Cáncer de la unión gastroesofágica

Aspectos genéticos

Ernesto Gil DezaInstituto Oncológico Henry

Moore

Aspectos genéticos

• Epidemiología• Pasos en el estudio genético• Utilidad clínica de la información

Unión gastroesofágica

• Area de yuxtaposición de dos epitelios

– Adenocarcinoma de esófago– Adenocarcinoma asociado a Esófago

de Barrett– Adenocarcinoma de fundus gástrico

Cáncer gástrico

• Segundo cáncer en el mundo• 22.000 casos y 13.000 muertes por año

(EEUU).• Incremento de casos de Unión GE• Supervivencia a 5 años 5 a 15%• 10% incidencia familiar• 3% herencia autosómica dominante James Ford - ASCO 2005

Stanford Cancer Genetics Clinic

Epidemiología

• Cáncer gástrico difuso (endémico)– Proximal– Aumento de incidencia– Edades más tempranas– Asociado a Barrett

• Cáncer gástrico intestinal (epidémico)– Distal– Disminuyendo de incidencia– Relacionado a H. Pylori– Asociado a lesiones precancerosas (G. Atrófica)

Cáncer hereditarios

• Mutaciones germinales 5-10% de cánceres comunes.

• Herencia autosómica dominante• Estudiar en el contexto del

asesoramiento genético• Evaluar su impacto en screening y en

cirugías profilácticas.

Pasos en el estudio genético de una

enfermedad

Pasos en el estudio genético

• Genealogía• Búsqueda de alteraciones

cromosómicas• Identificación del gen o genes

implicados

Genealogía

Bandeo cromosómico

Bandeo cromosómico

F.I.S.H(Fluorescence in situ

hybridization)

ADN

Identificación del gen o sus productos

Biología molecular

Biología molecularGenómica

Transcriptómica

Proteómica

Complejidad

Estructuras fundamentales

• ADN– Estructura– Función– Duplicación celular

• ARN• Síntesis de proteínas

Para ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y deun descompresor DV - PAL.

Magnitud del problema

• ¿Cuántas bases hay?– 3.000.000.000

• ¿Eso como puede imaginarse?– ¿Cuántas hojas A4 escritas a espacio

simple con 3 cm. de márgenes son tres mil millones de letras?

Solución

• Times New Roman 12• 3000 letras por página• 6000 letras por hoja• 500.000 hojas• 1.000 resmas

¿Si las apilamos que altura tiene?

• 5 cm por resma x 1.000• 50 metros de hojas A4 doble faz

escritas a simple espacio.• Un edificio de 17 pisos.

Métodos de estudio

• Selección • Amplificación (PCR)• Desciframiento del código

(Secuenciación)

GENOMA HUMANO

Genoma nuclear3000 Mb

~30.000 genes

Genoma mitocondrial16.6 kb

37 genes

Genes y secuencias

relacionadas 30 %

DNA extragénico70%

Secuenciascodificantes

Secuenciasno codificantes

pseudogenesIntrones, secuencias no traducidas, etc.

Único o Bajonúmero de copias

Moderado o elevado número de copias

Repeticiones en tandem

Repeticionesdispersas

10% 90%

80%20%

2 rRNA

22 tRNA

13 secuencias codificantes

PCR

Para ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y de

un descompresor H.263.

Para ver esta película, debedisponer de QuickTime™ y de

un descompresor H.263.

Secuenciación

SECUENCIACIÓN AUTOMÁTICA ADN

•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia

Fisiopatogenia

Cambios genéticos asociados al cáncer gástrico familiar

• HNPCC MMR• Li-Fraumeni p53• Poliposis múltiple familiar APC• Sindrome de Peutz-Jeghers

STK11• Cáncer difuso gástrico hereditario

E-cadherina

Cáncer gástrico difuso hereditario

Cáncer gástrico difuso hereditario

• Descripto por primera vez en 1998 en tres familias Maoríes en Nueva Zelanda con un patrón hereditario autosómico dominante.

• Alteración en el brazo largo del cromosoma 16 en la banda 22 locus 1 (16q22.1)

• Mutaciones de E-cadherina (CDH) se encontraron en las tres familias

Cambios moleculares entre cáncer

gástrico difuso e intestinal esporádicoCambio Difuso Intestinal

P53 20% 40%

E-cadherina 50% -

Her-2/neu 10% 10%

APC - Presente

K-ras - 20%

E-Cadherina (CDH-1)

• Molécula de adhesión• Mantiene la estructura tisular• Interactúa a nivel citoplasmático con

filamentos de actina, su pérdida estimula la desregulación de beta-catenina y promueve la duplicación.

• Inhibición de contacto, disminución de adherencia celular, desregulación del crecimiento e invasión

• Actúa como un Gen supresor

•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia

Fisiopatogenia

•Mutaciones en Genes Supresores de Tumores:

PREVIENEN LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR

INDUCEN APOPTOSIS

REPARACIÓN DE MUTACIONES

Generalmente son del tipo de pérdida de función:

los 2 alelos con defecto para la expresión fenotípica

•Están involucrados en los casos de cancer familiar

Se estima que se necesitan al menos 6 eventos para producir

transformación

Probabilidad:de mutación de una de 1013

células:

10-42 X 1013= 1/1029

Modelo de 2 “hits”

Cáncer difuso gástrico hereditario

• Dos casos de cáncer gástrico difuso en familiares de primer o segundo grado,uno de ellos en menores de 50 años.

• Tres casos de cáncer gástrico difuso entre familiares de primer o segundo grado a cualquier edad.

30% de las familias con estos criterios tienen mutaciones germinales de CDH-1

Estimación de riesgo

476 individuos - 11 familias

• Cáncer gástrico en el varón: 67%• Cáncer gástrico en la mujer: 83%• Cáncer de mama lobulillar: 30%

Edad media de presentación:• Maoríes: 32 años• Otros: 43 años

Manejo clínico

• Consulta con genetista• Intensa vigilancia endoscópica (6-

12 m)• Mamografía (RMN - PET)• Gastrectomía profiláctica• Quimioprevención

Vigilancia endoscópica

Endoscopía de screening

• A favor:– Estadios iniciales son más curables

• En contra:– No hay evidencias consistentes de ventajas en

supervivencia– Cáncer gástrico difuso se desarrolla en

submucosa– Las endoscopias y biopsias son frecuentemente

negativas.

• ¿Mejorará con ecoendoscopía o cromoendoscopia?

Screening mamario

• Mamografía anual (lobulillar no da con frecuencia microcalcificaciones)

• Considerar en las más jóvenes RMN

• Considerar el uso de tamoxifeno

Gastrectomía profiláctica

Argumentos en contra

• 2-4% de mortalidad perioperatoria• 100% Morbilidad

– Diarrea crónica y dumping– Malabsorción– Pérdida de peso

• 10% complicaciones postoperatorias• ¿Cuál es su rol con penetrancia del 60%

y riesgo de otros cánceres?

Gastrectomía profilácticaArgumentos a favor

• 10 portadores de mutación CDH-1 fueron gastrectomizados.

• 8 portadores de mutación CDH-1 fueron gastrectomizados en Stanford.

• Todos asintomáticos con endoscopias y biopsias negativas.

• Todos tenían cáncer gástrico oculto identificados en la patología

NEJM 344: 1904 (2001)Cancer 92: 181 (2001)ASCO 2005

Sugerencias para revisar los criterios clínicos

• Dos casos de cáncer gástrico con uno difuso menor de 50 años.– 50% de mutaciones germinales CDH-1

• Cualquier individuo con cáncer gástrico difuso menor de 35 años.– 20% de mutaciones germinales CDH-1

• Cualquier familia con historia de cáncer lobulillar y gástrico difuso.

23 mutaciones CDH-1 en 73 familias

Utilidad clínica

Conclusiones I• Mutaciones de CDH-1 ocurren entre el 50% y

30% de familias con cáncer gástrico difuso.• 18/18 gastrectomías profilácticas

demostraron focos de carcinoma in situ.• Se desconoce la historia natural de estos

focos in situ• No hay evidencias de eficacia a largo plazo

de la gastrectomía profiláctica– Sobrevida– Calidad de vida– Otros cánceres

Conclusiones II

• La identificación de familias de riesgo y la determinación de mutaciones de CDH-1 permite separar aquellos que no requieren de un seguimiento intensivo de quienes requieren medidas de seguimiento exhaustivo.

¿Para qué sirve este conocimiento?

• Curar• Paliar• Sentar pronóstico• Seleccionar pacientes• Seleccionar tratamientos• Modificar el seguimiento

Muchas gracias