Familii de antibiotice

AminoglicozideAcţiune bactericidă puternică, rapidă, dependentă de concentraţie, PAE Mecanism: inhibă sinteza proteine bacteriene (fracţiuni ribozomale 30S / 50S)Reprezentanţi:

– Gen 1: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Spectinomicina– Gen 2: Gentamicina, Tobramicina– Gen 3: Amikacina, Dibekacina, Netilmicina, Isepamicina

Spectrul creşte odată cu generaţia (piocianic) !– Sens : BGN enterici, Haemophlilus, Stafilococ MS, Meningococ– IS : Piocianic, BGN secretori de beta-lactamază, Streptococ – Rez : Anaerobi, pneumococ, Stafilococ MR, Spirochete, Legionella,

Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia– Streptomicina: BK; Amikacina : micobacterii atipice (M. avium)– Spectinomicina: gonococ (doză unică – 4g , im)

Farmacocinetică• Nu se absorb digestiv• T1/2=2h, legare redusă de proteine serice• Pătrundere tisulară limitată cu excepţia cortex renal, lq pleural, secreţii

bronşice, parenchim pulmonar, lq peritoneal, lq sinovial; trec bariera placentară

• Se elimină renal sub formă nemodificată (IR creşte C%, T1/2 ! la vârstnici)

AminoglicozideToxicitate, interacţiuni• Nefrotoxicitate reversibila 10% (tratamente mai lungi de 10 zile, repetate, vârsta, IR,

acidoza, hK, hNa, boală hepatică, administrare concomitent de furosemid, cisplatin, amfotericina B); kanamicina > gentamicină - amikacină > tobramicina - netilmicina

• Ototoxicitate ireversibila, 3-14% kanamicina > amikacină > gentamicina , tobramicina > netilmicina

• Reacţii alergice minore• Blocadă neuromusculară (paralizia mm respiratori, pupile dilatate) la administrare pe

seroase sau mai ales la administrarea rapidă a unor doze mari (doză unică zilnică), sau droguri care blochează transmiterea neuromusculară-tubocurarină; tratament-gluconat de calciu

• CI la femeia gravidă

Posologie: • se tinde spre rărirea prizelor zilnice de la 3 / zi la 1 / zi (excepţie: piocianic)• în PEV lentă, fără a amesteca AG cu alte medicamente (beta-lactamine)

– Streptomicină : 1 g /zi – Amikacină / Isepamicina : 15 mg/kg/zi – Genta / Tobra / Netilmicina : 3 - 5mg / kg / zi

Indicaţii: NUMAI ÎN ASOCIERE cu beta lactamine / quinolone / vanco • Infecţii severe cu BGN aerobi (sistemice, pulmonare, abdominale, osoase)• Infecţii sistemice cu stafilococ MS / Endocardite cu streptococi sensibili• Infecţii la granulopenici• TBC, Micobacterioze atipice , gonococie

Macrolide, lincosamide, sinergistine

AB diferite din punct de vedere chimic, dar cu proprietăţi biologice (mecanism de acţiune,

rezistenţă, activitate antibacteriană) comune.Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de proteine ARN

dependentă, prin legare de subunitatea ribozomală 50SRezistenţa:• Impermeabilitatea peretelui bacterian-R intrinsecă pt

BGN• Eflux activ (plasmidică)• Modificarea receptor (cromozomial sau plasmidic-MLSB)

• Inactivare enzimatică (plasmidică)

Mecanism de acţiune

Celula bacteriana

ADN

Proteine de legare a penicilinelor

NUCLEU

30S RIBOSOM

Macrolide

Beta-lactamineBeta-lactamine

QuinoloneQuinolone

50S RIBOSOM

TetraciclineTetracicline

ADN-GYRASE

*Modified from Dr. Hugh Robson

Macrolide, lincosamide, sinergistineantibiotice bacteriostatice care inhiba producerea de proteine la nivelul ribozomilor. (50S)

Macrolide

14 atomi 15 atomi

AzalideAzitromicina

16 atomi

Eritromicina ClaritromicinaRoxitromicina Josamicina

SpiramicinaMiocamicina

GENERAŢII:Generaţia I : eritromicinaGeneraţia a II-a : roxitromicinaGeneraţia a III-a : azitromicina,

claritromicina,

Spectrul util al macrolidelor

• Streptococcus pneumoniae• Streptococcus pyogenes• Staphylococcus aureus MS• Haemophilus influenzae• Moraxella catarrhalis• Legionella pneumophila• Mycoplasma pneumoniae• Chlamydia pneumoniae,

trachomatis• Pasteurella multocida• Bordetella pertussis• Camplylobacter jejuni, coli• Erysipelotrix rusiopathiae• Propionibacterium acnes• MAC• Toxoplasma gondii

Activitate antimicrobiană:

bacteriostatice sau bactericide• G(+): streptococi, SAMS,

SAMR-frecv R, Listeria, Corynebacterium diphteriae;

• G(-): meningococ, gonococ, Bordetella pertussis, H.influenzae, Campylobacter jejuni, Helicobacter, Legionella;

• Spirochete (Leptospira, Treponema, Borrelia)

• Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, unele Rickettsii

• Anaerobi: Actinomices, Nocardia, Peptococcus, Peptostreptococcus

Macrolide-atuuri

• Buna concentrare intracelulara: activitate asupra germenilor cu dezvoltare intracelulara

– Chlamydia pneumoniae, trachomatis, psittaci– Mycoplasma pneumoniae, hominis, Ureaplasma– Legionella pneumophila– Rickettsia spp, Coxiella burnetii (sensibilitate moderata), Rochalimae

henselae• Buna difuziune intratisulara, mai ales in plaman, amigdale, ureche

interna• Posibilitatea administrarii la pacientul cu insuficienta renala

(metabolizare hepatica)• Se pot administra în sarcină

Atuuri pentru unii membrii ai familiei• Activitate pe MAC• Activitate pe Toxoplasma gondii• Timp de semiviata lung, ce permite administrarea 1/zi si scurtarea

duratei tratamentului• O mai buna toleranta

Macrolide-puncte slabe• Antibiotice clasic bacteriostatice (bactericide la concentratii

mari ! Cea mai importanta concentratie este cea de la locul infectiei, iar macrolidele se concentreaza foarte bine intracelular si in tesutul respirator)

• Spectru destul de ingust (BGN natural rezistenti cu exceptia Haemophilus, Moraxella, Bordetella, Legionella)

• Nivel crescut de rezistenta: pneumococ, streptococ grup B, stafilococ MR

• Activitatea pe Listeria si Neisseria nu este interesanta (eventual profilaxie meningococ (FQ, rifa) datorita patrunderii limitate la locul infectiilor cu acesti germeni

• Interactiuni cu numeroase medicamente (derivati de ergot, AVK, teofilina, digoxina, carbamazepina, antiacide)

• Toxicitate hepatica (hepatita colestatica)

MacrolideIndicaţii :• Infecţii respiratorii înalte, joase (angine, ORL, pneumonie, BPCO acutizat),

infecţii cutanate, infectii genitale• Infecţii streptococice la bolnavi sensibilizaţi la penicilină• Difterie, Tuse convulsivă, Pneumonia Mycoplasma /Chlamydii /Legionella • Infecţii uşoare / medii cu stafilococi MS• Toxoplasmoza la gravidă (spiramicina)• Eradicarea Helicobacter pylori• Infecţii cu micobacterii atipice în SIDA• Infecţii urogenitale cu Chlamydia trachomatisReacţii secundare:• Digestive: epigastralgii, greaţă, vărsături• Hepatită colestatică (+rash, leucocitoză, eozinofilie)• Colita pseudomembranoasă după lincomicină• Candidoză (bucală, genitală)• Reacţii cutanate alergice (rash, urticarie, prurit)• Acufene, chiar surditate• Se pot administra la femeia gravidă

Lincosamide

Bactericide / Bacteriostatice în funcţie de dozăReprezentanţi: Lincomicina şi Clindamicina po, ivMecanism de acţiune asemănător macrolidelorSpectru îngust:• Bacterii gram + mai ales stafilococul MS (excepţie: enterococul)• Bacterii anaerobe gram + / gram – (inclusiv Bacteroides fragilis)Indicaţii:• Infecţii stafilococice MS, în special osteoarticulare• Infecţii severe cu anaerobi• Toxoplasmoza cerebrală în SIDA (clindamicină)Efecte adverse:• Colita pseudomembranoasă (Cl. difficile) !• Erupţii alergice• Tulburări hematologice / hepatice (rar)

Sinergistine

AB bactericide• PristinamicinaSpectru asemănător cu macrolidele (activitate >pe stafiloco,

streptococ, H.influenzaeAdministrare orală, absorbţie şi difuziune bune (NU LCR) excreţie

biliarăEfecte secundare: digestive• Quinupristin-dalfopristinSpectru: SAMR, enterococ (E.faecium), PRPAdministrare inj Efecte secundare: inflamaţie la locul administrării, efecte

digestive, rash, toxicitate hepatică

Synercid-streptogramină injectabilă

• Combinaţie în raport 30:70 de Quinupristin (streptogramina tip I,

grup B) şi Dalfopristin (streptogramina tip II, grup A)

• Inhibă sinteza de proteine prin legare de 50S (MLS)

• Concentraţii intracelulare (leucocite şi macrofage) mari cu eliberare

lentă; metaboliţi biologic activi

• Activitate: SAMS şi MR, GISA, SCN + multirezistente; bacterostatic pe E.faecium (NU E. faecalis)

• Indicatii: infectii stafilococice (si streptococice) cutanate si de parti moi complicate, bacteriemie cu E.faecium

• Doza: 7.5mg/Kg la 8-12h, iv

• Reacţii adverse: flebită (44%), mialgii, artralgii,creşte bilirubina conjugată

Macrolide

PosologieMacrolide• C14

– Eritromicina 25-50mg/Kgc/zi (O) 2-3g/zi (IV)– Roxitromicina 150mgx2/zi– Claritromicina 500-1500 mg (2/zi)

• C15 : Azitromicina 250-1000mg/zi (1/zi)• C16

– Josamicina 30 mg/Kgv– Spiramicina 6MU (2/zi)

Lincosamide: Clindamicina 10-30mg/Kgc/ziSinergistine

– Pristinamicina (streptogramina A, B) 50-75 mg/Kgc/zi– Quinopristin-dalfopristin 7,5 mg/Kgc la 8-12 ore

Dezvoltarea chinolonelor 1960: Acid nalidixic

– Activ impotriva bacteriilor gram-negative – Activitate pe Pseudomonas spp sau gram-pozitivi = 0– Legare de proteine si metabolizare importante

1980: Fluorchinolone– Identificarea relatiei structura-activitate antibacteriana– Cresterea activitatii antibacteriene– Imbunatatirea pK si pD– Reducerea interactiunilor cu alte medicamente

1990: Introducerea noilor fluorchinolone– Cresterea activitatii pe gram-pozitivi, in special antipneumococice si

antistafilococice– CMI mai mici impotriva multor patogeni gram-negativi (Enterobacteriaceae,

Haemophilus spp, Neisseria spp)– Cresterea activitatii impotriva Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma

pneumoniae, and Legionella pneumophila (atipici)– Scaderea incidentei rezistentei intr-o treapta

Mitscher LA, et al. In: Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. 1993:3-51.

Fluorchinolone

VECHI• Q urinare=Gen I Acid nalidixic, Acid pipemidic,Norfloxacina,Enoxacina • FQ sistemice=Gen IIOfloxacina, Pefloxacina,CiprofloxacinaLevofloxacina

NOI• FQ antipneumococ=Gen IIISparfloxacina,TemafloxacinaGrepafloxacina,Trovafloxacina, MoxifloxacinaGatifloxacinaGemifloxacina

Fluorchinolone

Mecanism de acţiune, • antibiotice bactericide (PAE pentru BGN) • inhibă sinteza AND bacterian prin inhibarea AND girazei şi

topoizomerazei, blocarea supraspiralării ADN bacterian

Rezistenţa– Modificarea ţintei (mutaţie cromozomială)– Modificarea pătrunderii prin peretele celular

(cromozomial)

Nu există R plasmidică, nici legată de enzime inactivatoare

Fluorchinolone

antibiotice C% dependente pe BGN şi timp dependente pe cocii G(+)

Spectru se lărgeşte odată cu creşterea generaţiei:– Gen I: unii BGN aerobi : E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter– Gen II:

• coci gram + / - ; bacili gram + / - ; Mycoplasma, Chlamydia, Legionella

• IS : stafilo MR, pneumococ, enterococ, piocianic, anaerobi• BK / Micobacterii atipice : ciprofloxacin, ofloxacin, fleroxacin,

levofloxacin

– Gen III: pneumococ + stafilo MR, anaerobi (trovafloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin)

Fluorchinolone

Farmacocinetică ameliorată odată cu creşterea generaţiei

– Gen II / III: intracelular, LCR, os, plămâni, prostată, bilă (peflox /cipro)

– T ½ mare: 1-2 administrări / zi– Biodisponibilitate mare (cipro 70%, levo >90%)

Se elimină – Urinar: norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin,

lomefloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, fleroxacin– Hepatic: acid nalidixic, pefloxacin, ciprofloxacin,

moxifloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, trovafloxacin

Interacţiuni cu antiacide Al, Ca, Mg, teofilina, AINS (cresc toxicitatea SNC)

Fluorchinolone

Indicaţii:

Gen I: infecţii urinare joase cu bacterii sensibile

Gen II:– I. urinare joase / înalte– I. genitale: prostatite, salpingite, peritonite, uretrite gono / chlamydii – Febra tifoidă rezistentă la cloramfenicol– Pneumonii severe, legioneloza, mucovioscidoza (piocianic), BPOC ac– Infecţii osteoarticulare stafilococice / BGN (asocieri)– Infecţii sistemice (+ betalactamine / aminoglicozide / vancomicină)– Menigite purulente (+ CS III / fosfomicină)

Gen III: Otite / sinuzite / pneumonii cu pneumococ rezistent la Penicilină

Fluorchinolone

Reacţii secundare– Reacţii digestive– Neurotoxicitate: cefalele, vertij, iritabilitate, convulsii, mioclonii,

tulburări neurosenzoriale– Artralgii, mialgii + tendinopatie (cu pefloxacină) ahiliană (ruptură)

: peflox / vârstnici / corticoizi / trat. lungi– Fotosensibilizare (cu sparfloxacin)– Cristalurie– Citoliză hepatică– Contraindicate la femeia gravidă, copii în perioada de creştere,

deficit de G6PD Reabilitare în pediatrie ?!– Acţionează pe cartilajele de creştere (NU la copii)– Potenţarea activităţii anticoagulantelor orale / teofilină– Alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor (sparflox / grepaflox)

Glicopeptideunei fractiuni glucidice îi sunt asociati acizi aminati

Mecanism de actiune: inhiba sinteza peptidoglicanului, fixandu-se in spatiul periplasmic (stadiu mai precoce decat BL)

Spectru: R naturala a bacteriilor Gram negative si a micobacteriilor.– G (+) aerobi

• stafilococ inclusiv MR• enterococ• streptococi inclusiv pneumococ rezistent la penicilina -

PRP • Listeria

– G(+) anaerobi Clostridium difficile– Unii germeni G+ au R naturala (Nocardia, Actinomices)

Rezistenta modificarea tintei

Glicopeptide

Activitatea antibacteriana timp dependenta. Controlul eficacitatii: concentratia “la varf” (surprinzator) din motive de difuziune (molecule mari cu patrundere dificila)

Farmacocinetică:– Nu se absorb oral– Difuziunea este mai bună pt lq pleural, sinovial,

ascita, pericardic decât ţesuturi şi LCR– Se elimină renal, nemetabolizate; nu sunt dializabile

(necesită control în cazul tratamentelor prelungite şi adaptarea dozei în IR)

– T1/2 mare pt teicoplanină

Glicopeptide

Efecte secundare:– Flebite pt vancomicină (necesită administrare PEV

lentă)– “Red man syndrome” reacţie anafilactoidă, nu este

alergie, ci pare legată de viteza de administrare a vancomicinei

– Febră, urticarie, erupţii maculare– Nefrotoxicitate, neurotoxicitate cu afectarea nervului

auditiv– Digestive: greaţă, vărsături– Eozinofilie, neutropenie, creşterea TGP, FA

Glicopeptide

Posologie:• Vancomicina 25-50 mg/Kgc/zi iv po pt colita

pseudomembranoasă• Teicoplnina 12 mg/Kgc/zi 1-4 zile apoi 6 mg/Kgc/zi, iv/im

Indicaţii:• Infecţii cu SAMR (bacteriemii, endocardite, peritonite,

mediastinite, infecţii osteoarticulare, meningite, infecţii pe cateter)

• Infecţii cu streptococ, PRP, enterococ• Tratamentul empiric al febrelor la neutropenici• Tratamentul colitei pseudomembranoase (riscul diseminării

enterococului şi stafilococului rezistent la glicopeptide)• Profilaxia EB la pacienţi alergici la betalactamine

Alte antistafilococice de rezerva

Linezolid-oxazolidinone• Inhibă sinteza proteică prin legare de subunitatea 50S

• Activitate bacteriostatică:

– SA:MS/MR, SCN: MS/MR,

– pneumococ SP/RP,

– enterococ vanco S/R

• Administrare oral/iv (biodisponibilitate 100%)

• Indicatii: tratamentul IN cu VREF, pneumonia nozocomiala cu SAMR, pneumonia cu S.pneumoniae, infectii cutanate, osteomielita,

• Doza 400-600mg la 12 ore

• Reacţii adverse potenţiale: digestive, cefalee, supresie medulară

• A fost raportata rezistenta

Alte antistafilococice de rezerva

FOSFOMICINAMecanism de acţiune: inhibă sinteza precursorilor peptidoglicanuluiSpectru: S.pneumoniae, stafilococ MS, MR, E.coli, Citrobacter,

Salmonella, Proteus, KlebsiellaAntibiotic bactericid; trebuie folosit în asocieri datorită riscului de RFarmacocinetică• Bună difuziune, inclusiv LCR,• Se elimină urinar sub formă activă• Forma orală are biodisponibilitate slabă (AB urinat)Posologie 100-200mg/Kgc/zi (3/zi)Indicaţii: • meningite stafilococice (în asociere cu C3G) • infecţii osteoarticulare (în asociere cu FQ/C3G)• endocardită (în asociere cu vancomicina)• cistita acută

Alte antistafilococice de rezerva

ACID FUSIDICMecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică la nivelul ARNtSpectru: Stafilococ (SAMR inconstant), anaerobi G(+) • AB bacteriostatic, trebuie folosit în asocieriFarmacocinetică:• Biodisponibilitate 95%• Difuziune bună în os, lq sinovial, secreţii bronşice, piele NU

LCR,• Eliminare biliarăEfecte secundare: digestive, venite, reacţii alergicePosologie: 1-1,5g/zi (2-3/zi)Indicaţii: infecţii stafilococice în asociere cu alte antistafilococice

Rifamicine

Mecanism de acţiune: inhibarea ARN polimeraza-AND dependentă (împiedică transcrierea AND bacterian). Rezistenţa: alterarea ţintei

Spectru:• Bacterii G(+): stafilococ, streptococi, inclusiv S.pneumoniae (PRP)• Bacterii G(-): meningococ, H.influenzae• Bacterii cu multiplicare intracelulară: Mycobacterium (tuberculosis,

leprae), Legionella, BrucellaFarmacocinetica• Absorbţie digestivă bună, difuziune tisulară şi intracelulară bune

(inclusiv LCR)• Metabolizare hepatică, excreţie biliară 80%, eliminare urinară (6-

30%)

RifamicinePosologie: • Rifampicina: 10-30mg/Kgc/zi (2-3/zi) oral/iv, pt TBC 10-20mg/Kgc/zi (1/zi)• Rifabutina (MAC) 300mg/ziIndicaţii • Infecţii cu Mycobacterii (tuberculosis +antiTBC, lepră + dapsonă,

clofazimina)• Infecţii stafilococice (endocardită, septicemie, osteite, osteoartrite,

spondilodiscite+FQ/pristinamicina)• Bruceloză (+doxiciclină)• Legioneloză (+macrolid/FQ)• Profilaxia meningitei meningocociceEfecte secundare• Accidente hepatice (creşte TGP, icter) mai ales în asociere cu alte droguri

(HIN)• Hipersensibiltate: febră, mialgii, IRA, anemie, eozinofilie, trombopenie,

prurit, erupţie• Digestive: dureri abdominale, greaţă• CI la femeia gravidă, porfirie, insuficienţă hepatică, obstrucţie biliară

CloramfenicolMecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică prin legare de subunitatea 50SRezistenţa: • Impermeabilitate• Producţie de enzime inactivatoareSpectrul de activitate• Aerobi G(+): stafilococ MS, streptococ piogen, pneumococ• Aerobi G(-): meningococ, gonococ Salmonella, Shigella, Yersinia,

H.influenzae• Bacterii intracelulare: Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma• Anaerobi G (+): Clostridium, Peptococcus• Anaerobi G(-): Fusobacterium, BacteroidesFarmacocinetica• Absrbţie digestivă bună şi rapidă• Bună distribuţie în ţesuturi şi lichide biologice, în LCR şi parenchim cerebral,

gg mezenterici (febra tifoidă!)• Metabolizat hepatic şi excretat renal sub formă inactivă (tiamfenicolul nu este

metabolizat hepatic)

CloramfenicolPosologie• Cloramfenicol 25-50 mg/Kgc/zi (4/zi) • Tiamfenicol 1,5-3 g/zi (3/zi)Indicaţii clinice• Febra tifoidă• Abces cerebral, empieme subdurale• Meningite cu H.influenzae, meningococ (în cazul alergie la betalactamine)• Febra butonoasă mediteraneeană, febra Q, tifos exantemticEfecte secundare:• Toxicitate hematologică:

– Aplazie medulară precoce, doză dependentă, reversibilă la oprirea tratamentului– Aplazie medulară tardivă idiosincrazică, nelegată de doză, posibil letală 1/30.000

• Sindromul “gri” al nou născutului şi sugarului (detresă respiratorie, insuf de miocard) prin acumulare de antibiotic intracelular (imaturitate de conjugare) şi blocarea proceselor de respiraţie celulară.

• Neurologice: nevrita optică• CI la femeia gravidă, copil sub 6 luni, IR şi insuficienţă medulară• Inteferă cu metabolismul sulfamidelor hipoglicemiante şi AVK

Cicline

Mecanism de acţiune: blochează sinteza proteinelor prin legare de subunitatea ribozomală 30S

Rezistenţa: împiedicarea pătrunderii în celulă şi eflux de antibioticSpectru:• Antibiotic cu spectru larg, totuşi pentru multe din bacteriile cuprinse

în spectru sunt preferaţi alţi agenţi antibacterieni• Folosit ca factor de creştere în hrana animalelor creşterea RSpectrul “util”: • Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Coxiella burnetti• Leptospira, Treponema, Borrelia• Propionibacterium acnes• Francisella tularensisFarmacocinetica • Absorbţie intestinală foarte bună, scăzută de antiacide şi calciu• Difuziune tisulară bună, excepţie LCR şi concentrţie intracelulară

bună• Excreţie biliară sub formă activă, eliminare renală redusă

CiclinePosologie:• Tetraciclina 1,5-2g/zi (2-4)• Limeciclina 600mg/zi (2/zi)• Doxiciclina 3 mg/Kgc/zi, IV 200mg/zi

Indicaţii clinice:• Infecţii genitale• Rickettsioze: febra butonoasă mediteraneeană, febra Q• Bruceloză• Pneumonie atipică• Pasteurella• Leptospiroză• Sifilis• Tularemie• Boala Lyme

Efecte secundare• Tulburări digestive: greaţă, vărsături, epigastralgii, ulcer esofagian, dezechilibru al florei

intestinale• Fotosensibilizare• Anomalii osoase şi dentare• Tulburări vestibulare, vertij, ataxie• Afectare hematologică rară (anemie, neutropenie, trombopenie)

Nitroimidazoli (metronidazol)

Mecanism de acţiune: inhibă sinteza acizilor nucleiciSpectru:• Anaerobi G(+) mai puţin Actinomyces, Propionibacterium• Anaerobi G (-) inclusiv Bacteroides fragilis• Acţiune antiparazitară: E histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia

intestinalisFarmacocinetică:• Biodisponibilitate excelentă• Difuziune tisulară bună, mai ales în abcese, inclusiv SNC• Metabolizare hepatică, eliminare urinarăEfecte secundare:• Tulburări digestive minore (gust metalic)• Efect antabuz• Potenţarea AVK• Tulburări neurologice (neuropatie periferică, convulsii, ataxie)şi

hematologice (Neutropenie reversibilă) în supradozare• CI în trim I de sarcină

Nitroimidazoli

Posologie• Metronidazol 1,5-2g (3/zi) po, iv• Tinidazol 1,5-2 g/zi• Ornidazol 1-1,5 g/ziIndicaţii clinice:• Infecţii cu anaerobi• Colita pseudomembranoasă• Infectia cu H.pylori• Amibiaza intestinală şi hepatică• Giardioză• Trichomoniază

Sulfamide

Rar utilizate: rezistenţă bacteriană / efecte adverseBacteriostaticeMecanism: inhibă sinteza bacteriană de acid folic Farmacocinetică: pătrund bine în LCR, prostată, pulmon, lichide

biologiceSulfamide rămase în uz:• Sulfasalazina (Salazopirina): Boala Crohn / Rectocolita

ulcerohemoragică• Sulfadiazina (Adiazina): toxoplasmoza (SIDA)• Sulfone (Dapsonă) : lepră• Sulfamethizol (Sulfametin): infecţii urinare recidivante cu E. Coli• Asocieri medicamentoase care includ sulfamide:• Sulfametoxazol + Trimetoprim = Cotrimoxazol (Biseptol) • Sulfadoxină + Pirimetamină = Fansidar : paludism, toxoplasmoză

Cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol)

Bactericid, trimetoprim: potenţează acţiunea sulfamidei asupra sintezei acid folic

Spectru: BGN enterici, v. holeric, nocardia, pneumocystis, toxoplasma, Rezistenţă plasmidică în creştere dramatică (antibiogramă !!!)Indicaţii restrânse:

De primă alegere:– Pneumocistoză (T = 20 mg / kg / zi; S = 100 mg /kg /zi, 3 săptămâni)– Profilaxia primară a pneumocistozei / toxoplasmozei (CD4 < 200)– Nocardioză

De a 2-a alegere:– Prostatite acute (6 săptămâni)– Infecţii urinare joase (antibiogramă !!!)– Meningite cu germeni sensibili în caz de alergie la betalactamine

(asocieri !)– BPOC acutizat– Enterite salmonelozice; dizenterie (antibiogramă !)

PolipeptideMec de acţiune: distruge membrana bacteriană interacţionând cu PL

(detergent like) şi creşte permeabilitatea pereteluiSpectru: BGN, Enterobacterii (cu excepţia Proteus, Providencia,

Serratia), Pseudomonas, AcinetobacterFarmacocinetică: molecule mari, traversează greu membranele

biologice, nu se absorb, sunt folosite ca topice, rareori sistemicEfecte secundare: • administrate topic risc de alergie, toxicitate cohleară (picături

auriculare); • în administrare iv nefrotoxicitate şi tulburări neuropsihice (parestezii,

dezorientare, confuzie, bloc neuromuscular), CI în miasteniePosologie Colimicina 100.000-250.000/Kgc/zi oral,

50.000-100.000/Kgc/zi ivIndicaţii• Decontaminare digestivă (oral)• Infecţii severe cu BGN R la alte antibiotice

Daptomicina-lipopeptid

• Lipopeptid cu acţiune bactericidă potentă, Ca dependentă• Mecanism de acţiune: interferă cu funcţia membranei

citoplasmatice fără să pătrundă în citoplasma celulei (inhibă sinteza acidului lipoteichoic)

• Activitate: stafilococ auriu şi SCN (MS şi MR), streptococi (inclusiv pneumococi PR)

• Studii clinice – Infectii cutanate si parti moi cu rezultate similare cu peniciline

antistafilococice sau vancomicina– Rata de esecuri in tratamentul pneumoniei comunitare mare

fata de agentul comparator• Rezistenţa spontană la daptomicină este extrem de rară• Administrare iv 4mg/Kg la 24h• Reactii adverse: gastrointestinale, la locul administrarii si nervos

centrale

Insuficienta renalaPosologie normala Moderat redusa

Redusa/contraindicate

Macrolide Betalactamine AminoglicozideSinergistine Lincosamide ColistinaDoxiciclina Tetraciclina GlicopeptideCloramfenicol Tiamfenicol OfloxacinaAcid fusidic Ciprofloxacin NorfloxacinFosfomicina Izoniazida LevofloxacinAcid nalidixic EtambutolPefloxacina SpectinomicinaMoxifloxacin SulfamideImidazoli TrimetoprimRifampicina (antiTB) Rifampicina (antistaf)

CrCl=(140-varsta)IBW/72xcreatinina serica (x 0.85 la femei)

IBW (ideal body weight) F45.5+2.3Kg/inch over 5’B 50.0+2.3 Kg/inch over 5’

Insuficienta hepaticaAntibiotice metabolizate hepatic AB putin metabolizate

hepatic (ce necesita ajustarea dozei)• Acid fusidic Aminoglicozide• Acid nalidixic• Aminopeniciline Betalactamine (cu exceptia unor• Ureidopeniciline cefalosporine)• Cefoperazona• Ceftriaxona Aztreonam• Cloramfenicol Etambutol• Clindamicina Fosfomicina• Izoniazida• Macrolide Tiamfenicol• Metronidazol Glicopeptide• Moxifloxacin Levofloxacin, norfloxacin, oflox

Pefloxacin• Nafcilina• Rifampicina

Antibiotice in sarcinaANTIBIOTIC Perioada embrionara Perioada fetala Perioada prenatalaAcid fusidic - 0 0 0Aminoglicozide D 0 0 0Peniciline B + + +Oxacilina B + + 0Cefalosporine B + + +Cotrimoxazol C 0 0 0Cicline D 0 0 0Cloramfenicol - 0 0 0Fosfomicina - + + +Glicopeptide C 0 0 0Imidazoli B 0 + +Lincosamide - + + +Macrolide B/C + +Quinolone C 0 0 0Rifampicina C 0 0 0Sulfamide C 0 0 0Trimetoprim C 0 0 0

+ = AB ce pot fi utilizate, 0 = AB a caror folosire nu este autorizata (decat daca beneficiul depaseste riscul)B=studii la om arata ca nu exista risc; C=risc la animal, studiile la om inadecvate, dar beneficiul poate depasi riscul; D=risc la om

Germeni rezistenti

Tendinţa în tratamentul antimicrobian al infecţiilor intraspitaliceşti

Creşterea rezistenţei

Scăderea dezvoltării de noi familii de antibiotice

1998 2002

Dezvoltarea tratamentului antimicrobian

Stafilococ MR

Factori de risc• Spitalizare/interventie chirurgicala recente• Pacient institutionalizat• Dializa renala• Utilizatori de droguri iv

• Durata crescuta a spitalizarii• Unitati de terapie intensiva sau arsi• Proximitatea cu un pacient colonizat cu SAMR• Tratament antibiotic in antecedente

MRSA din infectii invaziveEARSS 2002

Rezistenta stafilococului la antibiotice

• Betalactamine– (Hiper)secretie de beta lactamaze– Modificare de PBP

! SAMR REZISTENT la TOATE betalactaminele SAMS sensibil: oxa, BL+IBL, cefalosporine, carbapeneme• Glicopeptide-VISA/GISA

• Nu poseda gene de R de la enterococ (vanA, vanB, vanC)• GISA: cantitati crescute de precursori celulari si de PBP2,

activitate de transglicozilare crescuta, perete celular mai gros

• Fluorchinolone– Modificarea girazei (mai ales si in prima etapa a AND girazei

GyrA, Gyr B) + pompe de eflux– Intereseaza mai ales SAMR dar si SAMS

Stafilococ-rezistenta la aminoglicozide

FENOTIPURI DE REZISTENTA

• kana R tobra R/S genta S• genta R R la toate aminoglicozidele

DECI pentru stafilococ se testeaza: kanamicina, gentamicina, tobramicina

Amikacina se interpreteaza dupa kanamicina, netilmicina dupa gentamicina.

Evoluţia S.aureus către rezistenţa la glicopeptide

MRSA1960

SA R peni1944

SA S peni

Penicilina1941

Meticilina1959

Glicopeptide1956 apoi abandonate,reluate când MRSA s-arăspândit

VISA, GISA1997

VRSA2002

mecA mecA

mecAvanA

SAMR dobandit in comunitate

• Frecvent la copii si adulti tineri

• Implicat in infectii cutanate, infectii invazive, sepsis cu potential letal

• La pacienti cu tratamente cu BL in ATCD

• Tulpinile au un element genetic nou SCCmec tip IV (staphylococcal chromosomal cassette), care impreuna cu gena mecA codeaza PBP2A

• Lipsesc determinantii genetici pentru rezistenta la alte antibiotice

• Multe tulpini au o enterotoxina, mai virulenta

Rezistenta enterococului la antibiotice

Rezistenţă intrinsecă

Antibiotic Mecanism de rezistentăBetalactamine Scăderea afinităţii PBP 5

Aminoglicozide Rezistenţă de nivel scăzut prin scăderea permeabilităţii

Trimetoprim-Sulfametoxazol Rezistenţă in vivo prin abilitatea de a utiliza folat

exogen

Lincosamide Rezistenţă cromozomică de nivel scăzut

Glicopeptide Rezistenţă de nivel scăzut (E.gallinarum şi E.casseliflavus) datorită producţiei de

precursori de peptidoglicani alteraţi

Rezistenta enterococului la antibiotice

Rezistenţă dobândită

Antibiotic Mecanism de rezistentă Toţi agenţii antibacterieni activi pe peretele celular Toleranţă

Betalactamine Modificare PBP sau secreţie de enzime

Aminoglicozide Enzime modificatoare ale antibioticului, mutaţie ribozomală (numai pentru streptomicină)

Fluorchinolone Mutaţii ADN-girazaTetracicline Creşterea efluxului de antibioticRifampicină Mutaţii ARN polimerazaCloramfenicol Inactivare enzimatică (acetiltransferaza)

MLS (macrolide, lincosamide, streptogramine) Reducerea legării ribozomale datorată metilării

ARNr

Vancomicină Producere de precursori de peptidoglican modificaţi

Enterococ-rezistenta la aminoglicozide

FENOTIPURI DE REZISTENTA • strepto R/S• kana R tobra R/S• genta R-R la toate AG cu exceptia strepto, posibil

(S)DECI pentru streptococi si enterococi se testeaza:

kanamicina, gentamicina, tobramicina si streptomicina

Amika se interpreteaza dupa kanamicina, iar netilmicina dupa gentamicina.

Rezistenta BGN la antibiotice

• Betalactamine (cromozomiala/plasmidica)– Modificarea patrunderii in celula– Secretie de betalactamaze

• Fluorchinolone (cromozomiala)– Modificarea patrunderii in celule + pompe de

eflux (pompele de eflux - mai ales la gram pozitivi)

– Alterarea tintei (mutatiile care afecteaza gram negativii sunt mai ales si primar la nivelul topoizomerazei IV (Par C, ParE)

Evolutia rezistentei la enterobacterii

Ampicilina Cefalosporine cu spectru larg

1963 1965 ‘70 ‘80 1983 1987

TEM-1E.ColiSalmonella

TEM-1 si SHV-1La cateva specii

ESBL in Europa ESBL in SUA

Rezistenta la•Peniciline•Cefalosporine cu spectru ingust

Rezistenta la•Peniciline•Cefalosporine cu spectru ingust•Cefalosporine cu spectru larg•Monobactami

ConcluzieTratamentul infecţiilor severe

Tratament optim

Evitarea rezistenţei la antibiotice

dilema

Ce ne rezervă viitorul?

O să avem antibioticele de care avem nevoie (ca să tratam adecvat infecţiile)

sau o să avem germenii (multirezistenţi) pe care-i merităm

(datorită utilizării excesive/greşite a antibioticelor)?