Dr Alejandro Castillo Galeazzi

23.09.2014

CANCER DE OVARIO:QT INTRAPERITONEAL NORMOTERMICA

PERITONEO

PERITONEO • Un órgano

• Latín pertonaeum • Griego peritonaion

“extenderse alrededor”

Anatomía de Grey para estudiantes Elsevier. 2010

Liquido peritoneal:

50-100cc <3 g/dl proteínas

SUPERFICIE: 1.72-2.1 m2

Membrana serosa formada por tejido conectivo

Mesotelio

MONOCAPA celular mononuclear

Grosor: 0.5mm

Resistencia al paso de moléculas

pequeñas <30,000Da.

Intesticio:

TEJIDO CONJUNTIVO

FIBROBLASTOS, MASTOCITOS, MONOCITOS y MACROFAGOS.

COLAGENA.

Grosor variable 1-30mm.

Presión hidrostática: NULA a ligeramente

NEGATIVA.

Capilares:

La zona de mayor intercambio de agua y solutos en a nivel

de peritoneo parietal y hepático.

Barrera para el transporte de líquido y solutos•Ultra poros•AGUA y LIPOSOLUBLES

•Poros pequeños:•AGUA y ~ ALBUMINA

•Poros grandes o “rendija”•MACROMOLECULAS

Linfáticos

Capacidad 1mL/min

Zona más activa: LINFATICOS

SUBDIAFRAGMATICOS del lado derecho

COMPONENTES

Flessner M F Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F433-F442

FISIOLOGIA PERITONEAL

Macromoleculas

Endotelio

Mesotelio

Cavidad Peritoneal

Poros pequeños Ultraporos Poros grandes

Final del lumen venular capilar

Final del lumen arteriolar capilar

Osmosis cristaloides y coloides solo

en agua

Permite solo el paso de

pequeñas moleculas de

agua

El mesotelio es mas permeable que el endotelio porque el Gap intra peritoneal es mas largo. Ofreciendo mucha resistencia al transporte de solutos pequeños y grandes

Flessner M F Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F433-F442

BASES DE MANEJO IP

CARCINOMATOSIS1931 Sampson

- Diseminación regional del cáncer en el carcinoma ovárico

“Forma de diseminación del cáncer sobre la superficie del peritoneo.”

Sugarbaker PH. Peritonectomy Procedures. Ann Surg 1995; 221: 29-42•

• 10-20% - Mesotelioma• 7-14% - CA peritoneal primario

• 73% diseminación de tumores intraabdominales

ORIGEN

• Ascitis• Obstrucción intestinal

COMPLICACIONES

La diseminación peritoneal no es un proceso uniforme

“Ineficiencia metastásica”• Células neoplásicas libres:

• Peritoneo - casi siempre progresan = impacto en SG• Circulantes o MO – rara vez progresan = poco o nulo

impacto SG• Manejo efectivo de carcinomatosis = impacto en SG

“BARRERA PERITONEAL”• Grandes moleculas en cavidad peritoneal se

mantienen secuestradas por horas y lentamente se absorben

CONCEPTOS CLAVE

Sugarbaker PH. Int J Hyperthermia. 2007; 23 (5): 431-442

CITORREDUCCION

Dejar tumor de pequeño volumen˂103 células tumorales

Fase proliferativa

Más susceptibles a

QT

QT con mayor penetración

Remueve enfermedad de gran volumen nódulo 1cm = 106 – 107 células tumoralesCélulas poco

oxigenadas Células no

proliferativas

Potencialmente resistentes a

QT

The Oncologist 2009;14:683–694Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. J Clin Oncol 2002;20:1248 –1259.

Cada 10% citorreducció

n

5.5% Sobrevida

media

CITORREDUCCIÓN SOBREVIDA MEDIA

˂ 25% 22.7 meses

˃ 75% 33.9 meses +50% SG

Citotóxicos: Relación DOSIS-EFECTO - > tumores pequeños y crecimiento rápido

Agentes alquilantes y platinados: independientes del ciclo celular Su actividad esta en función a su CONCENTRACIONAntimetabolitos: TIEMPO DEPENDIENTES, requieren exposiciones prolongadas 5- FU, gemcitabine, pemetrexed

Compromete la QT IV

Tumores peritoneales ˂ 1 mm se caracterizan:Mayor hipoxia Vasculatura ausente o pobremente

desarrollada

Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Frangioni J V JCO 2008;26:4012-4021

EFECTOS DE LA CITORREDUCCION

FARMACOCINETICA IP

Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)

PENETRACIÓN: 3 – 5 mmLimitado a Enf. Residual ˂ 1cm

3 parámetros a considerar:-DOSIS-CONCENTRACION-TIEMPO DE EXPOSICION

Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)

Droga

Peso MolecularDalton

Dosis Intraperitoneal (mg∕m2)

AUC tiempo-concentracio

n

Distancia de la

penetración de la droga

Mejora termica

AGENTES CITOTOXICOS IP

QT IP EN CA OVARIO

1744

Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Current clinical Oncology. Maurice Markman. Intraperitoneal cancer therapy. 2007: 11 - 29

1744• Christopher Warrik• 1º terapia

farmacologica IP• Agua Bristol +

“Claret”• Ascitis intratable• Philos. Trans. R.

Soc. Lond. B. Biol 1744; 43

1955• Austin S.

Weisberger• Mostaza

nitrogenada IP en carcinomatosis de ovario

• Eficacia limitada con alta toxicidad

• J. Am Med Assoc 1955; 179(18)

1978• Robert Dedrick y

cols.• Describen

farmacocinética de QT IP en modelos animales y humanos

• Cancer Treat Rep 1978; 62:1

1980• Howell y Markman• Pioneros en uso de

CDDP IP• Uso de Sol. NaCl

para mejorar efecto IP

• J Clin Oncol 1992; 10: 1485

ANTECEDENTES

Primer estudio FASE III – SWOG + GOG + ECOG

Objetivo: Comparar efectos de QT IV vs QT IP en sobrevida

1986-1992

654 pacientes – 546 elegibles

Edad promedio 56 -59 años

GOG 104

Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996

CEO EC III: ≤ 0.5 cm

˃ 0.5 – 2 cm

ESTANDARn=279Cisplatino 100

mg/m2 IV Ciclofosfamida 600

mg/m2 IV c/21 días x 6

QT-IP n=267Cisplatino 100 mg/m2 IP Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV c/21 días x 6

GOG 104

Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996

QT IP

QT IV

SG

%

SG

%

Microscóp.

<0.5cm

>0.5 - 2cm

TIPO DE QTENF.

RESIDUAL

Grupo N Muertes

SGM (m)

IP 267 147 49

IV 279 174 41

Residual

N Muertes

SGM (m)

Microsc.

139 53 76

< 0.5cm

254 157 42

>0.5-2cm

153 111 32

Efecto toxico> Grado 2

IV (N=276)

IP (N=250)

P

Dolor abdominal

2 18 ˂0.001

Fiebre 5 6 0.45

Tinitus 14 7 0.01

Hipoacusia 15 5 ˂0.001

Efectos neuro musc

21 16 0.18

Efectos neuro musc final Tx

25 15 0.02

Efectos pulmonares

0.4 3 0.002

Toxicidad Hematológica> Grado 3

IV (N=276)

IP (N=250)

Valor de P

Anemia (˂8.0 gr Hgb)

25 26 0.84

Granulocitopenia (˂ 1000 granulocitos)

69 56 0.002

Leucopenia (˂2000 GB)

50 40 0.04

Trombocitopenia (˂50,000 Ptl)

9 8 0.64

Al comparar CDDP IV vs IP, la terapia intraperitoneal significativamente MEJORA SG (49 vs 41 meses) con

MENORES EFECTOS TOXICOS en pacientes con CEO EC III con enfermedad residual <2cm

SG HR 0.76 (P=0.02)

Mejora la sobrevida en un 20%Reduce riesgo de muerte en un 24%

GOG – 111 (1996):Cambia régimen estándar en CEO

CISPLATINO + CISPLATINO +CICLOFOSFAMIDA PACLITAXEL

Objetivo: Comparar SG Y SLP en CEO con residual pequeño volumen tx QT IV vs QT IP.

1992 – 1995

523 px – 462 elegibles

GOG 114

Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(4): 1001-1007

CEO EC III

˂ 1 cm

ESTANDARn=227Cisplatino 75 mg/m2 IV

Paclitaxel 135 mg/m2 IV c/21 días x 6

QT IP n=235Carboplatino AUC = 9 X 2 IV

luego Cisplatino 100 mg/m2 IP

Paclitaxel 135 mg/m2 IV c/21 días x 6

GOG 114

Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(4): 1001-1007

IP IV P RR

Sobrevida Libre Progresión

28 meses 22 meses 0.02 0.78

SG 63 meses 52 meses 0.05 0.81

SGPLE

QT IP

QT IP

QT IV

QT IV18% reducción 2 ciclos QT IP

Toxicidad ˃ 3: Más frecuentes en QT IP

El esquema experimental CBP IV + CDDP IP + TAXOL IV

logra una MEJORA SIGNIFICATIVA en SG y SLP comparado

con el estándar

Primero en reportar SG >5 años

1998-2001

429 pacientes PO citorreducción con residual <1.0cm

- 415 ELEGIBLES

Se valoró CALIDAD DE VIDA

GOG 172

CEO EC III Residual ˂ 1 cm

ESTANDAR 210pxPaclitaxel 135 mg/m2/24 h Cisplatino 75 mg/m2

IV c/21 días x 6

QT IP 205pxPaclitaxel 135 mg/m2/24 h Cisplatino 100 mg/m2

IP D2 Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8 c/21 días x

6

Armstrong DK, et al. N Engl J Med 2006;354:34-43.

GOG 172: SOBREVIDA LIBRE DE ENF.

Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Su

perv

iven

cia

lib

re d

e p

rog

resio

n

0 12 24 36 48 60Meses en estudio

CDDP (IV) Paclitaxel (IV) (n = 210)

CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)(n = 205)

24 vs 18 mos PFS

GOG 172: SOBREVIDA GLOBAL

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Su

perv

iven

cia

Glo

bal

0 12 24 36 48 60Meses del estudio

CDDP (IV) Paclitaxel (IV)(n = 210)

CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV)(n = 206)

66 vs 50 meses SG

Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.

IP IV P

PLE 23.8 meses

18.3 meses

0.05

SG 65.6 meses

49.7 meses

0.03

Redujo Riesgo Muerte: 25%

Mejoró SG por 15.9 meses

Ciclos Completados

GOG 172: Ciclos completados

Walker JL, et al. Gynecol Oncol. 2006;100:27-32.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Pacie

nte

s (%

)

0 1 2 3 4 5 6

100

8

92

74

5952

47 42

% Recibidos

34% se relacionó al CATÉTER:

Infección Obstrucción Fuga Problemas acceso puerto

58% que no completaron ciclos QT IP:

• QT IP utilizó dosis más altas y frecuentes

• Toxicidad mayor en QT IP• Mejora PLE y SG en QT IP• La SG 65.6 meses en QT IP es lo más

largo reportado en un ensayo clínico

Calidad de Vida:

• Mayor toxicidad QT IP (P ≤ 0.001)• Peor antes de ciclo 4 • Peor 3 – 6 semanas después tx• 1 año después tx NO diferencia

con QT IV

Demostraron mejoría en el PLE y SG: 19 – 25 %

ESTUDIOS ALEATORIZADOS QT INTRAPERITONEAL 1a LÍNEA CON PLATINOS

Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 108–115 (2010)Int J Gynecol Cancer 2010;20: S14YS16

Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011

TIEMPO DE MUERTE

IP IV

ESTUDIOS DE ALTA CALIDAD

Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011

TIEMPO DE RECURRENCIA

IP IV

ESTUDIOS DE ALTA CALIDAD

Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011

FIEBRE

FATIGA

GI

INFECCION

METABOLICO

DOLOR

HIPOACUSIA

Jaaback K, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011

CALIDAD DE VIDA

3-6 semanas post-tx:QoL: IP < IVDolor: IP > IV

1 año post-tx:QoL: IP ~ IVDolor: IP ~ IV

GOG-172

CONCLUSIONES:

- Se ha demostrado en diversos estudios (incluidos fase

III) mejorías en SG del esquema combinado IV+IP al

compararse con el estándar

- Mayores complicaciones con esquema IP (mayoría

relacionadas con catéter)

- Calidad de vida disminuye con esquema IP pero se

«normaliza» a los 12 meses en comparación con IV

- Mayor debilidad: Todos los estudios han utilizado

diferentes regímenes de QT IP y agentes

“Basado en los resultados de los Estudios Clínicos Aleatorizados Fase III, la combinación de QT IV e IP provee un beneficio significativo en SG en mujeres con citorreducción óptima con Cáncer de ovario epitelial en comparación a QT IV únicamente.”

01.05.2006

BENEFICIO:

SOBREVIDA GLOBAL:

21%

HR 0.79 (95% CI: 0.70 –

0.89)

PERÍODO LIBRE DE

PROGRESIÓN: 21%

HR 0.79 (95% CI: 0.70 –

0.90)

QT IP

Segura

Efectiva

CEOEC II-IV

RESECABLE

CITORREDUCIR

<1cm y EC II-III

QT IP

(Cat 1 EC III)

> 1cm óEC IV

QT IV

IRRESECABLE

QT IV

LAPE INTERVALO

NCCN Practice Guidelines. 2014

Repetir cada 3 semanas por 6 ciclos

Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8

Cisplatino 75 – 100 mg/m2 IP D2

Paclitaxel 135 mg/m2 IV en 24 hrs D1

NCCN Practice Guidelines. 2014

Retrospectivo 2001-2011

224 pacientes EC III y IV

Citorreducción primaria

Residual <1cm

QT IV + IP vs QT IV/IP

CEO III/IV: ≤ 1.0 cm

IP CONSOLIDACION n=62

IV TXL 175mg/m2 (día 1)

IV CBP AUC 6 (día 1)c/21 días x 6 ciclos

2nd look con residual <1cm:

IP CDDP 75mg/m2c/28 días x 3-5 ciclos

IP PRIMARIA n=162IV TXL 135mg/m2 (día

1) IP CDDP 75mg/m2 (día

2)IP TXL 60mg/m2 (día

8)c/21 días x 6 ciclos

Suidan RS, et al. Gyn Oncol 2014 (in press)

QT IV + IP vs QT IV/IP

Suidan RS, et al. Gyn Oncol 2014 (in press)

SLE SG

23.7m

19.7m

78.8m

57.5m

EC III IP Primaria

IP consolidació

n

P

SLE 24.2m 21.8m 0.24

SG 80.2m 57.9m 0.02CEO EC III/IV con residual

<1cm:Manejo con QT IV/IP es mejor que QT IV + IP

- SG + 21 meses (78.8 vs 57.5)

- SLE + 4meses (23.7vs19.7) – no

significativo

Basados en GOG-114 y GOG-172

845 pacientes (428 IP)

57 años (49-64)

FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP

Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18

FACTOR N HR (SLE)

P HR (SG)

P

Edad 428 1.0 0.464 1.01 0.012

Raza:- Blanca- Negra- Otra

3902117

Ref.1.10.57

0.72Ref.1.290.7

0.36

Histologia- SP- Endometrioid

e- Mixto- C.Claras- Otro

29849351927

Ref.0.690.942.970.95

-0.130.78<0.000.84

Ref.0.770.944.20.92

-0.310.79<0.000.75

EC- IIIA- IIIB- IIIC

2346336

Ref.2.282.05

-0.030.07

Ref.1.712.04

-0.200.08

GL- Negativo- Positivo- Desconocido

121133174

Ref.0.981.16

-0.940.48

Ref.0.900.97

-0.620.90

Enf. Residual- Microscópico- <0.5cm- >0.5cm

12517255

Ref.1.641.80

-0.0020.005

Ref.1.872.03

-<0.0010.001

FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP

Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18

HISTOLOGIAENFERMEDAD

RESIDUAL

NO RESIDUALGOG 114 =

41.1mGOG 172 =

60.4m

NO RESIDUALGOG 114 =

83.8mGOG 172 =

127.6mFACTORES PRONOSTICOS INDEPENDIENTES:- EDAD

- HISTOLOGIA- ENFERMEDAD RESIDUAL

FACTORES PRONOSTICO EN QT-IP

Landrum LM, et al. Gyn Oncol 2013; 130: 12-18

EFECTO DE QT-IP EN ENFERMEDAD RETROPERITONEAL

Linfadenectomía – 59% pacientes

GL (+) – 52% pacientes

1.BRAZO IP: GL +/- SIN AFECCION SIGNIFICATIVA A SG Y SLE

2. BRAZO IV: GL (+) MENOR SG QUE GL (-)

3. DATOS SUGESTIVOS DE PATRON DE RECURRENCIA MODIFICADO EN BRAZO IP

PATRONES DE RECURRENCIA

Tanner EJ, et al. Gyn Oncol 2012; 124: 59-62

OBJETIVO: Paciente con adyuvancia IP tendrán mayor cantidad de recurrencias iniciales extraperitoneales que las pacientes con adyuvancia IV

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Estudio retrospectivo caso-control

Criterios:- CEO EC IIIC- Seroso papilar alto grado- Citorreducción <1cm

Sitio de 1º recurrencia

QT-IP N=44 (%)

QT-IVN= 60 (%)

P

Número:- Unica- Múltiple

12 (27.3)32 (72.7)

28 (46.7)32 (53.3)

0.066

Sitio:

Pelvis/Abd. Inferior 18 (40.9) 39 (65.0) 0.018

Abd superior 28 (63.5) 24 (40.0) 0.029

Gl abdominales 15 (34.1) 24 (40.0) 0.837

Gl extraabdominales

15 (34.1) 24 (40.0) 0.008

Mets extraabdominales

10 (22.7) 7 (11.7) 0.180

Extraabdominal (Gl o Met)

20 (45.5) 14(23.3) 0.018

1º recurrencia:

Abdomen inferior o Pelvis:QT-IV > QT-IP

Abdomen superior o GL extraabdominales:QT-IV < QT-IP

ESTOS DATOS SUGIEREN QUE LA QT-IP ES ALTAMENTE EFECTIVA EN AREAS ANATÓMICAS

DE DISTRIBUCIÓN PERITONEAL

SUSPENSION DE QT IPToxicidad QT

Complicaciones relacionadas al catéter 33%• Fuga• Ruptura• Oclusión• Infección• Abscesos abdominales• Peritonitis • Fistula• Dolor• Perforación intestinal

• Paclitaxel 2.3%• Adherencias intestinales

Commun Oncol 2010;7:67–72

Retrospectivo 2003-2008

3 centros oncológicos EUA

CEO EC II-IV

288 px elegibles IP o IV

- IV: 252px

- IP: 36 px

ACTUALIDAD

27.4%

18.9%

20.4%

Pb razones para bajo uso de QT IP:

- Rehuso del médico tratante por toxicidad

o complejidad de administración

- No hay entrenamiento adecuado en su

aplicación

- Paciente sin condiciones para recibir IP

- Paciente no acepta manejo IP

Front in Oncol. 2014; 4(43): 1-6

“Opción terapéutica para el manejo de CARCINOMATOSIS PERITONEAL”

Util en pacientes seleccionados:

• CEO EC III

• Citorreducción PRIMARIA óptima (<1cm)

• Buen estado funcional

• Comprometidos a tratamiento (incluido cuidados de catéter)

CONCLUSIONES – QT IP

ESTUDIOS EN PROCESO

QT IP «CONSOLIDACION»

FASE II

QT NEO3-4 ciclos

BRAZO 3

TXL IV + CBP IP +

TXL IP

BRAZO 2

TXL IV + CDDP IP + TXL

IP

BRAZO 1

TXL IV + CBP IV +

TXL IV

«GANADOR»Mackay HJ, et al. Current Oncology 2011; 18(2) 84-90

QT IP «CONSOLIDACION»

Mackay HJ, et al. Current Oncology 2011; 18(2) 84-90

Phase III Clinical Trial of Bevacizumab With IV Versus IP Chemotherapy in Ovarian, Fallopian Tube, and Primary Peritoneal Carcinoma: GOG 252

QT IP + DOSIS DENSAS

Seamon LG, et al. Clin Obst Gyn 2012; 55(1): 131-155