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C-MET EN CÁNCER ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO
AVANZADO COMO MECANISMO DE RESISTENCIA A
CETUXIMAB
Nerea Carvajal García
Departamento de Anatomía Patológica – Fundación Jiménez Díaz
El carcinoma escamoso de cabeza y cuello es la sexta causa de cáncer a nivel mundial.
600.000 nuevos casos anuales.
En España: 3.500 casos al año // 1.500 muertes al año.
El tratamiento aprobado actualmente se compone de quimioterapia, radioterapia y cetuximab, anticuerpo monoclonal inhibidor de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
El 98% de este tipo de carcinomas expresa EGFR.
Sólo un 5-15% de pacientes responden: necesidad de identificar mecanismos de resistencia.
Domino tirosina-kinasa
Ligandos
Dominio intracelular
Dominio extracelular
D. transmembrana
Dominio de unión
c- MET como mecanismo de resistencia a cetuximab
Mutación secundaria adquirida. Impide la unión de TKIs Mutaciones en KRAS
Activación de la ruta PTEN/AKT/mTOR
c- MET/ HGF: Ruta de señalización • El oncogén c-MET actúa como receptor de membrana para HGF (hepatocyte growth factor) y su activación en cáncer deriva en crecimiento invasivo y metástasis.
Objetivo del estudio
Establecer el valor de la activación de la vía de señalización HGF/MET como factor de resistencia a cetuximab en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello avanzado.
Análisis retrospectivo de un grupo de 50 pacientes con carcinoma escamoso de
cabeza y cuello tratados con cetuximab y bajo seguimiento clínico.
Muestras tumorales fijadas en formol embebidas en parafina (FFPE) de las que se
analiza:
Estudio de expresión de HGF, c-MET y pMET (Y1234/35)
Cuantificación en Hscore (0-300)
Sobre-expresión definida por curvas ROC: c-Met (120), p-c-MET (50), HGF (10).
Número de copias génicas de c-MET
Se consideró amplificación de c-MET la presencia de > 2 copias del gen por núcleo en 20 células tumorales.
IHQ
SISH
Sobreexpresión
No sobreexpresión No sobreexpresión
C-MET Sobreexpresión
Sobreexpresión Sobreexpresión
No sobreexpresión No sobreexpresión
p-c-MET
Sobreexpresión Sobreexpresión
No sobreexpresión No sobreexpresión
HGF
SISH
AMPLIFICADO NO
AMPLIFICADO
MET
CEP7
Niveles de expresión de proteína y amplificación génica
HGF c-MET p-c-MET Y1234/35 c-MET gen
• Sobreexpresión de : c-MET en 26 pacientes (52%). p-c-MET (Y1234/35) en 12 pacientes (24%). HGF en 8 pacientes (12%)
• Amplificación de c-MET en 15 pacientes (30%).
Correlaciones entre marcadores
sobreexpresión de
HGF
sobreexpresión de c-MET
amplificación de
c-MET
sobreexpresión de
p-c-MET
sobreexpresión de HGF 0.517 0.786 0.001
sobreexpresión de c-MET 0.517 0.004 0.013
amplificación de c-MET 0.786 0.004 0.047
sobreexpresión de p-c-MET 0.001 0.013 0.047
X² - test
•Impacto en supervivencia de c-MET y p-c-MET en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello tratados con cetuximab.
Supervivencia libre de progresión
Supervivencia global
C-M
ET
p-c
-MET
p=0.002 p= 0.045
p= 0.014 p < 0.001
Análisis multivariado de Cox
Conclusiones
La vía HGF/c-MET se encuentra sobreexpresada en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello.
Esta sobreexpresión correlaciona con un menor beneficio al tratamiento con cetuximab en estos pacientes sugiriendo que actúa como mecanismo de resistencia.
Estos hallazgos apoyan su utilidad como marcador predictivo de respuesta a cetuximab y abren una ventana terapéutica a la combinación de inhibidores anti-c-MET e inhibidores anti-EGFR en este tipo de pacientes.
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION