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    I N S T I T U T O

    DORNEUROPTICATratamento comanticonvulsivantes

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    DORNEUROPTICA Tratamento comanticonvulsivantes

    Antnio Czar Ribeiro Galvo

    Doutor em Neurologia pela FMUSP

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    DOR NEUROPTICA: TRATAMENTO COM ANTICONVULSIVANTES

    SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2 andar, cj. 21, Pinheiros 05421-001 So Paulo, SP. Fone/fax:11 3039-5669. www.segmentofarma.com.br e-mail: [email protected] Diretor geral: IdelcioD. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretora comercial: Anna Maria Caldeira Diretor editorial: MaurcioDomingues Coordenadora editorial: Caline Devze Assistente editorial: Tatiana Dar Capa: Eduardo MagnoDiagramao: Miguel Luis Escamez Simon Reviso: Michel Kahan Apt Produo grca: Francisco EugnioFuentes e Fabio Rangel Cd. da publicao: 0330.12.04

    Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)(Cmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

    Galvo, Antnio Csar RibeiroDor neuroptica: tratamento com anticonvulsivantes /

    Antnio Csar Ribeiro Galvo. - So Paulo: Segmento

    Farma, 2005.40p.

    1. Dor neuroptica. 2. Dor neuroptica - Mecanismos.3. Dor neuroptica - Tratamento. I. Ttulo.

    CDD 612.8

    ndices para catlogo sistemtico:

    1. Dor neuroptica - 612.82. Dor neuroptica - Mecanismos - 612.82. Dor neuroptica - Tratamento - 612.8

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    ndice

    NDICE

    A PRESENTAO _______________________________________________________ 5

    INTRODUO ________________________________________________________ 6

    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA __________________________________9 Dor por leso do sistema nervoso perifrico _____________________9 Dor por leso do sistema nervoso central ______________________16 Tratamento da dor neuroptica: uso de anticonvulsivantes _________18 R EFERNCIAS BIBLIOGRFICAS _______________________________________37

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    Apresentao

    APRESENTAO

    O tratamento da dor neuroptica habitualmente difcil. Alm de medicamentos, os pacientes com dor neuropticafreqentemente necessitam de medidas neurocirrgicas es-peccas, bloqueios anestsicos, infuso regional de simpa-ticolticos, infuses intratecais de drogas, terapias sitricas,psicolgicas e ocupacionais para que consigam convivercom a dor e ter recuperao funcional. Os analgsicos an-tiinamatrios no-esterides praticamente no funcionam

    e geralmente nem devem ser prescritos. As principais drogasutilizadas na dor neuroptica so os antidepressivos tricclicose os bloqueadores dos canais de sdio, diversos dos quaistm uso como anticonvulsivantes.

    O autor desta monograa, Antnio Czar Ribeiro Galvo, Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina daUniversidade de So Paulo (FMUSP). Baseado em experinciaadquirida na Clnica Neurolgica do Hospital das Clnicasda FMUSP e no Centro de Dor do Hospital 9 de Julho, emSo Paulo, faz reviso concisa e objetiva sobre as causas e asiopatologia da dor neuroptica. Expe a indicao parao uso de cada um dos principais frmacos anticonvulsivantesutilizados no tratamento da dor neuroptica. Os mecanismosde ao desses medicamentos so explanados.

    Agradecemos o apoio da Novartis Biocincias S.A, que possibili-tou esta publicao, cujo contedo tem aplicao prtica imediata

    para mdicos que se dedicam ao tratamento da dor.

    Milton K. Shibata

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    Introduo

    A capacidade para sentir dor tem papel protetor para os se-res vivos, pois alerta-os para iminente ou real dano aos tecidose induzem reexos coordenados e respostas comportamentaispara que tal leso seja mnima. Se o dano tecidual for inevi-tvel, uma gama de alteraes da excitabilidade no sistemanervoso central e perifrico se estabelecem como um profundo,mas reversvel, estado de dor e hipersensibilidade no tecidoinamado e nas suas adjacncias. Esse processo facilita a re-parao das partes lesadas, evitando o contato local at quea cura acontea. Entretanto, quando as leses afetam as viasnervosas centrais e perifricas, podem se desenvolver sndromesdolorosas persistentes que no oferecem nenhuma vantagembiolgica, causando sofrimento e estresse para os portadores. A dor neuroptica , pois, um estado de m adaptao provo-cada por alteraes funcionais e estruturais das vias sensitivas

    centrais e perifricas que produzem marcadas modicaes eperverses no processamento das informaes nociceptivas.Ocorrem alteraes da neuroplasticidade, que tm um papelcrucial na manuteno dos sintomas dolorosos. Existem muitassimilaridades entre os fenmenos siopatolgicos observadosem alguns modelos de epilepsia e os modelos de dor neu-roptica, o que justica o uso de drogas anticonvulsivantespara o tratamento. , por exemplo, notvel a semelhanaentre o fenmenowind-up visto no corno dorsal da medulae o kindling dos neurnios hipocampais na epilepsia, sendoque ambos aparentam resultar da ativao de receptoresNMDA entre outros mecanismos. Um outro aspecto similar

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    INTRODUO

    a susceptibilidade aos efeitos de resposta dos canais de sdiodas membranas neuronais4,38,47,55,56,59.No contexto de dor neuroptica se incluem a dor por dea-

    ferentao, dor central, dor de membro fantasma, causalgia,dor mieloptica, sndrome complexa de dor regional, distroasimptico reexa etc. A dor neuroptica pode ser provocadapor quaisquer leses nas razes e nervos perifricos, na medula

    espinal, no tronco cerebral e no encfalo. uma entidadecomplexa e heterognea, com sinais e sintomas que podemutuar em intensidade com o tempo. Suas caractersticas prin-cipais so a presena de dor espontnea ou dor provocadapor estmulos no-nocivos nos locais afetados, combinaoparadoxal de perda sensitiva e hiperalgesia na rea dolorosa,dor paroxstica e aumento gradual da dor com a estimulaorepetitiva. Observa-se o aparecimento de hipersensitivida-de, mecanoalodinia (que a percepo de estmulos tteise mecnicos como dor), hiperalgesia trmica, hiperpatia,extraterritorialidade (como na sndrome de dor complexa re-gional/distroa simpaticorreexa), inamao neurognica edesregulao autonmica. A dor neuroptica pode aparecerem diversas doenas, que podem provoc-la por mecanismoscomuns, embora nem todos os pacientes sejam afetados, nem

    exista como predizer quais doentes iro desenvolv-la. Ummecanismo pode ser responsvel por diferentes sintomas, omesmo sintoma em pacientes diferentes pode ser causado pormecanismos diferentes e estes mecanismos tambm podemse modicar com o tempo6,18,38,39,55,56,59.

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    As principais causas de dor neuroptica esto enumera-das no quadro a seguir28,55.

    Principais causas de dor neuroptica.

    Leses traumticas de: nervos perifricos nervos cranianos

    razes dorsais medula espinal certas regies do encfalo (vias sensitivas, ncleos sensitivos, tlamo, crtex sensitivo)

    Neuropatias perifricas dolorosas:Localizadas:

    sndromes compressivas (entrapment e neoplasias) dor complexa regional (distroa simpaticorreexa, causalgia) membro fantasma e dor de coto de amputao neuralgia ps-herptica mononeuropatia diabtica neuropatia isqumica poliarterite nodosa ps-radioterapia

    Difusas (polineuropatias e mononeurites mltiplas): diabtica alcolica amiloidose AIDS hipotireoidismo neuropatias sensitivas hereditrias doena de Fabry decincia de vitamina do complexo B neuropatias txicas auto-imunes vasculites paraneoplsica

    Doenas medulares: esclerose mltipla leses isqumicas mielopatias infecciosas e degenerativas siringomielia compresses (tumores, degenerao discal)

    Doenas enceflicas: siringobulbia acidente vascular enceflico esclerose mltipla doena de Parkinson

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    Mecanismos da dor neuroptica

    A gnese da dor neuroptica envolve inmeros fenme-nos, sendo os mais importantes: sensibilizao de receptores,

    ocorrncia de focos ectpicos de potenciais de ao nas brasperifricas e tratos centrais, correntes efticas, reorganizao si-nptica em neurnios centrais, atividade anormal das estruturassupressoras e de processamento central da aferncia sensitiva,liberao de substncias algiognicas teciduais, liberao deneurotransmissores excitatrios, inamao neurognica efenmenos de adaptao fsica, psquica e neurovegetativa55.

    DOR POR LESO DO SISTEMA NERVOSO PERIFRICO

    Aps um insulto, seja traumtico ou patolgico aos nervosperifricos, ocorre uma sucesso de eventos, como resultadodo processo reparador, causando modicaes estruturais efuncionais, que vo alterar sobremaneira a conduo nervo-

    sa, induzindo sensibilizao perifrica e central6,18,47,55,56,59

    :1) Macrfagos ativados e clulas de Schwann sinteti-zam mediadores inflamatrios, citocinas, como interleuci-nas, fator de necrose tumoral (TNF), interferon (INF- ),fator de transformao (TGF-), e fatores de crescimentopara a regenerao nervosa. O fator de crescimento ner-voso (GNF) aumenta a sntese, transporte e o contedoneuronal de neuropptides algiognicos (substncia P eCGRP ou peptdeo relacionado ao gene da calcitonina)nas terminaes nervosas centrais e perifricas. Tudoisso induz a sensibilizao dos receptores nociceptivosdas fibras C, de modo que eles comeam a responder a

    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA

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    estmulos mecnicos e trmicos, normalmente incuos,ou a ter atividade espontnea que responsvel pelassensaes persistentes de dor geralmente em queimao. A atividade espontnea das fibras mielinizadas grossas A provoca o aparecimento de parestesias independentede estmulos;

    Figura 1. Sensibilizao perifrica.

    A dor espontnea nos aferentes primrios pode produzir sensibili-zao perifrica nos axnios lesados e nos adjacentes ntegros

    A desnervao parcial leva a aumento relativo dos nveis de GNF nasclulas intactas

    2) A regenerao nervosa provoca modificao dapermeabilidade das membranas neuronais e donmero, distribuio e cintica dos canais inicos deCa++ e Na+; h aumento da densidade de canais desdio nos troncos em regenerao e nos gngliossensitivos; com isto ocorre excitabilidade exacerbadae gerao de maior nmero de potenciais ectpicos e

    descargas espontneas nas bras lesadas. As clulasde Schwann, que controlam a expresso e distribui-o dos canais de sdio ao longo do axnio, sofremdesdiferenciao, no processo de regenerao, commudanas na produo de mielina e fatores de cres-

    Hiperalgesia e alodinia mecnica e trmica

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    cimento, o que provoca efeitos nos neurnios lesadose tambm nos neurnios intactos das vizinhanas;3) Correntes efticas so geradas em bras degenera-

    das e em neuromas de amputao induzindo despo-larizao em clulas vizinhas, ou seja, provocandoexcitao cruzada que envolve no s as bras Ccomo as bras A; isto contribui para a gnese dosfenmenos de alodinia e hiperpatia;

    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA

    Figura 2. Fenmeno do neuroma.

    Leso do nervoDisparo espontneo ao longo do axnio

    Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    4) Os gnglios sensitivos respondem s leses dosnervos perifricos com modicaes anatmicas esiolgicas; h aumento da sntese das protenasque constituem os canais inicos e receptores, sendo,pois, uma fonte adicional de potenciais anormais;podem-se desenvolver contatos anormais entre es-truturas do sistema nervoso simptico e neurniossensitivos somticos, fazendo com que a ativao

    dos primeiros seja capaz de provocar dor intensapela inervao aberrante, como ocorre na sndromede dor complexa regional (SDCR); estas sinapsesaberrantes, pelo brotamento de bras do sistemanervoso vegetativo, formam-se em vrios nveis,inclusive nos gnglios sensitivos;

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    Figura 4. Sensibilizao central.

    Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    Sensao de formigamento e de choques

    5) A estrutura do corno posterior da medula (CPME) muito afetada pela leso dos aferentes perifricos;ocorrem modicaes anatmicas e siolgicas, taiscomo desorganizao sinptica, ampliao da distri-

    Figura 3. Sensibilizao central.

    O aumento da atividade nociceptiva sensibiliza neurnios docorno posterior da medula espinal

    Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    Alodinia mecnica, hiperpatia

    Leso do nervoDisparo espontneo de neurnios do corno posterior

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    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA

    Figura 5. Reorganizao da conectividade sinpticabrotamento ( sprouting )de bras tipo A-.

    Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    Terminao normal dos aferentes primrios no corno posterior

    buio espacial das terminaes aferentes intactas noslocais deaferentados (devido ao brotamento de novasterminaes, principalmente do tipo A-) com conse-qente aumento dos campos receptivos e veiculaode estmulos discriminativos incuos nos neurnios doCPME (do que resulta alodinia); a projeo aferentenas lminas do corno posterior alterada, perver-tendo a informao sensitiva; unidades que normal-mente s reagiriam a estmulos nociceptivos passama reagir a estmulos de baixa intensidade; tambmocorre reduo da expresso de receptores opiidesnos axnios e de receptores no gnglio sensitivo;h aumento de receptores de CGRP e substncia Pnos gnglios sensitivos e no CPME, aumento da ati-vidade do glutamato nos receptores NMDA, reduo

    do GABA, que o neurotransmissor inibitrio nocorno dorsal,downregulation dos receptores GABA,elevao da Ca++ intracelular promovendo ativaode mecanismos sensibilizadores.

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    6) A sensibilizao central primariamente induzida pelodisparo de bras amielnicas nociceptivas C que seprojetam nas camadas superciais do corno posterior,produzindo potenciais excitatrios ps-sinpticos lentosque duram por 20 segundos ou mais; o input aferenterepetitivo destas bras causa somao temporal destespotenciais lentos, que induz o fenmeno wind-up nosneurnios centrais. Neste estado, subseqente inputde bras C produz progressivo aumento do outputdos neurnios T e o ganho desta resposta neuronal controlado pela atividade do receptor NMDA;

    7) Tambm participam dos mecanismos de hiperativida-de neuronal no CPME a hipoatividade das unidadesinibitrias segmentares e do sistema supressor supra-segmentar dependente de monoaminas. Estas viasoriginam-se no tronco cerebral, principalmente na

    Figura 6. Reorganizao da conectividade sinpticabrotamento (sprouting)de bras tipo A-.

    Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    Leso nervosa* Atroa de terminaes das bras C* Terminais de bras A-b brotam em direo a pores superciais da raiz dorsal

    Ampliao dos campos receptivosAlodnea mecnica

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    substncia cinzenta periaquedutal do mesencfalo,que contm alta concentrao de receptores opiidese pptides. A regio periaquedutal constitui um dosmaiores centros de integrao da nocicepo e recebeaferncias do crtex pr-frontal e insular, hipotlamo,amdala, ncleo cuneiforme, formao reticular elocus coeruleus . As vias descendentes da originadasse projetam na formao reticular bulbar ventral ros-tromedial que, por sua vez, se projeta largamente nocorno posterior da medula espinal, onde exerce ativi-dade inibitria dos aferentes do trato espinotalmicoe ativa os sistemas inibitrios intrnsecos gabargicose glicinrgicos. Esta atividade modulatria da trans-misso dolorosa, quando comprometida, logicamenteter grande inuncia na gnese da dor neuroptica,

    seja perifrica ou central;

    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA

    Figura 7. Mecanismos supressores centrais.Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    A excitabilidade dos neurnios do corno posterior determina-da pela somatria de estmulos excitatrios e inibitrios (locais e

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    8) Um componente gentico provavelmente contribuipara os diversos fentipos de indivduos com lesesaparentemente similares e pode explicar, por exemplo,as diferentes suscetibilidades em desenvolver neuralgiaps-herptica aps uma crise de herpes zoster.

    DOR POR LESO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

    No lesado medular a dor neuroptica desenvolve-se em60% a 70 % dos indivduos afetados, sendo que em um tero intensa. atribuda hiperatividade neuronal segmentar e modicao do padro de chegada de estmulos sensitivosao tlamo. Na leso transversal da medula, ocorre expansodos campos receptivos e hiperatividade dos neurnios justa-

    postos aos segmentos lesados do CPME. Como a estimulaode centros superiores reduz a hiperatividade dos neurniosdo CPME, a leso das vias inibitrias descendentes umadas causas principais da expanso do campo receptivo destesneurnios. Alm disso, sugere-se que ocorram alteraes ao

    Figura 8. Mecanismos centrais: desinibio.Woolf & Mannion,Lancet 1999; 353.

    Leso nervosa diminui a entrada inibitria* Estmulos aferentes induzem resposta mais intensa* Neurnios do corno posterior podem disparar espontaneamente

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    nvel talmico, com incremento da atividade neuronal querepresenta as reas deaferentadas no ncleo ventral poste-rior, envolvendo ao excitatria mediada pelo aspartato eglutamato nos receptores NMDA 6,18,39,55.

    As leses enceflicas relacionadas dor central, incluin-do a sndrome talmica clssica de Dejerine-Roussy, variammuito conforme a localizao e as dimenses, mas o compro-metimento da via espino-tlamo-cortical uma condio quasenecessria para seu aparecimento. A causa mais comum ador central, que surge aps acidente vascular cerebral (AVC) ese desenvolve em cerca de 8% dos pacientes (11% nos acimade 80 anos de idade), sendo moderada a intensa em 5%.Os sintomas geralmente aparecem um a dois meses aps aleso, mas, ocasionalmente, podem demorar anos aps oictus. Clinicamente, a dor central ps-AVC pode ter grande

    variabilidade e at caractersticas bizarras. As disestesias soo sintoma mais comum, geralmente em queimao contnuaou no, constrico, aperto e caracterizadas por um retardode aparecimento aps o estmulo ser aplicado, diferentementedas leses perifricas quando a resposta imediata. Tambm,o paciente pode referir dores musculares semelhantes a cibrasou constrico/aperto, hiperpatia (que a resposta aumenta-da a um estmulo doloroso), alodinia mecnica e/ou trmica(presente em mais de 50% nos casos de dor ps-AVC), doreslancinantes intermitentes e, s vezes, dores, semelhantes a dorvisceral e peristaltismo nos intestinos e na bexiga3,39.

    Do ponto de vista siopatolgico, a regio ventral posteriordo tlamo, centro integrador principal somatossensitivo, constituia estrutura com disfuno mais importante mesmo quando aleso extratalmica. Alguns sugerem que at a expresso dos

    canais de sdio se modique no tlamo, aps leses centrais eperifricas que o deaferentem (isto sugerido pela capacidadeda infuso de lidocana endovenosa em suprimir a dor talmi-ca). Nos quadros de dor ps-AVC, estudos com neuroimagemevidenciam leses talmicas em mais da metade dos casos.

    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA

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    A deaferentao parece exercer o papel mais importante dagnese da dor central enceflica. Assim, a leso da via neo-espinotalmica resultaria em liberao das vias reticuloespi-notalmicas, no-discriminativas, relacionadas s reaes dealerta, despertar e aspectos psicocomportamentais da experi-ncia dolorosa. De qualquer modo, a despeito da importnciado tlamo na gnese da dor central, o processamento corticaldeve ter algum papel signicante. Um outro fato que as lesesno SNC podem alterar mecanismos excitatrios e inibitrios distncia da leso original. O glutamato participa ativamentena transmisso de informao nociceptiva no SNC, havendoevidncias de que os receptores NMDA estejam relacionadosao mecanismo de sensibilizao dos neurnios talmicos emcasos de dor central. A melhora da dor central com agentesantiglutamatrgicos, como a ketamina e a lamotrigina, refora

    o conceito da hiperatividade glutamatrgica nestes pacientes.Tambm, ocorreria hipoatividade gabargica, particularmentenos ncleos reticulares, cujos neurnios so quase exclusiva-mente gabargicos e constituem a principal aferncia inibitriados ncleos ventrais posteriores. A dor central enceflica seria,pois, um produto do desequilbrio entre a atividade gluta-matrgica no ncleo ventral posterior, para onde convergemas aferncias somatossensitivas, e as unidades gabargicasintratalmicas e corticotalmicas3,39,55.

    TRATAMENTO DA DOR NEUROPTICA: USO DE ANTICONVULSIVANTES

    O tratamento da dor neuroptica costuma ser difcil e mui-

    tas vezes desapontador. Deve comear com a identicaocorreta dos fatores etiolgicos e dos mecanismos que mantma sensibilizao central e perifrica. Alm de medicamentos,podem se requerer medidas neurocirrgicas, bloqueios anest-sicos, infuso regional de simpaticolticos, inltraes, neuroes-

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    timulao com eletrodos e infuses intratecais de drogas, noesquecendo as terapias sitricas, psicolgicas e ocupacionaisque ajudem o paciente a conviver com a dor e ter recuperaofuncional. Os analgsicos antiinamatrios no-esteridespraticamente no funcionam e geralmente nem devem serprescritos. As principais drogas utilizadas na dor neuropticaso os antidepressivos tricclicos e os bloqueadores dos canaisde sdio, dos quais diversos tambm so usados como anticon-vulsivantes. Isso tem sido comprovado por inmeros trabalhos.Mais recentemente, drogas com atividade no sistema GABAforam preconizadas, assim como opiides e antagonistas dosreceptores NMDA, que mostram alguma ecincia. Algunspacientes, dependendo da etiologia, podem se beneciar deinibidores seletivos da recaptao da serotonina (e da nora-drenalina), corticides, neurolpticos, anestsicos/antiarrtmicos,capsaicina, guanetidina, levodopa e clonidina. muito comuma necessidade de politerapia4,33,38,41,49,56,59.

    As seguintes drogas anticonvulsivantes, passveis de utili-zao no tratamento da dor neuroptica, sero analisadasa seguir: difenil-hidantona, carbamazepina, oxcarbazepina,lamotrigina, gabapentina, topiramato, clonazepam, zonisa-mida e pregabalina (embora tambm existam relatos de usodo felbamato, vigabatrina e tiagabina).

    Os trabalhos com frmacos para dor costumam utili-zar um ndice denominado NNT para avaliar a ecciaanalgsica (nmero necessrio de pacientes a tratar comcerta droga para se obter um certo grau de alvio da dor,geralmente considerado de 50%). Este ndice ser usadona anlise das diversas drogas33,49.Carbamazepina

    A carbamazepina (CBZ) um derivado iminostilbenzlico rela-cionado quimicamente aos antidepressivos tricclicos e atua na dorneuroptica bloqueando os canais de sdio voltagem-dependentenos nveis pr e ps-sinptico. No nvel pr-sinptico, esse bloqueio

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    limita a tendncia a potenciais de ao repetitivos e sustentados ereduz sua freqncia. No nvel ps-sinptico, o bloqueio dos canaisde sdio diminui a entrada de clcio nos terminais, reduzindo, pois,a entrada de neurotransmissores, o que inibe a propagao deimpulsos excitatrios. Assim, a CBZ estabiliza a membrana do ner-vo hiperexcitado, suprimindo a atividade espontnea ectpica dasbras nervosas A e C, sem afetar a conduo nervosa normal. A CBZ tambm mostra efeitos centrais; parece inibir a liberaode somatostatina e, em ratos com dor trigeminal induzida pelabradicinina, suprime as respostas do ncleo trigeminal caudale do ncleo reticular dorsal4,37,51,56.

    Figura 9. Mecanismos de ao dos anticonvulsivantes.McNamara JO. In: Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:461-86.

    Canal de sdio voltagem-dependente

    A = canal ativadoI = canal inativado

    * Estmulos aferentesinduzem respostamais intensa

    * Neurnios do cornoposterior podem dispa-rar espontaneamente

    A CBZ muito efetiva em dores paroxsticas e lancinantes,nas quais nitidamente mais efetiva que na dor em queimaoe nos sintomas alodnicos. Sua indicao bsica a neuralgia

    do trigmeo, na qual o medicamento mais ecaz (NNT de2,6), sendo superior lamotrigina, baclofeno, fenitona, clona-zepam e, talvez, at ao seu similar, a oxcarbazepina. Pode serutilizada em neuropatias perifricas, neuralgia ps-herptica,tabes dorsalis , sndrome dolorosa complexa regional e outras

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    dores neuropticas centrais (como na sndrome talmica) eperifricas, particularmente quando o componente paroxs-tico for importante. Seus efeitos analgsicos na neuralgia dotrigmeo so reportados desde 1962. Desde ento, vriosestudos clnicos randomizados tm comprovado sua eccia.Os resultados iniciais na neuralgia trigeminal so excelentes,com melhora em 40% a 100% dos pacientes aps 5 a 14dias de tratamento; a melhora inicial mantm-se em 80%dos casos nos primeiros seis meses e em mais 7% a 10 % doscasos quando se associa a fenitona4,25,26,28,33,49,51,56.

    Na neuropatia dolorosa diabtica, a CBZ tem-se mostradosuperior ao placebo em estudos controlados (NNT de 3,3) ede efeito similar combinao de antidepressivo tricclico comneurolptico. A combinao da CBZ com antidepressivos tric-clicos melhora o seu efeito. J nas dores centrais ps-AVC e na

    neuralgia ps-herptica, a sua eccia, apesar de existente,no to destacvel, mas, se houver componente paroxsticona dor, deve ser sempre testada. A CBZ continua hoje aindacomo a primeira droga a ser utilizada na neuralgia do trig-meo e pode ser considerada, com algumas ressalvas, parauso precoce na dor neuroptica em geral25,26,28,39,41,56.

    A absoro oral da CBZ relativamente lenta e cerca de70% a 80% ligam-se a protenas plasmticas. Em funo de suatendncia neurotoxicidade, a CBZ deve ser iniciada em dosesbaixas, com incrementos de 100 mg a 200 mg, a cada dois asete dias, at a obteno de um resultado satisfatrio. A maiorparte dos pacientes requer 600 mg a 1.600 mg por dia, masisso muito varivel. Como a meia-vida da CBZ da ordemde 12 horas, a dose deve ser dividida em trs tomadas. Existea preparao com liberao controlada (CR), que absorvida

    de forma mais homognea e tem meia-vida maior, de 18 a24 horas, podendo ser administrada em duas tomadas. A CBZtem potencialidade de auto-induo do sistema enzimticoresponsvel pelo seu metabolismo e, com isso, mesmo quandousada em monoterapia, a meia-vida diminui aps as primeiras

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    semanas de tratamento, quando o steady-state atingido. Oprincipal metabolizador da CBZ o sistema do citocromo P4503A4 (CYP 3A4) e, assim, a administrao conjunta de inibido-res do CYP 3A4 pode resultar em aumento das concentraesplasmticas. Pode ocorrer interao com outras drogas, o quese torna relevante em pacientes diabticos e nos idosos. Osnveis sricos da CBZ podem ser elevados pela administraoconjunta de antibiticos macroldeos (como a eritromicina),isoniazida, verapamil, dextropropoxifeno e cimetidina. A excre-o dos metablitos da CBZ se faz principalmente pela urina,a maior parte na forma do derivado epxido37.

    Os principais efeitos adversos da CBZ so viso borrada,diplopia, sonolncia, tonturas, nistagmo, ataxia, cefalia, con-fuso mental, nuseas, vmitos e epigastralgia. A ocorrncia dereaes adversas relacionadas ao SNC pode ser manifestao

    de superdosagem relativa, sendo aconselhvel, neste caso,monitorar os nveis plasmticos. Isto costuma constituir um li-mitante ao uso da CBZ em pacientes idosos, em que as doresneuropticas so mais comuns; em 5% dos doentes com maisde 60 anos de idade, os efeitos colaterais obrigam a suspensodo medicamento. Muito raramente, verica-se agranulocitosee anemia aplsica; a reduo transitria ou persistente dos leu-ccitos ocorre com certa freqncia, mas deve ser acompanha-da e no costuma exigir a suspenso da droga. Em 5% a 10%dos pacientes podem surgir reaes cutneas, que geralmentecessam com a suspenso da medicao; algumas vezes o rash dose-dependente, desaparecendo com a reduo da dosediria. Reaes graves como sndrome de Stevens-Johnson soraras. A CBZ deve ser administrada sob rigorosa monitorizaoem pacientes com disfunes hepticas e renais, mas mesmo

    em pacientes sem tais problemas so recomendveis avaliaesperidicas do hemograma e das funes heptica e renal. A CBZatravessa a placenta e no deve ser prescrita no primeiro trimes-tre de gestao; o risco-benefcio de administrao aps esseperodo da gravidez deve ser bem avaliado e, se for inevitvel,

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    convm se associar cido flico, para reduzir o risco de espinhabda no feto. A CBZ passa para o leite materno (25% a 60% daconcentrao plasmtica) e, assim, a criana lactente deve serobservada para o aparecimento de efeitos txicos37.Oxcarbazepina

    A oxcarbazepina (OXCBZ) um derivado da CBZ que prova-velmente exerce seu efeito anticonvulsivante e analgsico pelobloqueio dos canais inicos de sdio voltagem-dependentesneuronais, reduzindo sua excitabilidade, mas tambm atuanos canais de clcio do tipo N e P, envolvidos nos mecanismosde sensibilizao central. uma droga considerada maissegura e com maior potencial de tolerncia que a CBZ. Asindicaes para uso so basicamente as mesmas da CBZ. Emmodelos de dor neuroptica em ratos (pela ligadura parcial do

    nervo citico), a OXCBZ e a CBZ no afetaram a hiperalgesiamecnica nem a alodinia tcil, mas em cobaias induzem re-verso de 90% da hiperalgesia mecnica. O metablito ativoda OXCBZ tem efeito semelhante28,33,37,49.

    MECANISMOS DA DOR NEUROPTICA

    Figura 10. Anticonvulsivantes: mecanismo de ao.McNamara JO. In: Goodman & Gilmans. 9th ed. 1996:46

    Canal de clcio voltagem-dependente

    As doses dirias podem variar entre 300 mg e 2.400 mg;a maioria dos pacientes responde a 900 mg/dia, devendoser ingerida em duas a trs tomadas. Estudos randomizados

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    indicam boa melhora em 50% dos pacientes com neuropatiadolorosa diabtica com seu uso, em monoterapia, na dosede 1.200 mg/dia. Assim como a CBZ, a OXCBZ altamenteeciente na neuralgia do trigmeo. H relatos de ecciana neuropatia ps-herptica, incluindo casos refratrios acarbamazepina e a gabapentina8,13.

    A absoro de OXCBZ ocorre de forma rpida equase completa no trato gastrintestinal. Sofre, ento,reduo rpida e praticamente completa ao metablitofarmacologicamente ativo, 10,11-diidro-10-hidroxi-car-bamazepina (monohidroxi derivado, MHD) que atingeconcentraes plasmticas diversas vezes mais altas queo frmaco inalterado. Os picos de concentrao plasm-tica so obtidos em quatro horas e apenas 40% do MHDliga-se a protenas sricas. O frmaco no apresenta, ou

    tem mnimas caractersticas de auto-induo e acmulo; ametabolizao no depende do sistema P450 e a interaocom outras drogas baixa. A excreo dos metablitos sefaz por via urinria. A tolerncia em idosos melhor que aCBZ, mas os picos de concentrao plasmtica do MHD sosignicativamente mais altos que em jovens, o que deve sercausado pela reduo da funo renal. Assim, as doses deOXCBZ devem ser reduzidas pela metade em pacientes cominsucincia renal grave. Os efeitos adversos so bem menoscomuns que com a CBZ; so leves e transitrios e ocorremprincipalmente no incio do tratamento. Assim, tonturas,sonolncia, problemas visuais e ataxia so raros, tornandoa droga mais bem tolerada pelos idosos, que so os maisacometidos pelas dores neuropticas. Pode ocorrer reduodos nveis de sdio no plasma, exigindo monitorizao em

    pacientes com tendncia a hiponatremia e em tratamentocom diurticos. Pode ocorrer leucopenia, plaquetopenia erash cutneo. A despeito de no se ter descrito teratogeni-cidade, o uso na gestao e na lactao deve ser apoiadopor fatores de risco-benefcio para a paciente37.

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    Difenil-hidantona (fenitona) A difenil-hidantona (DPH) exerce seu efeito de estabilizaode membranas por bloqueio dos canais de sdio; tambm inibea liberao pr-sinptica do glutamato, suprimindo descargasectpicas espontneas, e parece inibir a somatostatina. Foi oprimeiro anticonvulsivante a ser utilizado nas dores neuropticas(NNT de 2,1 na neuropatia diabtica dolorosa). O seu uso atual,entretanto, muito limitado pelos seus efeitos colaterais, de talmodo que tem sido preconizada como droga de segunda linha,com exceo para o tratamento da neuralgia do trigmeo, naqual pode ser utilizada quando a CBZ falha ou ser associadaa esta. Deve ser prescrita geralmente na dose de 300 mg/diadividida em trs tomadas, mas em 10% dos pacientes h efeitoscolaterais importantes. menos potente que a CBZ, propor-cionando controle da neuralgia trigeminal em 30% a 70% dospacientes, em doses geralmente pouco toleradas; em 30%ocorre melhora parcial. H recorrncia tardia da dor em 25%dos pacientes. Em crises agudas de neuralgia do trigmeo,oferece a possibilidade da utilizao por via endovenosa paraum efeito mais rpido que as outras drogas. Assim, a infusoendovenosa de fenitona (15 mg/kg em duas horas) constituiexcelente opo, capaz de melhorar rapidamente certos qua-dros dolorosos como crises intensas de neuralgia do trigmeo edores associadas ao cncer. Neste caso, outra opo melhor emais recente, rpida e segura, a utilizao da fosfenitona porvia endovenosa. Ela ster fosfato da difenil-hidantona, sendosua precursora; aps a infuso, rapidamente convertida paraDPH; solvel em gua e pode ser injetada com velocidadetrs vezes maior que a DPH4,10,14,15,28,33,35,56.

    Uma particularidade farmacocintica da DPH o fenmeno

    chamado cintica de ordem zero, ou seja, medida que a con-centrao srica aumenta, a capacidade do sistema enzimticoheptico responsvel pela metabolizao da droga torna-sesaturado; desta forma, pequenos incrementos na dosagempodem levar a grandes elevaes dos nveis sricos, produzin-

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    do efeitos colaterais indesejveis, principalmente em pacientesidosos. Os sintomas txicos geralmente aparecem com nveissuperiores a 20 g/mL. medida que os nveis plasmticosaumentam, os efeitos adversos neurotxicos passam a ocorrer;os principais so sonolncia, disartria, ataxia, vertigens, tremore nistagmo. Vertigens so referidas por 60% dos pacientes. Asdoses devem sofrer incrementos pequenos, da ordem de 25 mga 50 mg, para se prevenir o aumento brusco dos nveis sricos.Outros efeitos adversos so dermatites esfoliativas, sndromede Stevens-Johnson, hiperplasia gengival e hirsutismo. A DPHcruza a placenta e tem sido associada a anormalidades con-gnitas; seu uso contra-indicado na gravidez37.Gabapentina

    A gabapentina (GBP) um aminocido, anlogo estrutural

    do neurotransmissor GABA, mas no atua por ao gabargicadireta nem afeta o metabolismo e ouptake do GABA. Tem apropriedade de aumentar os nveis de GABA e serotonina nosistema nervoso central (SNC) e diminuir o glutamato, o queexplica a sua ecincia nas dores neuropticas. Seus provveisefeitos so o bloqueio dos canais de clcio do tipo L, volta-gem-dependente, ligando-se subunidade 2 , a reduodiscreta da sntese de glutamato por inibio da transferase deaminocidos de cadeia ramicada, a inibio de corrente desdio por um mecanismo diverso da CBZ e DPH e a ligaoa stios especcos do SNC associados ainputs excitatrios.Parece tambm inibir, via mecanismo desconhecido, a ao daD-serina, que um co-agonista no local da glicina, moduladano receptor NMDA. A GBP tem potente efeito inibitrio (at70% a 90% de melhora) em vrios modelos experimentais de

    dor neuroptica intensa com hiperalgesia e alodinia mecnica,hiperalgesia trmica e termoalodinia18,28,33,44,56. A GBP , do ponto de vista farmacocintico, uma das dro-

    gas mais seguras para tratamento da dor neuroptica. Notem metablitos ativos, a ligao a protenas plasmticas

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    insignicante, tem menor chance de interao com outrasdrogas, sendo mais segura nos pacientes em politerapia. Apsa administrao oral, a GBP 50% a 60% absorvida pelo tratogastrintestinal, com pico srico aps um a trs horas, e atra-vessa facilmente a barreira hematoenceflica. A concentraoliqurica atinge 20% da concentrao plasmtica. Tem cinticalinear, com correlao da concentrao plasmtica e dose, e eliminada inalterada por depurao renal. Em pacientes comfuno renal alterada, exigem-se ajustes da dose; pacientescom clearance de creatinina de 30 a 60 mL/min devem receber300 mg, duas vezes ao dia; com clearance de 15 a 30 mL/min,usar 300 mg/dia e, se menor que 15 mL/min, a dose deve serde 300 mg em dias alternados. Os efeitos colaterais so poucofreqentes, geralmente tolerveis, mesmo em doses altas, con-sistindo de sonolncia e tonturas na maioria dos casos; outros

    efeitos so raros. No existem estudos controlados sobre o usoem mulheres grvidas e em amamentao e, assim sendo,a prescrio na gravidez e na lactao deve ser feita apenasquando os benefcios justicarem os eventuais riscos37,44.

    As doses teraputicas para dor neuroptica situam-seentre 1.800 mg e 2.400 mg/dia, divididas em trs tomadas,devendo-se iniciar com 400 mg/dia e incrementando a cadatrs dias. A GBP, de um modo geral, tem limites de eccia emdoses menores que 1.000 mg/dia. A necessidade de dosesaltas talvez seja sua maior desvantagem pelo alto custo dotratamento, mas h razovel tolerabilidade para doses atde 3.600 mg/dia. A GBP considerada hoje uma droga deprimeira escolha no tratamento da dor neuroptica, com me-lhora a partir da segunda semana de tratamento. Atua tantona dor paroxstica como na hiperalgesia e alodinia. Diversos

    trabalhos demonstram excelentes resultados no tratamento daneuralgia ps-herptica (NNT de 3,2), na neuropatia dolorosadiabtica (NNT de 3,8), inclusive com eccia comparvel amitriptilina, na neuralgia do trigmeo, em espasmos dolo-rosos tnicos da esclerose mltipla, na neuralgia trigeminal

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    associada esclerose mltipla, nas disestesias de membrosda esclerose mltipla, na eritromelalgia, na dor da sndromede Guillain-Barr, na dor ps-poliomielite e em neuropa-tias associadas ao cncer e AIDS. A dose recomendadana neuralgia ps-herptica alta, de 2.400 mg a 3.600mg/dia. Outros trabalhos mostram eccia na dor centralps-AVC, nas leses medulares traumticas (melhor nostraumas medulares com menos de seis meses de evoluo)e na sndrome de dor complexa regional. Foi demonstradoque a gabapentina potencializa a analgesia dos opiides emsndromes dolorosas neoplsicas, inclusive na dor neuropticaassociada ao cncer, em doses mdias de 1.200 mg/dia,constituindo, pois, uma opo quando os opiides estiveremperdendo efeito. Pode ser associada lamotrigina em doresda esclerose mltipla2,4,12,28,32,38,40-42,44,45,49,52,56,58.

    Pelo fato de melhorar tanto dores paroxsticas comocontnuas, h um forte argumento para considerar a GBPcomo a droga de primeira escolha no tratamento da dorneuroptica em geral, particularmente no idoso, mas o seucusto nanceiro deve ser levado em conta quando compa-rada a outras drogas1.Lamotrigina

    A lamotrigina (LTG) um derivado feniltriaznico queprovavelmente atua estabilizando a conformao de ina-tivao lenta do canal de sdio e suprimindo a liberaode glutamato dos neurnios pr-sinpticos mediados porinuxo de sdio. Em modelos animais, a lamotrigina induzanalgesia dose-dependente, reduz a hiperalgesia mecnica,reverte a alodinia ao frio (e no afeta os reexos agudos

    dor por estmulo trmico), mas no melhora a alodiniattil. uma droga de segunda linha, mas com evidnciasem mltiplos trabalhos randomizados de boa eccia naneuralgia do trigmeo (NNT de 2,1), neuropatia da AIDS,dor central ps-AVC (muito boa eccia, com 44% dos

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    pacientes melhorando com 200 mg/dia, com excelente to-lerncia), dor do membro fantasma, da esclerose mltiplae reduz a dor da neuropatia diabtica em doses acima de200 mg/dia (em geral, 300 mg a 400 mg/dia). Um trabalhoduplo-cego com placebo em pacientes com dor aps lesomedular, utilizando lamotrigina em doses at 400 mg/dia,evidenciou melhora razovel; a melhora foi mais acentuadanos pacientes que tinham evocao de alodinia e fenmenowind-up like abaixo do nvel da leso. A eccia foi parcialna sndrome de dor complexa regional resistente a bloqueiosimptico. Tambm foi utilizada na citica intratvel (radicu-lopatia lombar dolorosa), obtendo-se melhora com dosesaltas de 400 mg/dia4,18,20,21,28,33,34,36,39,48,49,56,57.

    As doses devem ser tituladas gradual e cuidadosamente,iniciando com 25 mg/dia e podendo chegar at 400 mg/dia

    em duas tomadas, aps sete a oito semanas. A LTG apresenta oinconveniente de induzir a prpria biotransformao, reduzindoem cerca de 25% sua meia-vida de eliminao. De uma maneirageral, a tolerabilidade alta e os efeitos colaterais mais comunsso tonturas, sonolncia, ataxia e transtornos gastrintestinais. Ogrande problema da lamotrigina o alto risco derash cutneo(5 % dos casos) e sndrome de Stevens-Johnson. Assim, deve serreservada para casos crnicos e refratrios, mesmo sendo umadas drogas mais ecazes na dor central ps-AVC e constituindouma boa opo quando a amitriptilina no bem tolerada ouquando no produz melhora37,57.

    TopiramatoO topiramato (TPM) tem vrios mecanismos de ao: mo-

    dula os canais de sdio voltagem-dependentes (na verdade,

    no bloqueia os canais, mas diminui a freqncia com queeles so reativados, o tambm chamado bloqueio do canaldependente do estado), potencializa a inibio gabargica(por aumentar a capacidade do GABA de induzir o uxo deons cloro para dentro dos neurnios), bloqueia a atividade

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    glutamatrgica excitatria antagonizando a capacidade deo kainato ativar o subtipo de receptor AMPA/kainato (noatua nos subtipos de receptores NMDA), bloqueia canaisde clcio voltagem-dependentes e aumenta as aes dosreceptores GABA A por interaes com o subtipo de receptorno-benzodiazepnico. Alm disso, inibe algumas isoenzi-mas da anidrase carbnica, porm de maneira muito maisfraca que a acetazolamida. Baseado nesses mecanismos, otopiramato deveria ter vrios efeitos sobre a dor neuroptica.Ratos com leso experimental do nervo citico foram trata-dos com TPM, 20 mg/kg/dia, e evidenciou-se atenuao dahiperalgesia mecnica, da alodinia ao frio e da hiperalgesiatrmica. Alguns estudos iniciais em seres humanos mostraramque seria mais eciente que o placebo na dor da neuropatiadiabtica, mas trabalhos recentes no comprovaram melhorasignicativa, alm de existir risco de provocar hipoglicemia emuso conjunto com hipoglicemiantes orais. H um caso descritode neuralgia intercostal, ps-toracotomia, refratria a vriosmedicamentos, que obteve melhora de 80% com o TPM. Htrabalhos mostrando eccia na neuralgia do trigmeo refra-tria e naquela por esclerose mltipla, mas outros trabalhoscontra placebo no a conrmaram. H relatos de efetividadena sndrome dolorosa complexa regional e melhora da alodi-nia na neuralgia ps-herptica. Em um estudo de dor centralenceflica e medular, refratrias a outras drogas, o TPM emdoses at 600 mg/dia no mostrou grande resultado. Assim,apesar de promissora, a experincia clnica com TPM ainda muito limitada, devendo ser utilizado como uma das ltimasopes farmacolgicas quando as outras drogas falharem. Asdoses mdias prescritas so de 150 mg/dia em duas tomadas,iniciando-se com 25 mg/dia, aumentando-se gradualmente,podendo-se atingir 400 mg/dia5,9,11,17,24,28,29,56.

    O topiramato bem absorvido por via oral e de maneirarpida. O pico mdio de concentrao plasmtica atingidoem duas horas, e a taxa de absoro de 81%. A farma-

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    cocintica linear, as concentraes plasmticas aumentan-do conforme a dose. A principal via de eliminao a renal,como topiramato inalterado e seus metablitos. Deve-seevitar a prescrio na gravidez, pois atravessa a barreiraplacentria, mas desconhece-se seu efeito em gestantes. Nose sabe se a droga eliminada no leite humano. O topira-mato no afeta as concentraes de outros anticonvulsivantesquando usado em associao, mas em alguns pacientespode aumentar as concentraes plasmticas da fenitona,o que exige monitorizao. A fenitona e a carbamazepinadiminuem as concentraes plasmticas do topiramato, oque pode requerer ajustes da dose. O topiramato tambmreduz os nveis plasmticos da digoxina37.

    Os efeitos adversos mais comuns so relacionados ao sis-tema nervoso: ataxia, desateno, alteraes do raciocnio,

    confuso mental, tontura, fadiga, sonolncia e parestesias.Menos comuns so agitao, amnsia, depresso, nistag-mo, nuseas, anorexia e perda de peso. H raros casos demiopia e glaucoma agudo. O topiramato aumenta o riscode nefrolitase, recomendando-se hidratao adequada eexcluindo-se pacientes que j tenham predisposio paratal. As parestesias distais, quando persistentes, melhoramcom a ingesto de cloreto de potssio37. cido valprico

    O cido valprico e seu sal, o valproato de sdio (VP),aumentam o contedo de GABA no crebro, ao que parece,por estimular a descarboxilase do cido glutmico e inibira enzimas degradatrias do GABA (GABA-transaminase esuccinil-semialdedo desidrogenase). Alm disso, prolonga

    a fase de repolarizao dos canais de sdio voltagem-de-pendentes num mecanismo similar CBZ e reduz o limiardas correntes de clcio. Tem ao agonista nos receptoresGABA Ae capacidade de diminuir a expresso do C-fos apsa irritao das meninges e das bras aferentes trigeminais.

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    Figura 11. Mecanismos de ao dos anticonvulsivantes.

    Atividade num canal inico com ligao-ponte

    Alm disso, existe o divalproato de sdio, que uma formu-lao coordenada e estvel de cido valprico e valproatode sdio numa relao molar 1:128,37,56.

    O cido valprico comeou a ser utilizado na dor neuropti-ca na dcada de 1980, existindo relatos de reduo da dor em50% a 80% dos pacientes com neuralgia trigeminal resistente DFH, CBZ e clonazepam. Um trabalho com placebo, em 2002,mostrou melhora da dor em 20 de 28 pacientes com neuropatiadiabtica e um outro estudo duplo-cego revelou eccia comdose de 500 mg/dia. Entretanto, outros estudos controladosmais recentes no demonstraram muita eccia do VP sobrea dor neuroptica. Em trabalho de 2003, com doentes comneuropatia diabtica dolorosa em doses de at 1.500 mg/dia,o NNT foi de 1,8, um dos mais baixos comparados a outras

    drogas para dor neuroptica. Um estudo com nmero peque-no de lesados medulares no revelou benefcio superior aoplacebo. Assim sendo, at a presente data, o papel preciso dovalproato no tratamento da dor neuroptica no est denido,requerendo maiores estudos principalmente na neuropatia

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    diabtica. As doses costumeiramente administradas so de 1 a2,5 g por dia, em duas a trs tomadas, iniciando-se com 250mg/dia em pacientes adultos e aumentando gradualmente250 mg por vez28,30,31,33,50,56.

    O cido valprico absorvido rapidamente pela via oral eatinge picos plasmticos uma a quatro horas aps a ingesto. A meia-vida plasmtica de 6 a 16 horas. A droga rapida-mente distribuda nos tecidos e liga-se fortemente a protenasplasmticas (90%). A metabolizao primariamente hepticae a excreo se faz por via renal, tanto da droga como dos seusmetablitos. Alguns anticonvulsivantes indutores enzimticoscomo fenitona, carbamazepina e fenobarbital podem duplicar adepurao do valproato. Este reduz a depurao da amitriptilina,diazepam, fenitona e lamotrigina. O cido valprico no deveser administrado em pacientes com doena heptica signicativa;

    h relatos de hepatotoxicidade sria ou fatal e este risco maiorem crianas abaixo de dois anos de idade. Recomenda-se aexecuo peridica de dosagem das enzimas hepticas. Almdisso, os efeitos adversos mais comuns so nuseas, vmitos, dorepigstrica, azia, aumento de peso, tremores, vertigens, e quedade cabelo. A formulao em divalproato tem menores efeitoscolaterais gastrintestinais. H relatos de teratogenicidade e, por-tanto, seu uso contra-indicado em mulheres grvidas37.Clonazepam

    O clonazepam um benzodiazepnico que se liga aosreceptores diazepnicos localizados na regio do complexoreceptor GABA A , facilitando a penetrao dos ons cloreto,gerando hiperpolarizao e reduzindo a excitabilidadeneuronal. A ao principalmente cortical e em parte no

    sistema lmbico. O clonazepam (e tambm o alprazolam)mostra eccia em dores lancinantes33,56.O clonazepam proporciona alvio da dor em cerca de 63%

    dos pacientes com neuralgia do trigmeo resistente a CBZ,com doses at de 10 mg/dia. H resultados satisfatrios at

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    em pacientes resistentes a CBZ e com alodinia, mas inexistemestudos randomizados controlados. Um outro estudo empacientes com dor facial por deaferentao mostrou poucaresposta, embora os pacientes que melhoraram mostrassem,todos, alodinia; a presena desta parece ser um indicador daresposta ao clonazepam. H relatos de eccia do clonaze-pam em dor lancinante de membro fantasma, dor miofascialcrnica com e sem componente neuroptico7,22,56.

    O clonazepam quase que completamente absorvido porvia oral e a biodisponibilidade absoluta maior que 90%. Asconcentraes plasmticas mximas so atingidas entre duas etrs horas aps a ingesto. Cerca de 82% a 88% do clonazepanabsorvido permanece ligado a protenas plasmticas. trans-formado em ndice de 98% em metablitos que so eliminadospela bile e urina. A farmacocintica linear e dose-dependente.

    H estudos mostrando malformaes fetais associadas aos ben-zodiazepnicos, e, portanto o uso em grvidas deve ser evitado.Sonolncia manifestada em 88% dos casos e desequilbrioem 80%. Os efeitos colaterais dependem da dose e so maiscomuns em idosos, sendo incapacitantes em 36% dos casos,o que constitui fator muito limitante ao seu uso. De um modogeral, o clonazepam (e outros benzodiazepnicos) pode serutilizado com cautela, principalmente como adjuvantes, na dorneuroptica e em outros estados de dor crnica43. Zonisamida

    A zonisamida um novo anticonvulsivante que bloqueia canaisde sdio e de clcio do tipo T, aumenta a liberao de GABAligando-se aos seus receptores (mas no os modula) e tem efeitoinibidor na anidrase carbnica. Em modelos experimentais de dor

    neuroptica em ratos, a droga reduziu a hiperalgesia trmica, mass diminuiu a alodinia mecnica em doses muito altas. H relatode dois casos de dor central ps-AVCI talmico intratvel queresponderam com sucesso a zonisamida. O mecanismo provvelde ao foi a supresso de neurnios-rels talmicos hiperativos,

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    pelo bloqueio dos canais de clcio de baixa voltagem ou peloaumento da liberao de GABA. A zonisamida foi utilizada numestudo piloto para dor neuroptica de diversas etiologias: neuro-patia diabtica, outras neuropatias perifricas, sndrome dolorosacomplexa regional, sndrome ps-laminectomia, radiculopatiase outros. Apenas 25% dos pacientes tiveram melhora aps dezsemanas de tratamento, mas uns poucos casos, que no tinhamtido melhora com nenhum tratamento prvio, nalmente referiramalvio da dor, razo pela qual a zonisamida est em investigaopara melhor elucidao de seus benefcios e em quais quadrosdeve ser empregada. Talvez venha a ser uma valorosa opo nador central ps-AVC4,27,54,56.Pregabalina

    A pregabalina uma nova droga, anloga estrutural do

    GABA, antagonista a2d com propriedades semelhantes gabapentina. No parece ter efeito agonstico nos receptoresGABA e no interage diretamente com os canais de sdio,clcio e receptores do glutamato. Tem efeitos indiretos noscanais de clcio, no glutamato, noradrenalina e substnciaP. A pregabalina foi efetiva em modelos experimentais dedor neuroptica e, em camundongos, a sensitividade pregabalina e GBP parece ser um fator herdado dos pais. A pregabalina tem poucas interaes com outras drogas emostra rpido incio de ao. Estudos randomizados complacebo em humanos com neuropatia diabtica dolorosareportaram melhora signicativa com doses de 75 mg, 300mg e 600 mg ao dia; houve melhora do sono, da qualida-de de vida, mais evidentes com doses de 300 mg ou maispor dia. A tolerncia foi boa; a taxa de retirada com 600

    mg/dia foi de 12,3%. Os efeitos adversos mais freqentesforam sonolncia, tonturas e edema perifrico. Existe umestudo realizado em 2003, com 173 pacientes com neuralgiaps-herptica, que receberam 300 mg ou 600 mg de prega-balina (conforme o clearance renal) contra placebo; muitos

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    pacientes eram idosos, j com trs anos ou mais sofrendoa neuralgia, recebendo outras medicaes, mas com dorintensa; dois teros obtiveram reduo importante da dorcom efeitos adversos moderados, geralmente sonolncia etonturas. Um outro estudo contra placebo foi feito em pa-cientes com neuralgia ps-herptica (excludos os casos queno tinham respondido previamente GBP em dose maiorou igual a 1.200 mg/dia); foram utilizadas doses de 150mg ou 200 mg de pregabalina. Ocorreu resposta terapu-tica adequada j com uma semana de uso, com melhorada qualidade de vida, do sono e da parte emocional dospacientes. A melhora foi mais acentuada nos pacientes quereceberam 300 mg/dia e os efeitos colaterais mais comunsforam tonturas, sonolncia, edema perifrico, cefalia eboca seca16,19,23,41,46,56.

    A pregabalina uma droga muito promissora para o trata-mento da dor neuroptica, tendo poucos efeitos adversos e mos-trando eccia em doses mais baixas que a gabapentina56.

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    O contedo desta obra de inteira e exclusiva responsabilidade de seu(s) autor(es), queno possui(em) vnculo algum com a Novartis Biocincias S.A.Distribudo como cortesia exclusivamente classe mdica.

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