Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
188 มะเรงววฒน 2562
Cancer immunology and cancer vaccine
อ.พญ. สารน กจพาณชย
สาขารงสรกษาและมะเรงวทยา ฝายรงสวทยา โรงพยาบาลจฬาลงกรณ
ในป ค.ศ. 1798 นกวทยาศาสตรชาวองกฤษชอ Edward Jenner ทำาการปายหนองจาก
cowpox แลวฉดเขาไปในเดกชายอาย 7 ป หลงจากนนไดลองทดสอบโดยการฉดเชอ smallpox
เขาไปในเดกชายคนเดม ปรากฏวาเชอ smallpox ไมกอใหเกดโรค แสดงใหเหนวารางกายเกดกลไก
บางอยางตอบสนองตอเชอครงแรก และยงดำารงอยเพอปองกนการตดเชอครงทสองได จงกลาวได
วาการคนพบนเปนจดกำาเนดของวคซน (vaccine)[1] การใหวคซนคอการใหแอนตเจน (antigen)
เพอกระตนภมคมกนของรางกายใหสรางภมตานทานตอเชอหรอแอนตเจนทฉดเขาไป ถกนำามาใช
อยางแพรหลายเพอปองกนโรคตดเชอทงไวรสและแบคทเรย เมอรางกายไดรบวคซน แอนตเจน
จะถกจบเขาในเซลลและผานกระบวนการยอย (processing) โดย professional antigen
presenting cells (APCs) เชน dendritic cells (DCs) และ macrophages หลงจากนนชนสวน
ของแอนตเจนจะถกนำาเสนอบนผว APCs โดย major histocompatibility complex (MHC)
class II molecule ซงจบแบบเฉพาะกบ CD4+ helper T cell หลงจาก CD4+ helper T cell
จบกบ MHC class II – antigen complex จะเกดการกระตน APCs ใหหลง cytokines คอ
interleukin (IL)-1 ไปกระตน CD4+ helper T cell ใหกลายเปน activated cell ซง activated
helper T cell จะหลง IL-2 ไปกระตนการเพมจำานวนของ helper T cell ทม receptor ทเฉพาะ
เจาะจงกบชนสวนของแอนตเจนนนๆ และกระตนการเพมจำานวนของ CD8+ cytotoxic T cell
ในขณะเดยวกน IL-2 จะกระตนให B cell มการแบงตวกลายเปน plasma cell และ memory
B cell ซง plasma cell จะสรางแอนตบอดซงเฉพาะเจาะจงกบชนสวนแอนตเจนนน สวน memory
B cell จะจดจำาเชอโรค และสามารถคงอยไดนานหลายป ทำาใหสามารถสรางแอนตบอดทเฉพาะกบ
เชอโรคนนไดรวดเรวมากขน หากเกดการตดเชอครงถดไป การผลตวคซนจงตองเลอกใชแอนตเจน
ทม high immunogenicity หรอมความสามารถในการกระตนภมคมกนสง ซงในการผลตวคซน
189มะเรงววฒน 2562
ปองกนโรคแบคทเรยหรอไวรสนนม high immunogenicity อยแลวเนองจากแอนตเจนจากแบคทเรย
หรอไวรสนน ไมใชสารและเซลลของรางกายมนษย (non-self antigen หรอ foreign antigen)
เซลลในระบบภมคมกนจงสามารถตรวจจบไดงาย เชน วคซนปองกนการตดเชอ human papilloma
virus (HPV) ซงมความสมพนธกบการเกดโรคมะเรงปากมดลก และวคซนปองกน hepatitis B virus
(HBV) ซงมความสมพนธกบการเกดโรคมะเรงตบ เปนตน
จากกลไกของระบบภมคมกนทสามารถตอตานเชอนนๆ เปนเวลานานหลายปภายหลง
การตดเชอ นำามาสแนวความคดในการผลตวคซนเพอการรกษาโรคมะเรง โดยหวงใหเซลลภมคมกน
ของรางกายตรวจจบเซลลมะเรงไดเหมอนกบทจบสารแปลกปลอม อยางไรกตามเซลลมะเรงนน
พฒนามาจากเซลลเดมของรางกาย (self antigen) จงอาจม low immunogenicity และมกลไกท
หลบหลกการตรวจจบของรางกาย เพราะฉะนนการพฒนาวคซนรกษามะเรงใหสามารถนำาไปใชได
จรงทางคลนกจำาเปนทจะตองทำาความเขาใจถงกลไกทางภมคมกนพนฐานของรางกายในการกำาจด
เซลลมะเรง เพอนำาไปประยกตตอไป
กลไกทางภมคมกนของรางกายในการ
กำาจดมะเรง
ระบบภมคมกน แบงเปนภมคมกนแต
กำาเนด หรอ innate immunity เปนปราการ
ดานแรกทกำาจดสงแปลกปลอมทเขาสรางกายได
ทนท ตอบสนองแบบเดมกบเชอทเขามาโดยไมม
การจดจำา (no memory) ตวอยางของ innate
immunity ไดแก ผวหนงและสารเคมตางๆ
โปรตนในเลอด เมดเลอดขาวชนด neutrophil,
natural killer (NK) cells, eosinophils และ
ทสำาคญคอ APCs ไดแก DCs และ macrophages
ซงมการรบรสงแปลกปลอมแบบเจาะจงรปแบบ
(pattern recognition) ม pattern recogni-
tion receptor (PRRs) เชน toll-like receptor
(TLRs), mannose receptor ซงจะรบรเฉพาะ
non self antigen สวนภมคมกนทเกดขนภาย
หลงหรอ adaptive immunity เปนภมคมกนทม
การจดจำา โดยมเซลลหลกคอ B cell และ T cell
ซงทง innate และ adaptive immunity มสวน
สำาคญในการกำาจดเซลลมะเรง
เซลลมะเรงเปนเซลลปกตเดมของรางกาย
ทกลายพนธแตยงมลกษณะคลายเซลลปกตของ
รางกาย จงไมคอยกระตนภมหรอมการหลอก
ภมคมกนโดยการแสดงแอนตเจนของกอนมะเรง
(tumor antigen) ทลกษณะเหมอนกบเซลลปกต
ทำาใหภมคมกนคดวาเปนเซลลปกต จงไมทำาลาย
และมความสามารถในการหลบหลกการทำาลาย
โดยภมคมกนของรางกาย (immune evasion) ได
นอกจากนบรเวณรอบกอนมะเรง (tumor micro-
environment) ยงมภาวะทไมเหมาะสมตอ
การทำางานของเซลลภมคมกน เชน เซลลมะเรง
ปลอย cytokines บางชนดเพอกดภม (immuno-
190 มะเรงววฒน 2562
suppressive) ทำาใหเซลลเมดเลอดขาวไมสามารถ
ทำางานได
อยางไรกตามรางกายมการทำางานของ
ภมคมกนเพอกำาจดเซลลมะเรง (tumor immunity)
โดยในอดตมการทดลองใชสารเคมเหนยวนำา
ใหเกดกอนมะเรงในหนทดลอง หลงจากนนตด
กอนมะเรงออกและทำาการปลกถายกอนมะเรง
กลบไปทหนตวเดม (original tumor-bearing
mouse) และหนตวใหมทมพนธกรรมเหมอน
กน (synergic mouse) ผลปรากฏวากอนมะเรง
ไมสามารถเตบโตไดในหนตวแรก แตโตในหน
ตวใหม ในขนตอนถดมาผวจยไดทดลองแยก
เซลลเมดเลอดขาวชนด CD8 T-cell ออกมาจาก
original tumor bearing mouse ฉดเขาไปใน
หนทไดรบการปลกถายกอนมะเรง (recipient
mouse) พบวากอนมะเรงมขนาดเลกลง นอกจาก
นหลกฐานทางพยาธวทยา พบวาม lymphocyte
infiltration บรเวณรอบกอนมะเรง[2]
ในป 2013 Chen และคณะ[3] เสนอแนว
ความคดของกลไกทภมคมกนทำาลายเซลลมะเรง
โดยผาน 7 ขนตอน เรยกวา Cancer-immunity
cycle (ภาพท 1) ดงน
ภาพท 1 cancer-immunity cycle (adapted from Chen et al.[3] )
191มะเรงววฒน 2562
1. Release of cancer antigen on
cell surface
เซลลมะเรงจะแสดงแอนตเจนบนผวเซลล
หรอเซลลมะเรงทตายจะม cell debris เกดขน
ซงทำาหนาทเปนแอนตเจน ทำาใหเกดการกระตน
tumor associated macrophages (TAMs)
ไดแก M1 macrophage ซงทำาหนาท phago-
cytose เซลลมะเรงเขาไปและกำาจดเซลลมะเรง
โดยสารเคมตางๆ เชน nitric oxide (NO), lyso-
somal enzymes, reactive oxygen species
(ROS) และ tumor necrosis factor (TNF)
เปนตน ในขณะเดยวกนยงทำาหนาทเปน APCs
นำาเสนอ cancer antigen ให CD4+ helper T
cell ซงจะหลง cytokines ตางๆ เชน interferon
(IFN)-γ, TNF ไปกระตนการแสดงออกของ MHC
class I และกระตนการทำางานของ cytotoxic T
cells (CTLs) ในบรเวณ tumor environment
นอกจากน macrophages ยงสามารถเปน APCs
นำาเสนอ cancer antigen ไดทงตอ CTLs และ
CD4+ T helper cells เรยกกระบวนการนวา
cross presentation (คอนำาเสนอไดทง MHC
class I ตอ CD8+ และผาน MHC class II ตอ
CD4+)
2. Cancer antigen presentation
โดย DCs และ APCs
นอกจาก macrophages ททำาหนาท
นำาเสนอแอนตเจนใหกบ T cell แลว APCs
ทสำาคญทกระตน T cell ได ด ทสดคอ DCs
ซงเปน professional APCs เนองจากโมเลกล
ทชวยในการกระตน T cell หลายชนด รวมทง
ม co-stimulatory molecules ตอ T cell
ซง professional APCs จะตองเดนทางไปยง
lymphoid organs เพอนำาเสนอแอนตเจนตอ
naïve T cell ใหกลายเปน effector T cell แลว
เดนทางกลบมายงบรเวณกอนมะเรงดงจะกลาว
ถดไปในขอ 3 อยางไรกตามใน tumor environ-
ment จะมสารยบยงการเจรญของ DCs อย ทำาให
immature DCsไมสามารถเปลยนเปน mature
DCs ได หรอถกยบยง maturation โดยสาร
VEGF, TGF- β, IL-10 ซง immature DCs ขาด
co-stimulatory molecules ทำาใหไมสามารถ
ทำาหนาทนำาเสนอแอนตเจนไดเตมท ในบางกรณ
immature DCs ยงไปกระตนให effector T
cell ทอยใน tumor environment เปลยนเปน
regulatory T cell (Treg) แทนทจะกลายเปน
CTLs ซง Treg ทำาหนาทกดภม
เซลลมะเรงเองสามารถทำาหนาทเปน
APCs ไดเนองจากมการแสดงออกของ MHC
class I (MHC class I พบในทกเซลลทมนวเคลยส)
อยางไรกตามการนำาเสนอแอนตเจนดวยเซลล
มะเรงสามารถกระตนภมไดนอย และเซลลมะเรง
เองกพยายามทจะกดการแสดงออก (Down
regulation) ของ MHC class I ดวย
3. Priming and activation of T
cells
Immature DCs เมอยอยโปรตนแลว
จะถกกระตนกลายเปน activated หรอ mature
DCs และเดนทางไป lymphoid organs โดย
แสดง chemokine receptor คอ CCR7 บน
ผวเซลลซงจะจบกบ CCL19 และ CCL21 ใน
secondary lymphoid organs ทำาให mature
DCs เดนทางไปยง secondary lymphoid
192 มะเรงววฒน 2562
organs ไดแก lymph nodes และ มามได
จากนน DCs จะนำาเสนอแอนตเจนตอ naïve
T cell โดยผานสญญาณ 2 ชนด ไดแก 1)
MHC – peptide – T cell receptor (TCR)
complex และ 2) Co-stimulatory signal คอ
B7 (บน DCs) - CD28 (บน T cell) interac-
tion เกดการหลง cytokines คอ IL-12, IL-2
เพอกระตน naïve T cell ใหกลายเปน effector
T cell (ซงหากมไมครบ 2 สญญาณอาจทำาให
ไ ม เ กด effector T cell เรยกวา T cell
tolerance) และกลายเปน T helper cell และ
CTLs ในทสด อยางไรกตามหาก T cell ถกกระตน
อยางตอเนองเปนระยะเวลานาน เชน การตดไวรส
เรอรง หรอมะเรง จะเกดการเพมจำานวนขนของ
negative regulatory markers บนผวเซลล เพอ
หยดการทำางานทมากเกนไป เรยกวาทำาใหเกด
T cell exhaustion ในระยะแรกหลงถกกระตน
T cell จะแสดง programmed cell death
protein -1 (PD-1) จำานวนปานกลาง เรยกเซลล
ระยะนวา exhausted T cell ซงยงสามารถฟนฟ
การทำางานของ T cell ในระยะนดวยการรกษา
ดวยยาภมคมกนบำาบด เชน anti-PD-1 หรอ
anti-PD-L1 ได แตเมอ T cell ถกกระตนนานขน
จะแสดง PD-1 จำานวนมาก รวมทงแสดงโมเลกล
อนๆ ทเสรม negative feedback เชน T-cell
immunoglobulin and mucin-domain
containing protein 3 (TIM-3), lymphocyte
activation gene 3 (LAG-3) เรยกระยะนวา
hyperexhausted T cell ซงมกจะฟนฟ
การทำางานไมได (unrecoverable) โมเลกล
ทสำาคญอกหนงชนดบนผว T cell คอ CTLA-4
ซงจบกบ B7 เหมอน CD28 โดยปกตแลว T cell
จะม CTLA-4 บนผวเซลลนอย แตจะเพมจำานวน
ขนเมอ T cell ไดถกกระตนดวยแอนตเจน
ซง CTLA-4 จะยบยง T cell activation โดย
แยง CD28 จบกบ B7 ทำาใหไมเกด B7-CD28
costimulatory signal เพราะฉะนนการใชยา
ภมคมกนบำาบดชนด anti-CTLA-4 จงมประโยชน
ในการกระตนใหเกด effector T cell
4. Trafficking T cells to tumor
เมอ T cell ถกกระตนกลายเปน effec-
tor T cells จะเคลอนทเขาสกระแสเลอดและ
เดนทางไปยงมะเรงทมแอนตเจนนนๆ โดยรบร
สาร chemokines ตางๆ เชน CCL2, CCL5,
CXCL9 และ CXCL10 ทหลงจากเซลลใน tumor
environment[4]
5. Infiltration of T cells into
tumor[4, 5]
กลไกในการเคลอนทของ effector
T cell จากกระแสเลอดเขาส tumor micro-
environment เชอวาเกดจากการจบตวระหวาง
T-cell และ ICAM-1, VACM-1 และselectins
ซงเปนโมเลกลบน endothelial cell จะชวย
อำานวยให T cell เคลอนทเขาส tumor environ-
ment ได นอกจากนบรเวณกอนมะเรงประกอบ
ไปดวยเซลลหลายชนด มสวนสำาคญ 2 สวนคอ
1) parenchyma ไดแก cancer cell และ
cancer stem cell (CSCs) 2) stroma คอ
เซลลเสรมโครงสราง ไดแก endothelial cell,
pericytes, fibroblasts, macrophage linage
cells, และ extracellular matrix เชน collagen
ซงเซลลและสวนประกอบตางๆ เหลาน มสวน
193มะเรงววฒน 2562
สำาคญทจะเสรมหรอยบยงการเคลอนทของ
effector T cell เขาใน tumor environment
เพอทำาการกำาจดเซลลมะเรง ซงจากการพสจนทาง
พยาธวทยา เราสามารถแบงชนดของมะเรงตาม
การมอยของเซลลภมคมกน ไดเปน 3 ชนด[6] ไดแก
a. Immune-inflamed tumor หรอ
T cell infiltrated tumor หรอ inflammatory
tumor คอมะเรงทมเซลลภมคมกนแทรกอย
ในบรเวณ parenchyma แลว เชน CD4+ และ
CD8+ T cell, myeloid cells, monocytes และ
ยงอาจ พบ cytokines ทถกหลงมาเพอเสรมการ
กระตน T cell ดวย เชน IFN type I และ II, IL-
2, IL-12 และ TNF มะเรงกลมนมเซลลภมคมกน
อยทกอนมะเรงแลว แตทำางานไมได เนองจากอาจ
มความบกพรองท effector phase หรอมะเรง
ม inhibitory signal ตอ T cell
b. Immune-excluded tumor คอ
มะเรงทมเซลลภมคมกนอยใน tumor environ-
ment แตไมแทรกเขาใกล parenchyma อาจจะ
คงอยใน stroma หรออยเพยงรอบๆ กอนเทานน
แสดงวาเซลลภมคมกนเตรยมพรอมจะทำางาน
แตผาน stroma เขาไปไมได
c. Immune-desert tumor คอมะเรง
ทแทบไมม effector T cell อยรอบ tumor
environment เลย
มะเรงกลม immune-excluded และ
immune-desert tumor รวมเรยกวา non T cell
infiltrated หรอ non inflammatory tumor
ซงกลไกกดภมคมกน เชน ขาด cytokine สำาคญ
โดยเฉพาะ type I IFN, ม dense stroma
อนประกอบดวย collagen และ fibroblast
ทำาให T cell ไมสามารถทะลเขาไปได เพราะ
ฉะนนการรกษามะเรงกลมนจงมงไปทการเปลยน
non inflammatory tumor ใหกลายเปน
inflammatory tumor และ/หรอ การเปลยนแปลง
โครงสรางของเซลลใน tumor environment
ใหเออตอการเคลอนทของ T cell มากขน
ดวยวธการ เชน การฉด IFN เขาในกอนมะเรง
เพอกระตน inflammation, การฉายรงส และ
การใหเคมบำาบด ซงมหลกฐานวาการฉายรงส
ชวยเพม IFN-β และกระตนการทำางานของ
intratumoral DCs[7] สวนการใหยาเคมบำาบด
ชวยกระตน cancer cell death และเกด cell
debris ซงจะเปนแอนตเจนตอไป[8] อยางไรกตาม
มะเรงหนงชนดอาจประกอบดวยทง inflamma-
tory และ non inflammatory tumor ได
6. Recognition of cancer cells by
T cells and killing of cancer cells
เมอ effector T cell เขาส tumor
environment จะรบรเซลลมะเรงผาน TCR และ
MHC class I หลงจากนนจะปลอย cytotoxic
granules เชน perforin, granzyme ออกมา
เพอกำาจดเซลลมะเรง[9] เมอเซลลมะเรงตาย
จะปลอยโมเลกลทม damage associated
molecular patterns (DAMPs) ซงจะถกรบร
โดย APCs หลงจากนน APCs จะหลงสาร type
I IFN และนำาเสนอแอนจเจนส T cell ตอไปกลบ
เขาสวงจรขนท 1[5] แตมะเรงสามารถหลบหลก
การกำาจดในขนตอนนโดยหลายวธ เชน
- โมเลกลบนผวเซลลมะเรง ซงจะไปจบ
กบโมเลกลบน T cell ทำาใหยบยงการทำางาน เชน
programmed death ligand 1 (PD-L1)
194 มะเรงววฒน 2562
- โมเลกลยบยงการทำางานบนผว T cell
เชน Lymphocyte activation gene 3 (LAG-
3) ไปแยงจบกบ MHC class II ทำาใหไมเกดการ
นำาเสนอแอนตเจน[10], T cell immunoglobulin
and mucin-domain containing-3 (TIM-3)
ไปกดการทำางานของ T helper cell[11]
- ม regulatory T cell (Treg) เชน
Foxhead box protein P3 (FoxP3)+ Treg
อยเปนจำานวนมากใน tumor environment
- มการผลตสารทเออตอการเจรญเตบโต
ของมะเรงเชน เอนไซม idoleamine-2,3-dioxy-
genase (IDO)
- เซลลมะเรงเปลยน M1 macrophage
ซงทำาหนาทเปน APCs ใหกลายเปน M2 macro-
phage โดยกระบวนการทเรยกวา re-education
ซง M2 macrophage จะสรางสาร vascular
และ endothelial growth factor เชน vascular
endothelial growth factor (VEGF), tumor
growth factor (TGF)-β, IL-10 สนบสนน
การเจรญเตบโตของกอนมะเรง ทำาให effector
T cell ไมสามารถทำางานได
- ม myeloid derived suppressor
cells (MDSCs) ซงมคณลกษณะกำากงระหวาง
myeloid cell และ differentiated immune
cell ถกคนพบใน tumor environment ไมนาน
มานในป 2009[12, 13] วาทำางานสนบสนนการเจรญ
เตบโตของกอนมะเรงและเพม angiogenesis
โดยการหลงสาร เชน TGF-β, IL-10 และ pro-
staglandins[2]
องคประกอบและประเภทของวคซนมะเรง
วคซนมองคประกอบทสำาคญ 2 สวนไดแก
1) แอนตเจนคอเชอหรอสวนประกอบของ
เชอทมความสามารถในการกระตนภม แบงออก
เปนหลายชนด[2] เชน
• Neoantigen เกดจาก mutation ซง
อาจเกดจาก gene mutation ทำาใหเกดแอนตเจน
ชนดใหมบนหรอในเซลลซ งไม เคยมในเซลล
ปกต หรอเกดจากการกลายพนธของ oncogene
หรอ tumor suppressor gene ทำาใหสญเสย
การทำางาน เชน p53 mutation ซง neoantigen
นม high immunogenicity
• Abnormally expressed antigen
คอแอนตเจนทมอยเดมของรางกาย (self-anti-
gen) แตไมแสดงออก (silence) ในเซลลปกต
แตแสดงออกบนเซลลมะเรง (De-repressed
expression) เชน cancer/testis antigens
(CTAs) ไดแก melanoma antigen gene (MAGE)
ในมะเรงผวหนงชนด melanoma, B melanoma
antigen (BAGE), New York esophageal
squamous cell carcinoma 1 (NY-ESO-1),
synovial sarcoma X – 2 (SSX-2)[14] หรอ
แอนตเจนทแสดงออกบนเซลลปกตแตมการ
แสดงออกเพมขนบนเซลลมะเรง (overexpres-
sion) เชน มะเรงเตานมมการเพมจำานวนขนของ
human epidermal growth factor receptor
2 (HER-2)/Neu ซงเปนกลม proto-oncogene
• Oncogenic viral proteins คอ
แอนตเจนทเกดจากการแสดงออกของไวรส
บางชนดทสมพนธตอการเกดมะเรง โดยทำาให
เกดการอกเสบเรอรง (chronic inflammation)
195มะเรงววฒน 2562
ตารางท 1 สรป cancer-immunity cycle และการรกษาทมบทบาทในแตละขนตอน
Step in cancer-immunity cycle
Stimulators Inhibitors Potential therapeutic approaches
1. Release of cancer antigen
Immunogenic or necrotic cell death
Tolergenic or apoptotic cell death
Chemotherapy RadiationTargeted therapy
2. Antigen presentation • Proinflammatory cytokines: TNF-α, IL-1, IFN-α• Immune cell factors: CD40L/CD40• Endogenous adjuvants released from dying tumors: CDN (STING ligand), ATP, HMGB1• TLR ligands
• IL-10, IL-4, IL-13• DC immaturity
Cancer vaccinesCD40 agonistsIFN-αGM-CSFTLR agonists
3. Priming and activation • Costimulatory signals - CD28:B7, CD137: CD137L, OX40:OX40L, CD27:CD70, • IL-2, IL-12Note: X:Y = molecules on T-cell: molecules on APCs
• CTLA4:B7, PD-L1:PD-1• Prostaglandins• T cell tolerance• TregNote: X:Y = molecules on T-cell: molecules on APCs
Anti-CTLA4CD137/OX40/CD27 agonistsIL-2IL-12
4. T-cell trafficking to tumors
CX3CL1, CXCL9, CXCL10, CCL5
-
5. T-cell infiltration into tumors
ICAM1, selectins VEGF, endothelin B receptor
Anti-VEGF
6. T-cell recognition of cancer cell
T cell receptor Reduced peptide-MHC expression on cancer cells
Adoptive T cell transferCARs T-cell
7. T-cell killing IFN-γ, T cell granule content
• Molecules: PD-L1:PD-1, PD-L1:B7, TIM-3: phospholipids, LAG-3, IDO, Arginase, TGF-β• Cells: Treg, MDSCs, M2 macrophages• Hypoxia
Anti-PD-1Anti-PD-L1IDO inhibitors
Abbreviations: ATP = adenosine triphosphate; CARs = chimeric antigen receptors; CCL = C-C motif chemokine ligand; CD = cluster of differen-tiation; CXCL = C-X-C motif chemokine ligand; CTLA4 = cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4; DC = dendritic cell; GM-CSF = granulo-cyte-macrophage colony stimulating factor; HMGB-1 = high mobility group box 1; ICAM = intercellular adhesion molecule 1; IDO = idoleam-ine-2,3-dioxygenase; IFN = interferon; IL = interleukin; LAG = lymphocyte activation gene; MDSCs = myeloid-derived suppressor cells; MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed cell death protein -1; PD-L1 = programmed death ligand 1; TGF = tumor growth factor; TIM = T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein; TLR = toll-like receptor; TNF = tumor necrosis factor; Treg = regulatory T cell; VEGF = vascular endothelial growth factor.
196 มะเรงววฒน 2562
มกจะม high immunogenic เนองจากเปนโปรตนแปลกปลอม ไดแก การตดเชอ EBV ใน B cell lymphoma และ nasopharyngeal carcinoma, HPV ในการเกดมะเรงปากมดลก ตลอดจน HBV และ HCV ในการเกดมะเรงตบ • Oncofetal antigen คอ แอนตเจนทมการแสดงออกในมะเรงและเซลลตวออน (fetal tissues) แตไมพบในเซลลผใหญปกต แต มจำานวนเพมขนไดในภาวะอกเสบเรอรง บางชนด การแสดงออกของแอนตเจนหรอโปรตนเหลานมประโยชนในการตรวจตดตามผปวยมะเรงบางชนดทมการแสดงออกของแอนตเจนเหลาน เชน alpha fetoprotein (AFP) ในมะเรงตบ และ carcinoembryonic antigen (CEA) ในมะเรงปอด และมะเรงลำาไสใหญและทวารหนก • Altered glycolipid or glycoprotein antigen เชน mucin 1 (MUC-1) ในมะเรงเตานมและมะเรงรงไข หากจำาแนกโดยการแสดงออกของแอนตเจน แอนตเจนบางชนดสามารถพบในเซลลปกตและเซลลมะเรง เชน glycoprotein (gp) 100, Melan-A/Mart-I และ tyrosinase ใน melanoma, prostate-specific antigen (PSA) และ prostatic acid phosphatase (PAP) ในมะเรงตอมลกหมาก และ mammaglobin-A ในมะเรงเตานม แตแอนตเจนบางตวจะมการแสดงออกเพมขนอยางมากในเซลลมะเรงเทยบกบเซลลปกตดงกลาวไปในขางตน เชน CEA, MUC-1, Her-2/Neu, p53 tumor suppressor gene, human telomerase reverse transcriptase (hTERT) และ antiapoptotic protein บางตวเชน livin และ survivin
การผลตวคซนมะเรงสามารถเลอกใช
แอนตเจนไดหลายแบบ โดยหลกการแลวควรเลอก
ทมความแตกตางจากเซลลรางกาย (foreignness)
มาก เพอใหม high immunogenicity เชน
การใชสารพนธกรรม deoxyribonucleic acid
(DNA) หรอ ribonucleic acid (RNA) ทถอดรหส
ใหโปรตนของเซลลมะเรง ซงมกจะม mutation
ทแตกตางจากเซลลรางกาย, การใชเปปไทดหรอ
ชนสวนจากเซลลมะเรงทเปนผลมาจาก muta-
tion หรอแมกระทงการใชเซลลมะเรงทงเซลลเปน
แอนตเจน ซงแตละวธมขอดขอเสยแตกตางกน
ดงจะกลาวถดไป
2) adjuvant คอสารเสรมทใหพรอม
แอนต เจนเพอสงเสรมการสรางภมคมกน [2]
Adjuvant ทใชกนอยางแพรหลาย เชน สวน
ประกอบของ Alum (Aluminium phosphate,
aluminium hydroxide, potassium alumi-
nium sulfate) ตวอยางสาร adjuvant อนๆ เชน
mineral oil, BCG, cytokines ตางๆ เชน IL-1,
IL-2, IL-12, complement factor, modified
LPS (lipopolysaccharides) และ squalene
เปนตน
เปปไทดวคซน (Peptide antigen vaccine)
การเลอกใชเปปไทดแอนตเจนในการผลต
วคซนมขอดคอสามารถจบ T cell ไดโดยตรง
โดยเฉพาะหากเลอกใช neoantigen ซงเกดขน
ใหมจากการกลายพนธ ซงมกม high immuno-
genicity นอกจากนยงสามารถสงเคราะหไดงาย
มผลขางเคยงนอย มความจำาเพาะเจาะจง และ
สามารถใชเปปไทดหลายชนดในวคซนเดยวได[15]
197มะเรงววฒน 2562
อยางไรกตามขอสำาคญในการเลอกเปปไทด
แอนตเจนมาใชเปนวคซนคอ 1) ตองสามารถจบ
กบ MHC molecule ไดด (ม high affinity) และ
2) ตองถกรบรโดย T cell ผาน TCR[16] เพราะ
ฉะนนอปสรรคในการผลตเปปไทดวคซน มหลาย
ประการ เชน 1) ผปวยมะเรงชนดเดยวกนมทง
แอนตเจนทพบรวมกนในกลมมะเรงนนๆ (shared
antigen) และแอนตเจนทเกดจากการกลายพนธ
เฉพาะคน (personalized antigen) เพราะ
ฉะนนการใชวคซนทมแต shared antigen อาจ
ไมไดผลในผปวยทกราย 2) ทกการกลายพนธ
ไมไดสรางโปรตนทม high immunogenic โดย
เฉพาะใน point mutation เพราะฉะนนเปป
ไทดทเกดขนจากการยอยโปรตนนนๆ จงอาจจบ
กบ MHC molecule (บน APCs) หรอ TCR (บน
T cell) ไดไมดจงไมเกดการรบรแอนตเจนของ
T cell[6] ในปจจบนมการนำาเทคโนโลย next
generation genome sequencing (NGS)
มาใชในการวเคราะหสารพนธกรรม RNA และ
DNA ของมะเรงทำาใหทราบชนดของ neoanti-
gen ทจะเกดจากสารพนธกรรมเหลานนได รวม
ทงมโปรแกรมการวเคราะหทำานายการจบตวของ
เปปไทดกบ MHC molecule ได ทำาใหเออตอ
การสรางเปปไทดวคซนมากขน[17-19]
กระบวนการสรางแอนตเจนวคซนเรม
จากการวเคราะหลำาดบสารพนธกรรมทถอดรหส
ใหโปรตน (exome sequencing) DNA และ
RNA จากชนเนอของผปวย จากนนนำาลำาดบสาร
พนธกรรมมาวเคราะหหาจดทมการกลายพนธ
โดยเทยบชนเนอมะเรงกบชนเนอปกต เมอไดจด
ทมการกลายพนธแลวจะแยกสวนทเปน non
germline mutation มาเขาโปรแกรมวเคราะห
ทำานายหาเปปไทดแอนตเจนทมความเปนไปได
วาจะกระตนภมไดดทสด[15] เปปไทดสงเคราะหม
ทงแบบสายสน (synthetic short peptides,
SSPs) ขนาดประมาณ 8-11 กรดอะมโนและ
เปปไทดสายยาว (synthetic long peptides,
SLPs) ขนาดประมาณ 15 กรดอะมโนหรอมากกวา
ซง SLPs มโอกาสกระตนภมไดมประสทธภาพ
กวา[20] หลงจากนนเปปไทดทถกคดเลอกจะ
ถกสงเคราะหขนเปนวคซนซงจำาเพาะสำาหรบ
ผปวยแตละคน เมอผานกระบวนการผลตทงหมด
วคซนจะถกนำาไปฉดใหผปวยโดยใหรวมกบสาร
adjuvant ซงเสรมการกระตนภมของวคซน ซงสาร
adjuvant ทใชบอย เชน Montanide หรอ MF59
emulsions, dsRNA, poly I:C หรอ poly IC:LC,
Toll-like receptor targeting agent เชน CpG
oligonucleotides
งานวจยทางคลนกทใช shared neoan-
tigen vaccine ในโรคมะเรงตางๆ ใหผลเปน
ทนาพอใจ และมผลขางเคยงนอย แตจำานวน
ผปวยททำาการศกษายงคอนขางนอย ดงแสดงใน
ตารางท 2 งานวจยทสำาคญทแสดงใหเหนถงความ
เปนไปไดในการนำา shared neoantigen vaccine
มาใชในการรกษา คองานวจยทางคลนกระยะท 3
โดย Schwartzentruber และคณะในป 2011
ทำาการศกษาผปวยมะเรงผวหนงชนด melanoma
ระยะท 4 และระยะลกลามเฉพาะท (locally
advanced) โดยเปรยบเทยบการใหเปปไทด
วคซน ทใช gp100 รวมกบสาร adjuvant คอ
Montanide ISA-51 ตามดวย IL-2 กบการให IL-2
อยางเดยวในผปวยจำานวน 185 คน[21] พบวาการ
198 มะเรงววฒน 2562
ภาพท 2 แสดงขนตอนการผลตวคซนชนดเปปไทด
ตอบสนองของโรค (overall response rate)
เพมขนจากรอยละ 6 เปนรอยละ 16 (p=0.03)
เพมอตราการปลอดโรค (progression free
survival) จาก 1.6 เดอนเปน 2.2 เดอน (p=0.008)
และมแนวโนมเพมคามธยฐานการรอดชวต
(median survival) จาก 11.1 เดอนเปน 17.8
เดอน (p=0.06)
สวนงานวจยทางคลนกทสำาคญในการ
ใชประโยชนจาก NGS เพอหา personalized
neoantigen (ตารางท 3 ) ไดแกการศกษา
ระยะท 1 โดย Ott และคณะ[22] ตพมพในป 2017
ทำาการศกษาชนเนอในผปวยมะเรงผวหนงชนด
melanoma ระยะท 3-4 จำานวน 10 คน และ
คดเลอก neoantigen จำานวน 13-20 ชนดตอ
ผปวย 1 คนมาทำาการผลตเปปไทดสายยาวแลวฉด
กลบเขาไปในผปวยจำานวน 6 คน (ระยะท 3 จำานวน
4 คนและระยะท 4 จำานวน 2 คน ซงทง 2 คนมการ
กระจายไปปอด) รวมกบการใหสาร adjuvant คอ
poly-IC:LC การฉดวคซนทำาภายหลงการผาตด
ดวย curative intent ประมาณ 18 สปดาห
ผลการศกษาพบวา เกดการกระตน CD4+ และ
CD8+ T cell ทจำาเพาะตอ neoantigen จำานวน
รอยละ 60 และ 16 ตามลำาดบ จาก neoantigen
ทฉดเขาไปทงหมดรวมทกผปวย 97 neoantigens
ผปวยระยะท 3 ทง 4 คนยงคงปลอดการกำาเรบ
ของโรคภายหลงการฉดวคซน 25 เดอน สวนผปวย
ระยะท 4 ทง 2 คนมการกำาเรบของโรคทประมาณ
12-15 เดอนหลงจากการฉดวคซน ซงทง 2 คนได
รบการรกษาตอดวยยาภมคมกนบำาบด anti-PD-1
และมการตอบสนองแบบยบหมด (complete
199มะเรงววฒน 2562
ตารา
งท 2
ตวอ
ยางง
านวจ
ยทาง
คลนก
ทใช
shar
ed a
ntige
n va
ccin
e
Auth
ors
Year
NIn
dica
tions
Pept
ide
Adju
vant
Out
com
es
Kent
er [2
3]20
0920
HPV-
16-p
ositi
ve, g
rade
3 v
ulva
r
intra
epith
elia
l neo
plas
ia
SLPs
of H
PV-1
6 vi
ral o
ncop
rote
ins
E6 a
nd E
7
IFAGr
1-2
loca
l sw
ellin
g 10
0%
Gr1-
2 fe
ver 6
4%
At 3
mo
cR 6
0%
cCR
25%
(No
dete
ctab
le H
PV-1
6 4/
5)
At 1
2 m
onth
s
cR 7
9% (1
5/19
)
cCR
47%
(9/1
9)
Rahm
a et
al[2
4]20
1453
Adva
nced
can
cer (
38 w
ith
colo
rect
al, 1
1 w
ith p
ancr
eatic
,
1 w
ith c
omm
on b
ile d
uct a
nd
3 w
ith lu
ng)
Mut
ant R
AS p
eptid
esIL
-2 (a
rm A
),
GM-C
SF (a
rm
B), o
r bot
h
(arm
C)
med
ian
PFS
3.6
med
ian
OS
16.9
mon
ths,
Imm
une
resp
onse
to th
e re
leva
nt R
AS p
eptid
e
20/3
7 (5
4%) (
92.3
% o
f pat
ient
s on
arm
B o
nly,
less
in a
rm A
,C)
Schw
artz
entru
-
ber e
t al[2
1]
2011
Phas
e III
185
185
Loca
lly a
dvan
ced
or
adva
nced
sta
ge c
utan
eous
mel
anom
a
Gp10
0:20
9-21
7(21
0M)
IFAov
eral
l res
pons
e ra
te 6
vs
16%
(p=0
.03)
PFS
1.6
vs 2
.2 m
o (p
=0.0
08)
med
ian
OS
11.1
vs
17.8
mo
(p=0
.06)
Abbr
evia
tions
: cCR
= c
linica
l com
plet
e re
spon
se; c
R =
clin
ical r
espo
nse;
Gp
= gl
ycop
rote
in; G
M-C
SF =
gra
nulo
cyte
-mac
roph
age
colo
ny s
timul
atin
g fa
ctor
; Gr =
gra
de;
HPV
= hu
man
pap
illom
a vi
rus;
IFA =
Inco
mpl
ete
Freu
nd’s
Adj
uvan
t (หร
อ M
onta
nide
ISA-
51);
IL =
inte
rleuk
in; m
o =
mon
ths;
OS
= ov
eral
l sur
viva
l; PF
S =
prog
ress
ion
free
surv
ival
; SLP
s =
synt
hetic
long
pep
tides
.
200 มะเรงววฒน 2562
ตารา
งท 3
ตวอ
ยางง
านวจ
ยทาง
คลนก
ทใช
pers
onal
ized
neoa
ntige
n
Auth
ors
Year
NIn
dica
tions
Pept
ide
Adju
-
vant
Out
com
esSu
bseq
uent
Rx
afte
r pro
gres
sion
Ott
et a
l[22]
2017
Phas
e I
10St
age
III-IV
cut
aneo
us
mel
anom
a
13-2
0
neoa
ntige
n/pt
;
subc
utan
eous
inje
ctio
n
Poly
IC:L
C,
TLR-
3
Evid
ence
of T
-cel
l
resp
onse
Anti-
PD-1
Kesk
in e
t
al[2
5]
2018
Phas
e I/I
B
10ne
wly
dia
gnos
ed
MGM
T-
unm
ethy
late
d GB
M,
afte
r sx
and
RT
Up to
20
neoa
n-
tigen
/pt;
subc
uta-
neou
s in
ject
ion
Poly
IC:L
C
Evid
ence
of T
-cel
l
resp
onse
,
Med
ian
PFS
7.6
mo
Med
ian
OS
16.8
mo
Beva
cizum
ab,
re-s
urge
ry,
Anti-
PD-L
1
Abbr
evia
tions
: GBM
= g
liobl
asto
ma;
MGM
T =
met
hylg
uani
ne m
ethy
ltran
sfer
ase;
mo
= m
onth
s; O
S =
over
all
surv
ival
;
PD-1
= p
rogr
amm
ed c
ell d
eath
pro
tein
-1; P
D-L1
= p
rogr
amm
ed d
eath
liga
nd 1
; PFS
= p
rogr
essio
n fre
e su
rviv
al; p
t = p
atie
nt;
RT =
radi
atio
n; R
x =
treat
men
t; SL
Ps =
syn
thet
ic lo
ng p
eptid
es; s
x =
surg
ery;
TLR
= to
ll lik
e re
cept
or.
201มะเรงววฒน 2562
response) นอกจากนยงมงานวจยเกยวกบการ
ใช personalized neoantigen vaccine ใน
มะเรงชนดตางๆ อกหลายงานวจยแตยงเปนระยะ
ตนเทานน[3]
Nucleic acid vaccine
Nucleic acid คอสารพนธกรรมในเซลล
ไดแก DNA และ RNA ซง DNA อยในโครโมโซม
ในนวเคลยส จะถกถอดรหส (transcription)
โดย RNA polymerase ใหกลายเปน messenger
RNA (mRNA) และออกจากนวเคลยสไปอย
ใน cytoplasm หลงจากนน ribosome จะ
ทำาหนาทอานลำาดบเบส (translation) บน mRNA
ใหกลายเปนสายยาวของกรดอะมโน เรยกวา
โปรตน เพราะฉะนนการผลตวคซน DNA หรอ
RNA นาจะเปนวธกระตน CD8+ T cell ไดดทสด
เพราะเกด neoantigen ในเซลล ทำาใหผานการ
ยอยโดย proteasome และนำาเสนอผาน MHC
class I[2] ตางจากเปปไทดซงเปน exogenous
antigen จะจบกบ MHC class II และกระตน
CD4+ T cell เปนสวนใหญ ไมไดกระตน CD8+
T cell โดยตรง ยกเวนเมอม cross presentation
ผาน DCs ดงแสดงในภาพท 3
ภาพท 3 แสดงการนำาเสนอแอนตเจนโดย MHC class I และ MHC class II
202 มะเรงววฒน 2562
DNA vaccine สรางจากการนำายน
สงเคราะหทจะกอใหเกดแอนตเจน (antigen
encoding gene) ไปแทรกอยในตวนำา (vector)
เชน plasmid ของแบคทเรย เมอถกฉดเขาไปใน
รางกาย DNA-plasmid กจะถกจบกนเขาไปใน
เซลล หลงจากนน vector จะนำายนนนแทรกเขาไป
อยในนวเคลยส กอใหเกด กระบวนการ tran-
scription และ translation เพอใหไดแอนตเจน
ตอไป นอกจากนตวแบคทเรยเองยงทำาหนาท
เปน PAMPs กระตน innate immunity ผาน TLRs
หรอ PRRs อนๆ ไดอกดวย[14] จงนำาไปสการ
กระตนทง CD4+ และ CD8+ T cell อยางไรกตาม
DNA vaccine ยงกระตนภมคมกนไดไมดเมอ
เทยบกบ peptide หรอวคซนประเภทอนๆ
ซงอาจจะเกดจากความลำาบากในการเคลอนท
เขานวเคลยสของ DNA-plasmid complex[26]
RNA vaccine สรางจากการสงเคราะห
สาย mRNA ในหลอดทดลอง (in vitro tran-
scription, IVT) โดยใช DNA แมแบบจากการ
วเคราะหชนเนอของผปวยดวย NGS หลงจากนน
ฉดกลบเขาไปในผปวย ซง mRNA จะถกจบ
เขาในเซลล เกดกระบวนการผลตแอนตเจน
เหมอนกบ DNA vaccine อยางไรกตามแอนตเจน
ทเกดใน cytoplasm เปน intracellular anti-
gen ซงจะผานการยอยดวย proteasome เปน
เปปไทดและนำาเสนอผาน MHC class I ขอดของ
RNA vaccine คอ ไมตองเขาไปในนวเคลยสเพอ
ทำางาน และสามารถผลต RNA จำานวนมากจากชน
เนอทมอยจำากดได[26] งานวจยทางคลนกแรกทใช
RNA Vaccine ในมนษยทำาโดย Sahin และคณะ[27]
ตพมพในป 2017 ทำาการศกษาในผปวยมะเรง
ผวหนงชนด melanoma จำานวน 13 คน โดยใช
mRNA สงเคราะห 2 สายตอผปวย 1 ราย แตละ
สายจะทำาใหเกด 5 neoantigen ฉดเขาไปท
ตอมนำาเหลองบรเวณขาหนบจำานวน 8 โดส (dose)
พบวาม T cell response 60% จาก 125
mutations ในวคซน ผปวย 8 คนทปราศจาก
โรค ณ เวลาทไดรบวคซนมระยะปลอดโรคอยท
12-23 เดอน ผปวย 5 คนมการกลบเปนซำาของโรค
ในขณะไดรบวคซน ทนาสนใจคอมผปวย 1 ราย
ทมการกำาเรบของโรค ไดรบการรกษาควบคไปกบ
การใหยา anti-PD-1 มการตอบสนองแบบยบหมด
(complete response)
Viral-based vaccine
ไวรสสามารถนำามาใชในการนำาพาสาร
พนธกรรม DNA หรอยนเขาไปในเซลล เพอให
เกดกระบวนการสรางและนำาเสนอแอนตเจนได
แนวความคดนมขอดคอไวรสสวนใหญสามารถ
กระตนภมไดด เมอฉดเขารางกายมกจะดงดด
ให professional APCs มาในบรเวณทฉดและ
uptake ไวรสเขาไปในเซลล นอกจากนการ
ตดตอสารพนธกรรมเขาไปในสวนประกอบของ
ไวรสสามารถทำาไดงาย อยางไรกตามขอจำากด
ของการใช viral based vaccine คอไวรสบางตว
อาจกระตนใหรางกายสรางแอนตบอดตอตวไวรส
นนๆ ได จงไมเหมาะกบการใชเปนระยะเวลา
นาน[28] ไวรสทถกนำามาศกษาเพอทำาวคซนมะเรง
เชน Pox virus (vaccinia virus, modified
vaccinia ankara (MVA)), Avian poxvirus
(fowl virus, canarypox (ALVAC)), Adeno-
virus โดยทกลม poxvirus เปนกลมทถกนำามา
203มะเรงววฒน 2562
ศกษามากทสดเนองจากกระตนภมไดด เขาไป
ทำางานใน cytoplasm เทานนจงไมเสยงตอ
การเกด genome mutation ในนวเคลยส ม
ความสามารถในการแบงตวสงจงสรางแอนตเจน
ไดมาก แต poxvirus กระตนใหรางกายเกด
แอนตบอดไดและตว vaccinia virus สามารถ
ทำาใหเกดโรคไดใน immunocompromised
host สวน avain poxvirus ไมกอใหเกดโรคในคน
ไมทำาใหรางกายสรางแอนตบอดมาตาน แตกระตน
ภมไดไมดเทากลม poxvirus
งานวจยทางคลนกแบบสมระยะท 2
โดย Kantoff และ คณะ[29] ตพมพในป 2010
ทำาการศกษาในผปวยมะเรงตอมลกหมากระยะ
แพรกระจายทไมตอบสนองตอการรกษาดวย
การกำาจดฮอรโมน (metastatic castration
resistant prostate cancer, mCRPC) จำานวน
125 คน โดยเทยบระหวางการใหกบไมใหวคซน
PROSTVAC[30] ซงประกอบไปดวย 1) Priming
phase ดวย vaccinia-based vaccine ฉดทาง
ใตผวหนง (subcutaneous route) ในวนท 1
และ 2) Boost phase ดวย fowlpox-based
vaccine จำานวน 6 โดส ฉดวนท 14, 28, 56, 84,
112, 140 โดยวคซนทง 2 ชนดถกตดตอแทรก
ยนทสราง PSA และ costimulatory molecules
ลงไปใน vector และใหพรอมกบสาร adjuvant
คอ granulocyte-macrophage colony stimu-
lating factor (GM-CSF) ผลการศกษาพบวา
มธยฐานการปลอดโรคซงเปนผลการศกษาหลก
ไมแตกตางกนท 3.8 และ 3.7 เดอนในกลมทได
วคซนและไดยาหลอกตามลำาดบ แตกลมทไดรบ
วคซนมอตราการรอดชวตท 3 ปเพมขนอยางม
นยยะสำาคญทางสถต คดเปนรอยละ 30 (25/82
คน) เทยบกบรอยละ 17 (7/40 คน) รวมทงม
มธยฐานการรอดชวตเพมขน (25.1 vs 16.6 เดอน,
HR 0.56, 95% CI 0.37-0.85, p=0.006) ผล
การศกษานนำาไปสงานวจยทางคลนกแบบสม
ระยะท 3 โดย Gulley และคณะ โดยทำาการศกษา
ในป 2011-2015 ในผปวย mCRPC จำานวน 1297
คน สมเขา 3 กลมไดแก กลมท 1 ไดรบวคซน
กลมท 2 ไดรบวคซนและ GM-CSF และกลมท 3
ไดรบยาหลอก ผลการศกษาไดถกเผยแพรใน
รปแบบบทคดยอในป 2018 พบวาคามธยฐาน
การรอดชวตของทง 3 กลมไมตางกน (34.8 vs
33.9 vs 34.7 เดอน)[31] อยางไรกตามคามธยฐาน
การรอดชวตของทง 3 กลมเพมขนจากผลการ
ศกษาเดมประมาณ 1 ป แสดงใหเหนถงมาตรฐาน
การรกษาทสงขนใน mCRPC โดยสรปแลวยงไมม
หลกฐานทแสดงถงประสทธภาพอยางชดเจนของ
viral based vaccine นในมะเรงตอมลกหมาก
Tumor cell vaccines
วคซนท ใช เซลลมะเร งท ง เซลล เปน
แอนตเจนเปนวคซนมะเรงทถกคดคนในยคแรก
โดยการนำาชนเนอของผปวยมากระตนเกด
apoptosis หรอ necrosis โดยวธการตางๆ
เชน การฉายรงส (radiation), การอาบแสง
อลตราไวโอเลต (ultraviolet irradiation), การใช
กรด (hypochlorous acid), การแชแขงและ
ละลาย (freezing – thawing) และการใชความรอน
(hyperthermia) ทำาใหเกดแอนตเจน เรยกวา
tumor cell lysate แลวทำาการฉด tumor
cell lysate กลบเขาไปในผปวย โดยใหรวมกบ
204 มะเรงววฒน 2562
สารกระตนภมตางๆ เชน GM-CSF, Bacillus
Calmette–Guérin (BCG) หรอนำาไป pulse
กบ DCs และฉดกลบเขาไปในรปแบบแอนตเจน
ทถกนำาเสนอบน DCs เรยบรอยแลว ซงขอดของ
การใชเซลลมะเรงมาเปนวคซนคอไดแอนตเจน
จำานวนมาก ซงเปนทง self antigen, non self
antigen และ neoantigen[16] จงสามารถ
กระตนภมคมกนทง humoral และ adaptive
immunity[32, 33] แตเนองจากภมคมกนถกกระตน
เปนวงกวางไมเฉพาะ T cell จงอาจมปรมาณ
T cell ทจำาเพาะตอมะเรงไมเพยงพอ วคซนทใช
เซลลมะเรง แบงเปน 2 ชนด[23] คอ
1) Autologous tumor cell vaccine
คอวคซนทใชเซลลมะเรงของผปวยคนเดยว ขอด
คอเกดแอนตเจนทเปนตวแทนของ tumor as-
sociated antigen ทงหมดของผปวยคนนน โดย
ไมตองคดเลอกมาเพยงสวนหนง หรอคาดเดาจาก
โปรแกรมเหมอน peptide vaccine แตขอจำากด
กคอจำาเปนตองไดชนเนอจำานวนเพยงพอ ซงอาจ
ทำาไดยากในการตดชนเนอจากบางอวยวะ[34]
นอกจากนยงไมสามารถนำาไปใชกบผปวยคนอนๆ
ได
2) Allogenic tumor cell vaccine คอ
วคซนทใชเซลลมะเรงจากผปวยโรคมะเรงเดยวกน
หลายคน เพอใหไดแอนตเจนรวมของโรคมะเรง
นนๆ และนำากลบไปฉดในผปวย ซงวคซนทได
ประกอบไปดวยแอนตเจนจากทง shared mu-
tation ของมะเรงชนดนน และ personalized
mutation ซงอาจมซำาหรอไมซำากนในผปวยแตละ
ราย ขอดของวธนคอสามารถใชวคซนกบผปวยได
หลายราย
Dendritic cell vaccine
ดงทกลาวไปแลวในขางตนวา DCs ใน
tumor environment มกถกยบยง matu-
ration ทำาใหไมสามารถนำาเสนอแอนตเจนได
อยางมประสทธภาพ และอาจนำาไปสการเกด
T cell tolerance จงมผคดคนการผลต mature
DCs จากเลอดโดย leukapheresis เพอใหได
peripheral blood monocytes (PBMCs)
และนำาไปเลยง หลงจากนนนำาผกตด (priming/
pulsing) กบแอนตเจนในหลอดทดลอง ผสมกบ
สาร adjuvant ทเสรมการทำางานของ DCs เชน
toll-like receptor ligands คอ CpG-DNA,
GM-CSF, IL-12 และฉดกลบเขาไปในผปวย
เรยกวา dendritic cell vaccine ซงการทำา DCs
priming สามารถใชแอนตเจนทกชนดดงกลาว
ขางตนมา prime กบ DCs ในหลอดทดลอง เพอ
ขามขนตอน in vivo antigen presentation เชน
peptide pulsed DCs, mRNA transfected
DCs[26, 35], tumor cell pulsed DCs[36, 37]
คณสมบตของ DC vaccine ทด ไดแก 1) ม
costimulatory molecules 2) สามารถตอบ
สนองตอ chemokine ทสรางจากตอมนำาเหลอง
และเดนทางไปยงตอมนำาเหลองเพอนำาเสนอ
แอนตเจนได หรอในอดมคตคอม CCR7 ซงเปน
receptor ตามธรรมชาต และ 3) สราง cytokine
ทจำาเปนตอการทำางานของตว DCs เองได เชน
IL-12p70
ความพยายามในการนำา DC vaccine
มาใชทางคลนกครงแรกเกดขนในป 1996 โดย
Murphy และคณะ[38] ไดทำางานวจยระยะท 1
ในผปวยมะเรงตอมลกหมากระยะแพรกระจาย
205มะเรงววฒน 2562
โดยให DC vaccine ซงผลตจาก autologous
DCs ผกตดกบเปปไทด HLA-A0201 ซงผลตจาก
prostate specific membrane antigen (PSMA)
ผลการศกษาพบวาสามารถลดคา PSA ในเลอด
ได หลงจากนนไดเกดงานวจยทางคลนกโดยใช
DC vaccine ในมะเรงชนดตางๆ มากมาย ในป
2006 Small และคณะ[39] ไดทำางานวจยแบบสม
เปรยบเทยบการใหและไมให Sipuleucel-T
คอ DC vaccine ทผลตจาก PBMCs ซงถกกระตน
ดวย PA2024 อนประกอบไปดวยแอนตเจน คอ
prostate antigen และ prostatic acid phos-
phatase (PAP) และสาร adjuvant คอ GM-CSF
ในผปวยมะเรงตอมลกหมากระยะแพรกระจายท
ไมตอบสนองตอการรกษาดวยการกำาจดฮอรโมน
(metastatic castrate-resistant prostate
cancer, mCRPC) จำานวน 127 คน พบวากลมท
ไดรบ Sipuleucel-T มคามธยฐานการรอดชวต
ทมากกวากลมทไดยาหลอกอยางมนยยะสำาคญ
คดเปน 25.9 สปดาห เปรยบเทยบกบ 21.4
สปดาห ตามลำาดบ (p=0.01, HR 1.70, 95%CI
1.13-2.56) อยางไรกตามคามธยฐานระยะเวลาท
มการกำาเรบของโรค (median time to progres-
sion) ของทงสองกลม ซงเปนผลลพธหลกของงาน
วจยน ไมแตกตางกน
ตอมาในป 2010 Kantoff และคณะ[40]
ไดตอยอดผลงานวจยขางตนโดยทำางานวจย
แบบสมระยะท 3 ในผปวย mCRPC จำานวน 512
คน พบวาการให Sipuleucel-T เพมมธยฐาน
การรอดชวตจาก 21.7 เดอนในกลมทไดยาหลอก
เปน 25.8 เดอนในกลมทได Sipuleucel-T
(p=0.02, HR 0.77, 95%CI 0.61-0.97) นำาไปส
การเปนวคซนมะเรงชนดแรกทไดรบการยอมรบ
โดยองคการอาหารและยาของสหรฐอเมรกาใหใช
ในการรกษาผปวยมะเรงตอมลกหมาก mCRPC
อยางไรกตามบนผวเซลลของ DCs ยง
คงมโปรตนโมเลกลอนๆ ทมทงเพมประสทธภาพ
ในการกำาจดเซลลมะเรงและกดการกำาจดมะเรง
ดงสรปในตารางท 4[14] เพราะฉะนนการใช DC
vaccine ควบคกบการรกษาอนๆ ทยบยงการ
ทำางานของ inhibitory molecules นาจะชวย
ตารางท 4 activating และ inhibitory molecules บน dendritic cells
Activating molecules Inhibitory molecules
โปรตน เชน CD40, CD40L
Costimulatory molecules เชน CD70, GITRL,
4-1BBL (CD173L), OX40L
Proinflammatory factors เชน IL-12p70, IL2,
IL-18, CCR7, CXCL10
Ubiquitin-editing enzyme A20
Suppressor of cytokine signaling (SOCS1)
Scavenger receptor (SRA/CD204)
206 มะเรงววฒน 2562
เพมประสทธภาพของวคซนได ซงยงคงตองม
การศกษาตอไป ขอจำากดของ DC vaccine คอ
1) การผลตวคซนตองเกบเซลลจากตวผปวยเอง
และนำาไปเพาะเลยงใหเพมจำานวน จงมขนตอนท
ยงยาก ไมสามารถใชในผปวยรายอนได[2] 2) ตอง
เลอกแอนตเจนทกระตนภมไดดเพอจบกบ DCs
3) แมจะเอาแอนตเจนทสำาคญ prime กบ DCs
แลว กไมสามารถคาดเดาไดวาในขนตอน antigen
presentation ตอ T cell ทำาไดครบถวน และม
co-stimulatory signal ครบถวนหรอไม[15]
หลกฐานทางคลนกและผลการรกษาดวยวคซน
ในมะเรงชนดตางๆ
นอกเหนอจากผลงานวจยวคซนมะเรง
ในโรคมะเรงผวหนงชนด melanoma และ
มะเร งตอมลกหมากท ไดกลาวถงไปแลวใน
ขางตนนน กยงมความพยายามใชวคซนใน
การรกษามะเรงชนดตางๆ แตยงไมมวคซนท
แสดงใหเหนถงประสทธภาพทชดเจนทางคลนก
ในปจจบนจงมเพยงวคซน Sipuleucel-T ใน
มะเรงตอมลกหมาก mCRPC เทานนทไดรบการ
ยอมรบจากองคการอาหารและยาของประเทศ
สหรฐอเมรกาในป 2010 มะเรงหลายชนดสมพนธ
กบการตดเชอไวรส เชน การตดเชอ Epstein
Barr virus (EBV) มความสมพนธกบการเกดโรค
มะเรงคอหอยหลงโพรงจมก, การตดเชอ human
papilloma virus (HPV) สมพนธกบการเกดโรค
มะเรงคอหอยสวนปาก ซง viral-associated
molecules และ peptides ตางๆ นาจะเปน
แอนตเจนทดในการนำามาใชเปน therapeutic
vaccine แตในขณะนมเพยงงานวจยระยะท 1-2
เทานนทแสดงถงความปลอดภยในการใชวคซน
EBV ในมะเรงหลงโพรงจมก[41] และการใชวคซน
HPV viral antigen[42] และ p16[43] ในการรกษา
มะเรงคอหอยสวนปาก ขอมลดงแสดงตอไปน
เปนการรวบรวมงานวจยเกยวกบวคซนมะเรง
ในโรคทพบไดบอยและสวนใหญเปนงานวจย
ระยะท 3
มะเรงปอด
งานวจยทางคลนกระยะท 3 แบบสม
ในมะเรงปอดนนเปนผลตอเนองมาจากผล
การศกษาในระยะท 2 จำานวนมากทชใหเหนถง
แนวโนมวาวคซนอาจมประสทธภาพในการนำามา
รกษา อยางไรกตามยงไมมงานวจยใดทรบรอง
ประสทธภาพของวคซนในมะเรงปอดดงแสดงใน
ตารางท 5
ในป 2016 Rodriguez และคณะ[44]
ทำางานวจยทางคลนกแบบสมระยะท 3 ในผปวย
มะเรงปอดระยะ IIIB ถง IV จำานวน 405 คน
โดยภายหลงผปวยไดรบยาเคมบำาบด first line
แลว 4-6 รอบ จะสมผปวยเปรยบเทยบระหวาง
การใหและไมใหวคซน CIMAVax-EGF ซงวคซน
CIMAvax-EGF ใช human recombinant
epidermal growth factor (EGF) รวมกบตวพา
คอโปรตน P64 ซงสกดจากแบคทเรย Neisseria
meningit idis ผสมกบสาร adjuvant คอ
Montanide ISA 51 ซงจะเหนยวนำาใหเกด
แอนตบอดตอ EGF และยบย ง EGF-EGFR
interaction ในทสด[45] โดยผปวยกลมไดรบ
วคซน (experimental group) จะไดรบ CI-
MAvax-EGF ฉดเขากลามเนอทก 2 สปดาหเปน
207มะเรงววฒน 2562
ตารางท 5 งานวจยทางคลนกศกษา cancer vaccine ในโรคมะเรงปอด
งานวจย START
Butts et al [47]
STOP
Giaccone et al [48]
MAGRIT
Vansteenkiste et al [49]
จำานวนผปวย (คน) 1513 532 2312
ปททำาการวจย (ค.ศ.) 2007-2011 2015 2007-2012
Inclusion criteria Stable or response, Unre-
sectable stage III NSCLC after
chemoradiation
Stable or response,
Stage IV NSCLC after
platinum-based first-line
chemotherapy
Completely resected stage IB,
II, and IIIA MAGE-A3-positive
NSCLC
Arm 1: แอนตเจน Tecemotide (L-BLP25) Belagenpumatucel-L
(Lucanix)
MAGE-A3 protein
Arm 2: placebo placebo placebo placebo
ชนดของแอนตเจน Liposomal peptide vaccine
targeting MUC1 glycoprotein
4 transforming growth
factor (TGF)-β2-antisense
gene-modified, irradiated,
allogeneic NSCLC cell lines
Tumor-associated carcinoem-
bryonic antigen (CEA)
Adjuvant Monophosphoryl lipid A N/A AS15
Duration and route of
treatment
Subcutaneous;
every week for 8 weeks, and
then every 6 weeks until
disease progression
Intradermal;
Monthly for 18 cycles
then two quarterly cycles
Intramuscular;
13 injections during 27 mo
ผลการศกษา Median F/U 39.9 mo At second interim analysis
for futility
Median F/U 38.1 mo
OS 25.6 vs 22.3 mo
HR 0.88, 0.75-1.03; p=0.123
20.3 vs 17.8 mo,
HR 0.94, p=0.594
Median not reach
PFS 10 vs 8.4 mo
HR 0.87 [0.75–1.00]; p=0.053
4.3 vs 4.0 mo,
HR 0.99, p=0.947
60.5 vs 57.9 mo
HR 1.02, 95% CI 0.89-1.18;
p=0.74
Abbreviations: F/U = follow-up; HR = hazard ratio; mo = months; N/A = not available; NSCLC = non-small cell lung cancer;
OS = overall survival; PFS = progression free survival.
208 มะเรงววฒน 2562
จำานวน 4 รอบ หลงจากนนฉดทก 4 สปดาห สวน
ผปวยกลมทไมไดรบวคซน (control group)
จะไดรบการดแลรกษาแบบประคบประคอง
ผลการศกษาพบวาวคซนสามารถกระตนใหเกด
แอนตบอดตอ EGF แบบวดไดในเลอดและชวย
ลดปรมาณ EGF ในเลอด คามธยฐานการรอดชวต
ของทงสองกลมไมแตกตางกน คดเปน 10.8 เดอน
ในกลมทไดรบวคซน และ 8.86 เดอนในกลมท
ไมไดรบวคซน อยางไรกตามในผปวยทไดรบวคซน
อยางนอย 4 รอบพบวา คามธยฐานการรอดชวต
เพมขนอยางมนยยะสำาคญทางสถต คดเปน 12.4
เดอนในกลมทไดรบวคซนครบ เปรยบเทยบกบ
9.4 เดอนในกลมทไมไดรบวคซน (p=0.036, HR
0.77, 95% CI 0.61–0.98) นอกจากนยงพบวา
คา EGF ในเลอดเปนปจจยทสมพนธกบการรอด
ชวต โดยผปวยใน control group ทมคา EGF ตำา
(serum EGF ≤ 870 pg/mL) มคามธยฐาน
การรอดชวตมากกวาผปวยทมคา EGF สง (serum
EGF > 870 pg/mL) คดเปน 15 เดอน เปรยบ
เทยบกบ 8.6 เดอนตามลำาดบ (p=0.002, HR
0.38, 95%CI 0.2-0.7) สวนผปวยทมคา EGF สง
และไดรบวคซน (experimental group, high
EGF) จะมคามธยฐานการรอดชวต มากกวาผปวย
ทมคา EGF สงแตไมไดรบวคซน (control group,
high EGF) คดเปน 14.6 เดอนเปรยบเทยบกบ
8.6 เดอนตามลำาดบ (p=0.0001, HR 0.41,
95%CI 0.25-0.67) ซงผลการศกษานนำาไปส
งานวจยระยะท 1-2 ในประเทศสหรฐอเมรกา
เพอทดสอบประสทธภาพของยานเมอใหคกบยา
anti-PD-1 ในมะเรงปอดและมะเรงศรษะและ
ลำาคอ ซงไดรายงานผลการศกษาเปนครงแรกใน
World Conference on Lung Cancer ในเดอน
กนยายน ป 2018 วาไมมผลขางเคยงรนแรงและ
ยงมการตอบสนองแบบ objective response
รอยละ 44[46] ซงคงยงตองมการเกบขอมลระยะ
ยาวตอไป
มะเรงเตานม
งานวจยระยะท 3 ทรวบรวมผปวยจำานวน
ถง 1028 คนทำาโดย Miles และคณะ[50] ไมสามารถ
แสดงใหเหนถงประโยชนของวคซนได ซงผล
การศกษาดงแสดงในตารางท 6 อยางไรกตาม
การใหวคซนกลมนซงเปนกลม anti MUC-1 มก
จะกระตน humoral response เปนหลก ทำาให
เกด antibody[51] ซงแสดงผลชา ไมสามารถ
รกษาผปวยในการศกษาไดเทาทนเนองจากผปวย
มโรคระยะแพรกระจายอยแลว นอกจากนยงไมม
การให maintenance หรอ booster vaccine
ตอ และกลมทใชเปรยบเทยบ (control group)
กไดรบ keyhole limpet hemocyanin (KLH)
ซ งต ว KLH ก ผลกระต นภ มค มกน ได ด วย
เพราะฉะนนจงทำาใหเหนประโยชนของ sialyl-Tn
(STn)-KLH ไมชดเจน
งานวจยโดย Mittendorf และคณะ
เปนทนาสนใจ เนองจากรวมผปวยทเปน HER 1-2+
ดวย ซงมแนวคดมาจากงานวจยของเขาเองใน
ป 2011 ซงพบวาผปวยทม low HER-2 expres-
sion มการตอบสนองตอวคซนทจำาเพาะตอ HER-2
รวดเรวกวาผปวยทม HER-2 overexpression
ซงคาดวาเกดจาก immunogenic tolerance
ในผปวย HER-2 overexpression[52] และผ
ปวยทม low HER-2 expression มการตอบ
209มะเรงววฒน 2562
ตารางท 6 งานวจยทางคลนกศกษา cancer vaccine ในโรคมะเรงเตานม
งานวจย Miles et al[50] Mittendorf et al[57, 58] Heery et al[59]
จำานวนผปวย (คน) 1028 195 48
ปททำาการวจย (ค.ศ.) Phase III
1998-2003
Phase I/II
Published in 2012, 2014
Phase II
2006-2012
Inclusion criteria Metastatic breast cancer;
stable or response after
systemic chemotherapy
Node-positive and high-risk
node-negative (≥T2, grade 3,
estrogen and progesterone
receptor - negative, HER2 3+
by IHC, or lymphovascular
invasion or isolated tumor
cells (N0 (i+))
Metastatic breast cancer regardless
of prior treatment
Arm 1 100 μg STn-KLH (Theratope
®) plus adjuvant
Only HLA-A2/3 + patients
were vaccinated (n=108)
Docetaxel + PANVAC
Arm 2 100 μg KLH plus adjuvant HLA-A2/3 - = control group
(n=79)
Docetaxel
ชนดของแอนตเจน Sialyl-Tn (STn), a carbohyd-
rate epitope on glycopro-
teins, including cancer-
associated mucins;
STn-keyhole limpet hemo-
cyanin (KLH) (Theratope®;
Biomira, Inc., Edmonton,
Canada), a synthetic STn
conjugated to the KLH
carrier protein
Nelipepimut-S or E75
(NeuVax ®) = HER-2 derived
peptide binds the HLA-A2
and A3 alleles
PANVAC; CEA-MUC-1-TRICOM)
priming dose with recombinant
vaccinia vector; subsequent doses
with recombinant fowlpox vector;
Each vector encodes the transgenes
for CEA and MUC-1 as well as trans-
genes for 3 human costimulatory
molecules (B7.1, ICAM-1, and LFA-3)
Adjuvant nhanzyn™ (previously
called Detox B
GM-CSF GM-CSF (not mandatory)
Duration and route
of treatment
Subcutaneous;
at weeks 0, 2, 5, and 9
then monthly (without
adjuvant) for 4 months, and
then quarterly until disease
progression
Note: cyclophosphamide
(300 mg/m2) 3 days before
injection in both arms
Intradermal;
peptide dose 500-1000
mcg split into 4-6 monthly
inoculation
priming dose 3 weeks prior to the
first cycle of docetaxel
Booster doses on day 1 of each
docetaxel cycle.
Docetaxel was given on days 2, 9,
and 16 of each 28-day cycle.
210 มะเรงววฒน 2562
งานวจย Miles et al[50] Mittendorf et al[57, 58] Heery et al[59]
ผลการศกษา At 5 years
OS 23.1 vs 22.3 mo N/A N/A
PFS N/A 89.7% vs 80.2%
(p = 0.08)
7.9 vs 3.9 mo
(p=0.09, HR 0.65, 95% CI 0.34-
1.14)
Others Time to progression:
3.4 vs 3.0 mo
- -
Abbreviations: CI = confidence interval; GM-CSF = granulocyte-macrophage colony stimulating factor; HER = human
epidermal growth factor receptor; HLA = human leukocyte antigen; HR = hazard ratio; IHC = immunohistochemistry;
mo = months; N/A = not available; OS = overall survival; PFS = progression free survival.
สนองของ CTLs ทจำาเพาะตอวคซนทคงอยยาว
นานกวา Mittendorf และคณะจงออกแบบ
การศกษาทางคลนกโดยใชวคซน nelipepimut-
S หรอ E75 ชอทางการคาคอ NeuVax ซงเปน
เปปไทดวคซนสงเคราะหจาก HER-2 ทจบตว
แบบจำาเพาะกบ HLA-A2 และ A3 alleles
โดยฉดวคซนในผปวยทม HLA-A2/3 positive
(experimental group) และไมฉดในผปวยทไมม
การแสดงออกของ HLA-A2/3 (control group)
ซงผปวยจำานวน 195 ในการศกษามการแสดงออก
ของ HER-2 ทงแบบ 1+, 2+ และ 3+ ผลการ
ศกษาหลงตรวจตดตามเปนเวลา 2 ปพบวาอตรา
การปลอดโรคในกลมทไดรบวคซนและไมไดวคซน
ไมแตกตางกน คดเปนรอยละ 94.3 เปรยบเทยบ
กบรอยละ 86.8 แตผปวยทม HER-2 1+ ถง 2+
มอตราการปลอดโรคเพมขนอยางมนยยะสำาคญ
ทางสถต คดเปนรอยละ 94.0 เปรยบเทยบกบ
79.4 (p=0.04) หลงจากนนผวจยไดเพมการฉด
วคซนกระตน (booster) เนองจากพบวาผปวย
ทมการกำาเรบมภมตานทานลดลง และหลงจาก
การตรวจตดตามผปวยทกรายเปนเวลา 5 ป
พบวาอตราการปลอดโรคไมแตกตางกน ดงแสดง
ในตารางท 6 อยางไรกตามอาจอธบายไดจากม
ผปวยถงรอยละ 65 ทไมไดรบวคซนครบตาม
จำานวนรอบทกำาหนด ซงในกลมทไดรบวคซน
ครบตามกำาหนดจะมอตราปลอดโรคท 5 ปแตกตาง
จากกลม control group อยางมนยยะสำาคญทาง
สถตคดเปนรอยละ 94.6 เทยบกบ 80.2 (p=0.05)
ซงขณะนในมงานวจยแบบสมระยะท 3 เฉพาะใน
กลมผปวยทมการกระจายไปตอมนำาเหลองและ
ม low HER-2 expression ชอ PRESENT[53]
ซงผลลพธหลก (primary outcome) คออตรา
ปลอดโรคท 3 ป ในขณะนไดผปวยทงสน 758 คน
และปดรบผปวยแลวในป 2016
GP2 เปนเปปไทดอกชนดทไดรบการ
ศกษาในมะเรงเตานม โดยจบแบบจำาเพาะกบ
HLA-A2 แตจบไมแนนเทา nelipepimut-S แตม
ความสามรถในการกระตน CTLs ไดเทยบเทากบ
nelipepimut-S โดย Mittendorf และคณะ[54]
ทำางานวจยทางคลนกระยะท 2 ในผปวยมะเรง
211มะเรงววฒน 2562
เตานมทมการแสดงออกของ HLA-A2 และม
HER-2 1+ ถง 3+ ภายหลงผปวยไดรบการรกษา
ตามาตรฐานครบแลว จะถกสมใหไดรบวคซน
GP-2 รวมกบ GM-CSF หรอไดรบ GM-CSF
อยางเดยว ผลการศกษาในผปวยจำานวน 180
คนภายหลงการตดตามเปนเวลา 34 เดอนพบวา
อตราการปลอดโรคโดยคาดคะเนท 5 ป ไม
แตกตางกนคดเปนรอยละ 88 ในกลมทได GP-2
รวมกบ GM-CSF เปรยบเทยบกบรอยละ 81
ในกลมทได GM-CSF อยางเดยว เมอพจารณา
เฉพาะกลมผปวยทม HER-2 3+ พบวากลมทได
รบวคซนมอตราการปลอดโรคโดยคาดคะเนท
5 ปสงกวากลมทได GM-CSF อยางเดยวแตไมม
นยยะสำาคญทางสถต อยางไรกตามในกลมผปวย
ทม HER-2 3+ มกจะตองไดรบยา trastuzumab
จนครบกอนแลวจงเขางานวจยเพอรบวคซน
คณะผวจยพบวาผปวยจำานวนหนงมการกำาเรบของ
โรคตงแตไดรบวคซนครงตนๆ จงอาจเปนไปไดวา
ผปวยกลมนไดรบวคซนชาเกนไป เพราะฉะนน
งานวจยตอมาทกำาลงรวบรวมผปวยจงศกษา
เปรยบเทยบระหวางการให trastuzumab กบการ
ให trastuzumab รวมกบวคซน[55]
Mittendorf และคณะ[56] ยงไดทำา
การศกษาในกลมผปวยลกษณะเดยวกนแตใช
วคซนตางชนด คอ เปปไทด AE37 ซงจบ MHC
class II molecule โดยสมผปวยระหวางไดรบ
วคซน AE37 รวมกบ GM-CSF เปรยบเทยบกบ
ไดรบ GM-CSF อยางเดยว ผลการศกษาในผปวย
จำานวน 298 คนพบวาอตราการปลอดโรคท 5 ป
ไมแตกตางกนคดเปนรอยละ 80.8 ในกลมทได
วคซน เปรยบเทยบกบรอยละ 79.5 ในกลมทได
GM-CSF อยางเดยว อยางไรกตามกลมผปวยทเปน
triple negative คอม low HER-2 expression
และไมมการแสดงออกของ hormonal receptor
มอตราการปลอดโรคท 5 ปเพมขน คดเปนรอยละ
77.7 ในกลมทไดวคซน (25 ราย) เปรยบเทยบ
กบรอยละ 49 ในกลมทได GM-CSF อยางเดยว
(25 ราย) แตไมมนยยะสำาคญทางสถต (p=0.12)
ซงอธบายไดจากจำานวนผปวยในแตละกลมนอย
เพราะฉะนนจงควรมการศกษาวคซนในมะเรง
เตานมชนด triple negative ในกลมผปวยจำานวน
มากขนตอไป
มะเรงลำาไสใหญและทวารหนก
งานวจ ยทางคลนกระยะ ท 2 โดย
Kawamura และคณะ[60] เกบขอมลระหวาง
ป 2009 – 2014 และตพมพในป 2018 ทำา
การศกษาการใหเปปไทดวคซน คอ ring finger
protein 43 ซงจำาเพาะตอ HLA-A*2402
รวมกบยาเคมบำาบดแบบรบประทาน คอ uracil-
tegafur/leucovorin เปนการรกษาเสรม
(adjuvant therapy) ในผปวยมะเรงลำาไสใหญ
และทวารหนกระยะท 3 ภายหลงการผาตดจำานวน
46 คน พบวาการใหเปปไทดวคซนรวมกบยาเคม
บำาบดเพมอตราการปลอดโรคท 3 ปในกลมทม
การแสดงออกของ HLA-A*2402 และม T cell
response วดจาก ELISpot เปรยบเทยบกบกลม
ทไมม T cell response คดเปนรอยละ 85.7
เปรยบเทยบกบ 33.3 ตามลำาดบ (p = 0.01, HR
0.159, 95%CI 0.02-0.69)
สำาหรบในผปวยระยะแพรกระจาย
Rodriguez และคณะ[61] ไดทำางานวจยทางคลนก
212 มะเรงววฒน 2562
ระยะท 2 โดยใหวคซน DCs ทไดรบ autologous
tumor lysate loading ในผปวยมะเรงลำาไสใหญ
และทวารหนกทมการกระจายไปทตบแบบ
synchronous หรอ metachronous และ
สามารถทำาการผาตดได โดยผ ปวยจำานวน
19 รายไดรบยาเคมบำาบดนำา (neoadjuvant
chemotherapy) ตามดวยการผาตดโรคทตบ
และ/หรอทมะเรงปฐมภม ตามดวยการใหยาเคม
บำาบดเสรม (adjuvant chemotherapy) หลงจาก
นนผปวยจำานวน 15 รายทไดรบการผาตดแบบตด
ออกหมด (margin negative) จะถกสมใหไดหรอ
ไมไดรบวคซน DCs ผลการศกษาพบวา คามธยฐาน
อตราปลอดโรค (median DFS) ของกลมทไดรบ
วคซนสงกวากลมทไมไดรบวคซน คดเปน 25.3
เดอน (95% CI 8.74 – not reach) เปรยบเทยบ
กบ 9.5 เดอน (95%CI 5.32-18.88) ตามลำาดบ
อยางไรกตามทงสองการศกษามผปวยจำานวนนอย
เนองอกในสมองชนด Glioblastoma multi-
forme (GBM)
งานวจยทางคลนกแบบสมระยะท 3
ชอ ACT IV โดย Weller และคณะ[62] ทำา
การศกษาการให Rindopeppimut หรอ CDX-110
ซงคอเปปไทดวคซนทจบจำาเพาะกบ epidermal
growth factor variant III (EGFRvIII) mutation
ซงเปน deletion mutation ทพบไดถงรอยละ 25
ของผปวย GBM[63] โดยผปวย GBM รายใหม
ทมการแสดงออกของ EGFRvIII และไดรบการ
ผาตดแบบ maximal surgical resection
ตามดวยการใหรงสเคมบำาบดเรยบรอยแลวนน
จะถกสมใหไดรบ Rindopepimut หรอยาหลอก
โดยฉดเขาใตผวหนง (intradermal) เดอนละ
1 ครง จนกระทงมการกำาเรบของโรค โดยทง
สองกลมจะไดรบวคซนหรอยาหลอกรวมกบ
temozolomide จำานวน 6-12 รอบ หลงจาก
เกบขอมลระหวางป 2012 ถง 2014 มผปวย
เขารวมการศกษา 745 คน ผลการศกษาพบวา
คามธยฐานการรอดชวต (median survival)
ไมแตกตางกนในทงสองกลม คดเปน 20.1 เดอน
ในกลมทไดรบ Rindopepimut เปรยบเทยบกบ
20.0 เดอนในกลมทไดรบยาหลอก (p = 0.22, HR
0.89, 95% CI 0.75–1.07) แมงานวจยระยะท 3
ในกลมผปวย GBM รายใหมจะไมสามารถแสดงถง
ประสทธภาพของ Rindopepimut ได แตสำาหรบ
ในผปวย GBM ทมการกำาเรบของโรค มงานวจย
ทางคลนกระยะท 2 ชอ ReACT ทำาโดย Reardon
และคณะ[64] พบวาการให Rindopepimut
รวมกบ bevacizumab ชวยเพมอตราการปลอด
โรคท 6 เดอนและเพมอตราการรอดชวตอยาง
มนยยะสำาคญ เมอเปรยบเทยบกบการใหยาหลอก
รวมกบ bevacizumab โดยอตราการปลอดโรคคด
เปนรอยละ 27 เปรยบเทยบกบรอยละ 11 และ
คามธยฐานการรอดชวตคดเปน 12 เดอนเปรยบ
เทยบกบ 8.8 เดอนตามลำาดบ
นอกจาก Rindopepimut แลวยงม
งานวจยแบบสมระยะท 3 ศกษาการใหเปปไทด
วคซนแบบ personalized antigen ในผปวย
GBM ทมการกำาเรบของโรค แตพบวาอตราการ
รอดชวตไมตางจากการใหยาหลอก[65] ยงคงม
งานวจยวคซนประเภทอนๆ ในผปวย GBM ท
กำาลงเกบขอมล เชน การใชวคซน DCs ในงานวจย
ระยะท 2 คอ ATTAC II (NCT02465268) และ
213มะเรงววฒน 2562
ELEVATE (NCT02366728) และงานวจยระยะ
ท 3 คอ STING (NCT02546102) ซงยงคงตองรอ
ตดตามผลตอไป
สรป
จากขอมลทงหมดจะเหนไดวายงมขอ
จำากดในการใชวคซนรกษามะเรงคอวคซนชวยใน
ขนตอน antigen presentation ของ cancer-
immunity cycle แตเซลลมะเรงยงมความ
สามารถหลบหลกระบบภมคมกนของรางกายใน
ขนตอนอนๆ ดวย จงนาจะเปนสาเหตของความ
ไมประสบความสำาเรจในการนำาวคซนมะเรง
มาใชในงานวจยทางคลนกขนาดใหญ เพราะฉะนน
การนำาวคซนมะเรงมาใชคกบยาภมคมกนบำาบด
ประเภทอนๆ เชน check point inhibitors จงนาจะเปนทางทชวยเสรมประสทธภาพของ การรกษาแตละแบบใหไดผลดทสดตอผปวยโรคมะเรง
กตตกรรมประกาศ ขอขอบพระคณ ผศ.ดร.นพ.ปกรฐ หสสสต หนวยไวรสวทยา ภาควชาจลชววทยา คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย และอ.พญ.ศลพร อตมาภนนท หนวยมะเรงวทยา ภาควชาอายรศาสตร โรงพยาบาลจฬาลงกรณ ในการอนเคราะหขอมลและอานตรวจทานบทความ ภาพประกอบบทความ โดย อ.พญ.สารน กจพาณชย
เอกสารอางอง
1. Riedel S. Edward Jenner and the
history of smallpox and vaccination.
Proc (Bayl Univ Med Cent) 2005;
18:21-5.
2. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S.
Cellular and Molecular Immunolo-
gy. Ninth ed. Philadelphia: Elsevier;
2017.
3. Chen DS, Mellman I. Oncology
meets immunology: the cancer-
immunity cycle. Immunity 2013;39:
1-10.
4. Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX.
Innate and adaptive immune cells
in the tumor microenvironment.
Nat Immunol 2013;14:1014-22.
5. Woo SR, Corrales L, Gajewski TF.
Innate immune recognition of
cancer. Annu Rev Immunol 2015;33:
445-74.
6. Chen DS, Mellman I. Elements of
cancer immunity and the cancer-
immune set point. Nature 2017;541:
321-30.
7. Burnette BC, Liang H, Lee Y,
Chlewicki L, Khodarev NN, Weichsel-
baum RR, et al. The efficacy of
214 มะเรงววฒน 2562
radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res 2011;71:2488-96.8. Michaud M, Martins I, Sukkurwala AQ, Adjemian S, Ma Y, Pellegatti P, et al . Autophagy-dependent anticancer immune responses induced by chemotherapeutic agents in mice. Science 2011;334: 1573-7.9. Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. How Do Cytotoxic Lymphocytes Kill Cancer Cells? Clinical Cancer Research 2015;21:5047.10. Maruhashi T, Okazaki IM, Sugiura D, Takahashi S, Maeda TK, Shimizu K, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4(+) T cells that recognize stable pMHCII through its confor- mation-dependent recognition of pMHCII. Nat Immunol 2018;19: 1415-26.11. Das M, Zhu C, Kuchroo VK. Tim-3 and its role in regulating anti-tumor immunity. Immunol Rev 2017;276: 97-111.12. Qian BZ, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progres- sion and metastasis. Cell 2010;141:
39-51.
13. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P.
Myeloid-derived suppressor cells:
linking inflammation and cancer.
J Immunol 2009;182:4499-506.
14. Guo C, Manjili MH, Subjeck JR, Sarkar
D, Fisher PB, Wang XY. Therapeutic
cancer vaccines: past, present, and
future. Adv Cancer Res 2013;119:
421-75.
15. Aldous AR, Dong JZ. Personalized
neoantigen vaccines: A new ap-
proach to cancer immunotherapy.
Bioorg Med Chem 2018;26:2842-9.
16. Banchereau J, Palucka K. Immuno-
therapy: Cancer vaccines on the
move. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:
9-10.
17. Nielsen M, Lundegaard C, Blicher
T, Lamberth K, Harndahl M,
Justesen S, et al. NetMHCpan, a
method for quantitative predictions
of peptide binding to any HLA-A
and -B locus protein of known
sequence. PLoS One 2007;2:e796.
18. Nielsen M, Lundegaard C, Worning
P, Lauemoller SL, Lamberth K, Buus
S, et al. Reliable prediction of T-cell
epitopes using neural networks with
novel sequence representations.
Protein Sci 2003;12:1007-17.
215มะเรงววฒน 2562
19. Rammensee H, Bachmann J ,
Emmerich NP, Bachor OA, Steva-
novic S. SYFPEITHI: database for
MHC ligands and peptide motifs.
Immunogenetics 1999;50:213-9.
20. Ophir E, Bobisse S, Coukos G, Harari
A, Kandalaft LE. Personalized
approaches to active immuno-
therapy in cancer. Biochim Biophys
Acta 2016;1865:72-82.
21. Schwartzentruber DJ, Lawson DH,
Richards JM, Conry RM, Miller DM,
Treisman J, et al. gp100 peptide
vaccine and interleukin-2 in patients
with advanced melanoma. N Engl J
Med 2011;364:2119-27.
22. Ott PA, Hu Z, Keskin DB, Shukla SA,
Sun J, Bozym DJ, et al. An immu-
nogenic personal neoantigen
vaccine for patients with melanoma.
Nature 2017;547:217-21.
23. Kenter GG, Welters MJ, Valentijn
AR, Lowik MJ, Berends-van der
Meer DM, Vloon AP, et al. Vaccina-
tion against HPV-16 oncoproteins
for vulvar intraepithelial neoplasia.
N Engl J Med 2009;361:1838-47.
24. Rahma OE, Hamilton JM, Wojtowicz
M, Dakheel O, Bernstein S, Liewehr
DJ, et al. The immunological and
clinical effects of mutated ras
peptide vaccine in combination with
IL-2, GM-CSF, or both in patients with
solid tumors. J Transl Med 2014;
12:55.
25. Keskin DB, Anandappa AJ, Sun J,
Tirosh I, Mathewson ND, Li S, et al.
Neoantigen vaccine generates
intratumoral T cell responses in
phase Ib glioblastoma trial. Nature
2018.
26. McNamara MA, Nair SK, Holl EK.
RNA-Based Vaccines in Cancer
Immunotherapy. J Immunol Res 2015;
2015:794528.
27. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M,
Kloke BP, Simon P, Lower M, et al.
Personalized RNA mutanome
vaccines mobilize poly-specific thera-
peutic immunity against cancer.
Nature 2017;547:222-6.
28. Larocca C, Schlom J. Viral vector-
based therapeutic cancer vaccines.
Cancer J 2011;17:359-71.
29. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein
BA, Glode LM, Bilhartz DL, Wyand
M, et al. Overall Survival Analysis
of a Phase II Randomized Controlled
Trial of a Poxviral-Based PSA-
Targeted Immunotherapy in
216 มะเรงววฒน 2562
Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology 2010;28:1099-105.30. Singh P, Pal SK, Alex A, Agarwal N. Development of PROSTVAC immu- notherapy in prostate cancer. Future Oncol 2015;11:2137-48.31. Gulley JL, Borre M, Vogelzang NJ, Ng S, Agarwal N, Parker CC, et al. Results of PROSPECT: A randomized phase 3 trial of PROSTVAC-V/F (PRO) in men with asymptomatic or minimally symptomatic metastatic, castration-resistant prostate cancer. Journal of Clinical Oncology 2018; 36:5006-.32. Gonzalez FE, Gleisner A Fau - Falcon- Beas F, Falcon-Beas F Fau - Osorio F, Osorio F Fau - Lopez MN, Lopez M n F a u - S a l a z a r - O n f r a y F , Salazar-Onfray F. Tumor cell lysates as immunogenic sources for cancer vaccine design. Hum Vaccin Immu- nother 2014;10:9.33. Kawahara M, Takaku H. A tumor lysate is an effective vaccine antigen for the stimulation of CD4(+) T-cell function and subsequent induction of antitumor immunity mediated by CD8(+) T cells. Cancer
biology & therapy 2015;16:1616-25.
34. Chiang CL, Coukos G, Kandalaft LE.
Whole Tumor Antigen Vaccines:
Where Are We? Vaccines (Basel)
2015;3:344-72.
35. Fiedler K, Lazzaro S, Lutz J, Rauch S,
Heidenreich R. mRNA Cancer
Vaccines. Recent Results Cancer Res
2016;209:61-85.
36. Lopez MN, Pereda C, Segal G,
Munoz L, Aguilera R, Gonzalez FE,
et al. Prolonged survival of dendritic
cell-vaccinated melanoma patients
correlates with tumor-specific
delayed type IV hypersensitivity
response and reduction of tumor
growth factor beta-expressing
T cells. J Clin Oncol 2009;27:945-52.
37. Hernando JJ, Park TW, Kubler K,
Of fe rge ld R , Schlebusch H ,
Bauknecht T. Vaccination with
autologous tumour antigen-pulsed
dendritic cells in advanced gynae-
cological malignancies: clinical and
immunological evaluation of a
phase I trial. Cancer Immunol
Immunother 2002;51:45-52.
38. Murphy G, Tjoa B, Ragde H, Kenny
G, Boynton A. Phase I clinical trial:
T-cell therapy for prostate cancer
using autologous dendritic cells
217มะเรงววฒน 2562
pulsed with HLA-A0201-specific
peptides from prostate-specific
membrane antigen. Prostate 1996;
29:371-80.
39. Small EJ, Schellhammer PF, Higano
CS, Redfern CH, Nemunaitis JJ,
Valone FH, et al. Placebo-controlled
phase III trial of immunologic
therapy with sipuleucel-T (APC8015)
in patients with metastatic, asymp-
tomatic hormone refractory pros-
tate cancer. J Clin Oncol 2006;24:
3089-94.
40. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND,
Berger ER, Small EJ, Penson DF,
et al. Sipuleucel-T immunotherapy
for castration-resistant prostate
cancer. N Engl J Med 2010;363:
411-22.
41. Taylor GS, Jia H, Harrington K, Lee
LW, Turner J, Ladell K, et al. A
recombinant modified vaccinia
ankara vaccine encoding Epstein-
Barr Virus (EBV) target antigens:
a phase I trial in UK patients with
EBV-positive cancer. Clin Cancer Res
2014;20:5009-22.
42. Aggarwal C, Cohen R, Morrow MP,
Bauml J, Weinstein G, Boyer J, et al.
Immunotherapy with VGX-3100
(HPV16 and HPV18 plasmids) +
INO-9012 (DNA encoding IL-12) in
human papillomavirus (HPV) asso-
ciated head and neck squamous
cell carcinoma (HNSCCa): interim
safety and immunogenicity results.
Journal for ImmunoTherapy of
Cancer 2015;3:P426.
43. Reuschenbach M, Rafiyan M,
Pauligk C, Karbach J, Kloor M, Prigge
E-S, et al. Phase I/IIa trial targeting
p16INK4a by peptide vaccination
in patients with human papilloma-
virus-associated cancer. Journal of
Clinical Oncology 2015;33:e14030-e.
44. Rodriguez PC, Popa X, Martinez O,
Mendoza S, Santiesteban E, Crespo
T, et al. A Phase III Clinical Trial of
the Epidermal Growth Factor
Vaccine CIMAvax-EGF as Switch
Maintenance Therapy in Advanced
Non-Small Cell Lung Cancer
Patients. Clin Cancer Res 2016;22:
3782-90.
45. Saavedra D, Neninger E, Rodriguez
C, Viada C, Mazorra Z, Lage A, et al.
CIMAvax-EGF: Toward long-term
survival of advanced NSCLC. Semin
Oncol 2018;45:34-40.
218 มะเรงววฒน 2562
46. Dy G, Dozier A, Reid M, Lee K,
Miller A, Wallace P, et al. Interim
results from a phase I/II trial of
nivolumab in combination with
CIMAvax-EGF as second line therapy
in advanced NSCLC. Proceedings of
the IASLC 19th World Conference
on Lung Cancer; 2018 Sep 23-26;
Toronto, Canada p 509.
47. Butts C, Socinski MA, Mitchell PL,
Thatcher N, Havel L, Krzakowski M,
et al. Tecemotide (L-BLP25) versus
placebo after chemoradiotherapy
for stage III non-small-cell lung
cancer (START): a randomised,
double-blind, phase 3 trial. Lancet
Oncol 2014;15:59-68.
48. G iaccone G , Bazhenova LA ,
Nemunaitis J, Tan M, Juhasz E,
Ramlau R, et al. A phase III study
of belagenpumatucel-L, an alloge-
neic tumour cell vaccine, as main-
tenance therapy for non-small cell
lung cancer. Eur J Cancer 2015;51:
2321-9.
49. Vansteenkiste JF, Cho BC, Vanakesa
T, De Pas T, Zielinski M, Kim MS,
et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer
immunotherapeutic as adjuvant
therapy in patients with resected
MAGE-A3-positive non-small-cell
lung cancer (MAGRIT): a randomised,
double-blind, placebo-controlled,
phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:
822-35.
50. Miles D, Roche H, Martin M, Perren
TJ, Cameron DA, Glaspy J, et al.
Phase III multicenter clinical trial
of the sialyl-TN (STn)-keyhole
limpet hemocyanin (KLH) vaccine
for metastatic breast cancer.
Oncologist 2011;16:1092-100.
51. Miles D, Papazisis K. Rationale for
the cl in ical development of
STn-KLH (Theratope) and anti-MUC-1
vaccines in breast cancer. Clin
Breast Cancer 2003;3 Suppl 4:
S134-8.
52. Benavides LC, Gates JD, Carmichael
MG, Patil R, Holmes JP, Hueman MT,
et al. The impact of HER2/neu
expression level on response to the
E75 vaccine: from U.S. Military
Cancer Institute Clinical Trials Group
Study I-01 and I-02. Clin Cancer
Res 2009;15:2895-904.
53. Efficacy and Safety Study of
NeuVax(TM) (Nelipepimut-S or E75)
Vaccine to Prevent Breast Cancer
Recurrence (PRESENT). http://
219มะเรงววฒน 2562
c l i n i c a l t r i a l s . gov / show/NCT
01479244 10 January 2019, date last
accessed.
54. Mittendorf EA, Ardavanis A, Litton
JK, Shumway NM, Hale DF, Murray
JL, et al. Primary analysis of a
prospective, randomized, single-
blinded phase II trial evaluating the
HER2 peptide GP2 vaccine in breast
cancer patients to prevent recur-
rence. Oncotarget 2016;7:66192-
201.
55. Phase II Trial of Combination
Immunotherapy With Nelipepimut-
S + GM-CSF (NeuVax™) and Trastu-
zumab in High-risk HER2+ Breast
Cancer Patients. https://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT02297698 13
January 2019, date last accessed.
56. Mit tendorf EA, Ardavanis A ,
Symanowski J, Murray JL, Shumway
NM, Litton JK, et al. Primary analysis
of a prospective, randomized,
single-blinded phase II trial evalua-
ting the HER2 peptide AE37 vaccine
in breast cancer patients to prevent
recurrence. Ann Oncol 2016;27:
1241-8.
57. Mittendorf EA, Clifton GT, Holmes
JP, Schneble E, van Echo D, Ponniah
S, et al. Final report of the phase
I / I I c l in ical t r ia l of the E75
(nel ipepimut-S) vaccine with
booster inoculations to prevent
disease recurrence in high-risk
breast cancer patients. Ann Oncol
2014;25:1735-42.
58. Mittendorf EA, Clifton GT, Holmes
JP, Clive KS, Patil R, Benavides LC,
et al. Clinical trial results of the
HER-2/neu (E75) vaccine to prevent
breast cancer recurrence in high-risk
patients: from US Military Cancer
Institute Clinical Trials Group Study
I-01 and I-02. Cancer 2012;118:
2594-602.
59. Heery CR, Ibrahim NK, Arlen PM,
Mohebtash M, Murray JL, Koenig K,
et al. Docetaxel Alone or in Combi-
nation With a Therapeutic Cancer
Vaccine (PANVAC) in Patients With
Metastatic Breast Cancer: A Ran-
domized Clinical Trial. JAMA Oncol
2015;1:1087-95.
60. Kawamura J, Sugiura F, Sukegawa
Y, Yoshioka Y, Hida JI, Hazama S,
et al. Multicenter, phase II clinical
trial of peptide vaccination with
oral chemotherapy following
curative resection for stage III
220 มะเรงววฒน 2562
colorectal cancer. Oncol Lett 2018;
15:4241-7.
61. Rodriguez J, Castanon E, Perez-
Gracia JL, Rodriguez I, Viudez A,
Alfaro C, et al. A randomized phase
II clinical trial of dendritic cell vacci-
nation following complete resec-
tion of colon cancer liver metasta-
sis. J Immunother Cancer 2018;6:96.
62. Weller M, Butowski N, Tran DD,
Recht LD, Lim M, Hirte H, et al.
Rindopepimut with temozolomide
for patients with newly diagnosed,
EGFRvIII-expressing glioblastoma
(ACT IV): a randomised, double-
blind, international phase 3 trial.
Lancet Oncol 2017;18:1373-85.
63. Malkki H. Trial Watch: Glioblastoma
vaccine therapy disappointment in
Phase III trial. Nat Rev Neurol 2016;
12:190.
64. Neagu MR, Reardon DA. Rindo-
pepimut vaccine and bevacizumab
combination therapy: improving
survival rates in relapsed glioblas-
toma patients? Immunotherapy 2015;
7:603-6.
65. Narita Y, Arakawa Y, Yamasaki F,
Nishikawa R, Aoki T, Kanamori M,
et al. A randomized, double-blind,
phase III trial of personalized
peptide vaccination for recurrent
glioblastoma. Neuro Oncol 2018.