMI后 28 天保留了肌浆 / 内质网钙 ATP 酶水平。此外，心力

衰竭的临床相关生物标志物 BNP 的循环和 LV 组织水平

在直接减负荷后下降，但在直接再灌注后没有降低。这

首次证实在 AMI 时使用跨瓣泵对 LV 瘢痕面积和 28 天

后不良适应性重构的标志物具有持久的影响。几十年来，

我们一直专注于 AMI 的及时再灌注；然而，这些数据首

次表明“再灌注前时间段”是一个关键时刻，可能允许

诸如 LV 减负荷和延迟再灌注之类的干预对晚期心脏重构

产生持久影响。这些临床前研究结果是否转化为临床结

果仍有待确定。

最终，我们测定了 AMI 后的 SDF-1α 水平，观察到

在直接减负荷组 28 天后循环和 LV 组织中 SDF-1α 水平

升高，但没有在直接再灌注组中出现同样的结果。循环

SDF-1α 水平与 LV 瘢痕大小呈负相关。这些发现证明直

接减负荷除了急性减小 MI 后的梗死面积，还促进 LV 瘢

痕面积的持续减小、提高心脏功能并限制 AMI 后心脏不

良适应性重构。通过测定心肌损伤的临床相关生物标志

物，包括 CMR 和循环 BNP 水平，我们的结果表明直接

减负荷作为降低 AMI 后缺血性心力衰竭的方法具有很强

的临床转化潜能。

研究局限性 不足包括慢性阶段研究动物样本量小，其中

一部分原因是在 LAD 封堵期动物出现 37% 的死亡率，

以及大型动物研究的经费限制。本研究的另一个不足是

缺血持续时间。所有动物均进行 LAD 封堵 90 min。然而，

在临床实践中缺血时间不可控。将来的研究将进一步探

索 SDF-1α 在缺血后心力衰竭中的功能以及直接减负荷

对其他炎症、纤维化、线粒体功能相关通路的影响，将

来的研究还将明确直接减负荷是否可以结合其他心脏保

护方法以进一步减小梗死面积，并进一步研究直接减负

荷在 AMI 后数月后的晚期影响。

结论

本研究发现首次表明，与单独直接再灌注相比，再

灌注前激活跨瓣微流泵 30 min 可限制急性梗死面积及随

后的瘢痕面积。我们进一步对心肌减负荷和梗死区域内

心肌保护通路激活的生物学效应机制提供了新的视角。

基于这些观察结果，AMI 应用跨瓣轴流泵的安全性和

可行性的 I 期临床试验正在进行（The Door to Unloading Trial; NCT03000270）[32]。如果成功，直接减负荷可能改

变 AMI 患者的管理模式，并为 AMI 后预防心力衰竭发

生提供新方法。

通信地址 Dr. Navin K. Kapur, Tufts Medical Center, 800 Washington

Street, Box #80, Boston, Massachusetts 02111. E-mail: nkapur@

tuftsmedicalcenter.org. Twitter: @TuftsMedicalCtr.

JACC VOL. 72, NO. 5, 2018JULY 31, 2018: 501–14

Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

12

1. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, et al. Heart disease and stroke statistics-2017 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2017;135:e146–603.2. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA, et al. Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009;53:13–20.3. Stone GW, Selker HP, Thiele H, et al. Relationship between infarct size and outcomes following primary PCI: patient-level analysis from 10 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2016;67:1674–83.4. Heusch G, Rassaf T. Time to give up on cardioprotection? A critical appraisal of clinical studies on ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circ Res 2016;119:676–95.5. Kloner RA, Hale SL, Dai W, Shi J. Cardioprotection: where to from here? Cardiovasc Drugs Ther 2017;31:53–61.6. Burkhoff D, Sayer G, Doshi D, Uriel N. Hemodynamics of mechanical circulatory support. J Am Coll Cardiol 2015;66:2663–74.7. Marks JD, Pantalos GM, Long JW, Kinosh i t a M, Evere t t SD, Olsen DB. Myocardial mechanics, energetics, and hemodynamics during intraaortic balloon and transvalvular axial flow hemopump support with a bovine model of ischemic cardiac dysfunction. ASAIO J 1999;45:602–9.8. Kapur NK, Paruchuri V, Pham DT, et al. Hemodynamic effects of left atrial or left ventricular cannulation for acute circulatory support in a bovinemodel of left heart injury. ASAIO J 2015;61:301–6.9 . KapurNK,QiaoX,ParuchuriV, et al . Mechanicalpreconditioning with acute circulatory support before reperfusion limits infarct size in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol HF 2015;3:873–82.10. Bromage DI, Davidson SM, Yellon DM. Stromal derived factor 1a: a chemokine

that delivers a twopronged defence of the myocardium. Pharmacol Ther 2014;143:305–15.11. Kanki S, Segers VF, Wu W, et al. Stromal cellderived factor-1 retention and cardioprotection for ischemic myocardium. Circ Heart Fail 2011; 4:509–18.12. McQuibban GA, Butler GS, Gong JH, et al. Matrix metalloproteinase activity inactivates the CXC chemokine stromal cell-derived factor-1. J Biol Chem 2001;276:43503–8.13. Zhong J, Rajagopalan S. Dipeptidyl peptidase-4 regulation of SDF-1/CXCR4 axis: implications for cardiovascular disease. Front Immunol 2015;6:477.14. De La Luz Sierra M, Yang F, Narazaki M, et al. Differential processing of stromal-derived factor-1alpha and stromal-derived factor-1beta explains functional diversity. Blood 2004;103:2452–9.15. Hu X, Dai S, Wu WJ, et al. Stromal cell derived factor-1 alpha confers protection against myocardial ischemia/reperfusion injury: role of the cardiac stromal cell derived factor-1 alpha CXCR4 axis. Circ 2007;116:654–63.16. Huang C, Gu H, Zhang W, Manukyan MC, Shou W, Wang M. SDF-1/CXCR4 mediates acute protection of cardiac function through myocardial STAT3 signaling following global ischemia/reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301:H1496–505.17. Juhaszova M, Zorov DB, Yaniv Y, Nuss HB, Wang S, Sollott SJ. Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection. Circ Res 2009;104:1240–52.18. Baan J, van der Velde ET, de Bruin HG, et al. Continuous measurement of left ventricular volume in animals and humans by conductance catheter. Circulation 1984;70:812–23.19. Kass DA, Yamazaki T, Burkhoff D, Maughan WL, Sagawa K. Determination of left ventricular end-systolic pressure-volume relationships by the conductance (volume) catheter technique.

Circulation 1986;73:586–95.20. Schreuder JJ, van der Veen FH, van der Velde ET, et al. Left ventricular pressure-volume rela t ionships before and af ter cardiomyoplasty in patients with heart failure. Circulation 1997;96:2978–86.21. Kapur NK, Paruchuri V, Urbano-Morales JA, et al. Mechanically unloading the left ventricle before coronary reperfusion reduces left ventricular wall stress and myocardial infarct size. Circulation 2013;128:328–36.22. Chintalgattu V, Ai D, Langley RR, et al. Cardiomyocyte PDGFR-beta signaling is an essential component of the mouse cardiac response to loadinduced stress. J Clin Invest 2010;120:472–84.23. Patten RD, Pourati I, Aronovitz MJ, et al. 17 Beta-estradiol differentially affects left ventricular and cardiomyocyte hypertrophy following myocardial infarction and pressure overload. J Card Fail 2008;14:245–53.24. Kapur NK, Deming CB, Kapur S, et al. Hemodynamic modulation of endocardial thromboresistance. Circulation 2007;115:67–75.25. Heymans S, Schroen B, Vermeersch P, et al. Increased cardiac expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is related to cardiac fibrosis and dysfunction in the chronic pressure-overloaded human heart. Circulation 2005;112:1136–44.26. Achour H, Boccalandro F, Felli P, et al. Mechanical left ventricular unloading prior to reperfusion reduces infarct size in a canine infarction model. Catheter Cardiovasc Interv 2005;64:182–92.27. Ong SB, Samangouei P, Kalkhoran SB, Hausenloy DJ. The mitochondrial permeability transition pore and its role in myocardial ischemia reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 2015;78C:23–34.28. Hausenloy DJ, Yellon DM. Myocardial ischemia-reperfusion injury: a neglected

观 点

治疗患者能力和操作技巧 在冠脉再灌注前左心室机械性减负荷至少30 min可通过心肌保护因子SDF-1α增加信号转导，

并减小梗死面积及随后的 LV 瘢痕。

转化前景 需要临床研究评估直接减负荷保护 AMI 后心力衰竭的潜在治疗价值。

参考文献

JACC VOL. 72, NO. 5, 2018JULY 31, 2018: 501–14

Esposito et al .LV 减负荷以及心脏保护机制

13

therapeutic target. J Clin Invest 2013;123:92–100.29. Ertracht O, Makka A, Atar S, Binah O. The mitochondria as a target or cardioprotection in acute myocardial ischemia. Pharmacol Therapeut 2014;142:33–40.3 0 . H e u s c h G . M o l e c u l a r b a s i s o f cardioprotection: signal transduction in

ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circ Res 2015;116:674–99.31. Hausen loy DJ . Ca rd iop ro tec t ion techniques: preconditioning, postconditioning and remote conditioning (basic science). Curr Pharm Des 2013;19:4544–63.32. ClinicalTrials.gov. Door to Unloading Safety Trial with the Impella CP. Available

at : h t tps: / /c l inical t r ia ls .gov/ct2/show/NCT03000270. Accessed June 16,2018.

关键词 急性心肌梗死，心肌保护，缺血 -

再灌注损伤，机械循环支持

附录 扩展方法部分及补充图表，请见本文

在线版本。

点 评

首都医科大学附属北京安贞医院 王晓 聂绍平

急性心肌梗死后心力衰竭是患者死亡的主要原因之一。研究显示，即使及时完成了再灌注治疗，25% 的患者心

肌梗死后 1 年内会发生心力衰竭；心肌梗死面积每增大 5%，1 年全因死亡和心衰住院风险增加 20%。缺血再灌注损

伤是导致心肌梗死后心力衰竭的主要原因之一。尽管已有多种血管预适应或后适应以及药物治疗方法，但能否减少再

灌注损伤仍不明确。过去 10 年，跨瓣轴流泵作为一种左心室辅助装置，能迅速降低左心室壁张力、搏出功和心肌氧

耗，并增加平均动脉压。前期研究显示，与直接再灌注相比，应用跨瓣轴流泵（Impella）对左心室卸负荷从而延迟

再灌注（直接卸负荷）可显著减少梗死面积达 40%-50%。然而，直接卸负荷的心脏保护机制及对心功能的影响仍未

完全阐明。

该研究通过建立猪缺血再灌注模型，比较直接再灌注与再灌注前直接卸负荷（15 分钟和 30 分钟）的效果和可能

机制。结果显示，与直接再灌注相比，直接卸负荷 30 min 后再行再灌注可以增加梗死区细胞呼吸和线粒体完整性相

关基因的表达，并通过降低蛋白酶的活性来抑制基质细胞衍生因子 1α（SDF-1α）的降解，从而上调 SDF-1α 通路，

抑制梗死区细胞凋亡。心肌梗死后 28 天，直接卸负荷显著降低左心室梗死面积，改善心功能，并抑制心力衰竭和非

适应性重塑相关生物标志物的表达水平。该研究的局限性在于设计了统一的缺血时间，而在临床实践中是不可控的。

此外，再灌注前直接卸负荷的方式和时机选择仍需进一步研究。目前基于跨瓣轴流泵的临床 I 期安全性和有效性研究

（NCT03000270）已经开始，有望彻底改变急性心肌梗死的管理模式，并为预防心肌梗死后心力衰竭提供一种新的治

疗手段。

VOL. 72, NO. 2, 2018ISSN 0735-1097

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.04.055

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION PUBLISHED BY ELSEVIER

利伐沙班治疗急性冠脉综合征过程中的致命性或不可逆性出血和缺血事件比较Fatal or Irreversible Bleeding and Ischemic Events With Rivaroxaban in Acute Coronary Syndrome

C. Michael Gibson, MS, MD,a,b Bennett Levitan, MD, PHD,c William J. Gibson, MD, PHD,a,b Megan K. Yee, MPH,a Sabina A. Murphy, MPH,b Zhong Yuan, MD, PHC,c Anjan K. Chakrabarti, MD,a Michael Lee, PHD,d Eugene Braunwald, MDb

翻译：四川大学华西医院急诊科 胥伶杰；审校：暨南大学附属第一医院心内科 刘福成

摘 要

背景 针对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）的净临床结局分析将致命性或不可逆事件与存活或可

逆事件混为一谈，而这些事件在临床影响方面存在显著差异。

目的 鉴于致命性或不可逆的缺血以及不良或严重的有害事件具有相似的临床影响，对其进行疗效和安全性的比较，

是评估净临床结局和总体风险 - 效益的一种方法。

方法 在对急性心肌梗死患者中接受急性冠脉综合征溶栓治疗的受试者给予除标准治疗外的抗 Xa 因子治疗以降低

心血管事件（Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction, ATLAS ACS 2-TIMI 51）临床试验中，在阿司匹林联合氯

吡格雷或噻氯匹定（氯吡格雷 / 噻氯匹定）或单用阿司匹林治疗的急性冠脉综合征患者中，进行服用利伐沙班的

二级预防，将包括非出血性心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中在内的致命性和不可逆疗效事件，与包括导致死

亡和颅内出血在内的致命或不可逆性安全事件进行比较。

结果 在接受阿司匹林和氯吡格雷 / 噻氯匹定治疗的患者中，给予利伐沙班 2.5 mg 口服，每日 2 次，每 10,000 例

患者 - 暴露年中，减少了 115 例（95% 置信区间 [confidence interval,CI]：18-212）致命性或不可逆缺血性事件（安

慰剂组 663 例，治疗组 548 例），并减少了 10 例（95% CI: -11-32）额外的致命或不可逆严重有害事件（治疗组 33 例，

安慰剂组 23 例）。总体而言，每 10,000 例患者 - 暴露年中，与安慰剂组相比，服用利伐沙班组预防了 105 例致命

性或不可逆缺血性事件（95% CI: 6-204），每导致 1 例致命性或不可逆的严重危害事件的同时，可预防 11 例（115例中的 10 例）致命性或不可逆的缺血事件。如果仅将非出血性心血管死亡作为致命性或不可逆的事件，那么，对

于利伐沙班 2.5 mg 口服，每日 2 次的受试者，每 10,000 例患者 - 暴露年中，可预防 95 例不良事件。

结论 致命性或不可逆的缺血和出血都是临床上重要的事件，都可以与评估和治疗相关的净临床结局进行比较。

服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，给予利伐沙班 2.5 mg 口服，每日 2 次治疗，与其致命性或不可逆事件的净减

少相关。（对急性心肌梗死患者中接受急性冠脉综合征溶栓治疗的受试者给予除标准治疗外的抗 Xa 因子治疗以降

低心血管事件 [ATLAS ACS 2-TIMI 51]; NCT00809965）(J Am Coll Cardiol 2018;72:129–36) © 2018 by the American College of Cardiology Foundation.

From the aCardiovascular Division, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; bTIMI Study Group, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; cJanssen Research and Development, Titusville, New Jersey; and the dJanssen Research and Development, Raritan, New Jersey. ATLAS ACS 2-TIMI 51 was supported by Johnson & Johnson and Bayer Healthcare. Dr. Gibson has received funding through his institution from Johnson & Johnson and Bayer Healthcare; and has received grants and honoraria from Bayer, Johnson & Johnson, and Portola. Dr. Levitan is an employee of Janssen Research and Development; and holds

JACC VOL. 72, NO. 2, 2018JULY 10, 2018: 129–36

Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

15

尽管人们直觉上认为药物治疗的益处必须大于其风

险，但目前针对净临床结局评估的监管指导却很少。迄

今为止，在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）试验中，风险 - 效益和净临床结果分析常常将致命

性或不可逆事件与生存或可逆事件混为一谈，而这在临

床影响方面有明显差异。例如，在抗凝血酶和抗血小板

药物的心血管临床试验中，使用的一个终点是净临床不

良事件 [1,2]。该终点是由心血管（cardiovascular, CV）死

亡、心肌梗死（myocardial infarction, MI）、靶血管血运重

建、卒中和严重出血共同组成，每项平均加权，通常使

用首次事件时间分析法来计算。尽管这可以让临床执业

医师对某种治疗的整体风险 - 效益状况有一定认识，但这

种类型的终点具有局限性，并且可能会产生误导。首先，

所有类型事件的权重都相等；比如，可逆性非颅内出血

（nonintracranial hemorrhage, non-ICH），以及可以通过支

持治疗解决的非致命性出血，均与死亡和致残性卒中的

权重相等。其次，卒中可能是出血性或缺血性的，而在

许多分析中，出血性或缺血性卒中的相对作用并没有被

恰当地分配到相应的风险与效益种类中。

最近，Unger 等 [3] 和 Beasley 等 [4] 提出，心血管风险

效益分析应集中于具有临床意义，且与致命性或不可逆

事件具有相似临床意义的事件。由于这些事件具有相似

的临床影响，最初由 Unger 等 [3] 提出的对致命性或不可

逆缺血和有害事件的疗效和安全性进行比较，可以作为

评估疗效和安全性净临床结局的一种方法。本研究的目

的是将这种方法应用于在接受标准治疗的 ACS 患者中增

加低剂量利伐沙班（一种新型 Xa 因子抑制剂）与安慰剂

之间的风险 - 效益比较中。

方法

研究人群 正如之前的研究 [5,6] 所描述的，对急性心肌梗

死患者中接受急性冠脉综合征溶栓治疗的受试者给予除

标准治疗外的抗 Xa 因子治疗以降低心血管事件（Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction, ATLAS ACS 2-TIMI 51）是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件

驱动试验，纳入大量 ACS 患者，包括 ST 段抬高型心肌

缩略词表ACS = acute coronary syndrome

急性冠脉综合征

CV = cardiovascular

心血管

ICH = intracranial hemorrhage

颅内出血

MI = myocardial infarction

心肌梗死

TIMI = Thrombolysis In Myocardial

Infarction

心肌梗死溶栓治疗

stock in Janssen, Baxter International, Inc., Pharmaceutical Holdrs Trust, and Zimmer Holdings, Inc. Drs. Yuan and Lee are employees of Janssen Research and Development. Dr. Braunwald, Ms. Murphy, and the TIMI Study Group have received research grants from Johnson & Johnson and Daiichi-Sankyo. Dr. Braunwald has received speakers honoraria from Daiichi-Sankyo and Bayer. All other authors have reported that they have no relationships relevant to the contents of this paper to disclose.

Manuscript received March 29, 2018; revised manuscript received April 19, 2018, accepted April 20, 2018.

梗死（ST-segment elevation MI, STEMI）、非 ST 段抬高型心肌

梗死（non-STEMI, NSTEMI）或不稳定型心绞痛患者。纳入

因 ACS 入院，经过血运重建

或血运重建联合肠外治疗后，

病情稳定，在入院后 7 天内

的受试者。主要排除标准包

括：12 个月内胃肠道出血，既往颅内出血，既往脑卒中

或在同时服用阿司匹林和氯吡格雷或噻氯匹定（氯吡格雷

/ 噻氯匹定）时有短暂性脑缺血发作，肌酐清除率 < 30 ml/min，每 cc 血小板计数 < 90,000，或血红蛋白浓度 < 10 g/dl。给予各组受试者标准治疗，即，口服低剂量阿司匹林

（75-100 mg/d），在此基础上，按 1:1:1 的比例，将受试

者随机分为口服利伐沙班 2.5 mg 每日 2 次组，口服利伐

沙班 5 mg 每日 2 次组，以及安慰剂组。推荐使用氯吡格

雷 / 噻氯匹定，但需由纳入医生决定是否开始使用，并且

在纳入和分析时，根据是否联合使用氯吡格雷 / 噻氯匹定

进行分层。所有研究过程都得到了伦理审查委员会的批准，

并且参与研究者提供了书面知情同意书。

研究终点 ATLAS ACS 2-TIMI 51 试验终点的定义在之前

的研究中已描述过 [5]。净临床结局，作为试验的次要终

点，是由心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、和非冠

状动脉旁路移植术（non-coronary artery bypass graft, non-CABG）心肌梗死溶栓治疗（Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI）大出血情况共同评估的，每项平均加权，

通常使用首次事件时间分析法来计算。所有的安全性和

有效性终点都由临床事件委员会的成员来判定，这些成

员对研究分组是不知情的。致命性和不可逆的疗效终点

包括心血管死亡（不是由于出血）、心肌梗死和缺血性卒

中。这些事件均分别考虑，并作为一个复合终点。在复

合终点的构建中，只将 1 个计为第一优势（防止心血管死

亡、心肌梗死或卒中事件）或严重有害事件。作为敏感性

分析，仅纳入了围介入手术期外的非致命性心肌梗死患者，

而不是所有心肌梗死患者。

致命性出血和颅内出血组成致命性或不可逆的有害

事件。作为一项敏感性分析，同时为了显示所有类型出

血的完整风险 - 收益情况，还评估了心肌梗死溶栓治疗后

JACC VOL. 72, NO. 2, 2018JULY 10, 2018: 129–36

Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

16

危及生命的出血和大出血情况。

统计学分析 所有风险 - 效益分析均采用改良意向性治疗

方法进行，包括所有随机受试者及随机分组后且在研究

治疗阶段结束前（即，全部治疗结束日期，占研究人群的

72.4%），早期永久停止研究药物后 30 天（占研究人群的

27.6%），或受试者随机分组后未服用研究药物 30 天（占

研究人群的 1.1%）[5,6] 发生的终点事件。意向性治疗分析

模式是一种敏感性分析。考虑到相较于每日 2 次口服 5 mg 利伐沙班，每日 2 次口服 2.5 mg 利伐沙班组的死亡率

和致命性出血风险有所降低，主要分析集中于每日 2 次口

服 2.5 mg 的净临床结局。使用 2.5 mg 口服每日 2 次组和 5 mg 口服每日 2 次组的汇总数据进行敏感性分析。

在 ATLAS ACS 2-TIMI 51 临床试验中，氯吡格雷 /噻氯匹定暴露与研究药物暴露无关，根据是否使用氯吡

格雷 / 噻氯匹定对随机分组进行分层。第 1 层定义为被登

记医生选为单独使用阿司匹林治疗的受试者，第 2 层为

被登记医生选为阿司匹林联合氯吡格雷 / 噻氯匹定治疗的

受试者。然而，为了不低估出血事件，用于该分析的净

临床结局仅包括了第 2 层的患者。根据主要亚组疗效的

总体一致性对结果进行检验。此外，由于风险 - 效益可

能随着研究药物暴露时间的延长而变化，因此计算了受

益（缺血性）和伤害（出血）事件随时间变化的 Kaplan-Meier 比例的差异。结果根据 95% 的置信区间的 10,000例患者 - 暴露年呈现。

结果

常规净临床结局分析结果见表 1。与安慰剂相比，

利伐沙班每日 2 次 2.5 mg 剂量的心血管死亡率绝对差

异 1.7% 的优势，被 non-CABG TIMI 大出血事件增加的

1.3% 所抵消，其中大多数是可逆性和非致命性出血，与

血红蛋白下降和 / 或输血相关。

然而，在评估类似临床影响事件的分析中，口服利

伐沙班 2.5 mg，每日 2 次，在每 10,000 例患者 - 暴露年

中，减少了 115 例（95% 置信区间 [confidence interval, CI]： 18-212）致命性或不可逆缺血性事件（安慰剂组中 663例非因出血、心肌梗死或缺血性卒中死亡，治疗组为 548例）相关。结果以风险差异而不是风险比显示，以清楚

地显示所导致和所预防的事件，并涵盖汇总分析的结果

（2.5 mg 和 5 mg 口服，每日 2 次）（重点插图，图 1）。

另一方面，口服利伐沙班 2.5 mg，每日 2 次，在每

10,000 例患者 - 暴露年中，减少了 10 例（95% CI：-11-32）额外的、致命性或不可逆的严重有害事件（2.5 mg 剂量

的利伐沙班组有 33 例致命性出血或颅内出血，安慰剂组

为 23 例）相关（重点插图）。综上所述，与安慰剂相比，

每日 2 次口服利伐沙班 2.5 mg，在每 10,000 例患者 - 暴露年中，可预防 105 例（95% CI：6-204）致命性或不可

逆事件。对这些数据的另一种解释是，在每造成 1 例致

命性或不可逆的有害事件的同时，将预防 11 例（115 例

中的 10 例）致命性或不可逆的缺血事件。

在敏感性分析中，如果排除围手术期 MI，服用利伐

沙班 2.5 mg，每日 2 次，仍能预防 115 例致命性或不可

逆的缺血性事件。如果将所有 MI 均排除在致命性或不可

逆缺血事件分析之外，仅纳入非出血性 CV 死亡或缺血

性卒中，则服用利伐沙班 2.5 mg，每日 2 次，可预防 90

表 1 净临床结局的常规评估2.5 mg b.i.d（n = 4,765）

安慰剂组（n = 4,760） HR（95% CI）

Log RankP 值

净临床结局 （CV 死亡、MI、缺血性卒中、 non-CABG TIMI 大出血）

333（10.3） 355（10.7） 0.95（0.82–1.10） 0.473

全因死亡率 90（2.7） 143（4.5） 0.64（0.49–0.83） 0.001

CV 死亡 82（2.5） 133（4.2） 0.62（0.47–0.82） < 0.001

MI 189（6.0） 207（6.4） 0.92（0.75–1.12） 0.401

缺血性卒中 29（1.0） 28（0.9） 1.05（0.62–1.76） 0.864

non-CABG TIMI 大出血 66（2.0） 23（0.7） 2.90（1.81–4.67） < 0.001

除非另有说明，否则值为n（%）。所包含的数据仅源于第2层的患者，因此不会低估出血结果，本结果与对急性心肌梗死患者中接受急性冠脉综合征溶栓治疗的受试者给予除标准治疗外的抗Xa因子治疗以降低心血管事件（Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction, ATLAS ACS 2-TIMI 51）试验的总体结果略有不同。 b.i.d. = 一日2次；CABG = 冠状动脉旁路移植术；CI = 置信区间；CV = 心血管；HR = 风险比；MI = 心肌梗死；TIMI = 心肌梗死溶栓治疗。

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Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

17

例致命性或不可逆事件。如果仅将非出血性 CV 死亡作

为致命或不可逆转的事件纳入研究，那么在每 10,000 例

患者 - 暴露年中，服用利伐沙班 2.5 mg，每日 2 次组，可

预防 95 例事件。总之，所预防的致命性或不可逆事件是

所造成的致命或不可逆严重危害事件的 9 至 11 倍。

图 2A 和 2B 显示安全或严重有害事件的额外敏感性

分析。尽管非致命性、non-ICH TIMI 危及生命，并且将

TIMI大出血作为致命性或不可逆转的事件，但是数值上，

净临床结局仍显示口服利伐沙班 2.5 mg，每日 2 次存在

优势（图 2A 和 2B）。口服利伐沙班 5 mg，每日 2 次剂

重点插图 利伐沙班 2.5mg，每日 2 次组与安慰剂组的每 10,000 例患者 - 年中的事件数量

安慰剂 获益 利伐沙班

安慰剂 获益 利伐沙班 安慰剂 危害 利伐沙班

安慰剂 危害 利伐沙班

663 115

548

致命性出血+颅内出血非出血性心血管死亡，心肌梗死+缺血性卒中

23 10 33

600

400

200

10

# 事

件 /

10,

000

例患

者-年

Gibson, C.M. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(2):129–36.

700

600

500

300

400

100

200

0

# 事

件 /

10,

000

例患

者-年

663 112

551

23 19 42

致命性出血+ICH非出血性心血管死亡,心肌梗死+

缺血性卒中

此图描述每10,000例患者-年的事件率：与安慰剂组相比，口服利伐沙班组2.5 mg，每日2次组，与减少115例致命性或不可逆缺血性事件（非出血性心血管死亡，心肌梗死和缺血性卒中），以及减少10例致命性出血或颅内出血事件相关。

图 1 利伐沙班组与安慰剂组的每 10,000 例患者 - 年中的事件数量

安慰剂 获益 利伐沙班

安慰剂 获益 利伐沙班 安慰剂 危害 利伐沙班

安慰剂 危害 利伐沙班

663 115

548

致命性出血+颅内出血非出血性心血管死亡，心肌梗死+缺血性卒中

23 10 33

600

400

200

10

# 事

件 /

10,

000

例患

者-年

Gibson, C.M. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(2):129–36.

700

600

500

300

400

100

200

0

# 事

件 /

10,

000

例患

者-年

663 112

551

23 19 42

致命性出血+ICH非出血性心血管死亡,心肌梗死+

缺血性卒中

显示每10,000例患者-年的事件率：与安慰剂组相比，口服利伐沙班组（每日2次2.5mg，或每日2次5 mg）与112例死亡或不可逆缺血事件（非出血性心血管死亡，心肌梗死，缺血性卒中）减少以及19例额外的致死性出血或颅内出血相关。CV = 心血管，ICH = 颅内出血，MI = 心肌梗死。

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Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

18

量的敏感性分析中，剂量为 5 mg 与每 10,000 例患者 - 暴露年中，108 例致命性或不可逆缺血事件的预防有关，其

中预防 27 例致命性出血或颅内出血事件，以及预防 81例致命性或不可逆事件。此外，采用意向性治疗模式进

行敏感性分析，结果相似（未显示数据）。在 non-CABG TIMI 大出血患者中，与安慰剂组相比，不同剂量的两

组利伐沙班组总死亡率（每日 2 次 2.5 mg 组的风险比

[hazard ratio, HR] 为 0.58；95% CI 为 0.43-0.79；每日 2 次

图 2 利伐沙班 2.5mg，每日 2 次组与安慰剂组的关于风险差异的额外敏感性分析

非出血性CV死亡，MI或缺血性卒中

非出血性CV死亡

–115

–95

–22

5

74

40

10

16

30

38

–4

–112

–60

–52

4

97

56

19

5

18

38

44

排除CV死亡的MI

排除CV死亡的缺血性卒中

危及生命的TIMI大出血

危及生命的TIMI出血

致命性出血+ICH

颅内出血（ICH）

非致命性，non-ICH，危及生命的TIMI出血

不危及生命的TIMI大出血

致命性出血

非出血性CV死亡，MI或缺血性卒中

非出血性CV死亡

排除CV死亡的MI

排除CV死亡的缺血性卒中

危及生命的TIMI大出血

危及生命的TIMI出血

致命性出血+ICH

颅内出血（ICH）

非致命性，non-ICH，危及生命的TIMI出血

不危及生命的TIMI大出血

致命性出血

–250 –150 –50 50 150 250风险差异（每 10,000例患者-年）

利伐沙班组优势 安慰剂组优势

风险差异（每 10,000例患者-年）

利伐沙班组优势 安慰剂组优势

–250 –150 –50 50 150 250

疗效 95% CI 安全性 95% CI点估计

A

B

（A）敏感性分析，比较口服利伐沙班2.5 mg每日2次组与安慰剂组。点估计代表风险差异，其中利伐沙班组的优势为负风险差，安慰剂组的优势为正风险差。（B）风险差异的额外敏感性分析，比较口服利伐沙班2.5 mg和5 mg每日2次组与安慰剂组。点估计代表风险差异，其中利伐沙班组优势的为负风险差，安慰剂组优势的为正风险差。疗效事件用橙色表示，安全性事件用灰色表示。缩写同图1。

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Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

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5 mg 组的 HR 为 0.75；95% CI 为 0.56-0.99）和心血管死

亡率（每日 2 次 2.5 mg 组的 HR 为 0.57；95% CI 为 0.42-0.78；每日 2 次 5 mg 的 HR 为 0.77；95% CI 为 0.58-1.02）均有所改善。

事件发生时间分析表明，随着时间的推移，致命性

或不可逆损伤的风险保持在较低和恒定的水平，而致命

性或不可逆缺血事件则会进一步减少（图 3）。到 720 天

时，口服 2.5 mg 利伐沙班，每日 2 次，可预防 142 例致

命性或不可逆事件（预防 165 例致命性或不可逆缺血性

事件，导致 23 例致命性或不可逆严重有害事件）。即使

将 TIMI 大出血作为致命性或不可逆事件，额外的事件发

生时间敏感性分析也显示了类似的结果（在线图 1 至 3）。

讨论

本研究采用了一种方法，将事件分为得到预防的致

命性或不可逆缺血事件与药物治疗导致的有害致命或

不可逆事件，并将二者进行比较。这种分析形式，只纳

入致命性或不可逆事件，以便比较具有类似临床影响的

受益和严重有害事件。当终点和分析不包括主观临床影

响（例如效用测量或偏好权重）的评估时，这一点尤为

重要。这种方法也使用风险差异而不是相对测量进行评

估，例如风险比，因此所预防和所导致的事件数是明确

区分的。

目前，对于定量评估风险 - 效益或净临床结果的适

当方法的监管指导有限。尽管风险 - 效益评估对于比较

疗效和安全性之间的权衡很重要，但这种比较并不总是

直接的，因为从患者和医生的角度来看，在临床重要性

上，终点往往有所不同。尽管一些研究者认为致命性和

不可逆有害结果可能比非致命性颅外出血更重要 [3,4]，也

有其他研究者表达了不同的观点 [7-9]。在最近的一篇评述

中，Verheugt 等 [10] 强调了评估复合结果的每个组成部分

以及使用新方法（例如“赢率”）评估净临床获益的重要

性 [11]。我们对利伐沙班治疗的风险 - 效益评估 , 不仅关注

临床上重要的致命性和不可逆有害结果，还提供了包括

不同临床影响事件在内的敏感性分析结果。例如，在初

步分析中，MI 属于不可逆性缺血事件。尽管从病理学角

度看，MI 时的心肌坏死是不可逆的，但 MI，特别是围手

术期 MI 的临床相关性一直存在争议 [12-15]。在敏感性分析

中，即使将围手术期 MI 患者排除在本分析之外，在净临

床结局获益上，仍然支持利伐沙班治疗。同样，即使将

所有的 MI 患者都排除在分析之外，使用利伐沙班仍然有

利于净临床结局。当 MI 和缺血性卒中均被排除在分析范

围之外，仅纳入非出血性心血管死亡时，结果支持使用

利伐沙班。同样，在敏感性分析中，包括可逆的非致命

性 TIMI 大出血或危及生命的 TIMI 出血，其结果在数值

上支持利伐沙班。

值得一提的是，我们的风险 - 效益评估侧重于绝对风

险差异，而不是风险比，因为后者的比较并不总是直接

图 3 利伐沙班组与安慰剂组的累计事件率差异

0-400

-300

-200

-100

0

100

累积

事件

率差

异（

每 1

0,00

0 例

患者

-年）

200

90 180 270 360 450Days

540 630 720 810 900

利伐

沙班

组

安慰

剂组

致命性出血 + ICH 非出血性 CV 死亡 + MI + 缺血性卒中

累积事件率差异，比较口服利伐沙班2.5 mg每日2次组与安慰剂组。利伐沙班组的优势为负差异，安慰剂组的优势为正差异。疗效事件以橙色实线表示，安全性事件以蓝色虚线表示。缩写同图1。

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Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

20

的。例如，即使具有类似的临床重要性，疗效终点相对

减少 20%（例如，HR：0.8）可能不等于安全性终点相对

增加 20%（例如，HR：1.2），因为疗效和安全性的背景

比率可能不同。

在初步分析中，计算了一定（中位数）暴露时间内

对特定患者的益处。这种初步分析方法不评估净临床结

局随时间推移的变化。事实上，净效益随着利伐沙班暴

露时间的延长而增加，并且到 2 年时，每 10,000 例患者

- 暴露年可预防 142 例致命性或不可逆事件。

研究局限性 这些数据来自随机试验，结果仅适用于满足

随机试验纳入标准的患者。本研究未给患者服用普拉格

雷或替格瑞洛，因此所报道的结果仅适用于氯吡格雷或

噻氯匹定治疗的患者。该分析没有包含患者和医生对死亡、

MI 或卒中的相对获益或危害的观念。没有分析输血可能

对这些患者的长期影响，这限制了出血数据和分析。此外，

尽管在临床上不那么重要，虽然可能影响辅助治疗的轻

微出血事件对临床终点可能有影响，但本研究没有纳入

TIMI 后轻微或不太显著的出血事件。

这些通常是首次事件时间分析；患者可能有 1 次以

上的出血和 / 或缺血性事件，本研究所采用的方法忽略了

后期事件的影响，仅对最初发生的事件进行说明。例如，

无法区别只有一次大出血的患者与随后死于卒中的大出

血患者。

本研究中，输血和手术不属于不可逆事件。值得注

意的是，不管这些事件是否与出血直接相关，在试验期

间因任何出血事件导致的任何死亡、卒中、ICH 或 MI 均纳入净临床结局分析。

结论

致命性或不可逆的缺血或出血都是重要的临床事件，

可以通过比较这些临床事件来评估与治疗相关的净临床

结局。口服利伐沙班 2.5mg，每日 2 次，与致命性或不

可逆事件的净减少有关。

致谢 ATLAS ACS 2-TIMI 51 trial was a collaboration of the TIMI Study Group, the associated investigators from the executive and steering committees, and the sponsors Johnson & Johnson and Bayer Healthcare. The study design was approved by national and institutional ethics committees. Trial safety was evaluated by ongoing reviews of unblended data by an independent data safety monitoring committee. Statistical analyses were performed and validated by the TIMI Study Group and the PERFUSE (Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation) Study Group, using an independent copy of the complete raw database. Members of the TIMI Study Group bear responsibility for accuracy, completeness of data reported, and drafting of the first and last drafts of the manuscript.

通信地址 Dr. C. Michael Gibson, Beth Israel Deaconess Medical

Center, Cardiovascular Division, 930 Commonwealth Avenue, Boston,

Massachusetts 02215. E-mail: mgibson@ bidmc.harvard.edu. Twitter:

@CMichaelGibson, @BrighamWomens.

参考文献

观 点

医学知识的能力 在 ACSs 患者中，与单用双抗血小

板治疗相比，在阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治

疗中，每日 2 次口服 2.5 mg 利伐沙班与致命或不可

逆事件的净减少相关。

转化前景 需要进一步的研究来评估 ACSs 患者的其

他抗血栓药物组合的净临床价值。

1. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008;358:2218–30.2. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355:2203–16.3. Beas ley BN, Unger EF, Temple R. Ant icoagulant opt ions—why the FDA approved a higher but not a lower dose of

dabigatran. N Engl J Med 2011;364:1788–90.4. Unger EF. Weighing benefits and risks—the FDA’s review of prasugrel. N Engl J Med 2009;361:942–5.5. Gibson CM, Mega JL, Burton P, et al. Rationale and design of the anti-Xa therapy to lower cardiovascular events in addition to standard therapy in subjects with acute coronary syndromethrombolysis in myocardial infarction 51 (ATLASACS 2 TIMI 51) trial: a

randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban in subjects with acute coronary syndrome. Am Heart J 2011;161:815–21.6. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9–19.7. Budaj A, Eikelboom JW, Mehta SR, et al. Improving clinical outcomes by reducing

JACC VOL. 72, NO. 2, 2018JULY 10, 2018: 129–36

Gibson et al .致死性或不可逆事件：ACS 中利伐沙班的作用

21

bleeding in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2009;30:655–61.8. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006;114:774–82.9. Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, et al. Impact of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005;96:1200–6.10. Verheugt FW, Clemmensen P, Mehran R, et al. Antithrombotic outcome trials in acute coronary syndromes: seeking the optimal balance between safety and efficacy. Eur Heart J 2013;34:1621–9.

11. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J 2012;33:176–82.12. Harris BM, Nageh T, Marsden JT, Thomas MR, Sherwood RA. Comparison of cardiac troponin T and I and CK-MB for the detection of minor myocardial damage during interventional cardiac procedures. Ann Clin Biochem 2000;37 Pt 6:764–9.13. Holmvang L, Jurlander B, Rasmussen C, Thiis JJ, Grande P, Clemmensen P. Use of biochemical markers of infarction for diagnosing perioperative myocardial infarction and early graft occlusion after coronary artery bypass surgery. Chest 2002;121:103–11.

1 4 . J a n u z z i J L , L e w a n d r o w s k i K , MacGillivray TE, et al. A comparison of cardiac troponin T and creatine kinase-MB for patient evaluation after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2002;39:1518–23.15. Miller WL, Garratt KN, Burritt MF, Reeder GS, Jaffe AS. Timing of peak troponin T and creatine kinase-MB elevations after percutaneous coronary intervention. Chest 2004;125:275–80.

关键词 急性冠脉综合征，因子 Xa 抑制剂，

净临床结局，风险 - 效益，利伐沙班

附录 补充表格和图片，请参阅本文的线上

版本。

点 评

沈阳军区总医院 李洋 韩雅玲

尽管采取以双联抗血小板（DAPT）等药物治疗为基础的二级预防措施，急性冠脉综合征（ACS）患者复发缺血

事件的风险依然很高。文献报道，ACS 患者 1 年随访时缺血事件复发率仍有 10%，5 年心血管死亡和心肌梗死发生率

高达 24%-31%。血小板和凝血系统激活在血栓形成过程中发挥核心作用，研究发现：ACS 后患者数月内甚至 12 个月

后凝血酶水平和活性持续升高，提示凝血系统的持续激活可能是导致 ACS 患者残余缺血风险较高的重要原因，因此

可在 ACS 二级预防中联合口服抗凝治疗。

早在 1949 年，有关 ACS 后阿司匹林联合华法林抗栓治疗的研究结果显示：阿司匹林联合华法林治疗较阿司匹林

单药治疗可降低心梗后患者的死亡率，但与之伴随的是出血风险增加。虽然出血风险限制了华法林在 ACS 长期二级

预防中的应用，既往研究仍然提示口服抗凝药对预防 ACS 患者缺血事件复发起重要作用。但由于华法林的代谢易受

食物、药物等因素影响，因治疗窗口窄需频繁监测凝血功能调整剂量，导致长期服药的依从性差。近年来，多种新型

口服抗凝药物（NOAC）相继问世，NOAC 具有药代动力学稳定，起效和失效快，半衰期短，每日 1-2 次固定剂量给

药而无需监测，与药物和食物等相互作用少，疗效满意且安全性良好等突出优点，已有多项临床试验评价了 NOAC对 ACS 后复发缺血事件的预防价值。

其中，2012 年公布的 ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究共入选 15,526 例 ACS 患者，随机分为利伐沙班 2.5mg bid、5mg bid剂量组及安慰剂组，其中91%的患者接受DAPT。该试验平均随访13个月，研究结果显示：与安慰剂组相比，

利伐沙班组 ACS 患者死亡、心梗、脑卒中发生风险降低 16%。对两种剂量利伐沙班的综合分析发现，利伐沙班与安

慰剂组相比，非 CABG 相关严重出血风险增加近 4 倍，颅内出血风险增加超过 3 倍，但致命性出血风险无明显增加。

发表于本期 JACC杂志，由哈佛医学院的C. Michael Gibson博士等进一步分析了ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中的数据，

发现与安慰剂相比，每 10,000 例接受利伐沙班 2.5mg bid 治疗的患者不可逆或致命性缺血事件减少 115 次（663 次 vs. 548 次），但不可逆或致命性有害事件数增加 10 次（33 次 vs. 23 次）。总的来说，与安慰剂相比，每 10,000 例患者每

年接受利伐沙班治疗，可预防 105 次致命性或不可逆的事件，存在净获益。因此，低剂量利伐沙班（2.5mg bid）显示

出较好的疗效和安全性。

最近完成的 PIONEER AF-PCI、Re-Dual PCI 和 Augustus 研究以及正在进行的 Entrust AF-PCI（NCT02866175）研

究将有助于确定 ACS 合并房颤患者的最佳治疗方案，还将明确抗栓的最佳持续时间、抗血小板和口服抗凝的强度、

口服抗凝联合新型 P2Y12 受体抑制剂的使用，以及从抗栓治疗方案中去除阿司匹林的可行性。总之，在平衡血栓和

出血风险的基础上，个体化的抗血小板治疗联合口服抗凝治疗，将有助于降低 ACS 患者复发缺血风险。

VOL. 72, NO. 1, 2018ISSN 0735-1097

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.04.039

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION PUBLISHED BY ELSEVIER

射血分数保留型心力衰竭患者的心肌损伤及心脏储备Myocardial Injury and Cardiac Reserve in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction

Masaru Obokata, MD, PHD,a Yogesh N.V. Reddy, MBBS,a Vojtech Melenovs.ky, MD, PHD,b Garvan C. Kane, MD, PHD,a Thomas P. Olson, PHD,a Petr Jarolim, MD, PHD,c Barry A. Borlaug, MDa

翻译：南方医科大学顺德医院心内科 刘心悦；审校：福建医科大学附属第一医院高血压科 韩英

摘 要

背景 心脏储备在射血分数保留型心力衰竭（heart failure and preserved ejection fraction, HFpEF）患者中受到抑制。

造成这种情况的机制目前还不清楚。

目的 作者推测心肌损伤可能与HFpEF患者中存在的血流动力学紊乱和心脏储备受限有关。测定心肌细胞损伤指标、

中央血流动力学指标、心室功能指标及心肌氧供需平衡决定因素的标志物。

方法 HFpEF 患者（n = 38）和无心力衰竭的对照组（n = 20），在静息和运动状态下，进行心导管、超声心动图和

呼气气体分析。取中心静脉血测定血浆高敏感性肌钙蛋白 T 水平，作为心肌细胞损伤的一项指标。

结果 与对照组相比，在静息以及运动时，HFpEF 组肌钙蛋白水平升高 2 倍以上（P < 0.0001）。肌钙蛋白水平与左

心室（left ventricular, LV）充盈压力（r = 0.52；P < 0.0001）和舒张功能障碍（r = -0.43；P = 0.002）直接相关。虽

然两组心肌需氧量相近，但在 HFpEF 患者中心肌氧供应受到抑制，特别是在运动期间（冠状动脉灌注压 - 时间积

分；44±9 mm Hg×s×min-1×l×dl-1 vs.30±9 mm Hg×s×min-1×l×dl-1；P < 0.0001），并且在运动过程中，供血

指标的下降与心肌细胞的损伤程度密切相关（r = -0.44；P = 0.0008）。在 HFpEF 患者中，运动时肌钙蛋白升高与

左室舒张功能障碍（r = -0.40；P = 0.02）和收缩期储备无法增加（r = -0.57；P = 0.0003）、LV 充盈压增加（r = 0.55；P < 0.0001）、心输出量减弱（r = -0.44；P = 0.002）以及更严重的有氧代谢能力下降直接相关。

结论 HFpEF 患者在运动中，LV 功能储备受限和因为这种受限引起的血流动力学紊乱，这与心肌损伤的严重程度

有关，而心肌损伤的严重程度可由血浆肌钙蛋白 T 来评估。我们需要进一步研究，以确定在 HFpEF 患者中导致

心肌细胞损伤的机制和缺血的潜在作用，并确定和测试针对这些机制的新干预措施。（运动与心功能对于心力衰竭

与肺血管疾病患者的研究 [Study of Exercise and Heart Function in Patients With Heart Failure and Pulmonary Vascular Disease, EXEC]；NCT01418248）(J Am Coll Cardiol 2018;72:29–40) © 2018 by the American College of Cardiology Foundation。

From the aDepartment of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; bInstitute for Clinical and Experimental Medicine–IKEM, Prague, Czech Republic; and the cBrigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.This research was supported by a competitive prospective grants award from the Mayo Clinic and Foundation. Dr. Obokata is supported by a research fellowship from the Uehara Memorial Foundation, Japan. Dr. Reddy is supported by T32 HL007111 from the National Institutes of Health. Dr. Melenovs.ky is supported by the Czech Healthcare Research Grant agency （AZV）: 17-28784A. Dr. Olson is supported by RO1 HL126638 from the National Institutes of Health. Dr. Borlaug is supported by RO1 HL128526, RO1 HL126638, UO1 HL125205, and U10 HL110262 all from the National Institutes of Health. Dr. Jarolim has received research grants from Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, GlaxoSmithKline, Merck & Co., Roche Diagnostics Corporation, Takeda Global Research and Development Center, and Waters Technologies Corporation. All other authors have reported that they have no relationships relevant to the contents of this paper to disclose.

Manuscript received February 8, 2018; revised manuscript received April 5, 2018, accepted April 12, 2018.

射血分数保留型心力衰竭（heart failure and preserved ejection fraction, HFpEF）患者占所有心衰（heart failure, HF）患者总数的一半 [1]。虽然 HFpEF 患者的左心室（left

ventricular, LV）功能在静息时通常保持相对不变，但患

者在运动期间，却表现出 LV 舒张期和收缩期储备的局限

性 [2-13]。这种增强 LV 收缩力和加速舒张的能力受损，可

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Obokata et al .HFpEF 中心肌损伤的病理生理学

23

以通过超声心动图测量运动期间收缩和舒张力学的缓慢

增长证明。储备受限导致 LV 充盈压力增加和心脏输出储

备量受损，从而导致呼吸困难，并与死亡率增加有关 [5-

7,14]。虽然 HFpEF 患者的血流动力学和 LV 功能紊乱已经

得到充分描述，但心肌储备受限的根本原因尚未明确。

越来越多的数据表明冠状动脉微循环异常在 HFpEF中的重要性 [15-23]。根据微血管假设，冠状动脉内皮功能

障碍导致心肌一氧化氮供应受损，从而对心室结构和功

能产生有害影响 [1,15,16]。在 HFpEF 患者中冠状动脉血流储

备受损 [17-19]、冠脉微血管密度降低 [20]。当伴随有 HFpEF患者运动期间典型的 LV 充盈压力增加时，这些结构和功

能改变会损害心肌血流，为心内膜下缺血和心肌损伤的

发展创造条件。然而，没有机制研究直接评估心肌损伤

或缺血在 HFpEF 患者中的作用，或评估心肌细胞损伤的

发展是否可能与该综合征应激状态下的血流动力学变异

或心肌储备限制有关。

因此，我们进行了一项前瞻性研究，以探讨在

HFpEF 患者中，心肌损伤潜在的病理生理学作用。肌钙

蛋白 T 是反映心肌细胞损伤的一种敏感和特异的生物标

志物。我们假设，在静息和运动过程中，HFpEF 患者的

肌钙蛋白 T 水平相较于对照组更高，并且在 HFpEF 患者

运动过程中，我们观察到心肌损伤程度与血流动力学的

病理改变，心肌供氧量减少以及心室功能受限有关。

方法

这项前瞻性研究纳入了在 Mayo Clinic 导管实验室进

行侵入性右心导管检查的患者。这项研究的一些数据已

经公布 [7,24-27]，但是这些已经公布的数据与心肌损伤、肌

钙蛋白或其与心功能或血流动力学无关。所有受试者在

参加与该研究有关的程序之前都会提供书面知情同意。

Mayo Clinic 机构审查委员会批准了本研究，该研究已注

册（NCT01418248）。

研究人群 对所有参与者均采用侵入性心肺运动测试以诊

断是否存在 HFpEF。HFpEF 的诊断标准为：典型临床症

状（呼吸困难、疲劳）、正常 LV 射血分数（ ≥ 50%）、以

及静息（ > 15 mm Hg）和 / 或运动（25 mm Hg）时左心

充盈压升高（肺毛细血管楔压 [pulmonary capillary wedge pressure, PCWP]）[7,24-26]。排除标准包括具有显著临床意

义的需要血管重建术的冠心病；显著的左心瓣膜病（ > 轻度狭窄， > 中度反流）；浸润性、限制性或肥厚性心肌病；

缩窄性心包炎；肺栓塞；右心室心肌病。

所 招 募 对 照 组 受 试 者

（n = 20）根据相同的侵入性运

动评估进行运动性呼吸困难

评估。要求对照组在进行彻

底的临床评估、影像学和侵

袭性评估（包括静息和运动

状态下的 PCWP[ 标准如前文

所述 ] 以及静息和运动状态下

的正常肺动脉压力 [pulmonary artery, PA]）后，均无显示 HF的证据。

经受试者同意后，受试

者接受问诊、体格检查和静

息超声心动图检查，以便超

声心动图医师在插管期间同

时进行成像时能确定最佳窗

口。对所有有心绞痛病史或

疑有冠心病病史的患者都通

过无创负荷试验进行评估，

并根据试验结果决定是否进

行冠状动脉造影检查，以排

除由心外膜冠状动脉疾病而导致的症状。存在冠状动脉

病变的诊断标准为：（1） ≥ 1 根心外膜冠状动脉造影狭窄

程度为50%-70%，在负荷试验中无心肌缺血的客观证据；

（2）任何既往心肌梗死；或（3）任何血运重建史。

血流动力学评估和运动方案 如前所述 [5,7,24-26]，患者取仰

卧位行右心导管插入，同时进行呼气气体分析、超声心

动图检查、在静息和进行循环测功运动时采集血样。在

最小镇静后，患者在空腹状态下进行长期药物治疗。经

右颈内静脉通过 9-F 鞘行右心导管插管。在呼气末，使

用 2-F 高保真微压力计尖端导管（Millar Instruments，Houston，Texas）通过 7-F 充液导管的管腔（箭头球囊楔；

Teleflex，Morrisville，North Carolina），来测量右心房压力、

PA 压力和 PCWP（ ≥ 3 次心跳的平均值）数字化压力跟

踪（240 Hz），并存储以用于离线分析。

在静息以及整个运动期间，使用呼气气体分析仪测

量 氧 耗 量（Vo2）（MedGraphics，St. Paul，Minnesota）。从每一阶段采集的血样中，测定动脉血和混合静脉（PA）

血氧含量（血红蛋白 × 饱和度 ×1.34）。根据样品中动

静脉氧含量差异计算动静脉血氧含量差（AVo2diff）。通

过直接 Fick 法（Vo2 / AVo2diff）测定心输出量（QC）。在

缩略词表BMI = Body Mass Index

体重指数

CV = Coefficient of Variation

变异系数

GDF = growth differentiation factor

生长分化因子

HF = heart failure

心力衰竭

HFpEF = heart failure and preserved

ejection fraction

射血分数保留型心力衰竭

LV = left ventricular

左心室

NT-proBNP = N-terminal pro-B-type

natriuretic peptide

N末端B型利尿钠肽原

PA = pulmonary artery

肺动脉

PCWP = pulmonary capillary wedge

pressure

肺毛细血管楔压

PTI = pressure-time integral

压力-时间积分

PTIc = corrected pressure-time integral

校正的压力-时间积分

Qc = cardiac output

心输出量

RAP = right artrial pressure

右房压

RPP = rate-pressure product

心率-压力乘积

Vo2 = oxygen consumption

耗氧量

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Obokata et al .HFpEF 中心肌损伤的病理生理学

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基线评估后，在运动的第一阶段（20 W）重复测量所有

受试者血液动力学，然后在工作负荷（3 分钟阶段）中按

10-W 分级增量至受试者所报告的疲劳。

心肌氧供应及需求的评估 如之前所报道的，使用SphygmoCor软件 7.0 版（AtCor，New South Wales，Australia）以数字

化、侵入性的方式测量桡动脉压力轨迹，并确定静息时

和运动时的中心动脉压波形 [27]。测量整体平均主动脉压

力波形曲线下面积，得到收缩期和舒张期压力 - 时间积分

（pressure-time integral, PTI）（图1）[28]。根据Sarnoff等人所述，

以收缩期 PTI（每次心跳的张力时间指数 × 心率）作为心

肌需氧量的估计值 [29]。为了调整 LV 壁压力的差异，收缩

期 PTI 乘以 LV 质量指数，从而得到校正后收缩期 PTI（收

缩期 PTIC）[29,30]。心率 - 压力乘积（rate-pressure product,

RPP）是心肌需氧量的另一个替代指标，它是由收缩压和

心率的乘积来确定的 [31]。

如 Buckberg 等人所述 [28]，心肌氧供是通过冠状动脉

灌注 PTI 评估的，通过主动脉舒张期 PTI 与同期测量得

到的 PCWP 波形的差值计算得出冠状动脉灌注 PTI。正

如最近所提出的那样 [30]，为了校正在贫血患者中心肌氧

输送的差异，原始冠状动脉灌注 PTI 乘以动脉血氧含量，

以得到校正后的冠状动脉灌注 PTI（冠状动脉 PTIC）。心

肌氧供与需求的平衡用冠状动脉灌注 PTIC 与收缩期 PTIC

比值来评估 [28,30]。

心室功能评价 如之前的文献所述 [7,24-26]，二维、多普勒和

组织多普勒超声心动图由经验丰富的超声医师按照最新

指南进行操作。在静息以及所有运动阶段，在进行侵入

性评估的同时，获取超声心动图数据。以盲法对研究进

行离线解释。LV 收缩和舒张功能是使用二尖瓣环处组织

速度评估的，而二尖瓣环处组织速度则是侧环和间隔环

处测定的组织速度的平均值 [32]。

心肌损伤评估 静息 5 min 后，直接取上腔静脉血样，20 W运动 4 min 后再采血以及运动高峰后采血。采用罗氏诊断

（Indianapolis，Indianapolis）的电化学发光免疫分析法测定

高敏感性心肌钙蛋白 T 水平。批间变异系数（coefficient of variation, CV）在 29.1 ng/l 时为 4.2% 以及在 2,171 ng/l 时为

2.5%。肌钙蛋白 T 水平 > 14.0 ng/l 时为异常 [33]。

测定同一样本在静息时以及运动时血浆 N 末端 B 型

利尿钠肽原（N-terminal pro–B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）水平，并以静息时测得的生长分化因子（growth differentiation factor, GDF）-15 作为反映心肌损伤 / 应激的

另一个生物标志物 [34]。采用罗氏诊断的电化学发光免疫分

析法测定血浆 NT-proBNP（在浓度为 137.0 pg/ml 和 4,805 pg/ml 时，CV 分别为 2.6%、2.0%）和 GDF-15（在 1,368 pg/ml 和 7,044 pg/ml 时，CV 分别为 2.7%、2.2%）的水平。

图 1 心肌氧供需的预估

140

120

100

80

60收缩期

PTI 冠状动脉灌注PTI40

20

0

160血

压 (m

m H

g)

测量主动脉压力波形曲线下面积，得到收缩期压力-时间积分（pressure–time integral, PTI）（橙色区域）和舒张期PTI。使用收缩期PTI估计心肌需氧量。使用冠状动脉灌注PTI计算心肌氧供（绿色区域），通过主动脉舒张期PTI与同期测量得到的肺毛细血管楔压波形（绿线）的差值计算得出冠状动脉灌注PTI。

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统计分析 除非另有说明，否则将数据报告为平均值 ±

标准偏差（standard deviation, SD）、中位数（四分位数范围）

或数字（%）。依据不同情况，组间差异采用未配对的 t检验、Wilcoxon 秩和检验或 Fisher 精确检验来进行比较。

组内差异采用单因素重复测量方差分析来评估。相关性采

用 Pearson 检验来评估，其中非正态分布变量进行对数变

换。多变量回归分析对年龄、体重指数（body mass index, BMI）、肾功能、冠状动脉疾病的存在情况进行校正。

结果

与对照组相比，HFpEF 患者年龄大、BMI 高，且更

有可能接受 β 受体阻滞剂的治疗（表 1）。在性别、合并

症或其他药物使用方面没有显着性差异。与对照组相比，

HFpEF 组的血红蛋白水平更低，而肌酐、NT-proBNP 和

GDF-15 水平则更高。虽然 HFpEF 组和对照组左心室大

小、质量和射血分数相似，但 HFpEF 组舒张功能障碍更

为显著，表现为传导 E 速度和 E/e' 比值较高，以及左心

房体积增大（表 1）。在检查过程中，所有受试者均无局

部缺血的心电图结果或局灶性室壁运动异常的证据。

心肌氧供应与需求，以及静息时的心肌损伤 与对照组相

比，HFpEF 患者在静息时双心室充盈压较高、动脉血氧

含量较低以及 PA 压较高，而血压、心率及 QC 与对照组

相似（表 2）。与对照组相比，HFpEF 患者在静息时肌钙蛋

白 T 水平明显升高（图 2，表 2）。在校正年龄、BMI、肾

功能、冠状动脉疾病史后，上述差异持续存在（P < 0.05）。

肌钙蛋白 T 水平与静息时有创测量得到的 PCWP（图 2）、

NT-proBNP（r = 0.58；P < 0.0001） 和 GDF-15（r = 0.67；

P < 0.0001）直接相关。

HFpEF 组与对照组的静息 RPP、收缩期 PTI 和收缩

期 PTIC 相似，这表明心肌基础需氧量无明显差异。然而，

HFpEF 组在静息时冠脉灌注 PTI 和 PTIC 均明显降低，导

表 1 基线特征对照组

（n = 20）HFpEF 组（n = 38） P 值

年龄，岁 62±11 69±11 0.01性别 50 50 1.0身体质量指数，kg/m2 27.5±4.8 34.1±6.8 0.0003并发症 高血压 90 92 1.0 冠心病 * 20 39 0.4 糖尿病 20 39 0.4 心房颤动 10 18 0.5用药 ACE 抑制剂或 ARB 50 71 0.2 β 阻滞剂 40 74 0.02 髓袢利尿剂 15 39 0.1 硝酸盐 25 32 0.6实验室 血红蛋白，g/dl 13.9±1.3 12.5±1.4 0.0003 肌酐，mg/dl 1.0（0.8–1.1） 1.15（0.9–1.5） 0.02 GDF-15，pg/ml 680（613–954） 1,387（999–2,119） < 0.0001超声心动图 LV 舒张末期内径，mm 48±4 48±5 0.7 LV 质量指数，g/m2 88±20 86±22 0.8 LV 射血分数，% 62±8 61±8 0.9 二尖瓣 E，cm/s 66±18 92±25 < 0.0001 E/A 比值 1.0±0.6 1.3±0.7 0.3 E/e' 比值 8±2 14±6 < 0.0001 LV 容积指数，ml/m2 29（20-41） 39（33-57） 0.01

数值表示为均值±SD或中位数（四分位数间距）。*通过15例对照者（75%）和26例HFpEF患者（68%）的血管造影、6例HFpEF患者和2例对照者的应激成像以及6例HFpEF患者和3例对照者的临床病史来判断有无冠心病。 ACE = 血管紧张素转换酶；ARB = 血管紧张素受体阻滞剂；E / A = 舒张早期至舒张末期传导速度的比值；E/e´ = 舒张早期二尖瓣流入速度与舒张早期二尖瓣环组织速度的比值；GDF = 生长分化因子；HFpEF = 射血分数保留型心力衰竭；LA = 左心房；LV = 左心室；NT-proBNP = N末端B型利尿钠肽原。

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表 2 静息时和运动时的血液动力学、心肌氧供需、心肌功能和肌钙蛋白 静息 20 W 峰值

对照组 HFpEF 对照组 HFpEF 对照组 HFpEF血液动力学 心率，min-1 69±13 66±11 92±14 88±16 120±16 98±16‡ 收缩压，mm Hg 142±24 150±22 173±26 175±29 187±26 185±34 右心房压，mm Hg 4±2 11±4‡ 9±3 21±5‡ 8±4 23±6‡ PA 收缩压，mm Hg 28±6 43±12‡ 38±10 68±12‡ 42±9 72±12‡ PA 平均压，mm Hg 17±4 28±8‡ 25±6 49±11‡ 27±7 50±8‡ PCWP，mm Hg 8±3 18±6‡ 15±5 32±5‡ 14±5 34±6‡ 心输出量，l / min 5.3±1.9 5.0±1.2 8.2±1.9 6.6±2.0† 11.8±3.6 7.7±2.4‡心肌氧供需

收缩期 PTI， mm Hg×s×min-1

2,817±581 2,845±547 3,818±661 3,697±904 4,311±615 3,972±1,001

冠状动脉 PTI， mm Hg×s×min-1

3,171±497 2,762±537† 2,537±360 1,984±396‡ 2,186±340 1,800±330‡

冠状动脉 / 收缩 PTI 1.17±0.31 1.01±0.28* 0.69±0.18 0.57±0.18* 0.52±0.12 0.48±0.14 心率收缩压乘积， mm Hg×min-1

9,888±2,722 10,015±2,482 15,955±3,817 15,742±4,813 22,614±4,599 18,304±5,597†

收缩期 PTIc， mm Hg×s×min-1×kg×m-2

245±72 246±69 330±88 317±95 372±79 344±109

冠状动脉 PTIc， mm Hg×s×min-1×l×dl-1

54±12 41±11‡ 44±9 30±9‡ 39±8 28±7‡

冠状动脉 PTIc / 收缩期 PTIc，l×dl-1×kg-1×m2

0.24±0.07 0.18±0.05† 0.14±0.04 0.10±0.04† 0.11±0.03 0.09±0.03*

动脉氧含量，Ml / dl 16.9±1.7 14.9±2.0‡ 17.4±1.7 15.3±2.2‡ 17.9±1.6 15.8±2.2‡心室功能 二尖瓣环 e' 速度，cm / s 9±2 7±2† 10±3 7±2† 14±4 8±3‡ 二尖瓣环 s' 速度，cm / s 8±2 6±2† 9±2 7±2† 11±2 8±2‡心肌细胞损伤和应激 高敏肌钙蛋白 T，ng / l 5.2（4.2-8.6） 12.4（7.8-22.3）‡ 6.0（5.0-9.6） 13.8（8.2-25.1）‡ 6.3（4.8-9.7） 13.8（8.9-26.2）‡ NT-proBNP，pg / ml 100（54-236） 436（147-978）‡ 123（49-265） 490（156-1,104）‡ 122（47-279） 484（155-1,133）‡

数值表示为均值±SD或中位数（四分位数间距）。*P < 0.05，†P < 0.01，‡P < 0.001 vs. 对照组。 冠状动脉PTIc = 冠状动脉灌注压力-时间积分与动脉血氧含量的乘积；PA = 肺动脉；PCWP = 肺毛细血管楔压；PTI = 压力-时间积分；收缩期PTIc = 收缩压-时间积分与左室质量指数的乘积，以校正左室壁应力的差异；其他缩略词见表1。

图 2 静息时心肌损伤及其与充盈压的关系

HFpEF 对照组

A

30

20

10

0对照组

P < 0.0001

HFpEF组

40

基线

肌钙

蛋白

T (n

g/L

)

B

3

2

1

00

r = 0.52P < 0.0001

20 0301

4

基线

肌钙

蛋白

T

基线 PCWP (mm Hg)

（A）射血分数保留型心力衰竭（heart failure and preserved ejection fraction, HFpEF）患者（蓝色）的肌钙蛋白T水平明显高于对照组（橙色）。（B）静息时，血浆肌钙蛋白T水平与同时测量的肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP）显著相关。

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致心肌氧供需失衡（表 2, 图 3B、3D）。而静息时，肌钙

蛋白 T 水平与冠状动脉 PTIC（r = -0.44；P = 0.001）以及

冠状动脉 PTIC/ 收缩期 PTIC 比值（r = -0.38；P = 0.006）呈

负相关。肌钙蛋白水平与心肌需氧量无关，心肌需氧量

是通过收缩期 PTI、PTIC 或 RPP（未显示）来评估的。

与对照组相比，HFpEF 组基线 LV 力学受损，LV 舒

张期（e'）和收缩期（s'）组织速度降低（表 2）。肌钙蛋

白 T 与 LV 舒张功能呈负相关，LV 舒张功能通过二尖瓣

环 e' 速度评估（r = 0.43；P = 0.002）。

心肌氧供应与需求及运动对心肌细胞的损伤 与对照组相

比，HFpEF 组在运动 20-W 时心脏充盈压和 PA 压力升高，

CO 和动脉血氧含量降低（表 2）。在与之相匹配的运动水

平下，两组肌钙蛋白 T 水平均升高（两者皆是P < 0.0001） （表 2），但与对照组相比，HFpEF 患者肌钙蛋白 T 水平

的增幅更大（图 3A）。

在 20-W 运动时，RPP、收缩期 PTI 和收缩期 PTIC

均升高，反映心肌需氧量增加，而冠状动脉灌注 PTI 和PTIC 均降低（二者 P < 0.0001）（图 3B、3D）。尽管心肌

需氧量在病例组和对照组中增加量接近（HFpEF 组 RPP增加 58±31%，对照组增加 66±45%；P = 0.4；HFpEF 组

图 3 运动过程中心肌损伤与氧供需的关系

D

0.25

0.15

0.20

0.10

0.050 40 80

0.30

运动 （W）

冠状

动脉

PTI

C/收

缩期

PTI

C

（l x

dl-1

x kg

-1 x

m2 ）

†

†

*

B

300

350

250

20020W W02tseR

50

40

30

20

60

Rest

对照组 HFpEF组

收缩

期 P

TIC

（m

m H

g·se

c·m

in–1·k

g.m

–2）

冠状

动脉

PTIC（

mm

Hg·sec·m

in–1·L

.dL–1）

‡

‡

收缩期 PTIC 冠状动脉 PTIC

C

3

2

10

r = -0.40P = 0.003

0.20.1 0.3

4

20W

Ln

肌钙

蛋白

T

20W 冠状动脉 PTIC/收缩期 PTIC（l x dl-1x kg-1 x m2）

HFpEF组 对照组

1.5

1.0

0.5

0.0

2.0

对照组

P = 0.05

HFpEF组

∆肌

钙蛋

白 T

(ng

/L )

A

（A）与对照组相比，HFpEF患者在低水平运动中肌钙蛋白T水平有更大幅度的升高。（B）静息时，HFpEF组心肌收缩期PTIC与对照组相似，而在HFpEF组冠脉灌注PTIC明显降低，导致心肌氧供需失衡。在低水平（20 W）运动时，收缩期PTIC升高，而冠状动脉灌注PTIC下降。与对照组相比，在运动时HFpEF患者的冠状动脉灌注PTIC仍显著降低。‡与对照组相比，P < 0.001。（C）肌钙蛋白T水平与20-W运动时冠状动脉PTIC/收缩期PTIC比值较低有关。（D）冠状动脉PTIC/收缩期PTIC比值与工作负荷的关系。在运动峰值时，组间差异略有减弱，可能是由于所达到的绝对工作量不同，但仍有显著性差异。实线描绘测量数据，虚线描绘假设的值，根据轨迹变化，如果HFpEF受试者能够在高峰时达到与对照受试者相同的工作量。*与对照组相比P < 0.05；†与对照组比较P < 0.01。冠状动脉PTIC = 冠状动脉灌注压-时间积分和动脉血氧含量的乘积；LV = 左心室；收缩期PTIC = 收缩期PTI和LV质量指数的乘积，以调整LV壁压力的差异；其他缩写，如图1和图2所示。

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收缩期 PTIC 增加 29±18%，对照组增加 38±25%；P = 0.2），但经冠状动脉灌注 PTIC 测定，在 20-W 运动时，HFpEF 组

心肌氧供应下降幅度较大（HFpEF 组为 -25±9%，对照组

为 -17±6%；P < 0.0001）（图 3B、3D）。这导致在 20-W运动时，HFpEF 患者心肌氧供需失衡进一步恶化（HFpEF组 0.10±0.04 l×dl-1×Kg-1×m2， 对 照 组 为 0.14±0.04 l×dl-1×Kg-1×m2；P = 0.001）。未校正的收缩期和冠状动

脉灌注 PTI 也可得出类似结论（未显示）。

与基线相似，在 20-W 运动时，肌钙蛋白 T 水平与

PCWP 压力呈正相关（r = 0.50；P < 0.0001），也与 20-W运动时 NT-proBNP 水平呈正相关（r = 0.62；P < 0.0001）。在 20-W 运动期间，肌钙蛋白水平的升高与冠状动脉

PTIC 降低（r = -0.44；P = 0.0008）及供氧需求的减少（冠

状动脉 PTIC/ 收缩期 PTIC 比值降低）相关（图 3C）。在

20-W 运动时，冠状动脉灌注 PTIC 的大幅降低与肌钙蛋

白 T 水平的大幅升高有关（r = -0.31；P = 0.02）。

在运动高峰时，HFpEF 患者运动负荷较低（37±16 W vs. 73±28 W；P < 0.0001），运动时间也较短（12±6 min

vs. 22±9 min；P < 0.0001）。可能是由于达到的绝对负荷

不同（表 2，图 3D），氧气供需关系的组间差异在运动高

峰时略有减弱，但仍然显著。在运动期间，HFpEF 患者肌

钙蛋白 T 的升高与运动高峰负荷及运动时间有关（r = -0.38；P = 0.03；和 r = -0.53；P = 0.002）。在运动高峰时，肌钙蛋

白 T 水平再次与 PCWP（r = 0.55；P < 0.0001）、NT-proBNP （r = 0.58；P < 0.0001）和低冠脉灌注 PTIC（r = -0.38；P = 0.007）直接相关。双心室充盈压的比例变化与肌钙蛋白 T 的比

例变化相关，与 PCWP 的相关性最强（在线表 1）。

在运动时，HFpEF 患者的 LV 储备量降低，表现为 LV舒张期和收缩期组织速度增长幅度降低（表 2，图 4A）。

在运动期间，与肌钙蛋白 T 水平正常的 HFpEF 患者相比，

肌钙蛋白 T 水平异常的 HFpEF 患者的 LV 组织舒张速度

较低（7.9±1.9 cm/s vs. 6.3±2.6 cm/s；P = 0.02）以及在 LV心肌收缩速度增加较少（图 4B）。与静息时肌钙蛋白 T的相关性相似（在线表 2）。在运动期间，肌钙蛋白 T 水

平的增加与左室舒张期储备降低（r = -0.4；P = 0.02）、左

室收缩储备受损（图 4C）、运动 QC 降低（r = -0.44；P =

图 4 心肌损伤、心室储备与运动能力的关系

HFpEF组对照组

P = 0.00036

P = 0.024

∆ 环

形速

度(c

m/s

ec)

∆ e’速度 ∆ s’速度

2

0对照组 HFpEF组 对照组 HFpEF组

A 3P = 0.02

2

∆ s’

速度

(cm

/sec

)

1

0HFpEF

正常 TnTHFpEF

不正常 TnT

B∆

s’ 速

度 (c

m/s

ec)

6

4

2

0

-21

运动时 Ln 肌钙蛋白 T 运动时 Ln 肌钙蛋白 T2 3 4

r = -0.57P = 0.0003

C

峰值

VO

2 (m

l/m

in)

2000

1500

1000

500

01 2 3 4

r = -0.43P = 0.002

D

（A）与对照组相比，HFpEF组峰值运动时LV舒张期（e'）和收缩期（s'）二尖瓣环组织速度增加较少。（B）与静息时肌钙蛋白T正常的HFpEF组相比，肌钙蛋白T升高者在运动峰值时收缩储备受损。（C）运动峰值肌钙蛋白T的升高与运动时LV收缩储备（s'）受损有关。（D）运动肌钙蛋白T水平与峰值耗氧量（VO2）呈负相关。缩略词如图2和图3所示。

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Obokata et al .HFpEF 中心肌损伤的病理生理学

29

0.002）、有氧代谢能力峰值降低（图 4D）有关。

冠状动脉疾病的影响 尽管合并冠心病的 HFpEF 患者与无

心外膜冠状动脉疾病的 HFpEF 患者有相类似的血流动力

学和心肌氧供需关系，但是，在静息时与运动时，合并

冠心病的HFpEF患者有更高的肌钙蛋白T水平（在线表3）。重要的是，在排除HFpEF合并冠心病患者后，血流动力学、

心室功能与肌钙蛋白 T 之间的相关性仍有统计学意义（P值均为 < 0.05）。

讨论

据我们所知，这是首个直接评估心脏血流动力学、

心室功能、心肌供氧动力学与肌钙蛋白 T（反映心肌细胞

损伤的生物标志物）相关性的研究，无论在静息时还是

在运动期间。与对照组相比，HFpEF 患者肌钙蛋白 T 升

高，此升高幅度与 LV 充盈压的增加直接相关，左室充盈

压由高保真测压仪同步测量所得。肌钙蛋白水平与心肌

氧供减少及心肌供氧平衡受损有关，这表明心内膜下缺

血可能与心肌细胞损伤有关。运动时，HFpEF 组中肌钙

蛋白升高与 LV 收缩和舒张储备受限、不能充分增加心输

出量以及运动期间的耗氧量有关。这些数据表明，心肌

损伤可能在 HFpEF 的病理生理过程中发挥重要作用，而

此前对这一作用的认识还不充分，这可能为该综合征提

供了一个新的治疗靶点，而目前对该综合征的治疗方案

很少。

HFpEF 患者在应激时的 LV 舒张期储备和收缩期储

备受损 [2-13]。舒张期储备受限会导致 LV 充盈压升高，引

发呼吸困难症状，发展肺动脉高压，增加死亡率 [5-7,14]。

收缩期储备受限会减弱心脏增加每博量和心输出量的能

力，心脏需要这两项能力以满足身体在运动中的代谢需

要 [7-11]。导致 HFpEF 患者心肌储备受限的机制尚不清楚。

近期研究已经证实 HFpEF 患者冠状动脉微血管循环

异常 [15-22]。在此基础上，我们推测 HFpEF 患者可能发生

低程度心肌损伤，可能与心内膜下缺血有关，这也可部

分解释 HFpEF 患者心室储备受限的机制。HFpEF 患者的

冠状动脉微血管功能障碍被认为与炎症导致的一氧化氮

生物利用度降低有关 [15,16]。HFpEF 患者的冠状微循环障

碍也可能继发于其他常见损伤，包括病毒感染 [22]、放射

治疗 [21,35] 或微血管稀少 [20]。

Hwang 等人 [36]，在一项病例对照研究中报告：在经

冠状动脉造影确诊无明显心外膜冠状动脉疾病的 HFpEF患者中，负荷试验存在惊人的“假阳性”（45%）。当时，

这被认为是 HFpEF 患者使用应力成像的一个缺陷，但

最近的数据表明，这些测试可能不是假阳性，而是反映

了微血管缺血 [13,17-19,37]。在当前研究中，即使是在校正

年龄、BMI、肾功能和冠心病的情况下，HFpEF 患者的

肌钙蛋白 T 水平都高于对照组。我们进一步证实 HFpEF患者的 GDF-15 水平显著升高，这是反映心肌损伤或应

激的另一个生物标志物 [34]。肌钙蛋白 T 的升高与心肌

功能受损更加严重以及在静息和运动时充盈压的增加有

关。虽然这一横断面研究无法评估因果关系，但目前的

数据为一种新的假设提供了框架，即在运动过程中，一

些 HFpEF 患者存在心肌损伤甚至恶化，这可能有助于病

理生理学的研究（重点插图）。

在 HF 患者中，肌钙蛋白升高的机制尚不清楚，但

最流行的理论是：心肌细胞损伤是由心内膜下缺血介导

的 [38]。为了进一步探讨这一观点，我们测量了在静息时

和运动时的心肌氧供应。我们将主动脉和 LV 充盈压在舒

张期的差异以及动脉血氧含量定义为心肌氧供应量 [28,30]。

在静息时，HFpEF 患者的心肌氧供应减少，在运动 20 W时，心肌氧供下降幅度更大。重要的是，氧供应的减少

与肌钙蛋白水平的增加密切相关，这与缺血机制是一致

的。氧供需比随着运动负荷强度的增加而降低，这可能

解释了为什么在运动高峰时 HFpEF 组与对照组之间的供

需比差异有所减弱（表 2），但仍然显著（图 3D）。

根据当前数据，我们无法确定心肌壁张力增加是否

导致了缺血、心肌细胞损伤和心肌功能障碍，或者心肌

储备受损是否增加了壁张力以促进心肌细胞损伤，或者

可能是两者的结合。重要的是，许多非缺血机制可能导

致心脏损伤，包括细胞凋亡、自发性坏死和炎症，因此有

必要进一步研究这些机制是否与 HFpEF 的损伤有关 [39]。

不论损伤机制如何，我们观察到 HFpEF 患者在静息

时表现出更高的肌钙蛋白，在运动时肌钙蛋白的增长幅

度也更高。这与 HFpEF 组的 LV 舒张期和收缩期功能储

备的局限性、充盈压的增加、心输出量储备的不足以及

有氧代谢能力峰值的降低直接相关。这些观察表明，低

程度心肌损伤可能部分解释了 HFpEF 患者的心脏在运动

中不能增强其功能的原因 [2-13]。

临床意义 最近的研究报告 HFpEF 患者的肌钙蛋白水平

升高与不良预后有关 [40,41]。本研究是首次直接证明 HFpEF患者肌钙蛋白升高的程度反映 LV 充盈压增加的严重程度

的研究。当前数据也提供了一个机制来解释这一观察结果，

表明这些患者有更严重的心室功能障碍和更高的充盈压力，

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Obokata et al .HFpEF 中心肌损伤的病理生理学

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重点插图 射血分数保留型心力衰竭患者在运动期间心肌损伤、LV 舒张期和收缩期储备受限以及血流动力学紊乱的概念模型

Obokata, M. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(1):29–40.

冠状动脉微血管功能障碍

心内膜下缺血

心肌细胞损伤

LV舒张期和收缩期储备受限

心肌损伤会导致LV储备受限和血流动力学紊乱吗？

血流动力学紊乱是心肌损伤引起的吗？还是恶性循环的一部分？

LV壁张力心肌氧供氧供需失衡

LV充盈压

微血管炎症微血管密度无生物可利用度冠状动脉血流储备

心输出量储备

心内膜下缺血

冠状动脉微血管功能障碍可能导致心肌微血管/心内膜下缺血及继发性心肌细胞损伤，尤其是在心肌氧供需失衡的情况下。这种心肌细胞损伤可能加重左心室（left ventricular, LV）舒张期和收缩期储备受限，并导致LV充盈压升高和心输出量储备受损。相反，继发于LV储备功能障碍的LV充盈压增加可能导致心肌细胞损伤，这可能是由于心肌氧供需不平衡和心内膜下缺血，或可能两者相互加剧。NO = 一氧化氮；O2 = 氧

因而更高程度的充血减轻将可能为其带来获益。

表型异质性是 HFpEF 领域的一个主要限制因素 [1]。

虽然我们的横断面研究不能确定在 HFpEF 患者中观察到

的心肌细胞损伤是否是由缺血或其他机制引起的，但当

前数据表明，有一组 HFpEF 患者的心肌损伤更严重（图

2），他们的心肌储备受到更严重的抑制（图 4），旨在增

加心肌灌注或维持组织完整性及活力的新治疗手段或许

使这些患者有较好的反应。重要的是，以这种“损伤”

为表型的患者可以很容易地通过高灵敏度的肌钙蛋白水

平的测定来检测，这是一种自动化的、广泛可用且经

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Obokata et al .HFpEF 中心肌损伤的病理生理学

31

济的测试。这将使最有可能从靶向心肌细胞损伤的治疗

中受益的患者的临床试验更加丰富。考虑到血流动力学

和心室功能之间的关系，高敏感性肌钙蛋白也可能成为

HFpEF 患者临床试验中的一种新替代终点。

研究局限性 尽管本研究的样本量较小，但我们却观察到

高度显著的相关性和组间差异。由于实验设计原因，我

们从被建议做心导管术的患者中招募受试者，这引入了

选择偏倚。然而，在已发表的报告中，本研究所观察到

的患者在静息和运动状态下进行肌钙蛋白取样时的侵入

性特征是独一无二的，同样，将心肌细胞损伤的证据与

血流动力学、心肌供氧需求关系和心室功能联系起来的

能力也是独一无二的。对照组并不是真正正常的，因为

他们被建议进行运动试验，但这只会导致我们的结果出

现偏倚。对照组与 HFpEF 组在年龄、BMI 和肾功能方

面存在基线差异，但校正这些混杂因素后肌钙蛋白的差

异仍然显著，即使在无冠心病史的受试者中这种差异

也持续存在。这些并发症也与 HFpEF 的发病机制有关。

HFpEF 患者运动期间肌钙蛋白 T 水平的升高幅度较大，

但总体变化相当温和，临床意义不明确。这可能部分与

肌钙蛋白释放的动力学有关，肌钙蛋白释放可能需要较

长的时间才能达到高峰，特别是当损伤机制与缺血有关

时 [33]。间接指标反映心肌氧供需，而不是直接进行缺血

测量，如冠状窦取样。最后，本研究的横断面设计不允

许对因果关系进行评估，关于损伤机制以及损伤与血流

动力学关系的方向性等问题需要在适当控制的介入研究

中进一步研究。

结论

即使是不伴有明显的心外膜冠心病，HFpEF 患者在

静息时心肌损伤也会增加，并且在低水平运动时会加重。

心肌细胞损伤的严重程度与心肌氧供应受损、供氧需求

不匹配、心室储备受限以及经典的血流动力学紊乱有关，

这些因素在应激状态下发展，并推高该队列的发病率和

死亡率。我们需要进一步的研究，以确定 HFpEF 心肌细

胞损伤的机制，并确定针对这些机制的治疗是否能改善

HFpEF 患者的血流动力学、恢复其心肌储备并改善其临

床结局。

通信作者 Dr. Barry A. Borlaug, Department of Cardiovascular Diseases,

Mayo Clinic and Foundation, 200 First Street Southwest, Rochester,

Minnesota 55905. E-mail: borlaug.barry@mayo.edu. Twitter: @

MayoClinic, @MayoClinicCV.

观 点

治疗患者能力和操作技巧 血清肌钙蛋白 T（心肌细胞

损伤的标志物）在 HFpEF 患者中可能升高。HFpEF患者心肌细胞损伤较明显、心肌氧供需失衡、心脏充

盈压力增高、左心室功能储备受限、运动时心输出量

的增加减少。

转化前景 我们需要进一步的研究来阐明 HFpEF 患者

心肌细胞损伤的机制，并确定缓解其所引发后果的治

疗策略。

参考文献

1. Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a multiorgan roadmap. Circulation 2016;134:73–90.2. Borlaug BA, Melenovs.ky V, Russell SD, et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2006;114:2138–47.3. Tan YT, Wenzelburger F, Lee E, et al. The pathophysiology of heart failure with normal ejection fraction: exercise echocardiography reveals complex abnormalities of both systolic and diastolic ventricular function involving torsion, untwist, and longitudinal motion.J Am Coll Cardiol 2009;54:36–46.4. Phan TT, Abozguia K, Nallur Shivu G, et al.

Heart failure with preserved ejection fraction is characterized by dynamic impairment of active relaxation and contraction of the left ventricle on exercise and associated with myocardial energy deficiency. J Am Coll Cardiol 2009;54:402–9.5. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010;3:588–95.6. Borlaug BA, Jaber WA, Ommen SR, Lam CS, Redfield MM, Nishimura RA. Diastolic relaxation and compliance reserve during dynamic exercise in heart failure with preserved ejection fraction. Heart 2011;97:964–9.

7. Borlaug BA, Kane GC, Melenovs.ky V, Olson TP. Abnormal right ventricular-pulmonary artery coupling with exercise in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2016;37: 3293–302.8. Borlaug BA, Olson TP, Lam CS, et al. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2010;56:84-54.9. Abudiab MM, Redfield MM, Melenovs.ky V, et al. Cardiac output response to exercise in relation to metabolic demand in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2013;15:776–85.10. Kosmala W, Rojek A, Przewlocka-Kosmala M, Mysiak A, Karolko B, Marwick TH. Contributions of nondiastolic factors

JACC VOL. 72, NO. 1, 2018JULY 3, 2018: 29–40

Obokata et al .HFpEF 中心肌损伤的病理生理学

32

to exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2016;67:659–70.11. Kosmala W, Przewlocka-Kosmala M, Rojek A, Mysiak A, Dabrowski A, Marwick TH. Association of abnormal left ventricular functional reserve with outcome in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol Img 2017 Nov 10[E-pub ahead of print].12. Maeder MT, Thompson BR, Brunner-La Rocca HP, Kaye DM. Hemodynamic basis of exercise limitation in patients with heart failure and normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2010; 56:855–63.13. van Empel VP, Mariani J, Borlaug BA, Kaye DM. Impa i r ed myoca rd i a l oxygen availability contributes to abnormal exercise hemodynamics in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Heart Assoc 2014;3:e001293.14. Dorfs S, Zeh W, Hochholzer W, et al. Pulmonary capillary wedge pressure during exercise and long-term mortality in patients with suspected heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2014;35:3103–12.15. Paulus WJ, Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol 2013;62:263–71.16. Franssen C, Chen S, Unger A, et al. Myocardial microvascular inflammatory endothelial activation in heart failure with preserved ejection fraction. Jam Coll Cardiol Heart Fail 2016;4:312–24.17. Kato S, Saito N, Kirigaya H, et al. Impairment of coronary flow reserve evaluated by phase contrast cine-magnetic resonance imaging in patients with heart failure with preserved ejection fraction. J Am Heart Assoc 2016;5:e002649.18. Srivaratharajah K, Coutinho T, deKemp R, et al. Reduced myocardial flow in heart failure patients with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2016;9:e002562.19. Mohammed SF, Majure DT, Redfield MM. Zooming in on the microvasculature in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2016;9:e003272.20. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Coronary microvascular rarefaction and myocardial fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation

2015;131: 550–9.21. Saiki H, Petersen IA, Scott CG, et al. Risk of heart failure with preserved ejection fraction in older women after contemporary radiotherapy for breast cancer. Circulation 2017;135:1388–96.22. Tschope C, Bock CT, Kasner M, et al. High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation 2005;111:879–86.23. Tschope C, Post H. Latent ischaemia as a trigger for a circulus vitiosus of inflammation, fibrosis, and stiffness in HFPEF. Eur J Heart Fail 2015;17:1210–2.24. Obokata M, Kane GC, Reddy YN, Olson TP, Melenovs.ky V, Borlaug BA. Role of diastolic stress testing in the evaluation for heart failure with preserved ejection fraction: a simultaneous invasive-echocardiographic study. Circulation 2017;135:825–38.25. Andersen MJ, Olson TP, Melenovs.ky V, Kane GC, Borlaug BA. Differential hemodynamic effects of exercise and volume expansion in people with and without heart failure. Circ Heart Fail 2015;8:41–8.26. Andersen MJ, Hwang SJ, Kane GC, et al. Enhanced pulmonary vasodilator reserve and abnormal right ventricular: pulmonary artery coupling in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2015;8:542–50.27. Reddy YNV, Andersen MJ, Obokata M, et al. Arterial stiffening with exercise in patients with heart failure and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2017;70:136–48.28. Buckberg GD, Fixler DE, Archie JP, Hoffman JI. Experimental subendocardial ischemia in dogs with normal coronary arteries. Circ Res 1972;30: 67–81.29. Sarnoff SJ, Braunwald E, Welch GH Jr., Case RB, Stainsby WN, Macruz R. Hemodynamic determinants of oxygen consumption of the heart with special reference to the tension-time index. Am J Physiol 1958;192:148–56.30. H o f f m a n J I , B u c k b e rg G D . T h e myocardial oxygen supply:demand index revisited. J Am Heart Assoc 2014;3:e000285.31. Gobel FL, Norstrom LA, Nelson RR, Jorgensen CR, Wang Y. The rate-pressure product as an index of myocardial oxygen consumption during exercise in patients with angina pectoris. Circulation 1978;57:549–56.32. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by

echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular I m a g i n g . J A m S o c E c h o c a r d i o g r 2016;29:277–314.33. Turer AT, Addo TA, Martin JL, et al. Myocardial ischemia induced by rapid atrial pacing causes troponin T release detectable by a highly sensitive assay: insights from a coronary sinus sampling study. J Am Coll Cardiol 2011;57:2398–405.34. Cheng JM, Akkerhuis KM, Battes LC, et al. Biomarkers of heart failure with normal ejection fraction: a systematic review. Eur J Heart Fail 2013;15:1350–62.35. Saiki H, Moulay G, Guenzel AJ, et al. Experimental cardiac radiation exposure induces ventricular diastolic dysfunction with preserved ejection fraction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2017;313:H392–407.36. Hwang SJ, Melenovs.ky V, Borlaug BA. Implications of coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014;63:2817–27.37. Konerman MC, Greenberg JC, Kolias TJ, et al. Reduced myocardial flow reserve is associated with diastolic dysfunction and decreased left atrial strain in patients with normal ejection fraction and epicardial perfusion. J Card Fail 2018;24:90–100.38. Shah KS, Maisel AS, Fonarow GC. Troponin in heart failure. Heart Fail Clin 2018;14:57–64.39. Park KC, Gaze DC, Collinson PO, Marber MS. Cardiac troponins: from myocardial infarction to chronic disease. Cardiovasc Res 2017;113: 1708–18.40. Pandey A, Golwala H, Sheng S, et al. Factors associated with and prognostic implications of cardiac troponin elevation in decompensated heart failure with preserved ejection fraction: findings from the American Heart Association Get With The Guidelines-Heart Failure Program. JAMA Cardiol 2017;2:136–45.41. Felker GM, Mentz RJ, Teerlink JR, et al. Serial high sensitivity cardiac troponin T measurement in acute heart failure: insights from the RELAX-AHF study. Eur J Heart Fail 2015;17: 1262–70.

关键词 生物标志物，运动，心力衰竭，血

液动力学，射血分数保留型心力衰竭，肌钙

蛋白 T

附录 补充表格，请参见本文在线版本。

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33

点 评

南京市第一医院 张航 陈绍良

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患病率高，约占心衰的一半比例，但目前诊断困难，无确切针对 HFpEF 的

治疗措施。HFpEF 导致多脏器损伤，肌钙蛋白（Tn）升高，但 Tn 升高的具体机制不明确，是危险性增加的生物标记

物抑或参与介导心衰恶化？

Obokata 等完成的这项临床研究，入选 38 例确诊为 HFpEF 患者及 20 例无心衰的对照组患者，排除冠脉有狭窄需

要再血管化，通过静息及运动负荷的心超和右心导管检查，探讨了 HFpEF 心肌损害及心脏储备。研究发现与对照组

比较，HFpEF 患者 TnT 均显著升高，校正年龄肾功能等因素后仍然明显升高。静息时 HFpEF 患者 TnT 升高水平与

肺毛细血管楔压（PCWP）升高、心肌氧供减少及心肌氧供 - 需不匹配相关，心肌需氧无差别。运动状态时，HFpEF患者变化更显著，TnT 升高程度与 PCWP 升高、心输出量（CO）下降、有氧域降低、收缩期及舒张期心脏储备、心

肌氧供 - 需失衡显著相关。

冠脉微血管功能障碍导致微血管 / 心内膜下缺血及心肌损害，尤其当出现心肌氧供 - 需失衡时。心肌损害导致左

室收缩舒张功能储备受限，从而左室充盈压升高，心输出量下降；左室充盈压升高也会由于心肌氧供 - 需失衡及心内

膜下心肌缺血造成继发性心脏储备下降导致心肌损伤；二者可能互相恶化加重。到底是心肌损伤导致左室储备受限及

继发性血流动力学恶化还是血流动力学指标恶化导致的心肌损伤，这可能类似“鸡和蛋谁先出现”的问题。

最近有研究显示 HFpEF 中 Tn 升高与临床不良事件相关，Obokata 等首次证实 HFpEF 中 TnT 升高，及与血流动

力学指标和心脏功能之间的相关性，提示心肌损伤是 HFpEF 的重要病理生理学机制之一，而以前未被重视。增加心

肌灌注、减少心肌损害、降低 Tn 水平的药物可能为 HFpEF 患者提供一种新的治疗靶点，尤其是针对 Tn 升高的患者。

值得注意的是，硝酸酯类药物能够降低心脏前负荷和心内膜下缺血和 / 或治疗微血管功能障碍，可以抑制肌钙蛋白的

升高，但最近一项 RCT 研究发现长效硝酸酯类药物可能对 HFpEF 有害。期待以临床终点事件或者改善活动耐量或生

活质量为终点的针对 HFpEF 心肌损害的相关临床研究。

血管内超声在冠状动脉疾病患者中的预后价值Prognostic Value of Intravascular Ultrasound in Patients With Coronary Artery Disease

Anne-Sophie Schuurman, MSC,a,b Maxime M. Vroegindewey, MSC,a,b Isabella Kardys, MD, PHD,a,b Rohit M. Oemrawsingh, MD,a,b,c Hector M. Garcia-Garcia, MD, PHD,d Robert-Jan van Geuns, MD, PHD,a,b,e Evelyn Regar, MD, PHD,a,b,f Nicolas M. Van Mieghem, MD, PHD,a,b Jurgen Ligthart, RT,a Patrick W. Serruys, MD, PHD,a,g Eric Boersma, PHD,a,b K. Martijn Akkerhuis, MD, PHDa,b

翻译：北京大学第一医院心血管内科 施秋萍；审校：中国医学科学院阜外医院 吴伟春

摘 要

背景 已有研究表明，血管内超声（Intravascular ultrasound, IVUS）和射频（radiofrequency, RF-）IVUS 可以检测

到高风险冠状动脉斑块特征。

目的 作者研究了（RF-）IVUS 在接受冠状动脉造影的冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）患者中检测

出特征斑块的长期预后价值。

方法 从 2008 年 -2011 年，581 例因急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）或稳定性冠心病行冠状动脉

造影的患者在非罪犯冠状动脉的 1 个非狭窄节段行（RF-）IVUS。预定的主要终点是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE），定义为全因死亡、非致死性 ACS 或非计划血运重建中的一种，并根据年龄、

性别以及临床风险因素校正风险比（Hazard ratios, HRs）。

结果 在随访期中位值 4.7 年期间，152 例患者（26.2%）出现了 MACE。最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 的病变与 MACE独立相关（HR：1.49；95% 置信区间 [confidence interval, CI]：1.07-2.08；P = 0.020），而仅仅存在薄帽纤维粥样斑

块病变或斑块负荷 ≥ 70% 的病变与 MACE 非独立相关。当复合终点包括心源性死亡而非全因死亡时，结果具有

可比性。在排除罪犯病变相关事件后，斑块负荷 ≥ 70% 的病变的存在与心源性死亡、非致死性 ACS 或非计划血

运重建的复合终点独立相关（HR：1.66；95% CI：1.06-2.58；P = 0.026）。同样，节段性斑块负荷每增加 10-U 与

该复合终点风险增加 26% 独立相关（HR：1.26 每增加 10-U；95% CI：1.03-1.52；P = 0.022）。

结论 IVUS 检测获取的小冠脉管腔面积和大斑块负荷，而不是 RF-IVUS 分析获取的斑块成分特征本身，可预测

冠状动脉疾病患者长期随访中的不良心血管结局。（欧洲动脉粥样硬化炎症和血管壁重塑合作项目—血管内超声研

究 [The European Collaborative Project on Inflammation and Vascular Wall Remodeling in Atherosclerosis– Intravascular Ultrasound Study, AtheroRemoIVUS]；NCT01789411）(J Am Coll Cardiol 2018;72:2003–11) © 2018 by the American College of Cardiology Foundation.

From the aDepartment of Cardiology, Erasmus Medical Center, University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; bCardiovascular Research School COEUR, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; cDepartment of Cardiology, Amphia Hospital, Breda, the Netherlands; dInterventional Cardiology, MedStar Washington Hospital Center, Washington, DC; eDepartment of Cardiology, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands; fDepartment of Cardiovascular Surgery, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; and the gImperial College, London, United Kingdom. This work was supported by the European Commission, Seventh Framework Programme (FP7-HEALTH-2007-2.4.2-1). Dr. Ligthart has served as a consultant/speaker for Boston Scientific, Philips Volcano, and Abbott (St. Jude Medical). All other authors have reported that they have no relationships relevant to the contents of this paper to disclose.

Manuscript received April 24, 2018; revised manuscript received August 17, 2018, accepted August 20, 2018.

VOL. 72, NO. 17, 2018ISSN 0735-1097

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.08.2140

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION PUBLISHED BY ELSEVIER

JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

35

冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）患者

再发不良心血管事件如急性冠脉综合征（acute coronary syndromes, ACS）的风险增加 [1,2]。然而，冠状动脉造影

（coronary angiography, CAG）仅能显示管腔的灰阶轮廓 [3]，

二维血管内超声（intravascular ultrasound, IVUS）和射频

（radiofrequency, RF-）IVUS 则已证明能够识别冠状动脉

壁内的高危冠状动脉斑块特征 [4-7]。因此，（RF-）IVUS可能有助于识别未来不良心血管事件风险增加的患者 [6-8]。

尸检研究表明，ACS通常是由薄帽纤维粥样斑块（thin-cap fibroatheroma, TCFA）破裂或裂隙引起的，这是一种易损

冠状动脉斑块，包含一个由薄的炎性纤维帽覆盖的富含

脂质的坏死核心 [9-12]。因此，通过侵入性成像技术识别这

种易损冠状动脉斑块表型可以改进 CAD 患者的风险分层

和管理。

目前，一些研究已经探讨了（RF-）IVUS 对不良

心血管结局的预测价值 [13,14]。PROSPECT（提供区域观

察以研究冠状动脉树事件的预测因子）研究表明（RF-）IVUS 在三支主要冠状动脉检测到的高风险斑块特征可预

测因 ACS 入院的患者长期随访期间的不良心脏事件 [13]。

然而，PROSPECT 研究并未纳入稳定型心绞痛（stable angina pectoris, SAP）患者，因为该研究的终点事件数主

要设置为再住院率。我们的 ATHEROREMO-IVUS（欧洲

动脉粥样硬化炎症和血管壁重塑合作项目—血管内超声

研究）研究表明，在一年随访时，（RF-）IVUS 在非罪犯

冠状动脉的一个非狭窄段中检测到的高危斑块特征可预

测包括 SAP 在内的广泛 CAD 患者的心血管不良事件 [15]。

现在，我们报告了该研究的长期（中位随访 4.7 年）随访

数据结果。

方法

研究设计和人群 ATHEROREMO-IVUS 研究的设计已在

其他地方详细描述 [15,16]。简而言之，在 2008 年 -2011年期间，在荷兰鹿特丹的伊拉斯谟医学中心，581 例因

ACS 或 SAP 接受诊断性冠脉造影或经皮冠状动脉介入治

疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的患者对非

罪犯冠状动脉进行了（RF-）IVUS 成像检查 [15,16]。离线

分析基线（RF-）IVUS 图像，未用于指导患者治疗。之后，

对患者的不良心血管结局进行随访。

ATHEROREMO-IVUS 研究由伊拉斯谟医学伦理委员

会批准，并根据赫尔辛基宣言进行。所有患者均提供了

书面知情同意书，包括同意长期随访。ATHEROREMO-IVUS 研究在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT01789411）。

血管内超声 在标准剂量的

CAG 之后，在非罪犯冠状动脉

的非狭窄节段行（RF-）IVUS成像检查。根据在线血管造影

评估，非罪犯冠状动脉的靶节

段要求长度至少为 40 mm 且无

明显管腔狭窄（ < 50% 狭窄）。

选择非罪犯血管的优先顺序为：

1）左前降支；2）右冠状动

脉；3）左回旋支 [15,16]。IVUS图像采用火山 S5/S5i 图像处理

系统，包括一个火山金鹰眼

IVUS 导管（20 MHz），以 0.5 mm/s 的标准速度自动撤回

（Volcano Corp.，San Diego，California）。由一个独立的核心实验室（Cardialysis，Rotterdam，the Netherlands）通过 pcVH 2.1 和 qVH 软件

（Volcano Corp.，San Diego，California）对灰阶 - 和 RF-IVUS 数据进行离线分析。核心实验室对所有其他患者特

征和结局数据均采用盲法分析。

灰阶 IVUS 测量包括节段斑块容积和斑块负荷。对

每帧均标示外弹力膜和管腔边界的轮廓（中位层间距，

0.40 mm）。节段斑块负荷定义为斑块和介质横截面积之

和除以外弹力膜横截面积。冠状动脉病变定义为一个节

段内至少 3 个连续帧斑块负荷 > 40%。通过 RF-IVUS 分

析，冠状动脉病变的成分特征分为纤维性、纤维脂肪性、

坏死核心或致密钙化 [5,15,16]。融合坏死核心、致密钙化或

坏死核心和管腔的接触由 3 名对结局数据不知情的研究

者独立开展目测分析来进行评估。冠状动脉病变进一步

被分为 8 种不同的病变类型 [7,15,16]。对于某个考虑特定分

类的病变，上述标准应出现于 3 个连续帧内。以下 3 种

由（RF-）IVUS 识别的病变，被认为与之后不良心脏事

件的高风险相关：1）TCFA 病变，定义为存在 > 10% 的

与管腔直接接触的融合坏死核心的病变；2）病变斑块负

荷 ≥ 70%；以及 3）病变最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 [15]。

随访 已经在 2015 年 1 月报告了随访情况。从市政民事

登记处获得患者的生命状态。随后，作为第一种筛选方法，

对所有活着的患者发放随访调查问卷以明确可能的不良

事件。此后，如果存在任何住院或者可能的事件，则将

会取得患者的住院病例资料。在没有返回问卷调查的患

者中，调查当地医院记录中的可能事件。死亡原因来源

于医院记录、尸检报告或全科医生的记录。

缩略词表ACS = acute coronary syndrome

急性冠脉综合征

CAD = coronary artery disease

冠状动脉疾病

CAG = coronary angiography

冠状动脉造影

IVUS = intravascular ultrasound

血管内超声

MACE = major adverse cardiovascular

events

主要不良心血管事件

NIRS = near-infrared spectroscopy

近红外光谱

PCI = percutaneous coronary

intervention

经皮冠状动脉介入治疗

RF = radiofrequency

射频消融

SAP = stable angina pectoris

稳定型心绞痛

TCFA = thin-cap fibroatheroma

薄帽纤维粥样斑块

36 JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

研究终点 预先定义的主要终点为主要不良心血管事件

（major adverse cardiovascular events, MACE），定义为长

期随访期间全因死亡、非致死性 ACS 或非计划血运重建

的复合终点。根据我们之前对（RF-）IVUS 和近红外光

谱（near-infrared spectroscopy, NIRS）在该研究人群中预

后价值的研究，我们还对心源性死亡、非致死性 ACS 或

非计划血运重建的复合终点进行了预先定义的分析。该

分析基于病理生理学概念进行，即（RF-）IVUS 检测的

斑块特征假设更可能与（动脉粥样硬化引起的）心血管事

件相关，而并非与明确的非心脏事件（如由于恶性肿瘤导

致的死亡）相关。同样，在排除明确的罪犯病变相关事件

后，对这一终点又进行了额外的分析。这项探索性分析

旨在明确在单个非罪犯冠状动脉节段中评估的动脉粥样

硬化负荷是否反映整个冠状动脉树的易损性。

根据欧洲心脏病学会指南，非致死性 ACS 定义为 ST段或非 ST 段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛的临床诊

断 [17,18]。非计划冠状动脉血运重建定义为 ACS 的紧急血

运重建或因进展性心绞痛进行的非计划性的选择性血运

重建（即，不是预先计划的多阶段 PCI 中一部分）。心源

性死亡定义为由于直接心脏原因引起的任何死亡、未经

证实的死亡或未知原因的死亡。

基于可获得的冠状动脉造影原始数据和事件当时的

医院记录，临床事件委员会（对 IVUS 数据不知情）判定

该事件是否与在标准程序中已经处理的冠状动脉部位相

关（罪犯病变相关事件），或是与标准程序中尚未处理的

冠状动脉部位相关（非罪犯病变相关事件）。与罪犯病变

及非罪犯病变均相关的事件（例如多支血管经冠状动脉

旁路移植术血运重建）将被同时分到两个类别中。当信

息不足以将事件分类至罪犯病变相关或非罪犯病变相关，

该事件被分类为不确定事件 [15]。

数据分析 正态分布的连续变量表示为均值 ± 标准差

（standard deviation, SD），非正态分布的变量表示为中位

数（四分位间距 [interquartile range, IQR]）。分类变量表示

为数量和百分比。

采用 Kaplan-Meier 方法估测累积事件率，采用 log-rank 检验来评估组间差异。失访的日期被定义为在最后

一次接触患者的日期。如患者存在多个事件，第一个事

件被计入复合终点。

通过 Cox 比例风险回归分析来进一步分析（RF-）IVUS 特征和研究终点的相关性。我们采用多变量 Cox 回

归分析，并校正年龄、性别、糖尿病、高血压、血脂异

常、CAG 适应证（ACS 或 SAP）、心肌梗死病史、PCI 史、

冠状动脉旁路移植术史、外周动脉疾病史以及标准程序

下进行的 PCI。对这些潜在混杂因素的选择是基于在单变

量 Cox 回归分析中的临床相关性或它们与 MACE 的显著

相关性。风险比（hazard ratios, HRs）表示为 95% 置信区

间（confidence intervals, CI）。

如果定义复合终点时排除了罪犯病变相关事件，那

么随访期间作为第一个事件的罪犯病变相关事件的发生

则不计入在内且不对该患者进行审查，因为在之后的随

访过程中，该患者仍然有发生非罪犯病变相关或不确定

事件的风险。当复合终点是基于非罪犯病变相关或不确

定事件时，仅在发生非罪犯病变相关或不确定事件、失

访或死亡时，才对患者进行审查。

所有的统计检验均为双侧，P 值 < 0.05 被认为具有统

计学意义。采用 IBM SPSS 21.0 统计软件（IBM Corp.，Armonk，New York）进行统计分析。

结果

基线特征 患者的平均年龄为 61.6±11.3 岁；75.6% 为男

性，54.7% 表现为 ACS（表 1）。中位节段性斑块负荷为

39.1%（IQR：30.0%-46.4%）、斑块体积为 222.7mm3（IQR：136.1-326.6mm3）。基于（RF-）IVUS 检查，在 508（87.4%）

例患者中识别了 724 个病变，这些病变在成像节段内至

少有 1 个病变，包括 124（21.3%）例患者中的 127（17.5%）

个病变斑块负荷 ≥ 70%、182（31.3%）例患者中的 206（28.5%）个病变最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2、74（12.7%）

例患者中的 74（10.2%）个病变同时具备上述两种斑

块特征。基于 RF-IVUS，在 242（41.7%）例患者中识

别了 271（37.4%）个 TCFA 病变，包括 69（11.9%）例

患者中的 71（9.8%）个 TCFA 病变斑块负荷 ≥ 70%、61（10.5%）例患者中的 61（8.4%）个 TCFA 病变最小管

腔面积 ≤ 4.0 mm2、35（6.0%）例患者中的 35（4.8%）

个 TCFA 病变同时具备上述两种斑块特征。

研究终点发生率 中位随访时间为 4.7年（IQR：4.2-5.6年）。

随访问卷发给了所有 528（90.9%）例存活患者，完成率

为86%。152（26.2%）例患者发生了预先定义的全因性死亡、

非致死性 ACS 或非计划血运重建的复合终点（表 2）。共

有 27 个事件分类为明确罪犯病变相关，72 个分类为非罪

犯病变相关，53 个分类为不确定事件（表 2）。125（21.5%）

例患者发生了心源性死亡、非致死性 ACS 或非计划血运

重建的复合终点（表 2）。在排除明确的罪犯病变相关事

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Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

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件后，98（16.9%）例患者发生了心源性死亡、非致死性

ACS 或非计划血运重建的复合终点（表 2）。

（RF-）IVUS 与 MACE 之间的关系 存在最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 病变与 MACE 显著独立相关（累积 MACE 发生率：存

在时 33.9% vs. 不存在时 22.2% ；校正后 HR：1.49；95% CI：1.07-2.08；P = 0.020）（表 3）。另外，存在斑块负

荷 ≥ 70% 的 TCFA 病变与 MACE 显著相关（累积 MACE发生率：存在时 37.7% vs. 不存在时 24.6%；校正后 HR：

1.73；95% CI：1.12-2.66；P = 0.013），而存在 TCFA 病

变或存在斑块负荷 ≥ 70% 的病变并不与 MACE 独立相关

（表 3）。在多变量校正后，节段性斑块负荷以及斑块体积

仍然不与 MACE 独立相关（表 3）。在排除明确的罪犯病

变相关事件后，结果仍然基本相似。以随访时间为时间

依赖变量的 Cox 回归分析显示，同时存在 TCFA 病变和

斑块负荷 ≥ 70% 病变是随访 1 年时 MACE 的强预测因子，

但在 1 年以上随访时，其并不是 MACE 预测因子。相反，

在随访第一年中，最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 的病变本身不

是独立预测因子（校正后 HR：1.40；95% CI：0.83-2.34；P = 0.21），但却可以预测 1 年以上随访期的 MACE（1-5年随访校正后 HR：1.58；95% CI：1.04-2.40；P = 0.032）。当我们采用用于 1 年随访数据的模型来进行探索性多变

量分析时，结果基本上保持相似（该模型由 6 个变量组成，

而不是当前分析模型中使用的 11 个变量）（表 4）。

（RF-）IVUS 与心源性死亡、非致死性 ACS 或非计划血

运重建复合终点的相关性 存在最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 病

变同样与心源性死亡、非致死性 ACS 或非计划血运重建

的复合终点的较高发生率显著独立相关（复合终点累积

发生率：存在时 30.6% vs. 不存在时 16.9%；校正后 HR：

1.82；95% CI：1.26-2.64；P = 0.001）（图 1，表 3）。同

表 1 基线特征（n = 581）临床特征 年龄，岁 61.6±11.3 男性 439（75.6） 糖尿病 99（17.0） 高血压 300（51.6） 脂代谢异常 321（55.2） 当前吸烟 169（29.1） 阳性家族史 301（51.8） 既往 MI 184（31.7） 既往 PCI 186（32.0） 既往 CABG 18（3.1） 既往 CVA 26（4.5） 外周动脉疾病史 36（6.2） 肾损伤史 32（5.5） 心衰史 19（3.3） 中位 C 反应蛋白，mg/L 2.1（0.9-5.4）手术特征 冠脉造影适应征 急性 MI 167（28.7） 不稳定型心绞痛 151（26.0） 稳定型心绞痛 254（43.7） 其他 9（1.5） 行 PCI 511（88.0） 冠脉病变 无显著狭窄 43（7.4） 单支血管病变 308（53.0） 双支血管病变 168（28.9） 三支血管病变 62（10.7）IVUS 特征 冠状动脉成像 左前降支 210（36.1） 左回旋支 195（33.6） 右冠状动脉 176（30.3） 中位成像节段长度，mm 44.3（33.8-55.4） 中位节段斑块负荷，% 39.1（30.0-46.4） 中位节段斑块体积，mm3 222.7（136.1-326.6）

数值表示为均值±SD、n（%）或中位数（四分位间距）。 CABG = 冠状动脉旁路移植术；CVA = 脑血管意外；IVUS = 血管内超声；MI = 心肌梗死；PCI = 经皮冠脉介入治疗。

表 2 复合终点发生率

明确的 CLR 事件 明确的非 CLR 事件 不确定事件非 CLR 和不确定

事件组合 所有事件

MACE 复合终点 27 72 53 125 152*

全因性死亡 1 11 38 49 50

心源性死亡 1 4 20 24 25

非致死性 ACS 13 24 10 34 47

非计划血运重建 13 37 5 42 55心源性死亡、非致死性 ACS或非计划血运重建复合终点

27 63 35 98 † 125‡

数据指的是计入复合终点的第一个事件。*MACE复合终点；全因性死亡、非致死性ACS或非计划血运重建。†非罪犯病变相关的和不确定的心源性死亡、非致死性ACS或非计划血运重建。‡心源性死亡、非致死性ACS或非计划血运重建的复合终点。 ACS = 急性冠脉综合征；CLR = 罪犯病变相关的；MACE：主要不良心血管事件。

38 JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

表 3 4.7 年随访时（RF-）IVUS 与不良心脏事件风险的相关性

非校正模型HR（95% CI） P 值

全模型HR（95% CI） P 值

MACE

TCFA 1.20（0.87-1.65） 0.27 1.27（0.91-1.77） 0.16

PB ≥ 70% 1.50（1.05-2.16） 0.028 1.33（0.92-1.93） 0.13

MLA ≤ 4.0mm2 1.57（1.13-2.17） 0.007 1.49（1.07-2.08） 0.020

TCFA+PB ≥ 70% 1.90（1.25-2.90） 0.003 1.73（1.12-2.66） 0.013

TCFA+MLA ≤ 4.0 mm2 1.47（0.93-2.33） 0.10 1.50（0.93-2.44） 0.10

TCFA+PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 1.64（0.93-2.89） 0.089 1.74（0.97-3.13） 0.066

PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 1.29（0.83-2.01） 0.26 1.30（0.82-2.04） 0.26

节段性斑块负荷，% 1.24（1.07-1.44） 0.004 1.15（0.98-1.34） 0.079

节段性斑块体积，mm3 1.07（0.96-1.20） 0.23 1.02（0.90-1.14） 0.79心源性死亡、非致死性 ACS 或非计划血运重建的复合终点

TCFA 1.04（0.73-1.49） 0.83 1.12（0.77-1.61） 0.56

PB ≥ 70% 1.63（1.10-2.42） 0.014 1.43（0.96-2.15） 0.083

MLA ≤ 4.0mm2 1.85（1.30-2.64） 0.001 1.82（1.26-2.64） 0.001

TCFA+PB ≥ 70% 1.95（1.23-3.09） 0.005 1.78（1.11-2.85） 0.017

TCFA+MLA ≤ 4.0 mm2 1.74（1.08-2.81） 0.023 1.86（1.11-3.10） 0.018

TCFA+PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 1.84（1.02-3.34） 0.044 2.09（1.12-3.89） 0.020

PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 1.45（0.91-2.32） 0.12 1.51（0.93-2.45） 0.093

节段性斑块负荷，% 1.28（1.09-1.50） 0.003 1.17（0.99-1.39） 0.070

节段性斑块体积，mm3 1.06（0.93-1.20） 0.40 0.98（0.86-1.12） 0.80排除罪犯病变相关事件后的心源性死亡、非致死性ACS 或非计划血运重建的复合终点

TCFA 0.99（0.66-1.48） 0.95 1.07（0.70-1.62） 0.76

PB ≥ 70% 2.08（1.36-3.18） 0.001 1.66（1.06-2.58） 0.026

MLA ≤ 4.0mm2 2.03（1.37-3.03） < 0.001 1.88（1.24-2.83） 0.003

TCFA+PB ≥ 70% 2.17（1.32-3.59） 0.002 1.84（1.10-3.07） 0.021

TCFA+MLA ≤ 4.0 mm2 1.64（0.95-2.84） 0.078 1.75（0.98-3.13） 0.059

TCFA+PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 1.97（1.02-3.79） 0.042 2.03（1.03-4.02） 0.041

PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 1.77（1.07-2.92） 0.026 1.73（1.04-2.90） 0.035

节段性斑块负荷，% 1.41（1.18-1.69） < 0.001 1.26（1.03-1.52） 0.022

节段性斑块体积，mm3 1.13（0.99-1.30） 0.080 1.03（0.89-1.20） 0.68

节段性斑块负荷和斑块体积分别每增加10-U和100-U的HR。 CI = 置信区间；HR = 风险比；IVUS = 血管内超声；MACE = 主要不良心血管事件；MLA = 最小管腔面积；PB = 斑块负荷；RF = 射频；TCFA = 薄帽纤维粥样斑块。

样的结果也适用于斑块负荷 ≥ 70% 或最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 的 TCFA 病变（表 3）。就校正后 HR 而言，最高风

险见于同时存在斑块负荷 ≥ 70% 及最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 的 TCFA 病变患者中（复合终点累积发生率：存在

时 34.3% vs. 不存在时 20.7%；校正后 HR：2.09；95% CI：1.12-3.89；P = 0.020）（表 3）。

在排除罪犯病变相关事件后，这些相关性基本保持

不变（重点插图，表 3）。此外，当存在斑块负荷 ≥ 70%

或其与最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 结合的病变时可以观察

到一个显著相关性，即在排除罪犯病变相关事件后，节

段性斑块负荷每升高 10-U，将会引起心源性死亡、非致

死性 ACS 或非计划血运重建的复合终点发生风险增加

26%（校正后 HR：1.26 每升高 10-U；95% CI：1.03-1.52；

P = 0.022）（重点插图，表 3）。

JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

39

讨论

本 ATHEROREMO-IVUS 4.7 年随访研究表明，管腔

面积小和斑块负荷大，而非 RF-IVUS 检测到的成分斑块

特征本身，是 CAD 患者（非罪犯病变相关的）不良心脏

事件的独立决定因素。1 年随访时并未观察到最小管腔

面积 ≤ 4.0 mm2 相关的风险增加 [15]，但斑块负荷 ≥ 70% 的

预测价值得到肯定，尽管各种不同复合终点的统计学显

著性并不一致。相反，作为独立特征的 TCFA 病变与 1年时不良结局的独立相关性并未在长期随访中持续存在。

同样具有大斑块负荷和 / 或小管腔面积的 TCFA 病变患者

风险增加。

与 PROSPECT 研究一致，我们发现斑块负荷大、管

腔面积小的病变，或它们与 TCFA 相结合的病变，可

以预测长期随访期间 CAD 患者的不良心血管事件。与

PROSPECT 和 VIVA（易损动脉粥样硬化血管内超声的

虚拟组织学研究）研究不同，我们并未发现 TCFA 病变

本身与此的独立相关性 [13,14]。然而，由于采用的研究终

点定义不同，本研究的结果和 PROSPECT 研究不能直接

比较。另外，PROSPECT 研究仅纳入了因 ACS 住院的患

者，且研究终点主要由再住院驱动 [13]。此外，在 VIVA研究中，由于终点数较少，仅进行了单变量回归分析 [14]。

重要的是，在 PROSPECT 和 VIVA 研究中，（RF-）IVUS应用于所有 3 个主要冠状动脉，但在我们的研究中，仅

检测了 1 个单一的无狭窄、非罪犯冠状动脉节段 [13,14]。

对于作为一种独立特征的 TCFA 病变与不良心脏事

件风险的相关性在短期随访和长期随访中的不一致性，

我们考虑了几种可能的解释。首先，由于空间分辨率的

限制，RF-IVUS 准确分辨和识别薄帽和坏死核心等 TCFA病变成分的能力存在争议 [4,19]。其次，TCFA 病变随时间

的动态特性应受到重视，因为既往已经描述过特别是斑

块负荷大的（近端）TCFA 病变愈合率较低，且更容易破

裂 [20]。这可以解释我们的发现，即在 4.7 年随访中，斑

表 4 两种不同的多变量校正模型下 4.7 年随访时（RF-）IVUS 特征与 MACE 风险的相关性

MACE

1 年随访时 6 个协变量的数据校正模型HR（95% CI） P 值

5 年随访时 6 个协变量的数据校

正模型HR（95% CI）* P 值

5 年随访时 11 个协变量的数据校

正模型HR（95% CI）† P 值

TCFA 1.98（1.09-3.60） 0.026 1.25（0.90-1.73） 0.18 1.27（0.91-1.77） 0.16

PB ≥ 70% 2.90（1.60-5.25） < 0.001 1.42（0.99-2.05） 0.059 1.33（0.92-1.93） 0.13

MLA ≤ 4.0mm2 1.23（0.67-2.26） 0.50 1.51（1.09-2.09） 0.014 1.49（1.07-2.08） 0.020

TCFA+PB ≥ 70% — — 1.80（1.18-2.75） 0.007 1.73（1.12-2.66） 0.013

TCFA+MLA ≤ 4.0 mm2 — — 1.61（1.01-2.57） 0.046 1.50（0.93-2.44） 0.10

TCFA+PB ≥ 70%+MLA ≤ 4.0 mm2 — — 1.82（1.02-3.26） 0.043 1.74（0.97-3.13） 0.066

节段斑块负荷（每升高 10-U） — — 1.17（1.01-1.36） 0.040 1.15（0.98-1.34） 0.079

节段斑块体积（每升高 100-U） — — 1.03（0.92-1.16） 0.63 1.02（0.90-1.14） 0.79

*6-协变量模型中的变量包括年龄、性别、糖尿病、高血压、经皮冠状动脉介入治疗史以及冠脉造影适应征。†11-协变量模型中的变量包括年龄、性别、糖尿病、高血压、经皮冠状动脉介入治疗史、冠脉造影适应征、脂代谢异常、心肌梗死史、冠状动脉旁路移植术史、外周动脉疾病史以及按标准程序行经皮冠状动脉介入治疗。 缩略词见表3。

图 1 最小管腔面积 ≤ 4.0 mm2 病变的缺失或存在与心源性死亡、非致死性 ACS 或非计划性血运重建的复合终点之间的关系

43自IVUS测量时年限

2

210

心源

性死

亡、

AC

S或血

运重

建（

%）

0

30

20

10

40

5

P = 0.001

30.6

16.9

250271284353 19693109118133159183

缺失风险人数

93存在

存在 缺失

最小官腔面积

P 值 为通 过log-rank检验得 到。ACS = 急性 冠脉 综合征；IVUS = 血管内超声。

40 JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

块负荷大的 TCFA 病变与不良心脏事件风险增加相关，

而 TCFA 病变本身则不然。第三，既往研究表明：斑块

负荷较大的病变是不良心脏结局的一致和普遍预测因素。

然而，尽管动脉粥样硬化疾病负荷已被证明是不良心血

管事件的一致且强有力的预测因素，但尚无研究证明，

在校正斑块负荷和其他潜在混杂因素后，TCFA 病变本身

可独立预测不良心血管结局 [13,14,21,22]。

我们目前的研究表明，如果合并其他高危斑块特征，

RF-IVUS 检测到的 TCFA 病变，仅具有长期预测价值。

因此，本研究进一步探讨了关于 RF-IVUS 是否在基于组

成特征识别高风险冠脉斑块表型方面比灰阶 IVUS 提供更

多的预测价值。此外，我们目前的研究首次证明，在非

罪犯冠状动脉的单个非狭窄节段中评估的（RF-）IVUS斑块特征可以预测 CAD 患者长期随访期间的不良心血管

事件。事后分析未显示 ACS 患者与 SAP 患者的 HR 估测

值存在异质性。另外，大量的终点事件允许进行在排除

罪犯病变相关终点事件后的独立分析，且结果基本保持

不变。这表明（RF-）IVUS 所检测的斑块特征，例如在

单个非罪犯冠状动脉节段中所确定的，可能反映整个冠

状动脉树的动脉粥样硬化易损性。

最近，我们已经证明，在单个非罪犯冠状动脉节

段通过 NIRS 评估的脂质核心负荷指数，可以预测已行

CAG 的 CAD 患者 4 年内的不良心血管结局，且独立于

临床特征和 IVUS 检测的节段斑块负荷 [23]。在这种情况

重点插图 排除罪犯病变相关事件后（射频）血管内超声所检测的病变特征与心源性死亡、非致死性急性冠脉综合征或非 计划性血运重建的复合终点之间的关联

非罪

犯病

变相

关心

源性

死亡

，急

性冠

脉综

合征

或血

运重

建（

%）

40

10

20

30

0薄帽纤维粥样瘤(TCFA)

斑块负荷 (PB) ≥70%

最小官腔面积 (MLA)

≤4.0 mm2 存在 缺失

TCFA + PB ≥70%+MLA ≤4.0 mm2

16.117.4

26.0

14.3

25.1

12.9

28.6

16.1

25.7

15.6

41.758

58.3106

21.225

78.5139

31.548

68.2116

6.08

94.0156

12.717

87.3147

患病率（%）5年风险数（n）

0.99 (0.66-1.48)0.95

2.08 (1.36-3.18)0.001

2.03 (1.37-3.03)<0.001

1.97 (1.02-3.79)0.042

1.77 (1.07-2.92)0.026

1.07 (0.70-1.62)0.76

未校正HR（95% CI） P 值

校正后HR（95% CI） P 值

1.66 (1.06-2.58)0.026

1.88 (1.24-2.83)0.003

2.03 (1.03-4.02)0.041

1.73 (1.04-2.90)0.035

Schuurman, A.-S. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(17):2003–11.

PB ≥70%+MLA ≤4.0 mm2

百分比是通过Kaplan-Meier方法估计的累积事件率。页脚中的患病率（%）是指特定（射频）血管内超声特征的患病率。通过log-rank获得P值。通过单变量Cox回归分析估计危险比。ACS = 急性冠状动脉综合征；CI = 置信区间；HR = 风险比；MLA = 最小管腔面积；PB；斑块负荷；TCFA = 薄帽纤维粥样瘤。

JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

41

下，NIRS-IVUS 联合导管可以提高 CAD 患者血管内成像

的（长期）预后价值 [24]。

研究局限性 首先，由于识别 TCFA 病变薄帽的空间分辨

率有限，RF-IVUS可能会过高估计TCFA病变的数目。第二，

随访期间不再重复 IVUS 成像检查。因此，我们无法解释

冠状动脉病变的潜在动态性。还应该注意的是，本研究

并未提供关于单个病变如何与不良事件相关的意见。第三，

86% 的患者完成了随访问卷调查。尽管，对于大多数未

完成问卷的患者，随访信息是从我们当地的医院记录中

检索得到的，但我们不能完全排除在部分随访过程中丢

失数据的可能性。然而，由于因 ACS 和 SAP 入院的患者

均纳入在内，我们的研究反映了日常临床工作情况。此外，

目前的研究代表了在 ACS 或 SAP 患者中随访 4.7 年期间

调查（RF-）IVUS 检测到的斑块特征和不良心血管结局相

关性的长期研究，这是迄今为止报道的最长时间的随访。

结论

本研究表明，通过（RF-）IVUS 在非罪犯冠状动脉

单个非狭窄节段检测到的小管腔面积和大斑块负荷而不

是 RF-IVUS 检测到的成分斑块特征本身可以预测 CAD患者长期随访 4.7 年期间的（非罪犯病变相关）不良心血

管结局。相反，本研究未显示出由 RF-IVUS 检测的某单

个独立成像参数具有长期独立预后价值。

通信作者 Dr. K. Martijn Akkerhuis, Erasmus Medical Center, Department

of Cardiology, Rg-427,‘s Gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam,

the Netherlands. E-mail: k.m.akkerhuis@ erasmusmc.nl. Twitter: @

ErasmusMC.

观 点

治疗患者能力和操作技巧 灰阶和射频 IVUS 成像可以

识别引起急性缺血事件的高危冠状动脉粥样硬化病变。

转化前景 未来的研究应明确侵入性 IVUS 成像检查

在冠状动脉事件风险患者的风险分层和管理中的适当

作用。

参考文献

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2016 update. A report from the American Heart Association. Circulation 2016;133:447–54.2. Smith SC Jr., Benjamin EJ, Bonow RO, et al. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update. A guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 2011;58:2432–46.3. Glaser R, Selzer F, Faxon DP, et al. Clinical progression of incidental, asymptomatic lesions discovered during culprit vessel coronary intervention. Circulation 2005;111:143–9.4. Garcia-Garcia HM, Costa MA, Serruys PW. Imaging of coronary atherosclerosis: in t ravascular u l t rasound. Eur Hear t J 2010;31:2456–69.5. Nair A, Margolis MP, Kuban BD, Vince DG. Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backscatter: ex vivo validation. EuroIntervention 2007;3:113–20.6. Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Mc Fadden EP, et al. In vivo intravascular ultrasoundderived thin-cap fibroatheroma

detection using ultrasound radiofrequency data analysis. J Am Coll Cardiol 2005;46:2038–42.7. Garcia-Garcia HM, Mintz GS, Lerman A, et al. Tissue characterisation using intravascular radiofrequency data analysis: recommendations for acquisition, analysis, interpretation and reporting. EuroIntervention 2009;5:177–89.8. Garcia-Garcia HM, Jang IK, Serruys PW, Kovacic JC, Narula J, Fayad ZA. Imaging plaques to predict and better manage patients with acute coronary events. Circ Res 2014;114: 1904–17.9. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol 2006;47:C13–8.10. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. A call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation 2003;108:1664–72.11. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:1685–95.12. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262–75.

13. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226–35.14. Calvert PA, Obaid DR, O’Sullivan M, et al. Association between IVUS findings and adverse outcomes in patients with coronary artery disease: the VIVA (VH-IVUS in Vulnerable Atherosclerosis) Study. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:894–901.15. Cheng JM, Garcia-Garcia HM, de Boer SP, et al. In vivo detection of high-risk coronary plaques by radiofrequency intravascular ultrasound and cardiovascular outcome: results of the ATHEROREMO-IVUS study. Eur Heart J 2014;35: 639–47.16. de Boer SP, Cheng JM, Garcia-Garcia HM, et al . Relat ion of genet ic profi le and novel circulat ing biomarkers with coronary plaque phenotype as determined by intravascular ultrasound: rationale and design of the ATHEROREMO-IVUS study. EuroIntervention 2014;10:953–60.17. Task Force on the Management of STSegment Elevation Acute Myocardial Infarct ion of the European Society of Cardiology (ESC). ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in

42 JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33: 2569–619.18. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting Without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2016;37: 267–315.19. Thim T, Hagensen MK, Wallace-Bradley D, et al. Unreliable assessment of necrotic core by virtual histology intravascular ultrasound in porcine coronary artery disease. Circ Cardiovasc Imaging 2010;3:384–91.20. Kubo T, Maehara A, Mintz GS, et al.

The dynamic nature of coronary artery lesion morphology assessed by serial virtual histology intravascular ultrasound tissue characterization. J Am Coll Cardiol 2010;55:1590–7.21. Nicholls SJ, Hsu A, Wolski K, et al. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome. J Am Coll Cardiol 2010;55:2399–407.22. Arbab-Zadeh A, Fuster V. The myth of “the vulnerable plaque”: transitioning from a focus on individual lesions to atherosclerotic disease burden for coronary artery disease risk assessment. J Am Coll Cardiol 2015;65:846–55.23. Schuurman A-S, Vroegindewey M, Kardys I, et al. Near-infrared spectroscopy-

derived lipid core burden index predicts adverse cardiovascular outcome in patients with coronary artery disease during long-term follow-up. Eur Heart J 2018;39:295–302.24. Puri R, Madder RD, Madden SP, et al. Nearinfrared spectroscopy enhances intravascular ultrasound assessment of vulnerable coronary plaque. a combined pathological and in vivo study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:2423–31.

关键词 动脉粥样硬化负荷，心血管结局，

冠状动脉斑块特征，血管内超声，射频，

预测。

JACC VOL. 72, NO. 17, 2018OCTOBER 23, 2018: 2003–11

Schuurman et al .CAD 中的 IVUS

43

点 评

IVUS 检测易损斑块的预后价值国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 尹栋 窦克非 徐波

研究认为，易损斑块是导致急性冠脉综合征甚至猝死的主要原因。传统的灰阶 IVUS 成像，可以显示冠脉内血管

壁组织和粥样斑块的图像，但对粥样硬化斑块成分的准确判定，却存在明显的局限性。对 IVUS 回声中的射频信号

（radiofrequency，RF）进行更深入的频谱处理，对粥样硬化斑块的组织成分进行模拟显像，建立相应的彩色编码，可

以直观显示粥样硬化斑块组织的成分。相关研究也证实了 RF-IVUS 与病理组织学具有很高的一致性 [1]。

识别易损斑块可以对患者进行更好的危险分层，预测未来发生事件的可能性，并进行早期干预。PROSPECT（Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree）研究第一个采用 RF-IVUS 技术检测

3 支冠状动脉高危斑块特征，预测急性冠脉综合征患者远期不良事件 [2]。结果显示，冠脉造影确定为临界的非罪犯病

变中，28% 经 RF-IVUS 检查确定为潜在高危 TCFA（薄纤维帽）斑块；RF-IVUS 定义的高危 TCFA 斑块、病变处斑

块负荷超过 70%、最小管腔面积小于 4mm2 这三个指标是患者未来三年再次出现冠脉事件的最重要危险因素。随后

VIVA（VH-IVUS in Vulnerable Atherosclerosis）研究也再次证实了 PROSPECT 研究的结果。

本文报告 ATHEROREMO-IVUS（The European Collaborative Project on Inflammation and Vascular Wall Remodeling in Atherosclerosis–Intravascular Ultrasound）研究的 5 年结果 [3]。该研究中，581 例稳定性心绞痛或急性冠脉综合

征患者接受冠脉造影检查，对非罪犯血管的非狭窄节段进行（RF-）IVUS 检查。结果显示，最小管腔面积小于

4.0mm2 和 / 或斑块负荷大于 70% 与远期（中位随访 4.7 年）MACE 事件相关，包括全因死亡或心脏性死亡、非致死

性 ACS、计划外血运重建；但研究并没有证实 RF-IVUS 定义的 TCFA 与远期 MACE 事件的独立相关性。一方面，

ATHEROREMO-IVUS 研究仅对一支血管的一个节段进行了 IVUS 成像检查，远期事件很可能是其它未成像节段相关

的，因此没有得到影像学结果与患者水平事件之间的相关性。另一方面，也应该认识到 RF-IVUS 在识别 TCFA、预

测病变水平或患者水平事件方面的局限性，需要更新更有效的手段进行补充。

在检测易损斑块方面，NIRS（近红外光谱成像）和 OCT 具有更好的应用价值。NIRS 可以高度准确的探测并定

量脂质；而 OCT 具有非常高的分辨率，可以准确的测量纤维帽厚度，同时发现斑块内新生血管和巨噬细胞等。一些

在开发研究阶段的融合设备（NIRS-IVUS、OCT-IVUS、NIRS-OCT 等）将大大提高诊断能力。

参考文献

1.Nasu K, Tsuchikane E, Katoh O, et al. Accuracy of In Vivo Coronary Plaque Morphology Assessment: A Validation Study of In Vivo Virtual Histology Compared With In VitroHistopathology. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2405-2412.2.Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al, for the PROSPECT Investigators. A prospective natural history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364:226-35.3.Schuurman AS, Vroegindewey MM, Kardys I, et al. Prognostic value of intravascular ultrasound in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2018; 72:2003-11.

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION

VOL. 72, NO. 10, 2018ISSN 0735-1097

VOL. 72, NO. 14, 2018ISSN 0735-1097

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.047

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATIONPUBLISHED BY ELSEVIER

TOTAL 试验中血栓抽吸术对于血栓高负荷患者的研究Thrombus Aspiration in Patients With High Thrombus Burden in the TOTAL Trial

Sanjit S. Jolly, MD, MSc,a John A. Cairns, MD,b Shahar Lavi, MD,c Warren J. Cantor, MD,d Ivo Bernat, MD, PHD,e Asim N. Cheema, MD, PHD,f Raul Moreno, MD, PHD,g Sasko Kedev, MD, PHD,h Goran Stankovic, MD,i Sunil V. Rao, MD,j Brandi Meeks, MSs,a Saqib Chowdhary, MD, PHD,k Peggy Gao, MSc,a Matthew Sibbald, MD, PHD,a James L. Velianou, MD,a Shamir R. Mehta, MD, MSc,a Michael Tsang, MD, MSc, Tej Sheth, MD,a Vladimír Džavík, MD,l from the TOTAL Investigators

翻译：南方医科大学顺德医院心内科 黄岸清；审校：厦门大学附属心血管病医院 王钢

摘 要

背景 对于接受直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention, PCI）的 ST 段抬高性心肌

梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者，常规血栓抽吸术并未改善临床结局。然而，对于

高血栓负荷患者，由于存在获得更大益处的生物学原理，血栓抽吸的潜在益处仍存在不确定性。

目的 本研究旨在评估高血栓负荷的 STEMI 患者血栓抽吸术是否获益。

方法 STEMI 患者中 PCI+ 血栓抽吸术 vs. 单纯 PCI 研究（ThrOmbecTomy with PCI vs. PCI ALone in patients with STEMI, TOTAL）是一项比较在STEMI患者（n=10,732）中行PCI+人工血栓抽吸术与单纯PCI优劣的随机对照研究。

其中高血栓负荷（心肌梗死溶栓治疗血栓分级 ≥ 3 级）作为一个预设亚组。

结果 作为主要终点事件的心血管（cardiovascular, CV）死亡、心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）、心源性休克

或心力衰竭在高血栓负荷组无差异（单纯 PCI 组 8.1% vs. PCI+血栓抽吸组 8.3%；风险比 [hazard ratio, HR]：0.97；95% 置信区间 [confidence interval, CI]：0.84-1.13），低血栓负荷组中也无差异（单纯 PCI 组 6.0% vs. PCI+ 血栓

抽吸组 5.0%；HR：1.22；95% CI：0.73-2.05；交互作用P = 0.41）。然而，在血栓高负荷组中，PCI+ 血栓抽吸组

30 天内的卒中发生率更高（PCI+ 血栓抽吸术组 31 例 [0.7%] vs. 单纯 PCI 组 16 例 [0.4%]，HR：1.90；95% CI：1.04-3.48）。高血栓负荷组中，血栓抽吸术并没有增加 30 天（HR：0.78；95% CI：0.61-1.01；P = 0.06）和 1 年（HR：0.88；95% CI：0.72-1.09；P = 0.25）的 CV 死亡。无论何种治疗，高血栓负荷是预测死亡的独立危险因素（HR：

1.78；95% CI：1.05-3.01）。

结论 在血栓高负荷的患者中，常规血栓抽吸术并不能改善 1 年内临床结局，并且与卒中发生率增加相关。血

栓高负荷仍是预测 STEMI 结局的重要指标。（TOTAL[STEMI 患者行 PCI+ 血栓抽吸术 vs. 单纯 PCI] 临床试验；

NCT01149044）（J Am Coll Cardiol 2018;72:1589-96）©2018 by the American College of Cardiology Foundation.

From the aDepartment of Medicine, Division of Cardiology, McMaster University and Population Health Research Institute, Hamilton Health Sciences, Hamilton, Ontario, Canada; bDepartment of Medicine, Division of Cardiology, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada; cDepartment of Medicine, Division of Cardiology, Western University, London Health Sciences Centre, London, Ontario, Canada; dDepartment of Medicine, Division of Cardiology, Southlake Regional Health Center, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; eUniversity Hospital and Faculty of Medicine Pilsen, Pilsen, Czech Republic; fDepartment of Medicine, Division of Cardiology, St. Michael's Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; gDepartment of Medicine, Division of Cardiology, University Hospital La Paz, Madrid, Spain; hUniversity Clinic of Cardiology, Sts. Cyril and Methodius University, Skopje, Macedonia; iClinical Center of Serbia, Department of Cardiology, Medical Faculty, University of Belgrade, Belgrade, Serbia; jDuke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina; kDepartment of Medicine, Division of Cardiology, University Hospitals South Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, United Kingdom; and the lDepartment of Medicine, Division of Cardiology, Peter Munk Cardiac Centre, University Health Network, Toronto General Hospital, Toronto, Ontario, Canada. Dr. Jolly has received grant support from Boston Scientific. Drs. Jolly, Cairns, and Dzavík have received grant support from Medtronic and the Canadian Institutes of Health Research for the study. Dr. Moreno has received lecture fees from Medtronic outside of the submitted work. All other authors have reported that they have no relationships relevant to the contents of this paper to disclose.

Manuscript received April 16, 2018; revised manuscript received June 29, 2018, accepted July 2, 2018.

45JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

当治疗能够及时进行时，直接经皮冠状动脉介入治

疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是治疗急性 ST 段

抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）的首选方案。然而，直接 PCI 的一个局限是造成

血栓远端栓塞和微血管阻塞 [1]。既往对血栓抽吸的研究得

到不同结果 [2,3]。近期最大规模的 STEMI 患者行 PCI+血栓抽吸术 vs. 单纯 PCI（ThrOmbecTomy with PCI vs. PCI ALone in patients with STEMI, TOTAL）研究证实，常规

血栓抽吸策略虽然减少了远端栓塞，但不能改善疗效，

并且与卒中风险增加相关 [4-6]。

血栓高负荷，包括无复流 [7] 是死亡和并发症的独立

危险因素，因此高血栓负荷的患者被长期认为是血栓抽

吸术的最大受益者。本研究旨在探讨对高血栓负荷的患

者接受血栓抽吸的益处和风险，明确血栓负荷在当今时

代是否仍然是一个重要的危险因素。

方法

研究设计 TOTAL 试验的设计方案在既往文章中已有表

述 [8]。TOTAL 试验是一项前瞻性的、随机的、研究者发

起的试验，在 STEMI 患者分两组：一组使用 Export 导管

（Medtronic，Minneapolis，Minnesota）行常规血栓抽吸

+PCI 术，另一组单纯 PCI 术。纳入出现症状 12h 内行直

接 PCI 的 STEMI 患者。排除曾经接受过冠状动脉搭桥术

或接受过溶栓治疗的患者。所有患者均签署书面知情同

意书。

以 1：1 的比例随机分配患者至常规血栓抽吸 +PCI术组与单纯 PCI 术组。导丝通过病变前，研究者根据

心肌梗死溶栓治疗（Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI）血栓分级（血栓分级越高，血栓负荷越大）对血栓

负荷进行分类 [9]。预先设定血栓负荷评分（ ≥ 3分或 < 3分）

为主要的亚组分析。另外还进行血栓负荷评分为 ≥ 4 分

或 < 4 分的亚组分析。未记录导丝通过病变后的血栓分级。

血栓抽吸操作流程 为研究者提供最佳的血栓抽吸术的详

细指导意见。建议在导丝通过发病血管病变处之前开始

抽吸，至少抽取 2 支注射器容量的抽吸血液。要求研究

者撤出抽吸导管时，确保指引导管与冠状动脉开口同轴

并且固定良好。抽吸结束后，建议指引导管内反复回吸

避免造成指引导管内空气或血栓引起栓塞。

单纯 PCI 在没有实施常规血栓切除术的情况下，进行 PCI操作。两组均未强制要求直接支架置入。单纯 PCI 策略

失败后，由持续闭塞的血管（TIMI 血流等级为 0 或 1 级）

定义：球囊预扩张后有大血栓，

或者支架置入后有大血栓者，

与 TIMI 血流无关，允许进行

补救性血栓抽吸术。

结局 主要终点事件包括 CV 死

亡、再发 MI、心源性休克或 IV级心力衰竭，关键安全性终点

为卒中，这些结论已发表 [4,8]。

由中心委员会在不知治疗

方案的情况下判定主要终点事件、卒中、短暂性脑缺血发

作、大出血及支架内血栓。

统计分析 在初步分析中，预先指定了改良意向治疗分析，

随机纳入行直接 PCI 的患者。在最初随机化的治疗组中

对患者进行分析。根据 STEMI 指数未达到接受 PCI 治疗

指标的患者（如，冠状动脉正常的患者）不包括在初步分

析中。

双侧 log-rank 检验比较两组间的差异，定义P 值 < 0.05表示有统计学差异。以治疗组为预测变量，应用 Cox 比例

风险回归模型估计风险比（hazard ratios, HRs）和 95% 置信区间（confidence intervals, CIs）。对于亚组分析，计算

HR、95% CI 和交互作用P 值。在未对多重比较进行校正

的情况下，定义统计交互作用评估的显著性水平为 0.05。

我们进行了一项观察性分析，以明确高血栓负荷是

否为死亡的独立预测因素：应用多变量 Cox 风险回归模

型，对年龄、性别、Killip 分级、糖尿病、外周动脉疾病、

前壁 MI、入院时心率、入院时血压、症状 - 器械进入时

间、TIMI ≥ 3 级等变量进行分析，对 TIMI 血栓分级 5 级

以外的患者进行敏感性分析。所有统计分析均使用 SAS Version 9.1（SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina）进行。

结果

TOTAL 试验纳入来自 20 个国家 87 家医院的 10,732例 STEMI 患者，其中 10,064 例（93.8%）患者接受了直

接 PCI 治疗。在这些接受直接 PCI 治疗的患者中，8,983例（89%）为高血栓负荷（TIMI 血栓分级 ≥ 3 级）。

在血栓高负荷患者中，男性患者出现下壁 MI、心

源性休克的可能性更高，而合并糖尿病的可能性更低

（表 1）。随机化分组及高血栓负荷和低血栓负荷亚组患者

的基线资料见在线表 1。

在高血栓负荷患者（n = 8,983）中，72.4% 的患者血

缩略词表CV = cardiovascular

心血管

HR = hazard ratio

风险比

PCI = percutaneous coronary

intervention

经皮冠状动脉介入治疗

STEMI = ST-segment elevation

myocardial infarction

ST段抬高型心肌梗死

TIMI = Thrombolysis In Myocardial

Infarction

心肌梗死溶栓治疗

46 JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

表 1 高血栓负荷（ ≥ 3 级）和低血栓负荷（ < 3 级）患者的基线特征、药物和侵入性手术高血栓负荷

（n = 8,983）低血栓负荷

（n = 1,073） P 值人口统计学

平均年龄，岁 61.0±11.9 61.3±11.5 0.359 男 6,993（77.8） 797（74.3） 0.008 Killip 心衰等级 ≥ 2 级 397（4.4） 34（3.2） 0.056MI 部位

前壁 3,538（39.4） 476（44.4） 0.002 下壁 4,983（55.5） 531（49.5） ˂0.001 侧壁或其他 454（5.1） 66（6.2） 0.127既往史

吸烟史 4,093（45.6） 502（46.8） 0.448 高血压 4,478（49.8） 568（52.9） 0.056 糖尿病 1,626（18.1） 228（21.2） 0.012 陈旧性心肌梗死 809（9.0） 99（9.2） 0.812 经皮冠状动脉介入治疗史 756（8.4） 82（7.6） 0.386基础 PCI 过程

院前时间，分钟 125 118 ˂0.001 门球时间，分钟 52 66 ˂0.001 桡动脉入路 6,082（67.7） 779（72.6） 0.001 普通肝素 7,415（82.5） 891（83.0） 0.687 比伐芦定 1,685（18.8） 185（17.2） 0.228 依诺肝素 741（8.2） 114（10.6） 0.008 前期糖蛋白 IIb/IIIa 受体 2,224（24.8） 193（18.0） < 0.001 救助糖蛋白 IIb/IIIa 受体 1,441（16.0） 110（10.3） < 0.001 基础 TIMI 血栓分级

0. 无血栓 0（0.0） 276（25.7） 1. 可能有血栓 0（0.0） 515（48.0） 2. 有血栓，˂0.5 倍血管直径 0（0.0） 282（26.3） 3. 有血栓，˂0.5-2.0 倍血管直径 1,064（11.8） 0（0.0） 4. 有血栓，˃2.0 倍血管直径 1,418（15.8） 0（0.0） 5. 完全阻塞 6,501（72.4） 0（0.0） 术前 TIMI 血流分级 0/1 7,194（80.8） 256（24.2） < 0.001 直接支架术 2,635（29.4） 366（34.1） 0.001 支架

金属裸支架 4719（52.5） 544（50.7） 0.256 ≥ 1 药物洗脱支架 3992（44.4） 520（48.5） 0.012 平均支架数 1.4±0.7 1.3±0.6 0.072 平均支架长度，毫米 28.9±15.3 26.8±15.3 < 0.001 冠状动脉旁路移植术 279（3.1） 41（3.8） 0.207 主动脉球囊反博术 192（2.1） 15（1.4） 0.107出院后治疗

阿司匹林 8,734（97.8） 1,057（98.8） 0.030 氯吡格雷 5,470（61.2） 715（66.8） < 0.001 普拉格雷 1,115（12.5） 106（9.9） 0.015 替格瑞洛 1,922（21.5） 213（19.9） 0.228 β- 受体阻滞剂 7,060（79.0） 896（83.7） < 0.001 口服抗凝剂 539（6.0） 51（4.8） 0.097 ACE 抑制剂 6,372（71.3） 779（72.8） 0.303 他汀类药物 8,463（94.7） 1,022（95.5） 0.273

所有的值取均数±标准差，或者 n（%），除特别说明外。 ACE = 血管紧张素转换酶；MI = 心肌梗死；PCI = 经皮冠状动脉介入治疗；TIMI = 心肌梗死溶栓治疗。

47JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

表 2 血栓抽吸与单纯 PCI 治疗高血栓负荷患者和低血栓负荷患者的比较血栓抽吸 * 单纯 PCI* HR（95% CI） P 值 交互作用 P 值

30 天的主要结局 高血栓负荷 263（5.8） 272（6.1） 0.95（0.80–1.12） 0.54 低血栓负荷 22（4.4） 18（3.2） 1.39（0.75–2.60） 0.30 0.2430 天的卒中 高血栓负荷 31（0.7） 16（0.4） 1.90（1.04–3.48） 0.03 低血栓负荷 2（0.4） 0（0.0） 未估算 0.13 0.9930 天的全因死亡 高血栓负荷 111（2.5） 136（3.1） 0.80（0.62–1.03） 0.08 低血栓负荷 8（1.6） 7（1.2） 1.29（0.47–3.57） 0.62 0.3730 天的 CV 死亡 高血栓负荷 107（2.4） 134（3.0） 0.78（0.61–1.01） 0.06 低血栓负荷 8（1.6） 6（1.1） 1.51（0.52–4.36） 0.44 0.2430 天的 MI 高血栓负荷 69（1.5） 58（1.3） 1.17（0.82–1.66） 0.39 低血栓负荷 5（1.0） 8（1.4） 0.71（0.23–2.16） 0.54 0.4030 天的 IV 级心力衰竭 高血栓负荷 78（1.7） 71（1.6） 1.08（0.78–1.49） 0.65 低血栓负荷 7（1.4） 4（0.7） 1.99（0.58–6.81） 0.26 0.3430 天的心源性休克 高血栓负荷 84（1.9） 94（2.1） 0.88（0.65–1.18） 0.38 低血栓负荷 6（1.2） 4（0.7） 1.70（0.48–6.04） 0.41 0.3230 天的支架内血栓 高血栓负荷 46（1.0） 53（1.2） 0.85（0.57–1.26） 0.42 低血栓负荷 6（1.2） 6（1.1） 1.13（0.36–3.51） 0.83 0.6430 天的靶血管血运重建 高血栓负荷 113（2.5） 113（2.6） 0.98（0.75–1.27） 0.88 低血栓负荷 14（2.8） 17（3.0） 0.93（0.46–1.89） 0.84 0.891 年的主要结局 高血栓负荷 364（8.1） 366（8.3） 0.97（0.84–1.13） 0.72 低血栓负荷 30（6.0） 28（5.0） 1.22（0.73–2.05） 0.44 0.411 年的全因死亡 高血栓负荷 197（4.4） 209（4.7） 0.92（0.76–1.12） 0.42 低血栓负荷 16（3.2） 15（2.7） 1.21（0.60–2.46） 0.59 0.461 年的 CV 死亡 高血栓负荷 165（3.7） 183（4.1） 0.88（0.72–1.09） 0.25 低血栓负荷 13（2.6） 9（1.6） 1.64（0.70–3.84） 0.25 0.171 年的 MI 高血栓负荷 114（2.6） 103（2.4） 1.08（0.83–1.41） 0.55 低血栓负荷 11（2.2） 15（2.7） 0.83（0.38–1.81） 0.64 0.531 年的 IV 级心力衰竭 高血栓负荷 98（2.2） 92（2.1） 1.04（0.78–1.39） 0.77 低血栓负荷 8（1.6） 4（0.7） 2.28（0.69–7.57） 0.17 0.221 年的心源性休克 高血栓负荷 89（2.0） 100（2.3） 0.87（0.66–1.16） 0.35 低血栓负荷 6（1.2） 5（0.9） 1.36（0.41–4.47） 0.61 0.481 年的支架内血栓 高血栓负荷 59（1.3） 65（1.5） 0.89（0.62–1.26） 0.51 低血栓负荷 6（1.2） 8（1.4） 0.85（0.29–2.45） 0.76 0.941 年的靶血管血运重建 高血栓负荷 247（5.6） 222（5.2） 1.09（0.91–1.30） 0.36 低血栓负荷 27（5.5） 34（6.1） 0.90（0.54–1.49） 0.68 0.49

所有的值取n（%），除非有特殊说明。*表示 Kaplan-Meier 估计的百分比。 CV = 心血管；其他缩略语见表1。

48 JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

栓负荷 5 分（完全闭塞），15.8% 为 4 分（血栓 > 2.0 血管

直径），11.8% 的患者为 3 分（血栓大小为 0.5-2.0 血管直

径）。在低血栓负荷患者，25.7% 的患者为 0 分（无可见

血栓），48% 的患者为 1 分（可能存在血栓，即临界病变），

26.3% 的患者为 2 分（血栓 < 50% 血管直径）。

在高血栓负荷的患者中，两组患者无复流的发生率

无明显差异（血栓抽吸 +PCI 术组 2.5% vs. 单纯 PCI 术组

3.0%；P = 0.20），但血栓抽吸 +PCI 术组的远端栓塞减少

（1.6% vs. 3.3%；P < 0.001）。

在血栓高负荷的患者中，随机分配至血栓抽吸 +PCI组的 4,529 例患者中，263 例（5.8%）30 天内出现了主

要终点事件：CV 死亡、再发 MI、休克或 IV 级心力衰

竭，相比较于 4,454 例接受单纯 PCI 术的患者中有 272例（6.1%）出现了主要终点事件（HR：0.95；95% CI：0.80-1.12；P = 0.54；交互作用 P = 0.24）（表 2）。在高血

栓负荷的患者中，血栓抽吸 +PCI 术组 30 天 CV 死亡率

为 2.4%， 而 单 纯 PCI 组 为 3.0%（HR：0.78；95% CI：0.61-1.01；P = 0.06；交互作用P = 0.24）。在高血栓负荷的

患者中，两组之间再发 MI、心源性休克、心力衰竭或支

架内血栓的发生率并无显著差异（表 2）。

在高血栓负荷的患者中，血栓抽吸 +PCI 组有 31 例

（0.7%）30 天发生卒中，而单纯 PCI 组仅有 16 例（0.4%）

（HR：1.90；95% CI：1.04-3.48；P = 0.03；交互作用P = 0.99）。

在低血栓负荷的患者中，血栓抽吸 +PCI 组有 2 例（0.4%）

30 天内发生卒中，而单纯 PCI 组 0 例（0%）（未计算 HR；

P = 0.13）。

对 TIMI 血栓等级 ≥ 4 分进行敏感性分析，结果显示

两组在疗效上没有差异，但血栓抽吸术增加了卒中的风

险（在线表格 2）。一项重要意义的分析报告（在线表格

3）显示，在高血栓负荷亚组中，术后 48 小时内卒中显

着增加。Rankin 评分评估卒中严重程度见在线表 4。在

敏感性分析中，从血栓高负荷患者中排除 TIMI 血栓等级

为 5 分（闭塞血管）的患者后，显示血栓抽吸术并没有

使终点事件得到改善（在线表格 5）。

高血栓负荷 & 低血栓负荷（观察性分析） 高血栓负荷

患者 1 年的死亡风险远高于低血栓负荷患者（3.9% vs.

2.1%；HR：1.91；95% CI：1.24-2.94；P = 0.003）（图 1）。

血栓高负荷患者心源性休克或心力衰竭发生率较高，但

MI 和支架血栓发生率无统计学差异（重点插图）。

多因素分析显示除年龄、性别、Killip 分级、糖尿病、

外周动脉疾病、前壁 MI、发病 - 器械事件、心率和入院

时收缩压外，高血栓负荷同样是预测死亡的独立危险因

素（校正 HR：1.78；95% CI：1.05-3.01）（图 2）。排除

TIMI 血栓负荷 5 分患者的敏感性分析中，血栓负荷不再

是 CV 死亡率的重要预测因子（在线表 6）。

图 1 高血栓负荷患者与低血栓负荷患者的心血管死亡 Kaplan-Meier 曲线

累积

风险

率

0.0

0.02

0.04

0.06

0 2 4 6 8 10 12

8,983 8,643 8,600

低血栓负荷组

高血栓负荷组

CV死亡

风险比，1.91（95% CI，1.24-2.94）; P=0.003

8,575 8,526 8,502 8,4121,073

高血栓负荷低血栓负荷

风险指数随访时间（月）

高血栓负荷（心肌梗死溶栓[Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI]血栓 ≥3级）对比低血栓负荷（TIMI血栓 < 3级）。CI = 置信区间；CV = 心血管。

49JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

讨论

在高血栓负荷的患者中，与单纯 PCI 比较，血栓抽

吸 +PCI 术并没有减少 CV 死亡、MI、心源性休克或 IV级心力衰竭。然而，血栓抽吸术会显著增加高血栓负荷

患者的卒中风险。

血栓抽吸术对 30 天内的 CV 死亡率的影响未见统计

学差异；然而，在最近发表的一篇荟萃分析显示血栓抽

吸的益处 [10]。该荟萃分析发现，血栓抽吸能降低 30 天内

CV 死亡降低，但增加了 30 天内卒中的风险，然而卒

中风险的增加并没有影响患者 1 年的死亡风险。与之类

似的是，我们发现 1 年内两组的全因死亡风险没有统计

学差异。我们目前面临的挑战是那些最有可能从血栓抽

吸中获益同时也是卒中风险最高的人群。TOTAL 试验

卒中分析表明，高血栓分值是卒中的一个独立预测因素[5]。如果能够避免卒中风险的增加，未来的血栓清除装置

可能会降低死亡率。针对这一高风险人群需要进一步的

创新和研究。

在血栓抽吸过程中，确保撤出吸栓导管时导管与冠

脉口同轴，回抽导管时排出血栓和空气，均可降低吸栓

操作过程中的卒中风险。此外，如果血栓抽吸导管不能

通过血管病变处，避免过度的导管操作。最后，TOTAL

试验的卒中分析是基于相对较少的卒中事件，因此对结

果的解释更为慎重。

在当今时代，血栓负荷仍然是一个重要的死亡危险因

素。与既往研究一致，直接 PCI 期间的高血栓负荷会增加

死亡风险 [7]。在这项分析中，症状至器械开通血管时间较

重点插图 高、低血栓负荷组：12 个月结局事件的 Kaplan-Meier 估计

心血管病死亡 心肌梗死 心源性休克 心衰 支架内血栓 卒中0%

3.5%

3.0%

0.5%

1.0%

2.0%

1.5%

2.5%

4.0%

3.9

2.1

2.5

P = 0.003

P = 0.96

P = 0.017P = 0.026

P = 0.82

P = 0.04

2.5

2.1

1.0

2.2

1.1

1.41.3

1.1

0.4

低血栓负荷

Jolly, S.S. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(14):1589–96.

高血栓负荷

高血栓负荷患者的不良结局发生率较高。

50 JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

长或者出现心源性休克的患者更有可能有较高的血栓负

荷。血栓高负荷是否仅仅是一个危险标志，抑或清除血

栓的靶向治疗能否改善上述患者的预后仍有待回答。

研究局限性 由于我们未对导丝通过病变后的血栓负荷进

行重新评估，因此我们不能排除过导丝后血栓高负荷的

患者的益处。然而，斯堪的纳维亚地区血栓抽吸在 ST 段

抬高 MI 中的应用（Thrombus Aspiration in ST-Elevation Myocardial Infarction in Scandinavia, TASTE）大型试验中

评估了通过导丝后的血栓负荷，亚组分析中没有观察到

显著获益 [3,11]。最后，TASTE 试验没有观察到各组间卒

中发生的显著差异，因事件发生较少，因此对结果的解

释需要更加慎重 [3]。需要注意的是，个体病人的荟萃分

析没有发现总体卒中发生率显著增加，但发现其在血栓

高负荷的患者卒中风险明显增加 [10]。

结论

该项大型多中心随机试验中，在高血栓负荷的患者

中，与单纯 PCI 组相比，常规血栓抽吸术并不能改善预

后，并增加卒中风险。血栓负荷仍然是直接 PCI 患者死

亡的重要危险因素，亟待新的治疗方法以改善此类患者

的预后。

通信地址 Dr. Sanjit S. Jolly, Room C3 118 CVs.RI Building, Hamilton

General Hospital, 237 Barton Street East, Hamilton, Ontario L8L 2X2,

Canada. E-mail: sanjit.jolly@phri.ca. Twitter: @SanjitSJolly.

图 2 TOTAL 试验中患者 30 天死亡率的多变量预测模型 95% CI 对应 HR

0.5 1.0 2.0 4.0 0.8

血栓分级≥3级 vs <3

年龄每增加10岁

女性

Killip等级

糖尿病前期

前壁MI

症状发作至治疗时间（每30分钟）

心率

SBP

PAD

1.78 (1.05-3.01)

HR (95% CI)

1.95 (1.74-2.18)

1.29 (0.99-1.69)

1.94 (1.65-2.28)

1.44 (1.08-1.91)

1.59 (1.23-2.05)

1.02 (1.01-1.04)

1.02 (1.02-1.03)

0.98 (0.97-1.00)

2.25 (1.35-3.76)

高血栓负荷（心肌梗死溶栓等级≥3）和低血栓负荷（TIMI血栓<3）。CI = 置信区间; HR = 风险比; PAD = 外周动脉疾病; SBP = 收缩压; TOTAL = STEMI患者行PCI+血栓抽吸术 vs. 单纯PCI。

观 点

治疗患者能力和操作技巧 在接受直接 PCI 的急性

STEMI 患者和冠状动脉高血栓负荷的患者中，血栓

抽吸术并不能改善 1 年内心力衰竭、心源性休克、再

梗或 CV 死亡、MI、心源性休克或 CV 死亡的复合终

点，并增加卒中风险。

转化前景 对于血栓高负荷的急性 STEMI 患者，需要

改进冠状动脉血栓清除技术。

参考文献

1. Henriques JP, Zijlstra F, Ottervanger JP, et al. Incidence and clinical significance of distal embolization during primary angioplasty for acute myocardial infarction. Eur Heart J

2002;23:1112–7.2. Vlaar PJ, Svilaas T, van der Horst IC, et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous

coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1-year follow-up study. Lancet 2008;371:1915–20.3. Frobert O, Lagerqvist B, Olivecrona GK,

51JACC VOL. 72, NO. 14, 2018OCTOBER 2, 2018: 1589–96

Jolly et al.高血栓负荷与血栓抽吸术

et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2013;369:1587–97.4. Jolly SS, Cairns JA, Yusuf S, et al . Randomized trial of primary PCI with or without routine manual thrombectomy. N Engl J Med 2015;372:1389–98.5. Jolly SS, Cairns JA, Yusuf S, et al. Stroke in the TOTAL trial: a randomized trial of routine thrombectomy vs. percutaneous coronary intervention alone in ST elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2015;36:2364–72.6. Sharma V, Jolly SS, Hamid T, et al. Myoca rd i a l b lu sh and mic rovascu la r reperfusion following manual thrombectomy during percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction:

insights from the TOTAL trial. Eur Heart J 2016;37:1891–8.7. Sianos G, Papafaklis MI, Daemen J, et al. Angiographic stent thrombosis after routine use of drug-eluting stents in ST-segment elevation myocardial infarction: the importance of thrombus burden. J Am Coll Cardiol 2007;50:573–83.8. Jolly SS, Cairns J, Yusuf S, et al. Design and rationale of the TOTAL trial: a randomized trial of routine aspiration ThrOmbecTomy with percutaneous coronary intervention (PCI) versus PCI ALone in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary PCI. Am Heart J 2014;167:315–21.e1.9. Gibson CM, de Lemos JA, Murphy SA, et al. Combination therapy with abciximab

reduces angiographically evident thrombus in acute myocardial infarction: a TIMI 14 substudy. Circu-lation 2001;103:2550–4.10. Jolly SS, James S, Dzavik V, et al. Thrombus aspiration in ST-segment-elevation myocardial infarction: an individual patient meta-analysis: Thrombectomy Trialists Collaboration. Circulation 2017;135:143–52.11. Lagerqvist B, Frobert O, Olivecrona GK, et al. Outcomes 1 year after thrombus aspiration for myocardial infarction. N Engl J Med 2014;371:1111–20.

关键词 经皮冠状动脉介入治疗，ST 段抬高

型心肌梗死，血栓

附录 补充表格，请参见本文在线版本。

点 评

广东省人民医院 杨峻青 陈纪言

冠脉内血栓抽吸的争论一直没有停止。单中心研究和中间终点的研究结果显示了抽吸的益处，随机多中心临床研

究却未能证实“硬”终点的改善，甚至增加了卒中风险。血栓抽吸的支持者指出指征可能影响研究结果，高血栓负荷

是抽吸获益的前提。TOTAL 研究对高血栓负荷的分析，仍未能平息争议。

本研究定义的高血栓负荷为导丝通过前造影所见血栓负荷≥ TIMI3 级，即确定血栓影像，长度 > 1/2 血管直径。

实际上，其中 72.4% 为 5 级（血栓完全堵塞血管），15.8% 为 4 级（> 2 倍血管直径）。这些血栓在导丝通过后的变化

没有记录。常规抽吸与不抽吸相比，减少了远端栓塞（1.6% vs 3.3%，P < 0.001），主要临床终点相似，30 天心血管死

亡倾向减少（2.4% vs 3.0%，P = 0.06），但显著增加了 30 天的卒中发生（0.7% vs 0.4%，P = 0.03），landmark 分析显示

增加的卒中发生在造影后的 48 小时内。

此研究显示了 STEMI 患者≥ TIMI3 级血栓负荷，常规抽吸可能减少中间终点，但没有转化为显著的临床获益，

还可能增加卒中并发症。研究没有分析远端栓塞相关的心肌损失，没有比较减少 1.7% 远端栓塞与增加 0.3% 卒中的

风险的意义——事实上要直接比较是困难的。

关于冠脉血栓清除技术，仍有诸多可以改进的空间：1. 指征：部分造影所见高负荷血栓容易在导丝通过后被血流

溶解清除，真正体积大且顽固血栓的患者或更可能从机械清除（抽吸）中获益。2. 血栓阻塞所影响心肌的部位和量，

也可能影响清除的获益。3. 器械的改进，提高抽吸效率，减少体循环栓塞可能会改变血栓抽吸的最终结论。4. 操作的

手法也关乎效果和并发症发生率，抽吸这一简单的概念并不意味着操作简单。5. 联合其他治疗，如冠脉内用药，是否

提高疗效，降低风险，仍值得进一步研究。

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATION

VOL. 72, NO. 10, 2018ISSN 0735-1097

VOL. 72, NO. 10, 2018ISSN 0735-1097

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.06.072

JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY ©2018 BY THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY FOUNDATIONPUBLISHED BY ELSEVIER

急性冠脉综合征中透明质酸代谢的改变：对斑块侵蚀的影响Alterations of Hyaluronan Metabolism in Acute Coronary SyndromeImplications for Plaque Erosion

Daniela Pedicino, MD, PHD,a,b,* Ramona Vinci, PHD, a,b,* Ada F. Giglio, MD, a,b Eugenia Pisano, PHD, a,b Italo Porto, MD, PHD,

a,b Rocco Vergallo, MD, PHD, a,b Giulio Russo, MD, PHD, a,b Aureliano Ruggio, MD, a,b Alessia D’Aiello, MD, a,b Davide Flego, PHD, a,b Gianmarco Annibali, MD, a,b Francesco Trotta, MD, a,b Roberto Piacentini, PHD,c Giampaolo Niccoli, MD, PHD, a,b Giovanna Liuzzo, MD, PHD, a,b,† Filippo Crea, MD a,b,†

翻译：四川大学华西医院急诊科 张海宏；审校：中南大学湘雅医院 段琼

摘 要

背景 目前，至少三分之一的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是由于表面斑块侵蚀造成的，且发

病率逐渐上升。然而，人体中的潜在机制在很大程度上仍是未知的。

目的 本研究旨在探索透明质酸（Hyaluronan, HA）代谢在 ACS 中的作用。

方法 分别采集 ACS 患者（n = 66）、稳定性心绞痛（stable angina, SA）患者（n = 55）和对照组（control, CTRL）患

者（n = 45）的外周血单核细胞。作者评估了：1）透明质酸酶 2（hyaluronidase 2, HYAL2）（一种将高分子量透明

质酸降解为其促炎的 20-kDa 亚型的酶类）和 HA 受体剪接变异体 CD44v1、CD44v4、CD44v6 的基因表达；2）HYAL2 和 CD44 蛋白表达。此外，通过光学相干断层成像比较斑块侵蚀（完整纤维帽和血栓）和斑块破裂 ACS 患

者的 HYAL2 和 CD44 基因表达。

结果 ACS 患者 HYAL2、CD44v1、CD44v6 基因表达高于 SA 患者（分别为 P = 0.003、P < 0.001 和 P = 0.033）和

CTRL 患者（分别为P < 0.001、P < 0.001 和P = 0.009）。ACS 患者的 HYAL2 蛋白表达高于 SA 患者（P = 0.017）和

对照组受试者（P = 0.032），但 CD44 蛋白表达无差异。斑块侵蚀患者的 HYAL2 和 CD44v6 基因表达比斑块破裂

患者更高（分别为P = 0.015 和P = 0.029）。

结论 HYAL2 和 CD44v6 剪接变异体似乎在 ACS 中发挥重要作用，尤其是当与斑块侵蚀有关时。进一步验证后，

HYAL2 可能是非侵入性确定冠脉不稳定性机制的有用标志物。（J Am Coll Cardiol 2018;72：1490–503）© 2018 by the American College of Cardiology Foundation.

From the aDepartment of Cardiovascular and Thoracic Sciences, Catholic University of the Sacred Heart, Rome, Italy; bFondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS, Rome, Italy; and the cInstitute of Human Physiology, Catholic University of the Sacred Heart, IRCCS-Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, Rome, Italy. *Drs. Pedicino and Vinci contributed equally to this work as first authors. yDrs. Liuzzo and Crea contributed equally to this work as senior authors. This work was supported by the Catholic University of the Sacred Heart, Rome, Italy (R4124500458 LINEA D.1 2016) and IRCCS-Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli.” The authors have reported that they have no relationships relevant to the contents of this paper to disclose.

Manuscript received May 2, 2018; revised manuscript received June 14, 2018, accepted June 25, 2018.

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）的

病因很多，且尚未完全了解 [1,2]。相当大比例的 ACS 患者

存在闭塞性动脉粥样硬化和系统性炎症证据，支持炎症

暴发导致斑块破裂和血栓形成的假设 [3-5]。但超过 40% 的

ACS 患者系统性炎症指标水平较低 [6]，这表明存在其他

致命机制 [1,7]。特别是在他汀类药物治疗时代，我们正

面临一个不稳定斑块组织学特征的逐渐转变：从破裂到

侵蚀 [8,9]。

在至少三分之一的患者中，斑块侵蚀与 ACS 相关，

其特征是去内皮化粥样硬化斑块处形成血栓。侵蚀斑块

53JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

的体内检测是基于光学相干断层成像（optical coherence tomography, OCT）的评估，可显示无斑块破裂时冠状动

脉血栓形成 [10-13]。既往组织学研究发现：在侵蚀斑块上，

透明质酸（Hyaluronan, HA）及其受体 CD44 沿着内皮

细胞和腔内血栓之间的界面免疫染色呈强阳性，血栓下

聚集了大量髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）阳性

细胞 [14]。因此，与斑块破裂 ACS 患者相比，OCT 下斑

块侵蚀患者的外周血细胞 MPO 表达水平更高 [15]。此外，

多形核白细胞（polymorphonuclear leukocytes, PMNs）和

内皮细胞共同培养诱导内皮损伤和细胞凋亡，至少部分

是由 Toll 样受体 2（toll-like receptor-2, TLR2）激活和湍

流引起的 [8,16,17]。值得注意的是，HA 是 TLR2 的内源性

激活物 [18]。系统性 OCT 研究发现斑块侵蚀的高发病率与

非 ST 段抬高型 ACS（约 60%）有关，相反，ST 段抬高

型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）更多是斑块破裂（约 70%）[19,20]。斑块侵蚀更多

见于 50 岁以下女性和正在吸烟者，而其他冠状动脉危险

因素如糖尿病、高血压、血脂异常和慢性肾脏疾病较少

见。此外，斑块侵蚀常累及冠状动脉左前降支和分叉处，

可能与局部湍流有关 [21,22]。

HA 是细胞外基质的重要组成之一，生理状态下可

组成一条大的粘多糖链，感染和组织损伤时会发生断裂。

在内稳态时，细胞外 HA 主要是以大于 1000 kDa 的高

分子量（high-molecular-weight form, HMW-HA）形式存

在，并且通过基质细胞的产生来平衡其细胞摄取和降解[23]。局部炎症时，低分子量的 HA 碎片（low molecular weight, LMW-HA）在细胞外聚集并传递炎症反应，而

HMW-HA 的恢复与炎症暴发的消退有关 [24]。有趣的是，

HA 代谢来源的碎片参与了 PMN 募集和活化 [25,26]。

CD44 是主要的细胞表面 HA 结合蛋白 [27,28]。它是一

种由单基因编码的多态 I 型跨膜糖蛋白，但由于细胞特异

性糖基化和至少 10 个可变外显子的选择性剪接而呈现大

于 20 种表达亚型。变异亚型的表达多见于造血细胞，尤

其是外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）和淋巴结 [29]。稳态条件下，免疫细胞几乎不与

HA 结合。免疫细胞的活化诱导 CD44 与 HA 结合，这一

过程通常伴随着 CD44 表达的增加。CD44 大部分功能都

归于其结合和内化 HA 的能力 [30,31]。

细胞 HA 合成酶（HAS-1、-2 和 -3）和透明质酸酶

（HYAL1、-2、-3 和 4、PH-20 和 HYALP1）介导 HA 的

转化 [32]。在炎症过程中，HA 表达增加伴随着链长的缩

小（低于 500 kDa），这可能源于 HAS 和 HYAL 活性的

缩略词表ACS = acute coronary syndrome 急性冠脉综合征ANOVA = analysis of variance 方差分析CTRL = control 对照组HA = hyaluronan 透明质酸HMW-HA = high-molecular-weight hyaluronan 高分子量透明质酸IFC = intact fifibrous cap 完整纤维帽IQR = interquartile range 四分位数范围LMW-HA = low-molecular-weight hyaluronan 低分子量透明质酸LPS = lipopolysaccharide 脂多糖MFI = mean flfluorescence index 平均荧光指数MPO = myeloperoxidase 髓过氧化物酶OCT = optical coherence tomography 光学相关断层成像PBMC = peripheral blood mononuclear cell 外周血单核细胞PMN = polimorphonuclear leukocyte 多形核白细胞RFC = ruptured fifibrous cap 破裂纤维帽RT-qPCR = real-time-quantitative polymerase chain reaction 实时定量聚合酶链式反应SA = stable angina 稳定型心绞痛STEMI = ST-segment elevation myocardial infarctionST段抬高型心肌梗死

调节 [33] 或局部释放的活性氧

簇和活性氮簇诱发的裂解 [34]。

细胞对 HA 的摄取主要由巨

噬细胞介导，源于 CD44-HA结合和细胞表面 HYAL2 的

部分降解，以及随后发生内

化 [28,35]。HYAL2 酶 将 HMW-HA 水解为约 20kDa 中等大

小 HA 片段，然后被其他透

明质酸酶（主要是 HYAL1）进一步水解成小寡糖。有趣

的 是，HYAL1 和 HYAL2 均

依赖 CD44 参与 HA 的分解

代谢 [36]。最近的研究表明，

HYAL2 蛋白在内皮细胞的表

达至少部分依赖于剪切应力，

而低剪切应力诱导的内皮损伤

部分是由 HYAL2 蛋白活性增

加来介导的 [37]。此外，通过

对接受动脉内膜切除术患者

颈动脉标本的分析，发现斑

块不稳定性与 HYAL2 活性及

CD44v3（CD44 的剪接变体）

表达之间存在相关性 [38]。

本 研 究 旨 在 探 索 HA、

HYAL2 和 CD44 在 ACS 发病

机理中的作用及它们对斑块侵蚀可能存在的影响。

方法

在线附录详细描述了患者特征和方法。我们纳入了

三组患者：1）66 例初始诊断为 ACS，但非 STEMI，收入冠脉护理病房；2）55 例慢性稳定型心绞痛（stable angina, SA）；3）45 例对照组患者（control patients, CTRL），在心血管预防门诊检查后无明确冠心病（图 1）。

分离 PBMCs 取基础条件以及与 HMW-HA、LMW-HA（R&D Systems by Lifecore Biomedical，Chaska，Minnesota）孵育 16 小时后进行细胞和分子分析，以大

肠杆菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）（SigmaAldrich，St. Louis，Missouri）作为阳性对照。在刺激前后评估

以下参数：1）采用实时定量聚合酶链反应（real-time-quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR） 检 测

HYAL2 的 mRNA 表 达（26 例 ACS、20 例 SA、15 例

54 JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

CTRL 组）；2）采用 RT-qPCR 检测 3 种不同 CD44 剪接

变 体 CD44v1、CD44v6（22 例 ACS、20 例 SA、20 例

CTRL）、CD44v4（每组 10 例）的 mRNA 表达；3）采用

流式细胞术检测刺激前后（每组 10 次）单核细胞 HAYL2

（25例ACS、25例 SA、20例CTRL）和总CD44（每组 20 例）

蛋白表达；4）ACS 和 SA 中 CD44v6 基线时蛋白表达情

况（每组 5 例）；5）在 5 例 ACS 和 5 例 SA 患者中，共

孵育 16 h 后，在有和无 LMW-HA 刺激下，采用流式细

胞术检测血小板——单核细胞结合情况；6）采用共聚焦

免疫荧光显微镜对 ACS 和 SA 患者（每组 3 例）在刺激

前后的 HYAL2 和 CD44 蛋白共定位情况进行分析。最后，

在 66 例 ACS 患者中，有 15 例在支架置入前接受 OCT

检查分析罪犯冠脉斑块，因此有可能清楚确定罪犯斑块

的特征，斑块侵蚀表现为一个完整纤维帽（intact fibrous cap, IFC）伴随血栓形成（6 例患者），斑块破裂为破裂

纤维帽（ruptured fibrous cap, RFC）下包含大的坏死核心

（9 例患者）。我们比较了这两个 ACS 亚组的 HYAL2 和

CD44 选择性剪接变异基因表达。平均随访 12±4 月后，

我们重新评估了 13 例患者，研究 HYAL2 和 CD44 基因

随时间的表达情况。

统计分析 经 Shapiro Wilk 法验证为正态分布的连续性变

量，用均数 ± 标准差（standard deviation, SD）表示。本

研究采用单因素方差分析（analysis of variance, ANOVA）

和 1-ANOVA 进行重复测量，并进行 Bonferroni 校正，进

图 1 患者流程图

ACSN = 66

N = 26HYAL2 mRNA

HYAL2 蛋白

CD44v1 mRNA

CD44 总蛋白

CD44v6 蛋白质&血小板/单核细胞结合

HAS3 mRNA

共聚焦显微镜

CD44v6 mRNA

CD44v4 mRNAN = 15

N = 10

N = 5

N = 5

N = 5 **

N =

22N

= 22

N =

10N

= 10

N =

10

N = 22

N = 22

N = 10

N = 25*

N = 20

N = 5

N = 5

N = 3

SAN = 55

N = 20

N = 15

N = 10

N = 5

N = 5

N =

20N

= 20

N =

10N

= 10

N =

10

N = 20

N = 20

N = 10

N = 25*

N = 20

N = 5

N = 5

N = 3

N =

3N = 5

CTRLN = 45

N = 15

N = 10

N = 10

N = 5

N =

15N

= 20

N =

10N

= 10

N =

10

N = 20

N = 20

N = 10

N = 20*

N = 20

N = na

N = 5

N = na

流程图显示了每个实验中的患者分配。*用LMW-HA、HMA-HA和LPS刺激前后分别对10例、25例患者进行了测试；对于5例患者，使用不同的抗体进行HYAL2流式细胞术测定。**5个样品中的2个用于共聚焦显微镜实验装置。ACS=急性冠脉综合征；CTRL=对照组；ECM=细胞外基质；EC=内皮细胞；HA=透明质酸；HMW-HA=高分子量透明质酸；HYAL2=透明质酸酶2；LMW-HA=低分子量透明质酸；LPS=脂多糖；N =数字；na=不可用；SA=稳定型心绞痛。

55JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

行多重比较。不符合正态分布的数据用中位数和四分位

数范围（interquartile range, IQR）表示，并采用非参数检

验（Kruskal-Wallis 检验和 Dunn 多重配对比较法用于组

间比较，以及Friedman检验用于组内配对比较）进行分析。

当三组间的总体比较 P 值 < 0.01 时，在适当情况下，采

用非配对 t 检验（适用于正态分布的连续变量）或 Mann-Whitney 检验（适用于非参数变量）进行两组间比较。我

们使用非参数 Spearman 秩和检验进行相关性分析。对于

所有实验测定均认为双尾P 值≤ 0.01 具有统计学意义。使

用 GraphPad Prism 5.00 版（GraphPad Software，La Jolla，California）和 SPSS 22.0（IBM，Armonk，New York）进

行统计分析。

结果

患者人群的基线特征详见表 1。图 1 中的流程图概述

了每项试验中患者登记情况。在线附录中包括了其他的

图片。

基础条件和 HMW-HA、LMW-HA 及 LPS 刺激后 HYAL2的表达 与 SA 患者（中位数 4.9；IQR：4.2）和 CTRL 患

者（中位数 3.6；IQR：5.0）相比，ACS 患者未刺激的

PBMCs 中 HYAL2 基因过表达（相对表达，中位数 8.3；IQR：10.2）（方差分析趋势P 值 = 0.0002；ACS vs. SA 和

CTRL，分别为P = 0.003 和P = 0.0003）（图 2A）。在线图 1显示了 HYAL2 基因表达的受试者工作特征曲线。

LMW-HA 刺激 16 小时后，在 ACS 患者中 HYAL2基因表达（相对表达量中位数 16.9；IQR：18.3）高于 SA患者（中位数 2.9；IQR：2.0）和 CTRL 患者（中位数

2.7；IQR：3.9）（方差分析趋势P = 0.011，ACS vs. SA 和

CTRL，分别为P = 0.045 和P = 0.048）（图 2B）。有趣的是，

HMW-HA 刺激后，HYAL2 基因在 3 个组中表达相似。

与刺激结果一致，采用流式细胞术检测 ACS 患者未

受刺激的 CD14+ 单核细胞中 HYAL2 蛋白表达（平均荧

光指数 [median mean fluorescence index, MFI] 中位数 2.2；IQR：2.1） 高于 SA 患者（MFI 中位数 0.6；IQR：1.1）和

CTRL 患者（MFI 中位数 1.0；IQR：0.8）（方差分析趋

势 P = 0.002；ACS vs.SA 和 CTRL， 分 别 为 P = 0.032 和

P = 0.017）（图 3A）。这些数据在 5 例 ACS 和 5 例 SA 患

者样本中，利用流式细胞术并采用不同 HYAL2 多克隆

抗体进一步得到证实（P = 0.017）（在线图 2）。刺激 16小时后，HYAL2 蛋白表达没有组间差异（方差分析趋势

P = 0.02），但在 LPS 刺激后的 ACS 患者细胞中表达显著

高于 HMW-HA 刺激的细胞（图 3 B）。

为了验证基础条件下 HA 分解代谢增加是否也与 HA生成增加有关，我们检测了未刺激的 PBMCs 中透明质

酸合成酶 -3（HAS3）的基础基因表达。各组间未观察到

差异（ACS 患者：中位数为 2.7；IQR 为 1.6；SA 患者中

位数为 2.2；IQR 为 2.3；CTRL 患者中位数为 4.8；IQR 为

2.6；方差分析趋势P = 0.05）（在线附录，在线图 3）。

图 2 基础条件下和刺激后 HYAL2 基因的表达

CTRL SA ACS

P = 0.0003

P = 0.003

102.6

0

30

20

10

40

HYA

L2 m

RN

A相

对表

达

A

HMW

-HA C

TRL

LMW

-HA C

TRL

LPS C

TRL

HMW

-HA SA

LMW

-HA SA

LPS S

A

HMW

-HA A

CS

LMW

-HA A

CS

LPS A

CS

P = 0.047

P = 0.045

P = 0.048

0

40

20

60

HYA

L2 m

RN

A相

对表

达

B

图表显示在基础条件下通过RT-qPCR（中位数±IQR）评估的PBMC中HYAL2的基因表达（Δ阈值循环[Δ-CT]）（A），以及在3组中用指定的处理孵育16小时后（B）。IQR=四分位数范围；PBMC=外周血单核细胞；RT-qPCR=实时定量聚合酶链反应；其他缩略词如图1所示。

56 JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

表 1 研究人群的基线特征CTRL（n=45） SA（n=55） ACS（n=66） P 值

人口学特征 年龄（岁） 62±13 70±9 65±12 0.12 性别（男 / 女） 23/22 36/19 40/26 0.34 BMI（kg/m2） 25±4 27±4 28±5 0.13 症状发作到采血时间（h） NA NA 9±3.4 NA心血管危险因素 高血压 15（33） 35（63） 41（62） 0.01*† 血脂异常 9（20） 30（54） 34（51） 0.01*† 吸烟 7（15） 29（52） 38（57） 0.01*† IHD 家族史 9（20） 21（38） 23（35） 0.12 肥胖 7（15） 12（21） 19（29） 0.26 糖尿病 4（8） 22（40） 21（31） 0.01†‡病史 既往 ACS 病史 NA 4（7） 7（8） 0.09 既往 CABG 病史 NA 1（2） 5（2） 0.38 既往 PCI 病史 NA 2（4） 3（6） 0.08药物（血样采集时） 阿司匹林 9（20） 38（69） 41（62） 0.01†‡ P2Y12 受体抑制剂 0（0） 21（38） 32（48） 0.01†‡ ACE 抑制剂 7（15） 13（23） 21（31） 0.15 ARBs 4（8） 15（27） 12（18） 0.01§ 钙通道阻滞剂 0（0） 9（16） 9（13） 0.02‡§ 他汀类 10（22） 34（61） 32（48） 0.01*§ β 受体阻滞剂 8（17） 29（52） 26（39） 0.01‡§ 利尿剂 2（4） 11（20） 13（20） 0.05‡§ 口服降糖药 2（4） 15（27） 10（15） 0.04† 口服抗凝药 0（0） 4（7） 6（9） 0.13 胰岛素 0（0） 6（11） 5（7） 0.10实验室检查 cTnI >0.004 ng/ml NA NA 66（100） NA 血红蛋白，g/dl 13±1 13±2 13±3 0.85 淋巴细胞计数，109/l 2±0.7 3±1.7 2±0.7 0.43 血小板，103/ml 183±60 221±60 220±55 0.19 血糖，mg/dl 107±21 116±40 111±31 0.82 总胆固醇，mg/dl 162±63 153±42 174±40 0.05 LDL，mg/dl 102±38 96±36 108±33 0.05 HDL，mg/dl 61±29 43±13 39±11 0.01*§ 甘油三酯，mg/dl 111±51 125±52 151±84 0.13 肌酐，mg/dl 0.7±0.1 0.92±0.3 1.12±0.4 0.09 ESR，mm/h 9±8 14±12 20±11 0.22 hs-CRP，mg/l 0（0–3） 4.4（0.5–6.7） 13（0.5–76.8） < 0.001†‖¶院内治疗 多支血管病变 NA 33（60） 37（56） 0.71 索引事件 PCI NA 32（58） 45（68） 0.26 索引事件 CABG NA 19（34） 17（25） 0.32 无血运重建 OMT NA 5（7） 4（6） 0.73 LVEF ≥ 50% 45（100） 48（87） 56（84） 0.01‡

数值采用平均值±标准差、n、n（%）或中位数（四分位数范围）表示。需注意，ACS和SA患者的危险因素分布和治疗情况相似。*P < 0.01 ACS vs . CTRL。†P < 0.01 SA vs . CTRL。‡P < 0.05 ACS vs . CTRL。§P < 0.05 SA vs . CTRL。‖P < 0.01 ACS vs SA。¶P < 0.001 ACS vs CTRL。 ACE = 血管紧张素转换酶；ACS = 急性冠脉综合征；ARBs = 血管紧张素II受体阻滞剂；BMI = 体重指数；CABG = 冠状动脉旁路移植术；cTnI = 心肌肌钙蛋白I；CTRL = 对照组；ESR = 红细胞沉降率；HDL = 高密度脂蛋白；hs-CRP = 高敏c反应蛋白；IHD = 缺血性心脏病；LDL = 低密度脂蛋白；LVEF = 左室射血分数；NA = 不可用；OMT = 最佳药物治疗；PCI = 经皮冠状动脉介入治疗；SA = 稳定型心绞痛。

57JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

最后，我们采用酶联免疫吸附法测定血清可溶性

HYLA2 水平，未观察到三组间差异（方差分析趋势

P = 0.79）（在线图 4）。

HYAL2 基因表达与心血管危险因素：吸烟的作用。 在检

测 HYAL2 基因表达的患者中，吸烟 ACS 患者（n = 10）的 HYAL-2（中位数 33.1；IQR：44.9）明显高于不吸烟

ACS 患者（n = 16）（中位数 7.5；IQR：4.0；P = 0.0004）、

吸烟 SA 患者（n = 7）（中位数 7.0；IQR：7.8；P = 0.001）和

吸烟 CTRL 患者（n = 6）（中位数 5.2；IQR：3.5；P = 0.03）（方

差分析趋势P = 0.001）（图 4A）。HYAL2 蛋白表达有类似

结果（吸烟 ACS 患者 MFI 中位数 3.4；IQR：1.7；非吸烟

ACS 患者为 1.1；IQR：1.0；吸烟 SA 者为 0.9；IQR：0.9；

吸烟 CTRL 为 0.7；IQR：0.6；方差分析趋势P = 0.008）（图

4B）。在校正各组间其他常见心血管危险因素后，HYAL2

图 4 HYAL2 的基因及蛋白表达与吸烟习惯

P = 0.0004

P = 0.001

P = 0.030

0

60

40

20

80

HYA

L2 m

RN

A相

对表

达

A

不吸

烟CTR

L患者

吸烟

CTRL患

者

不吸

烟SA

患者

吸烟

SA患

者

不吸

烟ACS患

者

吸烟

ACS患者

不吸

烟CTR

L患者

吸烟

CTRL患

者

不吸

烟SA

患者

吸烟

SA患

者

不吸

烟ACS患

者

吸烟

ACS患者

P = 0.011

P = 0.037

0

4

2

6

HYA

L2总

蛋白

（M

FI）

B

HMW

-HA C

TRL

LMW

-HA C

TRL

LPS C

TRL

HMW

-HA SA

LMW

-HA SA

LPS S

A

HMW

-HA A

CS

LMW

-HA A

CS

LPS A

CS

P = 0.009

0

8

6

4

2

10

HYA

L2总

蛋白

（M

FI）

BP = 0.017

P = 0.032

0CTRL SA ACS

3

2

1

4

HYA

L2总

蛋白

（M

FI）

A

图表显示了根据吸烟习惯，未经刺激的PBMC上HYAL2的基因（Δ-CT）（A）和蛋白质（MFI）（B）表达，分别通过RT-qPCR和流式细胞术评估（中位数±IQR）。缩略词如图1、2和3所示。

图 3 基础条件下和刺激后 HYAL2 蛋白的表达

P = 0.0004

P = 0.001

P = 0.030

0

60

40

20

80

HYA

L2 m

RN

A相

对表

达

A

不吸

烟CTR

L患者

吸烟

CTRL患

者

不吸

烟SA

患者

吸烟

SA患

者

不吸

烟ACS患

者

吸烟

ACS患者

不吸

烟CTR

L患者

吸烟

CTRL患

者

不吸

烟SA

患者

吸烟

SA患

者

不吸

烟ACS患

者

吸烟

ACS患者

P = 0.011

P = 0.037

0

4

2

6

HYA

L2总

蛋白

（M

FI）

B

HMW

-HA C

TRL

LMW

-HA C

TRL

LPS C

TRL

HMW

-HA SA

LMW

-HA SA

LPS S

A

HMW

-HA A

CS

LMW

-HA A

CS

LPS A

CS

P = 0.009

0

8

6

4

2

10

HYA

L2总

蛋白

（M

FI）

BP = 0.017

P = 0.032

0CTRL SA ACS

3

2

1

4

HYA

L2总

蛋白

（M

FI）

A

图3显示了在基础条件下和在3组中用指定的处理温育16小时后通过流式细胞术（MFI）（中位数±IQR）评估的CD14+单核细胞上HYAL2的蛋白质表达（A）。与未处理的样品相比，数据表示为倍数变化（B）。CTRL=对照组；MFI=平均荧光指数；其他缩略词如图1和图2所示。

58 JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

基因表达与肥胖、血脂异常、糖尿病或阳性家族史无关。

CD44v1、CD44v6 和 CD44v4 选择性剪接变异体在基础条件下以及在以 LMW-HA、HMW-HA 和 LPS 条件下孵育后的表达。 我们研究了未刺激的 PBMCs 中 CD44 和

转录变体 1（CD44v1）、6（CD44v6）和 4（CD44v4）的

基因表达。ACS 患者 CD44v1 基因表达（相对表达量，中

位数 29.5；IQR：42.6）高于 SA 患者（中位数 4.2；IQR：

5.7）和 CTRL 患者（中位数 9.9；IQR：6.0）（方差分析

趋势 P = 0.0003；ACS vs. SA 和 CTRL 分别为 P < 0.0001和P = 0.0003）（图 5A）。ACS 患者中 CD44v6 基因表达 （中

位数 12.4；IQR：8.4，相对表达量） 也显著高于 SA 患者

（中位数 4.2；IQR：12.5）和对照组（中位数 7.7；IQR：

4.9）（方差分析趋势 P = 0.009；ACS vs. SA 和 CTRL 分

别为 P = 0.033 和 P = 0.009）（图 5B）。与之形成鲜明对比

的是，在 SA 患者中 CD44v4 基因的表达（相对表达量

中位数 4.5；IQR：3.4）高于对照组（中位数 1.7； IQR：

0.8）和 ACS 患者（中位数 2.3；IQR：1.9）（方差分析趋

势 P = 0.003；SA vs.CTRL 和 ACS， 分 别 为 P = 0.005 和

P = 0.043）（图 5C）。 但 在 LMW-HA、HMW-HA 和 LPS刺激 16 小时后，CD44v1、v6 和 v4 剪接变异体在各组间

无显著差异（在线图 5）。

值得注意的是，ACS 患者中 HYAL2 与 CD44v6 的

基础基因表达呈正相关（r = 0.63；P = 0.016）（图 5D），但

HYAL2 与 CD44v1、CD44v4 之间无相关性（在线图 6）。

通过流式细胞仪在 CD14+ 单核细胞表面检测评估

CD44 蛋白表达，为使分析中包括所有的剪接变体，使

用 CD44 抗体克隆识别该分子不同亚型共同的抗原决定

簇。此外，在 5 例 ACS 和 5 例 SA 患者中检测了与剪接

变异体 6 对应的单克隆抗体。在基础条件下，总 CD44蛋白表达在 ACS 患者（中位 MFI 35.1；IQR：5.2）与 SA患者（中位 MFI 36.5；IQR：8.6）和 CTRL 患者（中位数

36.8；IQR：7.3）无差异（方差分析趋势P = 0.49）（图 6A），

图 5 CD44 剪接变体基因表达

CTRL SA ACS

P = 0.0003

P < 0.0001P = 0.008

0

80

60

40

20

100

CD

44v1

mR

NA

相对

表达

A

CTRL SA ACS

P = 0.009

P = 0.033

0

60

40

20

80

D44

v6 m

RN

A相

对表

达

B

CTRL SA ACS

P = 0.043P = 0.005

0

8

6

4

2

10

CD

44v4

mR

NA

相对

表达

C

50 10 15HYAL2 mRNA 相对表达

20 250

40

20

60C

D44

v6 m

RN

A相

对表

达

D

图表显示通过RT-qPCR（中值IQR）（Δ-CT）评估未经刺激的PBMC上CD44v1（A）、CD44v6（B）和CD44v4（C）的基因表达。（D）ACS患者未经刺激的PBMC上HYAL2和CD44v6基因表达之间的相关性。缩略词如图1、2和3所示。

59JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

图 7 HA 对血小板 / 单核细胞结合的影响

.

HMW

-HA C

TRL

LMW

-HA C

TRL

LPS C

TRL

HMW

-HA SA

LMW

-HA SA

LPS S

A

HMW

-HA A

CS

LMW

-HA A

CS

LPS A

CS

P = 0.009

P = 0.004

0.0

1.0

0.5

1.5

CD

44总

蛋白

（M

FI）

B

0

60

40

20

80

CD

44总

蛋白

（M

FI）

A

CTRL SA ACS

0

50

40

20

30

10

HMW-HA SA

ACS SA

LMW-HA SA LPS SA

60

%C

D14

+ /CD

42b+ (M

FI)

图表显示在用指定的处理温育16小时后，与SA患者相比，ACS患者中的血小板-单核细胞结合（表示为CD14 / CD42b阳性细胞的％）。与未处理的样品相比，数据表示为倍数变化。HA =透明质酸；其他缩略词如图1、2和3所示。

CD44v6 蛋白表达也无差异（在线图 7）。刺激 16 h 后，仅

在 ACS 患者中，LPS 处理后样品中总 CD44 蛋白表达增加

（MFI 倍增：中位数 1.17；IQR：0.22），显著高于 HMW-HA（ 中 位 数 0.96；IQR：0.08） 和 LMW-HA（ 中 位 数

0.94；IQR：0.08；LPS vs. HMW-HA 和 LMW-HA， 方 差

分析趋势 P 值分别为P = 0.001；P = 0.004 和P = 0.009（图

6B）。校正组间所有常见心血管危险因素后，CD44 剪接

变异基因表达与吸烟（在线图 8）、肥胖、血脂异常、糖

尿病或家族史无关。

在线图 1 显示了 CD44v1 和 CD44v6 基因表达的受试

者工作特征曲线。

HA 对 ACS 患者血小板与单核细胞结合的影响。 选取 5例 ACS 患者和 5 例 SA 患者，给予和不给予 LMW-HA刺激，共孵育 16 小时后，采用流式细胞术检测，比较血

小板 - 单核细胞结合（以 CD14/CD42b 阳性细胞的百分率

表示）。尽管患者数量较少，但我们的数据显示，ACS 患

者接受 LMW-HA 处理后血小板 - 单核细胞结合增加（MFI倍增中位数 31.42；IQR：31.08），高于 SA 患者（中位数

图 6 基础条件下和刺激后的 CD44 蛋白

.

HMW

-HA C

TRL

LMW

-HA C

TRL

LPS C

TRL

HMW

-HA SA

LMW

-HA SA

LPS S

A

HMW

-HA A

CS

LMW

-HA A

CS

LPS A

CS

P = 0.009

P = 0.004

0.0

1.0

0.5

1.5

CD

44总

蛋白

（M

FI）

B

0

60

40

20

80

CD

44总

蛋白

（M

FI）

A

CTRL SA ACS

0

50

40

20

30

10

HMW-HA SA

ACS SA

LMW-HA SA LPS SA

60

%C

D14

+ /CD

42b+ (M

FI)

在3组中，在基础条件下（A）及与所示处理（B）孵育16小时后，通过流式细胞术（MFI）（中位数±IQR）评估CD14+单核细胞上CD44的蛋白质表达。在B图中，与未处理的样品相比，数据表示为倍数变化。缩略词如图1-3所示。

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Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

3.0；IQR：3.19）（图 7）。在共焦显微镜分析中，我们发

现 ACS 患者在刺激后 CD44 和 HYAL2 蛋白表达有增加

的趋势（在线图 9）。有趣的是，同样是在刺激后，尽管

SA 患者的 CD44 和 HYAL2 共定位于细胞膜，但在 ACS患者中，这种共定位关系消失了，这表明由于协同作用

的失败导致 CD44 /HYAL2 途径出现剧烈改变（图 8）。

OCT 分析不稳定斑块中 HYAL2、CD44v6、CD44v1 基因的表达：急性期及随访。 斑块侵蚀 ACS 患者（IFC 组）

中HYAL2、CD44v6基因表达明显高于斑块破裂（RFC组） （两组 HYAL2 分别为：中位数 15.2；IQR：17.6 和中位数

7.3；IQR：4.9；P = 0.015；两组 CD44v6 分别为：中位数

17.5；IQR：35.3 和中位数 11.0；IQR：2.3；P = 0.029）（图

9A 和 9B）。形成鲜明对比的是，RFC 组 CD44v1 基因表

达高于 IFC 组（两组 CD44v1 分别为：中位 48.6；IQR：

59.5 和中位数 10.2；IQR：5.5；P = 0.029）（图 9C）。

值得注意的是，经过 12±4 个月的随访，所有患者接

受相似的药物治疗，斑块侵蚀患者（IFC 组）的 HYAL2 和 CD44v6 基因表达与急性期相比显著下降，与 RFC 组

中观察到的相似。因此，在 IFC 亚组中，随访时 HYAL2 表达中位数为 2.0；IQR：0.7（随访与基线相比P = 0.004），CD44v6 表达中位数为 5.2； IQR：1.6（随访与基线相比

P = 0.004）（图 9A 和 9B）。类似地，在 RFC 组患者中

观察到 CD44v1 基因表达随时间显著降低（中位数 2.8；IQR：2.2；随访与基线相比P = 0.016）（图 9C）。参见在

线表 1 的原始数据和在线图 10。

最后，尽管患者数量非常少，而且我们也无法进行

任何统计分析，但我们通过 OCT 检查发现，在吸烟 ACS合并 IFC 患者中，HYAL2 基因表达最高（在线图 11）。

讨论

在至少三分之一的患者中，斑块侵蚀与 ACS 相关。

最新研究表明，非 STEMI、50 岁以下女性和目前吸烟

者中斑块侵蚀的患病率较高 [21,22]。实验研究提出了一种

与侵蚀相关的不稳定斑块模型，这令人兴奋，其中湍流

使内皮活化，通过 HA 诱导刺激 TLR2，导致去内皮化，

PMN 募集和血栓形成 [8,9,16]。这些数据，结合冠状动脉猝

死患者的冠脉病变组织学发现，即侵蚀斑块上 CD44 和

覆着血栓的 MPO 强免疫染色，产生了一个有趣的假设，

即沿着斑块聚集的 HA 可能通过 CD44 受体，参与 ACS的致病机制 [10,13,14]。最近的辅助实验证据强调了湍流下

HYAL2 可能充当了内皮功能障碍的介质 [8,37]。鉴于这种

酶能够将 HMW-HA 剪切为 20kDa 的促炎片段，而这些

片段还参与多形核粒细胞趋化和活化，可能也参与了局

部炎症反应的产生 [25]。

HYAL2 在 ACS 中的表达：HA 通路在斑块侵蚀中的作用。 本研究首次在临床发现 ACS 患者 HA 代谢的改

变，其特征是循环 PBMCs 中 HYAL2 基因表达增强，将

HMW-HA 降解为 20kDa LMW-HA 片段。事实上，在

图 8 共聚焦显微镜下的 HYAL2 和 CD44 蛋白质共定位

NT HMW-HA LMW-HA LPS0.0

0.8

0.4

0.6

0.2

1.0

Pear

son

相关

系数

BA

SA ACS

（A）在不同孵育条件下（分别为NT、HMW-HA、LMW-HA和LPS），SA和ACS样品的CD44（绿色）和HYAL2（红色）蛋白质表达的代表性共聚焦图像。DAPI（蓝色）表示细胞核。黄色荧光表示CD44和HYAL2的共定位。（B）3例ACS和3例SA患者中HYAL2和CD44的共定位（黄色荧光）。通过NIS-Elements成像软件分析每种条件下至少50个细胞的共聚焦图像（分辨率为512×512像素）。使用像素强度相关性（Pearson相关系数：共定位点的最大值 = 1）获得的共定位程度的半定量化。值得注意的是，共定位不一定意味着2分子CD44和HYAL2之间的物理相互作用。HMW = 高分子量；LMW = 分子量低；NT = 未经处理；其他缩略词如图1所示。

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Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

基础条件下，ACS 患者与 SA 患者和 CTRL 患者相比，

HYAL2 基因的表达明显升高；此外，在 ACS 患者中（但

其他两组没有），PBMCs 经 LMW-HA 孵育后，HYAL2基因表达显著增加，达到强促炎刺激物（大肠杆菌 LPS）作用下观察到的相近水平。在 ACS 且 OCT 证实斑块侵

蚀的患者中，HYAL2 表达增强较为普遍。值得注意的

是，我们发现吸烟 ACS 患者比不吸烟者 HYAL2 基因表

达显著增强，而 SA 患者和 CTRL 患者中吸烟和不吸烟

者间没有差异。更有趣的是，我们发现 ACS 患者吸烟

且 OTC 分析存在 IFC 时，HYAL2 基因表达最强。同时，

存在 IFC 且不吸烟的 ACS 患者也高于斑块破裂者（无论

吸烟与否）（在线附录）。由于患者数量较少，而且这些都

是非常初步的数据，但表明在冠状动脉疾病急性期对该

环境因素的超反应性；这与尸检数据一致，表明吸烟是

斑块侵蚀的一个危险因素 [22]。

在一般人群中，以流式细胞术检测来评估 HYAL2 蛋

白表达与以 RT-qPCR mRNA 检测来评估 HYAL2 基因表

达的情况是一致的。

ACS 中 CD44 受体的表达：不同剪接变异体的差异表达。 CD44 剪接变异体的基因表达分析显示，ACS 患者

中 CD44v1 和 CD44v6 mRNA 表达水平明显高于 SA 患

者和 CTRL 患者。值得注意的是，斑块侵蚀患者 CD44v6基因表达较高，与 HYAL2 的基因表达具有直接相关性。

SA 患者和 ACS 患者间，以及斑块侵蚀和斑块破裂患者

间 CD44v1、CD44v4 和 CD44v6 基因表达的差异，表明

CD44 的不同亚型受体可能参与不同类型的不稳定斑块，

其中 CD44v6 特定参与 HA 代谢途径，并与斑块侵蚀有关。

值得注意的是，与本研究发现一致，既往实验研究已证

明 CD44 受体的其他变体在不稳定斑块中表达较高 [38]。

在基础条件下，我们没有发现 ACS、SA 和 CTRL 患者的

循环单核细胞中 CD44 蛋白表达有任何差异。然而，经

LPS 孵育后，ACS 患者 CD44 蛋白水平升高，而 SA 患者

中没有升高，这表明仅在局部炎症条件下，如同侵蚀斑

块一样，CD44 基因表达增强可转化为蛋白表达增加。

随访中获得的关于 HYAL2 和 CD44 剪接变异体的数

据表明，斑块侵蚀组的 HYAL2 和 CD44v6 表达显著降低，

而斑块破裂组的 CD44v1 表达显著降低，从而确定本研

究观察到的变化应严格限制于 ACS 急性期 [39,40]。

CD44 剪接变异体的数据似乎表明，我们在 PBMCs中的发现可能反映了侵蚀斑块处内皮细胞中发生的情况，

在那里，CD44 受体特定亚型的表达增强可能会放大 HA诱导的内皮细胞活化。

综上所述，这些发现表明，在斑块侵蚀中，PBMCs中 HYAL2 表达增强可能提供一个正反馈，促进局部

LMW-HA 形成、TLR2 激活、内皮细胞活化和中性粒细

胞积聚，中性粒细胞中 CD44 过表达也会增强这些效应，

最终导致血栓形成。后者也可能是由于 LMW-HA 的聚集

图 9 根据不稳定斑块的 OCT 分析，HYAL2 和 CD44 剪接变体的基因表达：短期和 FUp

CFRCFI

IFC Basal IFC FUp RFC Basal RFC FUp0

20

30

10

40

P = 0.004

P = 0.015

HYA

L2 m

RN

A相

对表

达

A

IFC Basal IFC FUp RFC Basal RFC FUp0

60

80

40

20

100

P = 0.004

P = 0.029

P = 0.016

P = 0.019

CD

44v1

mR

NA

相对

表达

C

IFC Basal IFC FUp RFC Basal RFC FUp0

60

40

20

80

P = 0.004

P = 0.029

P = 0.016

CD

44v6

mR

NA

相对

表达

B

在图的上部分，OCT代表IFC和RFC病变的图像。该图显示了在急性期（基线）和1年随访（FUp）后通过RT-qPCR评估的IFC和RFC ACS亚组中HYAL2（A）、CD44v6（B）和CD44v1（C）的基因表达（中位数，IQR）（Δ-CT）。FUp=随访；IFC=完整纤维帽；OCT=光学相干断层扫描；RFC=破裂纤维帽；其他缩略词如图1和图2所示。

62 JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

导致单核细胞 - 血小板结合增强（见重点插图）。本模型

来源于关于斑块侵蚀的已有试验研究和尸体研究以及我

们临床研究的数据。

研究局限性 首先，本研究是一项前瞻性观察性分析，患

者数量有限。在此设定下，由于缺乏既往研究，无法进

行效力计算。因此，每组 66、55 和 45 例受试者的招募，

及其在不同实验中分配实施是随意的，并且主要由可用

PBMCs 的数量决定。此外，ACS、SA 患者和对照组在

年龄、性别和危险因素方面未得到适当匹配，然而，在

ACS和SA组之间未发现显著差异，并且在单因素分析中，

这些变量中除吸烟和 HYAL2 基因表达外，没有一个与

HYAL2 和 CD44 表达独立相关。这些局限意味着两个无

法回避的主要方法学问题。首先，除冠状动脉疾病状态

之外的几个变量可能解释这三组人群中所观察到的差异。

因此，不能排除一些具有统计意义的发现存在假阳性的

可能。其次，在此类型研究中不可能确定一种因果关系。

更具体地说，由于显而易见的局限性，本研究中我们分

析了 PBMCs，但没有收集关于罪犯斑块分子组成的数据。

因此，我们不能说这些改变是斑块命运的病因还是结果。

最后，我们研究中更大的局限性在于不是所有纳入的患

者都有 OCT 成像分析，因为我们只是出于临床原因才获

得冠状动脉内成像。

结论

在本研究中，据我们所知，我们首次描述了人类体

内不同的分子特征，将类似的临床表现（ACS）与不同

重点插图 斑块侵蚀中透明质酸的变化途径

Pedicino, D. et al. J Am Coll Cardiol. 2018;72(13):1490–503.

局部扰流

HyAL-2表达加强

单核细胞血小板

血小板/单核细胞结合增加 CD44表达加强及

PMNc募集

血栓TLR2表达加强及LMW-HA识别

EC激活EC脱离及LMW-HA释放

斑块侵蚀模型。该图总结了驱动假设，该假设源于对斑块侵蚀的现有实验和死后研究以及该临床研究中出现的数据。在剪切应力增加（＃1）的条件下，PBMC（细胞膜、细胞质和细胞核）中HYAL2的过表达导致HMW-HA降解为促炎性LMW-HA，其反过来通过TLR2刺激促进内皮激活和分离（＃2），以及中性粒细胞募集（＃3），后者通过CD44的过表达而扩增，这对于嗜中性粒细胞与LMW-HA的粘附是必需的和足够的。最后，LMW-HA诱导血小板-单核细胞结合增加，从而促进血栓形成（＃4）。几乎没有代表的炎症细胞存在于内膜中，靠近侵蚀部位（绿色和泡沫细胞中的T细胞）。ECM=细胞外基质；EC=内皮细胞；HA=透明质酸；HMW-HA=高分子量透明质酸；HYAL2=透明质酸酶2; LMW-HA=低分子量透明质酸；PBMC=外周血单核细胞；PMNc=多形核细胞。

63JACC VOL. 72, NO. 13, 2018SEPTEMBER 25, 2018: 1490–503

Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

病理特征表现的罪犯斑块联系起来。运用针对特定斑块

表型的特异生物标志物，为 ACS 治疗提供新的免疫调节

靶点铺平了道路，这种靶点具有诊断和预后价值，并且

获得新的个性化靶向治疗方法也是至关重要的。事实上，

HA 代谢改变可能是斑块侵蚀引起 ACS 患者的一个新的

治疗靶点。更重要的是，如能在更可靠和更大规模的研

究中得到证实，HYAL2 可能成为一种非侵入性诊断工具，

避免使用 OCT 成像，后者是非常昂贵、耗时和充满风险

的，特别是在 OCT 技术无法应用的中心可能更有价值，

为 ACS 患者斑块不稳定机制的研究开辟了一条非侵入性

检查的道路 [41]。

致谢 he authors thank the catheterization laboratory director Prof. C. Trani and all the colleagues, technicians, and nurses for their technical and scientific support. The authors strongly believe in translational research involving clinicians, interventional cardiologists, and molecular biologists to

1. Crea F, Liuzzo G. Pathogenesis of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2013;61:1–11.2. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, et al. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010;362:2155–65.3. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417–24.4. Liuzzo G, Montone RA, Gabriele M, et al. Identification of unique adaptive immune system signature in acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2013;168:564–7.5. Libby P, Hansson GK. Inflammation and immunity in diseases of the arterial tree:players and layers. Circ Res 2015;116:307–11.6. Cristell N, Cianflone D, Durante A, et al., FAMI Study Investigators. High-sensitivity C-reactive protein is within normal levels at the very onset of first ST-segment elevation acute myocardial infarction in 41% of cases:a multiethnic casecontrol study. J Am Coll Cardiol 2011;58:2654–61.7. Crea F, Libby P. Acute coronary syndromes: the way forward from mechanisms to precision treatment. Circulation 2017;136:1155–66.8. Franck G, Mawson T, Sausen G, et al. Flow perturbation mediates neutrophil recruitment

and potentiates endothelial injury via TLR2 in mice:implications for superficial erosion. Circ Res 2017; 121:31–42.9. Bentzon JF, Falk E. Plaque erosion:new insights from the road less travelled. Circ Res 2017;121:8–10.10. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death:a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262–75.11. Niccoli G, Liuzzo G, Montone RA, Crea F. Advances in mechanisms, imaging and management of the unstable plaque. Atherosclerosis 2014;233:467–77.12. Prati F, Uemura S, Souteyrand G, et al. OCTbased diagnosis and management of STEMI associated with intact fibrous cap. J Am Coll Cardiol Img 2013;6:283–7.13. Jia H, Abtahian F, Aguirre AD, et al. In vivo diagnosis of plaque erosion and calcified nodule in patients with acute coronary syndrome by intravascular optical coherence tomography. J Am Coll Cardiol 2013;62:1748–58.14. Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, et al. Differential accumulation of proteoglycans and hyaluronan in culprit lesions:insights into plaque erosion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1642e8.

15. Ferrante G, Nakano M, Prati F, et al. High levels of systemic myeloperoxidase are associated with coronary plaque erosion in patients with acute coronary syndromes:a c l inicopathological s tudy. Circulat ion 2010;122:2505–13.16. Quillard T, Araujo HA, Franck G, Shvartz E, Sukhova G, Libby P. TLR2 and neutrophils potentiate endothelial stress, apoptosis and detachment:implications for superficial erosion. Eur Heart J 2015;36:1394–404.17. Mullick AE, Soldau K, Kiosses WB, Bell TA III, Tobias PS, Curtiss LK. Increased endothelial expression of Toll-like receptor 2 at sites of disturbed blood flow exacerbates early atherogenic events. J Exp Med 2008;205:373–83.18. Monslow J, Govindaraju P, Puré E. Hyaluronan:a functional and structural sweet spot in the tissue microenvironment. Front Immunol 2015;6:231.19. Kubo T, Imanishi T, Takarada S, et al. Assessment of culprit lesion morphology in acute myocardial infarction. Ability of optical coherence tomography compared with intravascular ultrasound and coronary angioscopy. J Am Coll Cardiol 2007;50:933–9.20. Chandran S, Watkins J, Abdul-Aziz A, et al. Inflammatory differences in plaque erosion and rupture in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Heart

观 点

治疗患者能力和操作技巧 OCT 用于 ACS 发病机制的

研究已可确定不稳定斑块的变化，包括但不限于斑块

破裂。导致斑块侵蚀的分子途径包括 HA 代谢及其受体

CD44 在冠状动脉内皮细胞和腔内血栓间界面的改变。

转化前景 在未来，对 HA 代谢物和 CD44 特异性剪

接变异体的检测可能使非侵入性识别斑块侵蚀成为可

能，并为 ACS 患者的诊断流程和针对性的管理策略

提供指导。

参考文献

promote personalized medicine.

通 讯 地 址 Dr. Giovanna Liuzzo, Department of Cardiovascular and

Thoracic Sciences, Catholic University of the Sacred Heart, Largo A.

Gemelli, 1-00168, Rome, Italy. E-mail:giovanna.liuzzo@gmail.com.

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Pedicino et al.透明质酸与斑块侵蚀

Assoc 2017;6:e005868.21. Dai J, Xing L, Jia H, et al. In vivo predictors of plaque erosion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction:a clinical, angiographical, and intravascular optical coherence tomography study. Eur Heart J 2018;39:2077–85.22.Jinnouchi H, Virmani R, Finn AV. Are characteristics of plaque erosion defined by optical coherence tomography similar to true erosion in pathology? Eur Heart J 2018;39: 2086–9.23. Lee-Sayer SS, Dong Y, Arif AA, Olsson M, Brown KL, Johnson P. The where, when, how, and why of hyaluronan binding by immune cells. Front Immunol 2015;6:150.24. Ferns GA, Konneh M, Rutherford C, Woolaghan E, Anggard EE. Hyaluronan (HYAL-BV 5200) inhibi ts neo-int imal macrophage influx after balloon-catheter induced injury in the cholesterol-fed rabbit. Atherosclerosis 1995;114:157–64.25. Lu CH, Lin CH, Li KJ, et al. Intermediate molecular mass hyaluronan and CD44 receptor interactions enhance neutrophil phagocytosis and IL-8 production via p38- and ERK1/2-MAPK signalling pathways. Inflammation 2017;40:1782–93.26. Butler LM, Rainger GE, Nash GB. A role for the endothelial glycosaminoglycan hyaluronan in neutrophil recruitment by endothelial cells cultured for prolonged periods. Exp Cell Res 2009;315:3433–41.27. Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill CB, Seed B. CD44 is the principal

cell surface receptor for hyaluronate. Cell 1990;61:1303–13.28. Teder P, Vandivier RW, Jiang D, et al. Resolution of lung inflammation by CD44. Science 2002;296:155–8.29. Salles G, Zain M, Jiang WM, Boussiotis VA, Shipp MA. Al te rna t ive ly sp l iced CD44 t ranscr ipts in diffuse large-cel l lymphomas:characterization and comparison with normal activated B cells and epithelial malignancies. Blood 1993;82:3539–47.30. Sherman L, Sleeman J, Herrlich P, Ponta H. Hyaluronate receptors:key players in growth, differentiation, migration and tumor progression. Curr Opin Cell Biol 1994;6:726–33.31. Huebener P, Abou-Khamis T, Zymek P, et al. CD44 is critically involved in infarct healing by regulating the inflammatory and fibrotic response. J Immunol 2008;180:2625–33.32. Stern R, Asari AA, Sugahara KN. Hyaluronan fragments:an information rich system. Eur J Cell Biol 2006;85:699–715.3 3 . B r a c k e K R , D e n t e n e r M A , Papakonstantinou E, et al. Enhanced deposition of low-molecularweight hyaluronan in lungs of cigarette smokeexposed mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42:753–61.34. Moseley R, Waddington RJ, Embery G. Degradation of glycosaminoglycans by reactive oxygen species derived from stimulated polymorphonuclear leukocytes. Biochim Biophys Acta 1997;1362:221–31.35. Shirai T, Hilhorst M, Harrison DG, Goronzy JJ, Weyand CM. Macrophages in vascular inflammation:from atherosclerosis to

vasculitis. Autoimmunity 2015;48:139–51.36. Harada H, Takahashi M. J CD44-dependent intracellular and extracellular catabolism of hyaluronic acid by hyaluronidase-1 and -2. Biol Chem2007;282:5597–607.37. Kong X, Chen L, Ye P, et al. The role of HYAL2 in LSS-induced glycocalyx impairment and the PKA-mediated decrease in eNOS-Ser-633 phosphorylat ion and nitric oxide production. Mol Biol Cell 2016;27:3972–9.38. Bot PT, Pasterkamp G, Goumans MJ, et al. Hyaluronic acid metabolism is increased in unstable plaques. Eur J Clin Invest 2010;40:818–27.39. Flego D, Severino A, Trotta F, et al. Reduced CD31 expression on CD14(þ)CD16(þ) monocyte subset in acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2015;197:101–4.40. Flego D, Liuzzo G, Weyand CM, Crea F. Adaptive immunity dysregulation in acute coronary syndromes:from cellular and molecular basis to clinical implications. J Am Coll Cardiol 2016;68:2107–17.41. Partida RA, Libby P, Crea F, Jang IK. Plaque erosion:a new in vivo diagnosis and a potential major shift in the management of patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J 2018;39:2070–6.

关键词 急性冠脉综合征，透明质酸，炎症，

完整纤维帽，光学相关断层成像，个性化医疗

附录 有关扩展的“方法”部分以及补充表

格和图表，请参阅本文的在线版本。

点 评

哈尔滨医科大学附属第二医院 邢磊 于波

自心血管介入医生可以通过应用光学相干断层成像 OCT 技术在体诊断斑块侵蚀之后，斑块侵蚀相关研究近年来

成为急性冠状动脉综合征（ACS）相关研究热点之一，许多斑块侵蚀的临床研究脱颖而出。而根据 EROSION 研究的

得出的罪犯病变为斑块侵蚀的 ACS 患者，在抗栓治疗下，有机会避免冠状动脉支架的植入。所以一些研究开始集中

于斑块侵蚀的预测研究，之前的研究主要集中在应用患者的临床资料及冠状动脉造影情况，说明斑块侵蚀是可以预测

的临床事件。而本文则进一步利用生物样本分析，得到具有一定敏感性的生物标志物（HYAL2）。当然，要想完全摆

脱影像学手段去预测斑块侵蚀还不具备操作性，但是随着更多深入的研究，我们还是抱着非常期待的态度。