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C13(4) (第12回)
薬物の排泄②(ネフロン・腎クリアランス)
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(p.164 〜 178)
薬剤学講座(3号館6階) 崔 吉道
平成20年7月3日 13:15〜14:30 355講義室
脳(血液脳関門)
肺臓
胃
心臓
A 吸収
↓
D 分布
薬の生体内運命
-崩壊、分散、溶解-拡散-消化管内pH/運動性-⽣体膜透過-トランスポーター
薬 動 学(薬物動態学、薬物速度論)Pharmacokinetis (PK)
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肝臓
心臓
腎臓
筋肉,その他の組織
胆管
動脈静脈腸管
D 分布
↓
M 代謝
↓
E 排泄
-タンパク結合-トランスポーター-酸化、還元、加⽔分解-抱合-胆汁中排泄-⽷球体ろ過-尿細管分泌-尿細管再吸収-トランスポーター
薬物の排泄
・広義の排泄
薬物が体内から体外へ移行する過程
未変化体あるいは代謝物として体外へ消失する
腎臓を介した尿中排泄・・・・・(主要な経路、動態変動要因)
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.165 (2008)
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肝臓を介した胆汁中排泄・・・(主要な経路、動態変動要因)
唾液中、乳汁中、呼気中、汗中排泄
・狭義の排泄
未変化体の消失過程のみ
ネオメディカル薬の生体内運命
中島 恵美 編p.181 (2008)
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糸球体
近位尿細管
6OCTN2Na+/K+-ATPase核(DAPI)
遠位尿細管
近位尿細管
マウス腎臓皮質凍結切片の免疫染色像
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原尿量: 180 L/日
ネフロンの構造と機能輸入/輸出細動脈
糸球体
近位尿細管
ヘンレのループ
遠位尿細管
結合尿細管と
集合管
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.166-167 (2008)
7⾮結合型薬物は、⽷球体ろ過・能動分泌・再吸収を受ける
一日尿量: 1.5 L/日(99%以上が再吸収)
ヒト腎臓の重さ:
約150 g /1個
ネフロンの数:
約60万本/1個
直径: 約100 μm
長さ: 2-4 cm
全長: 約 25 km
老廃物の除去
体液の組成の調整
ホルモン産生
薬物の排泄に寄与
(約20%がろ過)
糸球体ろ過のメカニズム
(cf. 全血流量: 約 5,400 mL/min、 肝血流量: 約 1,500 mL/min)
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.168 (2008)
分子量5,500程度までは100%ろ過
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(グルコース、アミノ酸なども一旦ろ過される)
分子量50,000を超えると殆どろ過されない
(タンパク結合した薬物はろ過されない)
荷電の影響を受ける(陰イオンは反発)
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.167-168 (2008)
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ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.168 (2008)
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併用薬のトランスポーター阻害による体内動態の変動
プロベネシド
阻害!
ペニシリンG
有機アニオントランスポーター
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.171 (2008)
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排泄 ↓
血中濃度推移 ↑
クラリスロマイシン(抗生物質)、キニジン(抗不整脈薬)、イトラコナゾール(抗真菌薬)は、 P-糖タンパク質を阻害する
→ ジゴキシン(強心配糖体)の分泌を抑制し、血中濃度を高める
NSAIDsとの併用でメトトレキサート(抗がん、抗リウマチ薬)の腎排泄が低下する
近位尿細管上皮細胞に発現するトランスポーター
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.170 (2008)
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プロベネシドでペニシリンの腎排泄阻害
クラリスロマイシンでジゴキシンの
分泌阻害
3
近位 ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.170 (2008)
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遠位
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.173 (2008)
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近位尿細管再吸収の特徴
① 能動輸送である。② 刷子縁膜(管腔側膜)に発現するトランスポーターが関与する。③ Na+勾配(グルコース、リン酸、カルニチンなど)や
H+勾配(オリゴペプチド)を利用して低濃度側から高濃度側へ再吸収する。
④ 高濃度では飽和現象が見られる。⑤ 類縁化合物による阻害効果が見られる。
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.172-173
(2008)
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図9 水の再吸収の2/3は近位尿細管でのNa+再吸収に伴い起こる
それにより、イヌリンは約125倍に、PAHは約585倍に濃縮される
図7 再吸収により流量が低下
分泌により流量が上昇
トランスポーターの飽和による尿中排泄速度の変化
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.172 (2008)
16PAHの尿細管分泌が飽和 ブドウ糖の再吸収が飽和
尿のpH:通常4.5〜8.2で変動
単純拡散、pH分配仮説に従った遠位尿細管からの再吸収
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.174 (2008)
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クリアランスは、消失速度を血中濃度で標準化したもの
消失速度(mg/hr)を初濃度(mg/mL)で割れ!
腎クリアランス ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.174 (2008)
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腎クリアランスと消失速度との関係ネオメディカル 薬の生体内運命
中島 恵美 編 p.175 (2008)
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腎クリアランス(CLr)は、
ネフロン全課程の各クリアランスの総和でもある
= 糸球体ろ過 + 尿細管分泌 ー 尿細管再吸収
GFR・f CLs CLR f : 非結合形分率
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.176 (2008)
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種々物質のネフロン中の移行パターンと腎クリアランス ネオメディカル 薬の生体内運命
中島 恵美 編 p.177 (2008)
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クリアランス比:
GFR・f/CLr >1 ・・・・・・・ 分泌 > 再吸収
< 1 ・・・・・・ 分泌 < 再吸収
腎機能検査薬(糸球体ろ過速度GFR)
イヌリンは、ほとんどタンパク結合せず、糸球体ろ過のみで排泄される正確な値が得られる。欧米で用いられる方法
CL U V/C ( L/ i )
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.178 (2008)
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臨床で利用されている方法一部尿細管分泌されるため最大2倍の誤差を持つ簡便法内因性物質のため投与不要①では尿中濃度、尿量、蓄尿時間、血漿中濃度より算出②では、血漿中濃度と年齢、体重、性別係数より求める
CL = U・V/C (mL/min)
血清クレアチニン値男性:0.6-1.2 mg/dL女性:0.4-0.9 mg/dL
PAHクリアランス
p-アミノ馬尿酸
タンパク結合率低い、
糸球体ろ過と尿細管分泌でほぼ全量が排泄
CL = U・V/C (mL/min)
腎機能検査薬(腎血流量、RPF)
ネオメディカル 薬の生体内運命中島 恵美 編 p.178 (2008)
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PSPクリアランス(臨床で利用)
フェノールスルホフタレイン
タンパク結合率は80%
糸球体ろ過されず(< 6%)、ほぼ100%(94%)尿細管分泌で排泄
*PAH、PSPの濃度が高いとき、能動分泌の飽和に注意24