CANCER DE LA PROSTATEMÉTASTATIQUE

MUTATIONS GÉNÉTIQUES

&

Médianede survie :

≤ 3 ans (6)

6 910patients par an

ayant un CPRCm (5)

CPRCmMétastases :

OUIRésistance

à la castration

Un pronostic réservé dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration (1-3)

3

Cancer de prostate : 50 430 nouveaux cas/an tous stades confondus (4)

Environ 10 % des patients présentent un CP métastatique d’emblée (5)

48 % (5)

ENVI

RON

15 000 NOUVEAUX CAS PAR AN

(5)

Métastases : NON

Résistance à la castration

Métastases : OUI

Sensible à la castration

CPRCm : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; CP : cancer de la prostate.

Progression métastatique

Progression métastatique

Résistance à la castration

Résistance à la castration

Cancer de la prostate localisé ou localement

avancé

Recommandations NCCN prostate cancer 2020 (9)

Test tumoral recommandé pour évaluer les mutations des gènes de la réparation de l’ADN tels que BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, FANCA, RAD51D, CHEK2 et CKD12 chez les patients avec un CP métastatique et à envisager chez les patients ayant un cancer de la prostate localisé.

Recommandations ESMO 2020 (8)

Envisager des tests tumoraux pour les gènes de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue et les défauts de réparation des mésappariements (ou instabilité des microsatellites) chez les patients atteints de CPRCm.Niveau de preuve II, B*.

Une consultation d’oncogénétique doit être proposée aux patients devant : • une forme héréditaire de cancer de la prostate ; • une forme précoce de cancer de la prostate avant 50 ans ; • une forme associée aux cancers du sein ou de l’ovaire.Fort niveau de preuve.

Recommandations ccAFU 2020 (7)

* II : preuve d’au moins 1 essai clinique bien conçu sans randomisation, d’études analytiques de cohorte ou cas-témoins (de préférence à partir de 11 centres), ou de plusieurs séries chronologiques ou de résultats spectaculaires d’expériences non contrôlées ; B : preuves d’efficacité modérées - ou des preuves solides d’efficacité mais seulement un bénéfice limité - appuient la recommandation d’utilisation (18).

Que disent les recommandations actuelles ?

13,6 % des patients avec CPRCm ont une mutation des gènes BRCA1/2 (10)

5

CP : cancer de la prostate ; CPRCm : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

VALEUR PRÉDICTIVE

Prédicteurs potentiels de la réponse à certaines thérapies ciblées et à la chimiothérapie à base de platine (8)

Profil clinique plus agressif au diagnostic Les mutations des gènes BRCA1/2 sont corrélées avec un score de Gleason et une atteinte ganglionnaire plus élevés au diagnostic ainsi qu’une fréquence plus importante de maladie métastatique et de stades avancés T3/T4 (6)

Pronostic clinique défavorableLa présence de mutation des gènes BRCA2 dans le CP localisé est associée à un temps sans métastase et à une survie plus courts après traitement radical du cancer localisé (6,12)

VALEUR PRONOSTIQUE

Fréquence des mutations des gènes BRCA1 et 2, gènes de la voie de la réparation des dommages à l’ADN (DDR) par recombinaison homologue (HRR) dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (10).Les mutations des gènes BRCA1/2 sont les mutations de la voie DDR les plus fréquemment retrouvées dans le CPRCm (10).

Environ 50 % des gènes BRCA1/2 sont des mutations somatiques exclusives (10)

5,8 % Mutations germinales (ou constitutionnelles) des gènes BRCA1/2 (10)

13,6 % des patients avec CPRCm présentent une altération

germinale ou somatique exclusive des gènes BRCA1/2

7,8 % Mutations somatiques exclusives des gènes

BRCA1/2 (10)

Altération génétique présente dès la naissance dans toutes les cellules de l’individu et transmissible à sa descendance (11)

Altération génétique présente uniquement

dans les cellules tumorales (11)

Patients avec CPRCm présentant une altération germinale des gènes BRCA1/2

Patients avec CPRCm présentant une altération somatique exclusive des gènes BRCA1/2

Patients avec CPRCm ne présentant pas d’altération des gènes BRCA1/2

30 % des patients avec un CP métastatique porteur d’une mutation germinale des gènes de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue n’ont pas d’antécédents familiaux de cancer (8)

L’identification des mutations des gènes BRCA1/2 peut apporter des informations à valeur pronostique et prédictive

VALEUR INFORMATIVE & FAMILIALE

Test génétique pouvant être proposé aux membres de la famille en cas de mutation germinale chez le patient ayant un cancer de la prostate (9)

En cas de mutation chez les apparentés féminins, d’après les recommandations nationales de l’INCa surveillance de l’apparition de cancers de l’ovaire et du sein (13,14)

En cas de mutation chez les apparentés masculins, d’après les recommandations nationales du ccAFU surveillance de l’apparition de cancers de la prostate (13,7)

Les mutations des gènes BRCA1/2 peuvent être recherchées à partir d’un prélèvement sanguin ou d’un échantillon tumoral

7

* Des techniques en cours de développement pourraient permettre de détecter des mutations somatiques à partir de prélèvements sanguins en se basant notamment sur l’analyse de l’ADN tumoral circulant.

CPRCm : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Fréquence des mutations des gènes BRCA1 et 2, gènes de la voie de la réparation des dommages à l’ADN (DDR) par recombinaison homologue (HRR)

dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (10) :

Les mutations somatiques des gènes BRCA1/2 semblent stables dans le temps (15)

Des analyses comparant des échantillons issus de la tumeur primitive et des métastases de mêmes patients montrent que ces mutations semblent stables tout au long de la progression du cancer de la prostate (15)

Les mutations des gènes BRCA1/2 sont les mutations de la voie DDR les plus fréquemment retrouvées dans le CPRCm (10)

En cas de mutation détectée sur un échantillon tumoral, une analyse sur échantillon sanguin permet de distinguer si la mutation identifiée est de type germinale ou somatique exclusive.

≈ 50 % des mutations des gènes BRCA1/2 sont germinales (10)

≈ 50 % des mutations des gènes BRCA1/2 sont

somatiques exclusives (10)

Prélèvement sanguin*

Échantillon tumoral

13,6 % des patients avec CPRCm présentent une altération germinale

ou somatique exclusive des gènes BRCA1/2 (10)

Patients avec CPRCm présentant une altération germinale des gènes BRCA1/2

Patients avec CPRCm présentant une altération somatique exclusive des gènes BRCA1/2

Patients avec CPRCm ne présentant pas d’altération des gènes BRCA1/2

NON MUTÉ BRCA1/2 g* BRCA1/2 s*Identification des gènes BRCA1/2 pour 100 patients atteints d’un cancer de la prostate

Pour 100 patients (10) 86 6 8

Consultation d’oncogénétique100% des patients

Analyse germinale 100 tests

8 BRCA1/2 s identifiées

86 Pas de mutation

identifiée

Analyse tumorale 94 tests

6 BRCA1/2 g identifiées

94 Pas de mutation

germinale identifiéeConsultation

d’oncogénétique

Analyse tumorale 100 tests

Analyse germinale 14 tests

8 BRCA1/2 s identifiées

6 BRCA1/2 g identifiées

86 Pas de mutation

tumorale identifiée

14 BRCA1/2 g/s identifiées

tests réalisés au total

consultations d’oncogénétique

tests réalisés au total194

100 consultations d’oncogénétique14

114

Ce calcul est théorique et ne prend pas en compte le temps nécessaire, les taux d’échec technique et les coûts de prise en charge de ces deux tests.

* BRCA1/2 g : mutation germinale des gènes BRCA1/2 (5,8 % (7)) ; BRCA1/2 s : mutation somatique des gènes BRCA1/2 (7,8 % (7)).

Comparaison du nombre de tests et du nombre de consultations d’oncogénétique nécessaires selon la recherche initiale des mutations des gènes BRCA1/2 par test germinal ou par test tumoral

Deux types de circuit de recherche de mutations possibles : tumoral ou constitutionnel

9

GÉNÉTIQUE TUMORALE (16)

UROLOGUES / RADIOLOGUES INTERVENTIONNELS• Prélèvement : pièce de prostatectomie ou biopsies sur la tumeur primitive ou sur les métastases

ONCOGÉNÉTICIENS / ONCOLOGUES MÉDICAUX ET RADIOTHÉRAPEUTES / UROLOGUES• Demande de recherche de mutations au sein de la tumeur

• Information au patient de la portée familiale potentielle des tests génétiques BRCA et remise d’une note d’information

ANATOMO-PATHOLOGISTES• Préparation des échantillons (matériel FFPE ou congélation)

• Sélection d’un matériel de qualité suffisamment riche en cellules tumorales

PLATEFORME / BIOLOGISTES / GÉNÉTICIENS• Extraction de l’ADN • Séquençage de l’ADN • Interprétation des variants

ONCOGÉNÉTICIENS / ONCOLOGUES MÉDICAUX ET RADIOTHÉRAPEUTES / UROLOGUES• Obtention des résultats • Annonce des résultats au patient • Mise en place de la prise en charge

GÉNÉTIQUE CONSTITUTIONNELLE (GERMINALE) (17)

ONCOLOGUES MÉDICAUX ET RADIOTHÉRAPEUTES / UROLOGUES• Consultation médicale et orientation vers un oncogénéticien

ONCOGÉNÉTICIENS• Consultation oncogénéticien, information du patient et prescription du test germinal

LABORATOIRE DE GÉNÉTIQUE CONSTITUTIONNELLE / BIOLOGISTES / GÉNÉTICIENS• Extraction de l’ADN • Séquençage de l’ADN • Interprétation des variants

ONCOGÉNÉTICIENS• Consultation d’annonce du résultat et d’information

ONCOLOGUES MÉDICAUX ET RADIOTHÉRAPEUTES / UROLOGUES• Consultation et mise en place de la prise en charge

Urologue

Pathologiste

Oncogénéticien

Oncologue médical

Oncologue radiothérapeute

Biologiste

Il existe un besoin de coordination entre les différents acteurs

Professionnels de santé pouvant demander le test

Professionnels de santé préparant et réalisant le test

Les circuits peuvent varier en fonction des organisations locales

Différents acteurs pour la recherche de mutations génétiques dans le CP métastatique : de la prescription du test au rendu des résultats(17)

CP : cancer de la prostate.

Synthèse Références

Le pronostic du CPRCm est réservé. Il est donc essentiel que les patients puissent connaître leur statut BRCA afin d’avoir une meilleure information sur le pronostic et l’évolution clinique de la maladie. Cela permet également d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de nouvelles alternatives thérapeutiques telles que les inhibiteurs de la PARP.

Le statut BRCA1/2 représente aujourd’hui un impact majeur sur le choix de la stratégie thérapeutique dès le diagnostic.

Il est de ce fait indispensable de coordonner les acteurs pour assoir le circuit de recherche des mutations des gènes BRCA1/2 en vue de l’obtention d’un résultat informatif pour la prise en charge des patients.

CPRCm : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

11

1- Lowrance, et al. Castration-Resistant Prostate Cancer: AUA Guideline Amendment 2018. J Urol. 2018;200(6):1264-72.

2-  Scher HI, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-18.

3- Scher H, et al. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015;10(10):e0139440.

4-  Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métroploitaine entre 1990 et 2018. Juillet 2019.

5- HAS. Avis de la commission de la transparence. Enzatumalide. 4 mars 2015.

6- Messina C et al. BRCA mutations in prostate cancer : pronostic and predictive implications. Journal of Oncology 2020 Article ID 4986365, 7 pages https://doi.org/10.1155/2020/4986365

7- Rozet et al. Recommandations françaises du comité de cancérologie de l’AFU - Actualisation 2020-2022 : cancer de la prostate. Prog Urol 2020, 12, 30, S136, suppl 12S.

8- Parker C et al. Prostate cancer : ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2020 ; 31 : 1119-1134.

9- Clinical Pratice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Prostate Cancer. Version 2.2020 – May 21, 2020.NCCN.org

10- Lang S et al. A systemic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. International Journal of Oncology 2019; 55 : 597-616. supplementary material.

11- Loriot Y et al. Défaut de réparation de l’ADN : nouvelle piste thérapeutique pour le cancer de prostate métastatique. Bull Cancer 2018, htpps://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.05.017

12- Castro E et al. Effect of BRCA. mutations on metastatic relapse and cause –specific survival after radical treatment for localised prostate cancer. European Urology 2015 ; 68 : 186-193.

13- Sartor O et al. Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378:645-57.

14-  INCa. Recommandations et référentiels. Synthèse femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2. avril 2017. https://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-des-publications/Synthese-Femmes-porteuses-d-une-mutation-de-BRCA1-ou-BRCA2-Detection-precoce-du-cancer-du-sein-et-des-annexes-et-strategies-de-reduction-du-risque

15-  Mateo J et al. Genomics of lethal prostate cancer at diagnosis and castration resistance. J Clin Invest 2020 ; 130(4) : 1743-1751.

16- HAS- Évaluation des actes de préparation, qualification et sélection d’un échantillon tissulaire ou cellulaire pour analyse de génétique somatique des cancers. Décembre 2019.

17- Agence de biomédecine. HAS. Règles de bonnes pratiques en génétique constitutionnelle à des fins médicales (Hors diagnostic prénatal).

18- Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clinical Infectious Diseases 2001 ; 33 : 139-44.

FR-8034 - 02/2021 - Propriété d’AstraZeneca

Importance d’intégrer des informations issues de la génétique dans la prise en charge des patients atteints de CPm

Qui effectue la demande de tests génétiques ?

Quel circuit de recherche de mutations adopter ?

Chez quels patients faire la recherche de mutations des gènes BRCA1/2 ?

Résultats en combien de temps ?

CPm : cancer de la prostate métastatique.