33
188 มะเร็งววัฒน์ 2562 Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา ฝ่ายรังสีวิทยา โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ในปี ค.ศ. 1798 นักวิทยาศาสตร์ชาวอังกฤษชื่อ Edward Jenner ทำาการป้ายหนองจาก cowpox แล้วฉีดเข้าไปในเด็กชายอายุ 7 ปี หลังจากนั้นได้ลองทดสอบโดยการฉีดเชื้อ smallpox เข้าไปในเด็กชายคนเดิม ปรากฏว่าเชื้อ smallpox ไม่ก่อให้เกิดโรค แสดงให้เห็นว่าร่างกายเกิดกลไก บางอย่างตอบสนองต่อเชื้อครั้งแรก และยังดำารงอยู่เพื่อป้องกันการติดเชื้อครั้งที่สองได้ จึงกล่าวได้ ว่าการค้นพบนี้เป็นจุดกำาเนิดของวัคซีน (vaccine) [1] การให้วัคซีนคือการให้แอนติเจน (antigen) เพื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกันของร่างกายให้สร้างภูมิต้านทานต่อเชื้อหรือแอนติเจนที่ฉีดเข้าไป ถูกนำามาใช้ อย่างแพร่หลายเพื่อป้องกันโรคติดเชื้อทั้งไวรัสและแบคทีเรีย เมื่อร่างกายได้รับวัคซีน แอนติเจน จะถูกจับเข้าในเซลล์และผ่านกระบวนการย่อย (processing) โดย professional antigen presenting cells (APCs) เช่น dendritic cells (DCs) และ macrophages หลังจากนั้นชิ้นส่วน ของแอนติเจนจะถูกนำาเสนอบนผิว APCs โดย major histocompatibility complex (MHC) class II molecule ซึ่งจับแบบเฉพาะกับ CD4+ helper T cell หลังจาก CD4+ helper T cell จับกับ MHC class II – antigen complex จะเกิดการกระตุ้น APCs ให้หลั่ง cytokines คือ interleukin (IL)-1 ไปกระตุ้น CD4+ helper T cell ให้กลายเป็น activated cell ซึ่ง activated helper T cell จะหลั่ง IL-2 ไปกระตุ้นการเพิ่มจำานวนของ helper T cell ที่มี receptor ที่เฉพาะ เจาะจงกับชิ้นส่วนของแอนติเจนนั้นๆ และกระตุ้นการเพิ่มจำานวนของ CD8+ cytotoxic T cell ในขณะเดียวกัน IL-2 จะกระตุ้นให้ B cell มีการแบ่งตัวกลายเป็น plasma cell และ memory B cell ซึ่ง plasma cell จะสร้างแอนติบอดีซึ่งเฉพาะเจาะจงกับชิ้นส่วนแอนติเจนนั้น ส่วน memory B cell จะจดจำาเชื้อโรค และสามารถคงอยู่ได้นานหลายปี ทำาให้สามารถสร้างแอนติบอดีที่เฉพาะกับ เชื้อโรคนั้นได้รวดเร็วมากขึ้น หากเกิดการติดเชื้อครั้งถัดไป การผลิตวัคซีนจึงต้องเลือกใช้แอนติเจน ที่มี high immunogenicity หรือมีความสามารถในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันสูง ซึ่งในการผลิตวัคซีน

Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

  • Upload
    others

  • View
    4

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

188 มะเรงววฒน 2562

Cancer immunology and cancer vaccine

อ.พญ. สารน กจพาณชย

สาขารงสรกษาและมะเรงวทยา ฝายรงสวทยา โรงพยาบาลจฬาลงกรณ

ในป ค.ศ. 1798 นกวทยาศาสตรชาวองกฤษชอ Edward Jenner ทำาการปายหนองจาก

cowpox แลวฉดเขาไปในเดกชายอาย 7 ป หลงจากนนไดลองทดสอบโดยการฉดเชอ smallpox

เขาไปในเดกชายคนเดม ปรากฏวาเชอ smallpox ไมกอใหเกดโรค แสดงใหเหนวารางกายเกดกลไก

บางอยางตอบสนองตอเชอครงแรก และยงดำารงอยเพอปองกนการตดเชอครงทสองได จงกลาวได

วาการคนพบนเปนจดกำาเนดของวคซน (vaccine)[1] การใหวคซนคอการใหแอนตเจน (antigen)

เพอกระตนภมคมกนของรางกายใหสรางภมตานทานตอเชอหรอแอนตเจนทฉดเขาไป ถกนำามาใช

อยางแพรหลายเพอปองกนโรคตดเชอทงไวรสและแบคทเรย เมอรางกายไดรบวคซน แอนตเจน

จะถกจบเขาในเซลลและผานกระบวนการยอย (processing) โดย professional antigen

presenting cells (APCs) เชน dendritic cells (DCs) และ macrophages หลงจากนนชนสวน

ของแอนตเจนจะถกนำาเสนอบนผว APCs โดย major histocompatibility complex (MHC)

class II molecule ซงจบแบบเฉพาะกบ CD4+ helper T cell หลงจาก CD4+ helper T cell

จบกบ MHC class II – antigen complex จะเกดการกระตน APCs ใหหลง cytokines คอ

interleukin (IL)-1 ไปกระตน CD4+ helper T cell ใหกลายเปน activated cell ซง activated

helper T cell จะหลง IL-2 ไปกระตนการเพมจำานวนของ helper T cell ทม receptor ทเฉพาะ

เจาะจงกบชนสวนของแอนตเจนนนๆ และกระตนการเพมจำานวนของ CD8+ cytotoxic T cell

ในขณะเดยวกน IL-2 จะกระตนให B cell มการแบงตวกลายเปน plasma cell และ memory

B cell ซง plasma cell จะสรางแอนตบอดซงเฉพาะเจาะจงกบชนสวนแอนตเจนนน สวน memory

B cell จะจดจำาเชอโรค และสามารถคงอยไดนานหลายป ทำาใหสามารถสรางแอนตบอดทเฉพาะกบ

เชอโรคนนไดรวดเรวมากขน หากเกดการตดเชอครงถดไป การผลตวคซนจงตองเลอกใชแอนตเจน

ทม high immunogenicity หรอมความสามารถในการกระตนภมคมกนสง ซงในการผลตวคซน

Page 2: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

189มะเรงววฒน 2562

ปองกนโรคแบคทเรยหรอไวรสนนม high immunogenicity อยแลวเนองจากแอนตเจนจากแบคทเรย

หรอไวรสนน ไมใชสารและเซลลของรางกายมนษย (non-self antigen หรอ foreign antigen)

เซลลในระบบภมคมกนจงสามารถตรวจจบไดงาย เชน วคซนปองกนการตดเชอ human papilloma

virus (HPV) ซงมความสมพนธกบการเกดโรคมะเรงปากมดลก และวคซนปองกน hepatitis B virus

(HBV) ซงมความสมพนธกบการเกดโรคมะเรงตบ เปนตน

จากกลไกของระบบภมคมกนทสามารถตอตานเชอนนๆ เปนเวลานานหลายปภายหลง

การตดเชอ นำามาสแนวความคดในการผลตวคซนเพอการรกษาโรคมะเรง โดยหวงใหเซลลภมคมกน

ของรางกายตรวจจบเซลลมะเรงไดเหมอนกบทจบสารแปลกปลอม อยางไรกตามเซลลมะเรงนน

พฒนามาจากเซลลเดมของรางกาย (self antigen) จงอาจม low immunogenicity และมกลไกท

หลบหลกการตรวจจบของรางกาย เพราะฉะนนการพฒนาวคซนรกษามะเรงใหสามารถนำาไปใชได

จรงทางคลนกจำาเปนทจะตองทำาความเขาใจถงกลไกทางภมคมกนพนฐานของรางกายในการกำาจด

เซลลมะเรง เพอนำาไปประยกตตอไป

กลไกทางภมคมกนของรางกายในการ

กำาจดมะเรง

ระบบภมคมกน แบงเปนภมคมกนแต

กำาเนด หรอ innate immunity เปนปราการ

ดานแรกทกำาจดสงแปลกปลอมทเขาสรางกายได

ทนท ตอบสนองแบบเดมกบเชอทเขามาโดยไมม

การจดจำา (no memory) ตวอยางของ innate

immunity ไดแก ผวหนงและสารเคมตางๆ

โปรตนในเลอด เมดเลอดขาวชนด neutrophil,

natural killer (NK) cells, eosinophils และ

ทสำาคญคอ APCs ไดแก DCs และ macrophages

ซงมการรบรสงแปลกปลอมแบบเจาะจงรปแบบ

(pattern recognition) ม pattern recogni-

tion receptor (PRRs) เชน toll-like receptor

(TLRs), mannose receptor ซงจะรบรเฉพาะ

non self antigen สวนภมคมกนทเกดขนภาย

หลงหรอ adaptive immunity เปนภมคมกนทม

การจดจำา โดยมเซลลหลกคอ B cell และ T cell

ซงทง innate และ adaptive immunity มสวน

สำาคญในการกำาจดเซลลมะเรง

เซลลมะเรงเปนเซลลปกตเดมของรางกาย

ทกลายพนธแตยงมลกษณะคลายเซลลปกตของ

รางกาย จงไมคอยกระตนภมหรอมการหลอก

ภมคมกนโดยการแสดงแอนตเจนของกอนมะเรง

(tumor antigen) ทลกษณะเหมอนกบเซลลปกต

ทำาใหภมคมกนคดวาเปนเซลลปกต จงไมทำาลาย

และมความสามารถในการหลบหลกการทำาลาย

โดยภมคมกนของรางกาย (immune evasion) ได

นอกจากนบรเวณรอบกอนมะเรง (tumor micro-

environment) ยงมภาวะทไมเหมาะสมตอ

การทำางานของเซลลภมคมกน เชน เซลลมะเรง

ปลอย cytokines บางชนดเพอกดภม (immuno-

Page 3: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

190 มะเรงววฒน 2562

suppressive) ทำาใหเซลลเมดเลอดขาวไมสามารถ

ทำางานได

อยางไรกตามรางกายมการทำางานของ

ภมคมกนเพอกำาจดเซลลมะเรง (tumor immunity)

โดยในอดตมการทดลองใชสารเคมเหนยวนำา

ใหเกดกอนมะเรงในหนทดลอง หลงจากนนตด

กอนมะเรงออกและทำาการปลกถายกอนมะเรง

กลบไปทหนตวเดม (original tumor-bearing

mouse) และหนตวใหมทมพนธกรรมเหมอน

กน (synergic mouse) ผลปรากฏวากอนมะเรง

ไมสามารถเตบโตไดในหนตวแรก แตโตในหน

ตวใหม ในขนตอนถดมาผวจยไดทดลองแยก

เซลลเมดเลอดขาวชนด CD8 T-cell ออกมาจาก

original tumor bearing mouse ฉดเขาไปใน

หนทไดรบการปลกถายกอนมะเรง (recipient

mouse) พบวากอนมะเรงมขนาดเลกลง นอกจาก

นหลกฐานทางพยาธวทยา พบวาม lymphocyte

infiltration บรเวณรอบกอนมะเรง[2]

ในป 2013 Chen และคณะ[3] เสนอแนว

ความคดของกลไกทภมคมกนทำาลายเซลลมะเรง

โดยผาน 7 ขนตอน เรยกวา Cancer-immunity

cycle (ภาพท 1) ดงน

ภาพท 1 cancer-immunity cycle (adapted from Chen et al.[3] )

Page 4: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

191มะเรงววฒน 2562

1. Release of cancer antigen on

cell surface

เซลลมะเรงจะแสดงแอนตเจนบนผวเซลล

หรอเซลลมะเรงทตายจะม cell debris เกดขน

ซงทำาหนาทเปนแอนตเจน ทำาใหเกดการกระตน

tumor associated macrophages (TAMs)

ไดแก M1 macrophage ซงทำาหนาท phago-

cytose เซลลมะเรงเขาไปและกำาจดเซลลมะเรง

โดยสารเคมตางๆ เชน nitric oxide (NO), lyso-

somal enzymes, reactive oxygen species

(ROS) และ tumor necrosis factor (TNF)

เปนตน ในขณะเดยวกนยงทำาหนาทเปน APCs

นำาเสนอ cancer antigen ให CD4+ helper T

cell ซงจะหลง cytokines ตางๆ เชน interferon

(IFN)-γ, TNF ไปกระตนการแสดงออกของ MHC

class I และกระตนการทำางานของ cytotoxic T

cells (CTLs) ในบรเวณ tumor environment

นอกจากน macrophages ยงสามารถเปน APCs

นำาเสนอ cancer antigen ไดทงตอ CTLs และ

CD4+ T helper cells เรยกกระบวนการนวา

cross presentation (คอนำาเสนอไดทง MHC

class I ตอ CD8+ และผาน MHC class II ตอ

CD4+)

2. Cancer antigen presentation

โดย DCs และ APCs

นอกจาก macrophages ททำาหนาท

นำาเสนอแอนตเจนใหกบ T cell แลว APCs

ทสำาคญทกระตน T cell ได ด ทสดคอ DCs

ซงเปน professional APCs เนองจากโมเลกล

ทชวยในการกระตน T cell หลายชนด รวมทง

ม co-stimulatory molecules ตอ T cell

ซง professional APCs จะตองเดนทางไปยง

lymphoid organs เพอนำาเสนอแอนตเจนตอ

naïve T cell ใหกลายเปน effector T cell แลว

เดนทางกลบมายงบรเวณกอนมะเรงดงจะกลาว

ถดไปในขอ 3 อยางไรกตามใน tumor environ-

ment จะมสารยบยงการเจรญของ DCs อย ทำาให

immature DCsไมสามารถเปลยนเปน mature

DCs ได หรอถกยบยง maturation โดยสาร

VEGF, TGF- β, IL-10 ซง immature DCs ขาด

co-stimulatory molecules ทำาใหไมสามารถ

ทำาหนาทนำาเสนอแอนตเจนไดเตมท ในบางกรณ

immature DCs ยงไปกระตนให effector T

cell ทอยใน tumor environment เปลยนเปน

regulatory T cell (Treg) แทนทจะกลายเปน

CTLs ซง Treg ทำาหนาทกดภม

เซลลมะเรงเองสามารถทำาหนาทเปน

APCs ไดเนองจากมการแสดงออกของ MHC

class I (MHC class I พบในทกเซลลทมนวเคลยส)

อยางไรกตามการนำาเสนอแอนตเจนดวยเซลล

มะเรงสามารถกระตนภมไดนอย และเซลลมะเรง

เองกพยายามทจะกดการแสดงออก (Down

regulation) ของ MHC class I ดวย

3. Priming and activation of T

cells

Immature DCs เมอยอยโปรตนแลว

จะถกกระตนกลายเปน activated หรอ mature

DCs และเดนทางไป lymphoid organs โดย

แสดง chemokine receptor คอ CCR7 บน

ผวเซลลซงจะจบกบ CCL19 และ CCL21 ใน

secondary lymphoid organs ทำาให mature

DCs เดนทางไปยง secondary lymphoid

Page 5: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

192 มะเรงววฒน 2562

organs ไดแก lymph nodes และ มามได

จากนน DCs จะนำาเสนอแอนตเจนตอ naïve

T cell โดยผานสญญาณ 2 ชนด ไดแก 1)

MHC – peptide – T cell receptor (TCR)

complex และ 2) Co-stimulatory signal คอ

B7 (บน DCs) - CD28 (บน T cell) interac-

tion เกดการหลง cytokines คอ IL-12, IL-2

เพอกระตน naïve T cell ใหกลายเปน effector

T cell (ซงหากมไมครบ 2 สญญาณอาจทำาให

ไ ม เ กด effector T cell เรยกวา T cell

tolerance) และกลายเปน T helper cell และ

CTLs ในทสด อยางไรกตามหาก T cell ถกกระตน

อยางตอเนองเปนระยะเวลานาน เชน การตดไวรส

เรอรง หรอมะเรง จะเกดการเพมจำานวนขนของ

negative regulatory markers บนผวเซลล เพอ

หยดการทำางานทมากเกนไป เรยกวาทำาใหเกด

T cell exhaustion ในระยะแรกหลงถกกระตน

T cell จะแสดง programmed cell death

protein -1 (PD-1) จำานวนปานกลาง เรยกเซลล

ระยะนวา exhausted T cell ซงยงสามารถฟนฟ

การทำางานของ T cell ในระยะนดวยการรกษา

ดวยยาภมคมกนบำาบด เชน anti-PD-1 หรอ

anti-PD-L1 ได แตเมอ T cell ถกกระตนนานขน

จะแสดง PD-1 จำานวนมาก รวมทงแสดงโมเลกล

อนๆ ทเสรม negative feedback เชน T-cell

immunoglobulin and mucin-domain

containing protein 3 (TIM-3), lymphocyte

activation gene 3 (LAG-3) เรยกระยะนวา

hyperexhausted T cell ซงมกจะฟนฟ

การทำางานไมได (unrecoverable) โมเลกล

ทสำาคญอกหนงชนดบนผว T cell คอ CTLA-4

ซงจบกบ B7 เหมอน CD28 โดยปกตแลว T cell

จะม CTLA-4 บนผวเซลลนอย แตจะเพมจำานวน

ขนเมอ T cell ไดถกกระตนดวยแอนตเจน

ซง CTLA-4 จะยบยง T cell activation โดย

แยง CD28 จบกบ B7 ทำาใหไมเกด B7-CD28

costimulatory signal เพราะฉะนนการใชยา

ภมคมกนบำาบดชนด anti-CTLA-4 จงมประโยชน

ในการกระตนใหเกด effector T cell

4. Trafficking T cells to tumor

เมอ T cell ถกกระตนกลายเปน effec-

tor T cells จะเคลอนทเขาสกระแสเลอดและ

เดนทางไปยงมะเรงทมแอนตเจนนนๆ โดยรบร

สาร chemokines ตางๆ เชน CCL2, CCL5,

CXCL9 และ CXCL10 ทหลงจากเซลลใน tumor

environment[4]

5. Infiltration of T cells into

tumor[4, 5]

กลไกในการเคลอนทของ effector

T cell จากกระแสเลอดเขาส tumor micro-

environment เชอวาเกดจากการจบตวระหวาง

T-cell และ ICAM-1, VACM-1 และselectins

ซงเปนโมเลกลบน endothelial cell จะชวย

อำานวยให T cell เคลอนทเขาส tumor environ-

ment ได นอกจากนบรเวณกอนมะเรงประกอบ

ไปดวยเซลลหลายชนด มสวนสำาคญ 2 สวนคอ

1) parenchyma ไดแก cancer cell และ

cancer stem cell (CSCs) 2) stroma คอ

เซลลเสรมโครงสราง ไดแก endothelial cell,

pericytes, fibroblasts, macrophage linage

cells, และ extracellular matrix เชน collagen

ซงเซลลและสวนประกอบตางๆ เหลาน มสวน

Page 6: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

193มะเรงววฒน 2562

สำาคญทจะเสรมหรอยบยงการเคลอนทของ

effector T cell เขาใน tumor environment

เพอทำาการกำาจดเซลลมะเรง ซงจากการพสจนทาง

พยาธวทยา เราสามารถแบงชนดของมะเรงตาม

การมอยของเซลลภมคมกน ไดเปน 3 ชนด[6] ไดแก

a. Immune-inflamed tumor หรอ

T cell infiltrated tumor หรอ inflammatory

tumor คอมะเรงทมเซลลภมคมกนแทรกอย

ในบรเวณ parenchyma แลว เชน CD4+ และ

CD8+ T cell, myeloid cells, monocytes และ

ยงอาจ พบ cytokines ทถกหลงมาเพอเสรมการ

กระตน T cell ดวย เชน IFN type I และ II, IL-

2, IL-12 และ TNF มะเรงกลมนมเซลลภมคมกน

อยทกอนมะเรงแลว แตทำางานไมได เนองจากอาจ

มความบกพรองท effector phase หรอมะเรง

ม inhibitory signal ตอ T cell

b. Immune-excluded tumor คอ

มะเรงทมเซลลภมคมกนอยใน tumor environ-

ment แตไมแทรกเขาใกล parenchyma อาจจะ

คงอยใน stroma หรออยเพยงรอบๆ กอนเทานน

แสดงวาเซลลภมคมกนเตรยมพรอมจะทำางาน

แตผาน stroma เขาไปไมได

c. Immune-desert tumor คอมะเรง

ทแทบไมม effector T cell อยรอบ tumor

environment เลย

มะเรงกลม immune-excluded และ

immune-desert tumor รวมเรยกวา non T cell

infiltrated หรอ non inflammatory tumor

ซงกลไกกดภมคมกน เชน ขาด cytokine สำาคญ

โดยเฉพาะ type I IFN, ม dense stroma

อนประกอบดวย collagen และ fibroblast

ทำาให T cell ไมสามารถทะลเขาไปได เพราะ

ฉะนนการรกษามะเรงกลมนจงมงไปทการเปลยน

non inflammatory tumor ใหกลายเปน

inflammatory tumor และ/หรอ การเปลยนแปลง

โครงสรางของเซลลใน tumor environment

ใหเออตอการเคลอนทของ T cell มากขน

ดวยวธการ เชน การฉด IFN เขาในกอนมะเรง

เพอกระตน inflammation, การฉายรงส และ

การใหเคมบำาบด ซงมหลกฐานวาการฉายรงส

ชวยเพม IFN-β และกระตนการทำางานของ

intratumoral DCs[7] สวนการใหยาเคมบำาบด

ชวยกระตน cancer cell death และเกด cell

debris ซงจะเปนแอนตเจนตอไป[8] อยางไรกตาม

มะเรงหนงชนดอาจประกอบดวยทง inflamma-

tory และ non inflammatory tumor ได

6. Recognition of cancer cells by

T cells and killing of cancer cells

เมอ effector T cell เขาส tumor

environment จะรบรเซลลมะเรงผาน TCR และ

MHC class I หลงจากนนจะปลอย cytotoxic

granules เชน perforin, granzyme ออกมา

เพอกำาจดเซลลมะเรง[9] เมอเซลลมะเรงตาย

จะปลอยโมเลกลทม damage associated

molecular patterns (DAMPs) ซงจะถกรบร

โดย APCs หลงจากนน APCs จะหลงสาร type

I IFN และนำาเสนอแอนจเจนส T cell ตอไปกลบ

เขาสวงจรขนท 1[5] แตมะเรงสามารถหลบหลก

การกำาจดในขนตอนนโดยหลายวธ เชน

- โมเลกลบนผวเซลลมะเรง ซงจะไปจบ

กบโมเลกลบน T cell ทำาใหยบยงการทำางาน เชน

programmed death ligand 1 (PD-L1)

Page 7: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

194 มะเรงววฒน 2562

- โมเลกลยบยงการทำางานบนผว T cell

เชน Lymphocyte activation gene 3 (LAG-

3) ไปแยงจบกบ MHC class II ทำาใหไมเกดการ

นำาเสนอแอนตเจน[10], T cell immunoglobulin

and mucin-domain containing-3 (TIM-3)

ไปกดการทำางานของ T helper cell[11]

- ม regulatory T cell (Treg) เชน

Foxhead box protein P3 (FoxP3)+ Treg

อยเปนจำานวนมากใน tumor environment

- มการผลตสารทเออตอการเจรญเตบโต

ของมะเรงเชน เอนไซม idoleamine-2,3-dioxy-

genase (IDO)

- เซลลมะเรงเปลยน M1 macrophage

ซงทำาหนาทเปน APCs ใหกลายเปน M2 macro-

phage โดยกระบวนการทเรยกวา re-education

ซง M2 macrophage จะสรางสาร vascular

และ endothelial growth factor เชน vascular

endothelial growth factor (VEGF), tumor

growth factor (TGF)-β, IL-10 สนบสนน

การเจรญเตบโตของกอนมะเรง ทำาให effector

T cell ไมสามารถทำางานได

- ม myeloid derived suppressor

cells (MDSCs) ซงมคณลกษณะกำากงระหวาง

myeloid cell และ differentiated immune

cell ถกคนพบใน tumor environment ไมนาน

มานในป 2009[12, 13] วาทำางานสนบสนนการเจรญ

เตบโตของกอนมะเรงและเพม angiogenesis

โดยการหลงสาร เชน TGF-β, IL-10 และ pro-

staglandins[2]

องคประกอบและประเภทของวคซนมะเรง

วคซนมองคประกอบทสำาคญ 2 สวนไดแก

1) แอนตเจนคอเชอหรอสวนประกอบของ

เชอทมความสามารถในการกระตนภม แบงออก

เปนหลายชนด[2] เชน

• Neoantigen เกดจาก mutation ซง

อาจเกดจาก gene mutation ทำาใหเกดแอนตเจน

ชนดใหมบนหรอในเซลลซ งไม เคยมในเซลล

ปกต หรอเกดจากการกลายพนธของ oncogene

หรอ tumor suppressor gene ทำาใหสญเสย

การทำางาน เชน p53 mutation ซง neoantigen

นม high immunogenicity

• Abnormally expressed antigen

คอแอนตเจนทมอยเดมของรางกาย (self-anti-

gen) แตไมแสดงออก (silence) ในเซลลปกต

แตแสดงออกบนเซลลมะเรง (De-repressed

expression) เชน cancer/testis antigens

(CTAs) ไดแก melanoma antigen gene (MAGE)

ในมะเรงผวหนงชนด melanoma, B melanoma

antigen (BAGE), New York esophageal

squamous cell carcinoma 1 (NY-ESO-1),

synovial sarcoma X – 2 (SSX-2)[14] หรอ

แอนตเจนทแสดงออกบนเซลลปกตแตมการ

แสดงออกเพมขนบนเซลลมะเรง (overexpres-

sion) เชน มะเรงเตานมมการเพมจำานวนขนของ

human epidermal growth factor receptor

2 (HER-2)/Neu ซงเปนกลม proto-oncogene

• Oncogenic viral proteins คอ

แอนตเจนทเกดจากการแสดงออกของไวรส

บางชนดทสมพนธตอการเกดมะเรง โดยทำาให

เกดการอกเสบเรอรง (chronic inflammation)

Page 8: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

195มะเรงววฒน 2562

ตารางท 1 สรป cancer-immunity cycle และการรกษาทมบทบาทในแตละขนตอน

Step in cancer-immunity cycle

Stimulators Inhibitors Potential therapeutic approaches

1. Release of cancer antigen

Immunogenic or necrotic cell death

Tolergenic or apoptotic cell death

Chemotherapy RadiationTargeted therapy

2. Antigen presentation • Proinflammatory cytokines: TNF-α, IL-1, IFN-α• Immune cell factors: CD40L/CD40• Endogenous adjuvants released from dying tumors: CDN (STING ligand), ATP, HMGB1• TLR ligands

• IL-10, IL-4, IL-13• DC immaturity

Cancer vaccinesCD40 agonistsIFN-αGM-CSFTLR agonists

3. Priming and activation • Costimulatory signals - CD28:B7, CD137: CD137L, OX40:OX40L, CD27:CD70, • IL-2, IL-12Note: X:Y = molecules on T-cell: molecules on APCs

• CTLA4:B7, PD-L1:PD-1• Prostaglandins• T cell tolerance• TregNote: X:Y = molecules on T-cell: molecules on APCs

Anti-CTLA4CD137/OX40/CD27 agonistsIL-2IL-12

4. T-cell trafficking to tumors

CX3CL1, CXCL9, CXCL10, CCL5

-

5. T-cell infiltration into tumors

ICAM1, selectins VEGF, endothelin B receptor

Anti-VEGF

6. T-cell recognition of cancer cell

T cell receptor Reduced peptide-MHC expression on cancer cells

Adoptive T cell transferCARs T-cell

7. T-cell killing IFN-γ, T cell granule content

• Molecules: PD-L1:PD-1, PD-L1:B7, TIM-3: phospholipids, LAG-3, IDO, Arginase, TGF-β• Cells: Treg, MDSCs, M2 macrophages• Hypoxia

Anti-PD-1Anti-PD-L1IDO inhibitors

Abbreviations: ATP = adenosine triphosphate; CARs = chimeric antigen receptors; CCL = C-C motif chemokine ligand; CD = cluster of differen-tiation; CXCL = C-X-C motif chemokine ligand; CTLA4 = cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4; DC = dendritic cell; GM-CSF = granulo-cyte-macrophage colony stimulating factor; HMGB-1 = high mobility group box 1; ICAM = intercellular adhesion molecule 1; IDO = idoleam-ine-2,3-dioxygenase; IFN = interferon; IL = interleukin; LAG = lymphocyte activation gene; MDSCs = myeloid-derived suppressor cells; MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed cell death protein -1; PD-L1 = programmed death ligand 1; TGF = tumor growth factor; TIM = T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein; TLR = toll-like receptor; TNF = tumor necrosis factor; Treg = regulatory T cell; VEGF = vascular endothelial growth factor.

Page 9: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

196 มะเรงววฒน 2562

มกจะม high immunogenic เนองจากเปนโปรตนแปลกปลอม ไดแก การตดเชอ EBV ใน B cell lymphoma และ nasopharyngeal carcinoma, HPV ในการเกดมะเรงปากมดลก ตลอดจน HBV และ HCV ในการเกดมะเรงตบ • Oncofetal antigen คอ แอนตเจนทมการแสดงออกในมะเรงและเซลลตวออน (fetal tissues) แตไมพบในเซลลผใหญปกต แต มจำานวนเพมขนไดในภาวะอกเสบเรอรง บางชนด การแสดงออกของแอนตเจนหรอโปรตนเหลานมประโยชนในการตรวจตดตามผปวยมะเรงบางชนดทมการแสดงออกของแอนตเจนเหลาน เชน alpha fetoprotein (AFP) ในมะเรงตบ และ carcinoembryonic antigen (CEA) ในมะเรงปอด และมะเรงลำาไสใหญและทวารหนก • Altered glycolipid or glycoprotein antigen เชน mucin 1 (MUC-1) ในมะเรงเตานมและมะเรงรงไข หากจำาแนกโดยการแสดงออกของแอนตเจน แอนตเจนบางชนดสามารถพบในเซลลปกตและเซลลมะเรง เชน glycoprotein (gp) 100, Melan-A/Mart-I และ tyrosinase ใน melanoma, prostate-specific antigen (PSA) และ prostatic acid phosphatase (PAP) ในมะเรงตอมลกหมาก และ mammaglobin-A ในมะเรงเตานม แตแอนตเจนบางตวจะมการแสดงออกเพมขนอยางมากในเซลลมะเรงเทยบกบเซลลปกตดงกลาวไปในขางตน เชน CEA, MUC-1, Her-2/Neu, p53 tumor suppressor gene, human telomerase reverse transcriptase (hTERT) และ antiapoptotic protein บางตวเชน livin และ survivin

การผลตวคซนมะเรงสามารถเลอกใช

แอนตเจนไดหลายแบบ โดยหลกการแลวควรเลอก

ทมความแตกตางจากเซลลรางกาย (foreignness)

มาก เพอใหม high immunogenicity เชน

การใชสารพนธกรรม deoxyribonucleic acid

(DNA) หรอ ribonucleic acid (RNA) ทถอดรหส

ใหโปรตนของเซลลมะเรง ซงมกจะม mutation

ทแตกตางจากเซลลรางกาย, การใชเปปไทดหรอ

ชนสวนจากเซลลมะเรงทเปนผลมาจาก muta-

tion หรอแมกระทงการใชเซลลมะเรงทงเซลลเปน

แอนตเจน ซงแตละวธมขอดขอเสยแตกตางกน

ดงจะกลาวถดไป

2) adjuvant คอสารเสรมทใหพรอม

แอนต เจนเพอสงเสรมการสรางภมคมกน [2]

Adjuvant ทใชกนอยางแพรหลาย เชน สวน

ประกอบของ Alum (Aluminium phosphate,

aluminium hydroxide, potassium alumi-

nium sulfate) ตวอยางสาร adjuvant อนๆ เชน

mineral oil, BCG, cytokines ตางๆ เชน IL-1,

IL-2, IL-12, complement factor, modified

LPS (lipopolysaccharides) และ squalene

เปนตน

เปปไทดวคซน (Peptide antigen vaccine)

การเลอกใชเปปไทดแอนตเจนในการผลต

วคซนมขอดคอสามารถจบ T cell ไดโดยตรง

โดยเฉพาะหากเลอกใช neoantigen ซงเกดขน

ใหมจากการกลายพนธ ซงมกม high immuno-

genicity นอกจากนยงสามารถสงเคราะหไดงาย

มผลขางเคยงนอย มความจำาเพาะเจาะจง และ

สามารถใชเปปไทดหลายชนดในวคซนเดยวได[15]

Page 10: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

197มะเรงววฒน 2562

อยางไรกตามขอสำาคญในการเลอกเปปไทด

แอนตเจนมาใชเปนวคซนคอ 1) ตองสามารถจบ

กบ MHC molecule ไดด (ม high affinity) และ

2) ตองถกรบรโดย T cell ผาน TCR[16] เพราะ

ฉะนนอปสรรคในการผลตเปปไทดวคซน มหลาย

ประการ เชน 1) ผปวยมะเรงชนดเดยวกนมทง

แอนตเจนทพบรวมกนในกลมมะเรงนนๆ (shared

antigen) และแอนตเจนทเกดจากการกลายพนธ

เฉพาะคน (personalized antigen) เพราะ

ฉะนนการใชวคซนทมแต shared antigen อาจ

ไมไดผลในผปวยทกราย 2) ทกการกลายพนธ

ไมไดสรางโปรตนทม high immunogenic โดย

เฉพาะใน point mutation เพราะฉะนนเปป

ไทดทเกดขนจากการยอยโปรตนนนๆ จงอาจจบ

กบ MHC molecule (บน APCs) หรอ TCR (บน

T cell) ไดไมดจงไมเกดการรบรแอนตเจนของ

T cell[6] ในปจจบนมการนำาเทคโนโลย next

generation genome sequencing (NGS)

มาใชในการวเคราะหสารพนธกรรม RNA และ

DNA ของมะเรงทำาใหทราบชนดของ neoanti-

gen ทจะเกดจากสารพนธกรรมเหลานนได รวม

ทงมโปรแกรมการวเคราะหทำานายการจบตวของ

เปปไทดกบ MHC molecule ได ทำาใหเออตอ

การสรางเปปไทดวคซนมากขน[17-19]

กระบวนการสรางแอนตเจนวคซนเรม

จากการวเคราะหลำาดบสารพนธกรรมทถอดรหส

ใหโปรตน (exome sequencing) DNA และ

RNA จากชนเนอของผปวย จากนนนำาลำาดบสาร

พนธกรรมมาวเคราะหหาจดทมการกลายพนธ

โดยเทยบชนเนอมะเรงกบชนเนอปกต เมอไดจด

ทมการกลายพนธแลวจะแยกสวนทเปน non

germline mutation มาเขาโปรแกรมวเคราะห

ทำานายหาเปปไทดแอนตเจนทมความเปนไปได

วาจะกระตนภมไดดทสด[15] เปปไทดสงเคราะหม

ทงแบบสายสน (synthetic short peptides,

SSPs) ขนาดประมาณ 8-11 กรดอะมโนและ

เปปไทดสายยาว (synthetic long peptides,

SLPs) ขนาดประมาณ 15 กรดอะมโนหรอมากกวา

ซง SLPs มโอกาสกระตนภมไดมประสทธภาพ

กวา[20] หลงจากนนเปปไทดทถกคดเลอกจะ

ถกสงเคราะหขนเปนวคซนซงจำาเพาะสำาหรบ

ผปวยแตละคน เมอผานกระบวนการผลตทงหมด

วคซนจะถกนำาไปฉดใหผปวยโดยใหรวมกบสาร

adjuvant ซงเสรมการกระตนภมของวคซน ซงสาร

adjuvant ทใชบอย เชน Montanide หรอ MF59

emulsions, dsRNA, poly I:C หรอ poly IC:LC,

Toll-like receptor targeting agent เชน CpG

oligonucleotides

งานวจยทางคลนกทใช shared neoan-

tigen vaccine ในโรคมะเรงตางๆ ใหผลเปน

ทนาพอใจ และมผลขางเคยงนอย แตจำานวน

ผปวยททำาการศกษายงคอนขางนอย ดงแสดงใน

ตารางท 2 งานวจยทสำาคญทแสดงใหเหนถงความ

เปนไปไดในการนำา shared neoantigen vaccine

มาใชในการรกษา คองานวจยทางคลนกระยะท 3

โดย Schwartzentruber และคณะในป 2011

ทำาการศกษาผปวยมะเรงผวหนงชนด melanoma

ระยะท 4 และระยะลกลามเฉพาะท (locally

advanced) โดยเปรยบเทยบการใหเปปไทด

วคซน ทใช gp100 รวมกบสาร adjuvant คอ

Montanide ISA-51 ตามดวย IL-2 กบการให IL-2

อยางเดยวในผปวยจำานวน 185 คน[21] พบวาการ

Page 11: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

198 มะเรงววฒน 2562

ภาพท 2 แสดงขนตอนการผลตวคซนชนดเปปไทด

ตอบสนองของโรค (overall response rate)

เพมขนจากรอยละ 6 เปนรอยละ 16 (p=0.03)

เพมอตราการปลอดโรค (progression free

survival) จาก 1.6 เดอนเปน 2.2 เดอน (p=0.008)

และมแนวโนมเพมคามธยฐานการรอดชวต

(median survival) จาก 11.1 เดอนเปน 17.8

เดอน (p=0.06)

สวนงานวจยทางคลนกทสำาคญในการ

ใชประโยชนจาก NGS เพอหา personalized

neoantigen (ตารางท 3 ) ไดแกการศกษา

ระยะท 1 โดย Ott และคณะ[22] ตพมพในป 2017

ทำาการศกษาชนเนอในผปวยมะเรงผวหนงชนด

melanoma ระยะท 3-4 จำานวน 10 คน และ

คดเลอก neoantigen จำานวน 13-20 ชนดตอ

ผปวย 1 คนมาทำาการผลตเปปไทดสายยาวแลวฉด

กลบเขาไปในผปวยจำานวน 6 คน (ระยะท 3 จำานวน

4 คนและระยะท 4 จำานวน 2 คน ซงทง 2 คนมการ

กระจายไปปอด) รวมกบการใหสาร adjuvant คอ

poly-IC:LC การฉดวคซนทำาภายหลงการผาตด

ดวย curative intent ประมาณ 18 สปดาห

ผลการศกษาพบวา เกดการกระตน CD4+ และ

CD8+ T cell ทจำาเพาะตอ neoantigen จำานวน

รอยละ 60 และ 16 ตามลำาดบ จาก neoantigen

ทฉดเขาไปทงหมดรวมทกผปวย 97 neoantigens

ผปวยระยะท 3 ทง 4 คนยงคงปลอดการกำาเรบ

ของโรคภายหลงการฉดวคซน 25 เดอน สวนผปวย

ระยะท 4 ทง 2 คนมการกำาเรบของโรคทประมาณ

12-15 เดอนหลงจากการฉดวคซน ซงทง 2 คนได

รบการรกษาตอดวยยาภมคมกนบำาบด anti-PD-1

และมการตอบสนองแบบยบหมด (complete

Page 12: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

199มะเรงววฒน 2562

ตารา

งท 2

ตวอ

ยางง

านวจ

ยทาง

คลนก

ทใช

shar

ed a

ntige

n va

ccin

e

Auth

ors

Year

NIn

dica

tions

Pept

ide

Adju

vant

Out

com

es

Kent

er [2

3]20

0920

HPV-

16-p

ositi

ve, g

rade

3 v

ulva

r

intra

epith

elia

l neo

plas

ia

SLPs

of H

PV-1

6 vi

ral o

ncop

rote

ins

E6 a

nd E

7

IFAGr

1-2

loca

l sw

ellin

g 10

0%

Gr1-

2 fe

ver 6

4%

At 3

mo

cR 6

0%

cCR

25%

(No

dete

ctab

le H

PV-1

6 4/

5)

At 1

2 m

onth

s

cR 7

9% (1

5/19

)

cCR

47%

(9/1

9)

Rahm

a et

al[2

4]20

1453

Adva

nced

can

cer (

38 w

ith

colo

rect

al, 1

1 w

ith p

ancr

eatic

,

1 w

ith c

omm

on b

ile d

uct a

nd

3 w

ith lu

ng)

Mut

ant R

AS p

eptid

esIL

-2 (a

rm A

),

GM-C

SF (a

rm

B), o

r bot

h

(arm

C)

med

ian

PFS

3.6

med

ian

OS

16.9

mon

ths,

Imm

une

resp

onse

to th

e re

leva

nt R

AS p

eptid

e

20/3

7 (5

4%) (

92.3

% o

f pat

ient

s on

arm

B o

nly,

less

in a

rm A

,C)

Schw

artz

entru

-

ber e

t al[2

1]

2011

Phas

e III

185

185

Loca

lly a

dvan

ced

or

adva

nced

sta

ge c

utan

eous

mel

anom

a

Gp10

0:20

9-21

7(21

0M)

IFAov

eral

l res

pons

e ra

te 6

vs

16%

(p=0

.03)

PFS

1.6

vs 2

.2 m

o (p

=0.0

08)

med

ian

OS

11.1

vs

17.8

mo

(p=0

.06)

Abbr

evia

tions

: cCR

= c

linica

l com

plet

e re

spon

se; c

R =

clin

ical r

espo

nse;

Gp

= gl

ycop

rote

in; G

M-C

SF =

gra

nulo

cyte

-mac

roph

age

colo

ny s

timul

atin

g fa

ctor

; Gr =

gra

de;

HPV

= hu

man

pap

illom

a vi

rus;

IFA =

Inco

mpl

ete

Freu

nd’s

Adj

uvan

t (หร

อ M

onta

nide

ISA-

51);

IL =

inte

rleuk

in; m

o =

mon

ths;

OS

= ov

eral

l sur

viva

l; PF

S =

prog

ress

ion

free

surv

ival

; SLP

s =

synt

hetic

long

pep

tides

.

Page 13: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

200 มะเรงววฒน 2562

ตารา

งท 3

ตวอ

ยางง

านวจ

ยทาง

คลนก

ทใช

pers

onal

ized

neoa

ntige

n

Auth

ors

Year

NIn

dica

tions

Pept

ide

Adju

-

vant

Out

com

esSu

bseq

uent

Rx

afte

r pro

gres

sion

Ott

et a

l[22]

2017

Phas

e I

10St

age

III-IV

cut

aneo

us

mel

anom

a

13-2

0

neoa

ntige

n/pt

;

subc

utan

eous

inje

ctio

n

Poly

IC:L

C,

TLR-

3

Evid

ence

of T

-cel

l

resp

onse

Anti-

PD-1

Kesk

in e

t

al[2

5]

2018

Phas

e I/I

B

10ne

wly

dia

gnos

ed

MGM

T-

unm

ethy

late

d GB

M,

afte

r sx

and

RT

Up to

20

neoa

n-

tigen

/pt;

subc

uta-

neou

s in

ject

ion

Poly

IC:L

C

Evid

ence

of T

-cel

l

resp

onse

,

Med

ian

PFS

7.6

mo

Med

ian

OS

16.8

mo

Beva

cizum

ab,

re-s

urge

ry,

Anti-

PD-L

1

Abbr

evia

tions

: GBM

= g

liobl

asto

ma;

MGM

T =

met

hylg

uani

ne m

ethy

ltran

sfer

ase;

mo

= m

onth

s; O

S =

over

all

surv

ival

;

PD-1

= p

rogr

amm

ed c

ell d

eath

pro

tein

-1; P

D-L1

= p

rogr

amm

ed d

eath

liga

nd 1

; PFS

= p

rogr

essio

n fre

e su

rviv

al; p

t = p

atie

nt;

RT =

radi

atio

n; R

x =

treat

men

t; SL

Ps =

syn

thet

ic lo

ng p

eptid

es; s

x =

surg

ery;

TLR

= to

ll lik

e re

cept

or.

Page 14: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

201มะเรงววฒน 2562

response) นอกจากนยงมงานวจยเกยวกบการ

ใช personalized neoantigen vaccine ใน

มะเรงชนดตางๆ อกหลายงานวจยแตยงเปนระยะ

ตนเทานน[3]

Nucleic acid vaccine

Nucleic acid คอสารพนธกรรมในเซลล

ไดแก DNA และ RNA ซง DNA อยในโครโมโซม

ในนวเคลยส จะถกถอดรหส (transcription)

โดย RNA polymerase ใหกลายเปน messenger

RNA (mRNA) และออกจากนวเคลยสไปอย

ใน cytoplasm หลงจากนน ribosome จะ

ทำาหนาทอานลำาดบเบส (translation) บน mRNA

ใหกลายเปนสายยาวของกรดอะมโน เรยกวา

โปรตน เพราะฉะนนการผลตวคซน DNA หรอ

RNA นาจะเปนวธกระตน CD8+ T cell ไดดทสด

เพราะเกด neoantigen ในเซลล ทำาใหผานการ

ยอยโดย proteasome และนำาเสนอผาน MHC

class I[2] ตางจากเปปไทดซงเปน exogenous

antigen จะจบกบ MHC class II และกระตน

CD4+ T cell เปนสวนใหญ ไมไดกระตน CD8+

T cell โดยตรง ยกเวนเมอม cross presentation

ผาน DCs ดงแสดงในภาพท 3

ภาพท 3 แสดงการนำาเสนอแอนตเจนโดย MHC class I และ MHC class II

Page 15: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

202 มะเรงววฒน 2562

DNA vaccine สรางจากการนำายน

สงเคราะหทจะกอใหเกดแอนตเจน (antigen

encoding gene) ไปแทรกอยในตวนำา (vector)

เชน plasmid ของแบคทเรย เมอถกฉดเขาไปใน

รางกาย DNA-plasmid กจะถกจบกนเขาไปใน

เซลล หลงจากนน vector จะนำายนนนแทรกเขาไป

อยในนวเคลยส กอใหเกด กระบวนการ tran-

scription และ translation เพอใหไดแอนตเจน

ตอไป นอกจากนตวแบคทเรยเองยงทำาหนาท

เปน PAMPs กระตน innate immunity ผาน TLRs

หรอ PRRs อนๆ ไดอกดวย[14] จงนำาไปสการ

กระตนทง CD4+ และ CD8+ T cell อยางไรกตาม

DNA vaccine ยงกระตนภมคมกนไดไมดเมอ

เทยบกบ peptide หรอวคซนประเภทอนๆ

ซงอาจจะเกดจากความลำาบากในการเคลอนท

เขานวเคลยสของ DNA-plasmid complex[26]

RNA vaccine สรางจากการสงเคราะห

สาย mRNA ในหลอดทดลอง (in vitro tran-

scription, IVT) โดยใช DNA แมแบบจากการ

วเคราะหชนเนอของผปวยดวย NGS หลงจากนน

ฉดกลบเขาไปในผปวย ซง mRNA จะถกจบ

เขาในเซลล เกดกระบวนการผลตแอนตเจน

เหมอนกบ DNA vaccine อยางไรกตามแอนตเจน

ทเกดใน cytoplasm เปน intracellular anti-

gen ซงจะผานการยอยดวย proteasome เปน

เปปไทดและนำาเสนอผาน MHC class I ขอดของ

RNA vaccine คอ ไมตองเขาไปในนวเคลยสเพอ

ทำางาน และสามารถผลต RNA จำานวนมากจากชน

เนอทมอยจำากดได[26] งานวจยทางคลนกแรกทใช

RNA Vaccine ในมนษยทำาโดย Sahin และคณะ[27]

ตพมพในป 2017 ทำาการศกษาในผปวยมะเรง

ผวหนงชนด melanoma จำานวน 13 คน โดยใช

mRNA สงเคราะห 2 สายตอผปวย 1 ราย แตละ

สายจะทำาใหเกด 5 neoantigen ฉดเขาไปท

ตอมนำาเหลองบรเวณขาหนบจำานวน 8 โดส (dose)

พบวาม T cell response 60% จาก 125

mutations ในวคซน ผปวย 8 คนทปราศจาก

โรค ณ เวลาทไดรบวคซนมระยะปลอดโรคอยท

12-23 เดอน ผปวย 5 คนมการกลบเปนซำาของโรค

ในขณะไดรบวคซน ทนาสนใจคอมผปวย 1 ราย

ทมการกำาเรบของโรค ไดรบการรกษาควบคไปกบ

การใหยา anti-PD-1 มการตอบสนองแบบยบหมด

(complete response)

Viral-based vaccine

ไวรสสามารถนำามาใชในการนำาพาสาร

พนธกรรม DNA หรอยนเขาไปในเซลล เพอให

เกดกระบวนการสรางและนำาเสนอแอนตเจนได

แนวความคดนมขอดคอไวรสสวนใหญสามารถ

กระตนภมไดด เมอฉดเขารางกายมกจะดงดด

ให professional APCs มาในบรเวณทฉดและ

uptake ไวรสเขาไปในเซลล นอกจากนการ

ตดตอสารพนธกรรมเขาไปในสวนประกอบของ

ไวรสสามารถทำาไดงาย อยางไรกตามขอจำากด

ของการใช viral based vaccine คอไวรสบางตว

อาจกระตนใหรางกายสรางแอนตบอดตอตวไวรส

นนๆ ได จงไมเหมาะกบการใชเปนระยะเวลา

นาน[28] ไวรสทถกนำามาศกษาเพอทำาวคซนมะเรง

เชน Pox virus (vaccinia virus, modified

vaccinia ankara (MVA)), Avian poxvirus

(fowl virus, canarypox (ALVAC)), Adeno-

virus โดยทกลม poxvirus เปนกลมทถกนำามา

Page 16: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

203มะเรงววฒน 2562

ศกษามากทสดเนองจากกระตนภมไดด เขาไป

ทำางานใน cytoplasm เทานนจงไมเสยงตอ

การเกด genome mutation ในนวเคลยส ม

ความสามารถในการแบงตวสงจงสรางแอนตเจน

ไดมาก แต poxvirus กระตนใหรางกายเกด

แอนตบอดไดและตว vaccinia virus สามารถ

ทำาใหเกดโรคไดใน immunocompromised

host สวน avain poxvirus ไมกอใหเกดโรคในคน

ไมทำาใหรางกายสรางแอนตบอดมาตาน แตกระตน

ภมไดไมดเทากลม poxvirus

งานวจยทางคลนกแบบสมระยะท 2

โดย Kantoff และ คณะ[29] ตพมพในป 2010

ทำาการศกษาในผปวยมะเรงตอมลกหมากระยะ

แพรกระจายทไมตอบสนองตอการรกษาดวย

การกำาจดฮอรโมน (metastatic castration

resistant prostate cancer, mCRPC) จำานวน

125 คน โดยเทยบระหวางการใหกบไมใหวคซน

PROSTVAC[30] ซงประกอบไปดวย 1) Priming

phase ดวย vaccinia-based vaccine ฉดทาง

ใตผวหนง (subcutaneous route) ในวนท 1

และ 2) Boost phase ดวย fowlpox-based

vaccine จำานวน 6 โดส ฉดวนท 14, 28, 56, 84,

112, 140 โดยวคซนทง 2 ชนดถกตดตอแทรก

ยนทสราง PSA และ costimulatory molecules

ลงไปใน vector และใหพรอมกบสาร adjuvant

คอ granulocyte-macrophage colony stimu-

lating factor (GM-CSF) ผลการศกษาพบวา

มธยฐานการปลอดโรคซงเปนผลการศกษาหลก

ไมแตกตางกนท 3.8 และ 3.7 เดอนในกลมทได

วคซนและไดยาหลอกตามลำาดบ แตกลมทไดรบ

วคซนมอตราการรอดชวตท 3 ปเพมขนอยางม

นยยะสำาคญทางสถต คดเปนรอยละ 30 (25/82

คน) เทยบกบรอยละ 17 (7/40 คน) รวมทงม

มธยฐานการรอดชวตเพมขน (25.1 vs 16.6 เดอน,

HR 0.56, 95% CI 0.37-0.85, p=0.006) ผล

การศกษานนำาไปสงานวจยทางคลนกแบบสม

ระยะท 3 โดย Gulley และคณะ โดยทำาการศกษา

ในป 2011-2015 ในผปวย mCRPC จำานวน 1297

คน สมเขา 3 กลมไดแก กลมท 1 ไดรบวคซน

กลมท 2 ไดรบวคซนและ GM-CSF และกลมท 3

ไดรบยาหลอก ผลการศกษาไดถกเผยแพรใน

รปแบบบทคดยอในป 2018 พบวาคามธยฐาน

การรอดชวตของทง 3 กลมไมตางกน (34.8 vs

33.9 vs 34.7 เดอน)[31] อยางไรกตามคามธยฐาน

การรอดชวตของทง 3 กลมเพมขนจากผลการ

ศกษาเดมประมาณ 1 ป แสดงใหเหนถงมาตรฐาน

การรกษาทสงขนใน mCRPC โดยสรปแลวยงไมม

หลกฐานทแสดงถงประสทธภาพอยางชดเจนของ

viral based vaccine นในมะเรงตอมลกหมาก

Tumor cell vaccines

วคซนท ใช เซลลมะเร งท ง เซลล เปน

แอนตเจนเปนวคซนมะเรงทถกคดคนในยคแรก

โดยการนำาชนเนอของผปวยมากระตนเกด

apoptosis หรอ necrosis โดยวธการตางๆ

เชน การฉายรงส (radiation), การอาบแสง

อลตราไวโอเลต (ultraviolet irradiation), การใช

กรด (hypochlorous acid), การแชแขงและ

ละลาย (freezing – thawing) และการใชความรอน

(hyperthermia) ทำาใหเกดแอนตเจน เรยกวา

tumor cell lysate แลวทำาการฉด tumor

cell lysate กลบเขาไปในผปวย โดยใหรวมกบ

Page 17: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

204 มะเรงววฒน 2562

สารกระตนภมตางๆ เชน GM-CSF, Bacillus

Calmette–Guérin (BCG) หรอนำาไป pulse

กบ DCs และฉดกลบเขาไปในรปแบบแอนตเจน

ทถกนำาเสนอบน DCs เรยบรอยแลว ซงขอดของ

การใชเซลลมะเรงมาเปนวคซนคอไดแอนตเจน

จำานวนมาก ซงเปนทง self antigen, non self

antigen และ neoantigen[16] จงสามารถ

กระตนภมคมกนทง humoral และ adaptive

immunity[32, 33] แตเนองจากภมคมกนถกกระตน

เปนวงกวางไมเฉพาะ T cell จงอาจมปรมาณ

T cell ทจำาเพาะตอมะเรงไมเพยงพอ วคซนทใช

เซลลมะเรง แบงเปน 2 ชนด[23] คอ

1) Autologous tumor cell vaccine

คอวคซนทใชเซลลมะเรงของผปวยคนเดยว ขอด

คอเกดแอนตเจนทเปนตวแทนของ tumor as-

sociated antigen ทงหมดของผปวยคนนน โดย

ไมตองคดเลอกมาเพยงสวนหนง หรอคาดเดาจาก

โปรแกรมเหมอน peptide vaccine แตขอจำากด

กคอจำาเปนตองไดชนเนอจำานวนเพยงพอ ซงอาจ

ทำาไดยากในการตดชนเนอจากบางอวยวะ[34]

นอกจากนยงไมสามารถนำาไปใชกบผปวยคนอนๆ

ได

2) Allogenic tumor cell vaccine คอ

วคซนทใชเซลลมะเรงจากผปวยโรคมะเรงเดยวกน

หลายคน เพอใหไดแอนตเจนรวมของโรคมะเรง

นนๆ และนำากลบไปฉดในผปวย ซงวคซนทได

ประกอบไปดวยแอนตเจนจากทง shared mu-

tation ของมะเรงชนดนน และ personalized

mutation ซงอาจมซำาหรอไมซำากนในผปวยแตละ

ราย ขอดของวธนคอสามารถใชวคซนกบผปวยได

หลายราย

Dendritic cell vaccine

ดงทกลาวไปแลวในขางตนวา DCs ใน

tumor environment มกถกยบยง matu-

ration ทำาใหไมสามารถนำาเสนอแอนตเจนได

อยางมประสทธภาพ และอาจนำาไปสการเกด

T cell tolerance จงมผคดคนการผลต mature

DCs จากเลอดโดย leukapheresis เพอใหได

peripheral blood monocytes (PBMCs)

และนำาไปเลยง หลงจากนนนำาผกตด (priming/

pulsing) กบแอนตเจนในหลอดทดลอง ผสมกบ

สาร adjuvant ทเสรมการทำางานของ DCs เชน

toll-like receptor ligands คอ CpG-DNA,

GM-CSF, IL-12 และฉดกลบเขาไปในผปวย

เรยกวา dendritic cell vaccine ซงการทำา DCs

priming สามารถใชแอนตเจนทกชนดดงกลาว

ขางตนมา prime กบ DCs ในหลอดทดลอง เพอ

ขามขนตอน in vivo antigen presentation เชน

peptide pulsed DCs, mRNA transfected

DCs[26, 35], tumor cell pulsed DCs[36, 37]

คณสมบตของ DC vaccine ทด ไดแก 1) ม

costimulatory molecules 2) สามารถตอบ

สนองตอ chemokine ทสรางจากตอมนำาเหลอง

และเดนทางไปยงตอมนำาเหลองเพอนำาเสนอ

แอนตเจนได หรอในอดมคตคอม CCR7 ซงเปน

receptor ตามธรรมชาต และ 3) สราง cytokine

ทจำาเปนตอการทำางานของตว DCs เองได เชน

IL-12p70

ความพยายามในการนำา DC vaccine

มาใชทางคลนกครงแรกเกดขนในป 1996 โดย

Murphy และคณะ[38] ไดทำางานวจยระยะท 1

ในผปวยมะเรงตอมลกหมากระยะแพรกระจาย

Page 18: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

205มะเรงววฒน 2562

โดยให DC vaccine ซงผลตจาก autologous

DCs ผกตดกบเปปไทด HLA-A0201 ซงผลตจาก

prostate specific membrane antigen (PSMA)

ผลการศกษาพบวาสามารถลดคา PSA ในเลอด

ได หลงจากนนไดเกดงานวจยทางคลนกโดยใช

DC vaccine ในมะเรงชนดตางๆ มากมาย ในป

2006 Small และคณะ[39] ไดทำางานวจยแบบสม

เปรยบเทยบการใหและไมให Sipuleucel-T

คอ DC vaccine ทผลตจาก PBMCs ซงถกกระตน

ดวย PA2024 อนประกอบไปดวยแอนตเจน คอ

prostate antigen และ prostatic acid phos-

phatase (PAP) และสาร adjuvant คอ GM-CSF

ในผปวยมะเรงตอมลกหมากระยะแพรกระจายท

ไมตอบสนองตอการรกษาดวยการกำาจดฮอรโมน

(metastatic castrate-resistant prostate

cancer, mCRPC) จำานวน 127 คน พบวากลมท

ไดรบ Sipuleucel-T มคามธยฐานการรอดชวต

ทมากกวากลมทไดยาหลอกอยางมนยยะสำาคญ

คดเปน 25.9 สปดาห เปรยบเทยบกบ 21.4

สปดาห ตามลำาดบ (p=0.01, HR 1.70, 95%CI

1.13-2.56) อยางไรกตามคามธยฐานระยะเวลาท

มการกำาเรบของโรค (median time to progres-

sion) ของทงสองกลม ซงเปนผลลพธหลกของงาน

วจยน ไมแตกตางกน

ตอมาในป 2010 Kantoff และคณะ[40]

ไดตอยอดผลงานวจยขางตนโดยทำางานวจย

แบบสมระยะท 3 ในผปวย mCRPC จำานวน 512

คน พบวาการให Sipuleucel-T เพมมธยฐาน

การรอดชวตจาก 21.7 เดอนในกลมทไดยาหลอก

เปน 25.8 เดอนในกลมทได Sipuleucel-T

(p=0.02, HR 0.77, 95%CI 0.61-0.97) นำาไปส

การเปนวคซนมะเรงชนดแรกทไดรบการยอมรบ

โดยองคการอาหารและยาของสหรฐอเมรกาใหใช

ในการรกษาผปวยมะเรงตอมลกหมาก mCRPC

อยางไรกตามบนผวเซลลของ DCs ยง

คงมโปรตนโมเลกลอนๆ ทมทงเพมประสทธภาพ

ในการกำาจดเซลลมะเรงและกดการกำาจดมะเรง

ดงสรปในตารางท 4[14] เพราะฉะนนการใช DC

vaccine ควบคกบการรกษาอนๆ ทยบยงการ

ทำางานของ inhibitory molecules นาจะชวย

ตารางท 4 activating และ inhibitory molecules บน dendritic cells

Activating molecules Inhibitory molecules

โปรตน เชน CD40, CD40L

Costimulatory molecules เชน CD70, GITRL,

4-1BBL (CD173L), OX40L

Proinflammatory factors เชน IL-12p70, IL2,

IL-18, CCR7, CXCL10

Ubiquitin-editing enzyme A20

Suppressor of cytokine signaling (SOCS1)

Scavenger receptor (SRA/CD204)

Page 19: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

206 มะเรงววฒน 2562

เพมประสทธภาพของวคซนได ซงยงคงตองม

การศกษาตอไป ขอจำากดของ DC vaccine คอ

1) การผลตวคซนตองเกบเซลลจากตวผปวยเอง

และนำาไปเพาะเลยงใหเพมจำานวน จงมขนตอนท

ยงยาก ไมสามารถใชในผปวยรายอนได[2] 2) ตอง

เลอกแอนตเจนทกระตนภมไดดเพอจบกบ DCs

3) แมจะเอาแอนตเจนทสำาคญ prime กบ DCs

แลว กไมสามารถคาดเดาไดวาในขนตอน antigen

presentation ตอ T cell ทำาไดครบถวน และม

co-stimulatory signal ครบถวนหรอไม[15]

หลกฐานทางคลนกและผลการรกษาดวยวคซน

ในมะเรงชนดตางๆ

นอกเหนอจากผลงานวจยวคซนมะเรง

ในโรคมะเรงผวหนงชนด melanoma และ

มะเร งตอมลกหมากท ไดกลาวถงไปแลวใน

ขางตนนน กยงมความพยายามใชวคซนใน

การรกษามะเรงชนดตางๆ แตยงไมมวคซนท

แสดงใหเหนถงประสทธภาพทชดเจนทางคลนก

ในปจจบนจงมเพยงวคซน Sipuleucel-T ใน

มะเรงตอมลกหมาก mCRPC เทานนทไดรบการ

ยอมรบจากองคการอาหารและยาของประเทศ

สหรฐอเมรกาในป 2010 มะเรงหลายชนดสมพนธ

กบการตดเชอไวรส เชน การตดเชอ Epstein

Barr virus (EBV) มความสมพนธกบการเกดโรค

มะเรงคอหอยหลงโพรงจมก, การตดเชอ human

papilloma virus (HPV) สมพนธกบการเกดโรค

มะเรงคอหอยสวนปาก ซง viral-associated

molecules และ peptides ตางๆ นาจะเปน

แอนตเจนทดในการนำามาใชเปน therapeutic

vaccine แตในขณะนมเพยงงานวจยระยะท 1-2

เทานนทแสดงถงความปลอดภยในการใชวคซน

EBV ในมะเรงหลงโพรงจมก[41] และการใชวคซน

HPV viral antigen[42] และ p16[43] ในการรกษา

มะเรงคอหอยสวนปาก ขอมลดงแสดงตอไปน

เปนการรวบรวมงานวจยเกยวกบวคซนมะเรง

ในโรคทพบไดบอยและสวนใหญเปนงานวจย

ระยะท 3

มะเรงปอด

งานวจยทางคลนกระยะท 3 แบบสม

ในมะเรงปอดนนเปนผลตอเนองมาจากผล

การศกษาในระยะท 2 จำานวนมากทชใหเหนถง

แนวโนมวาวคซนอาจมประสทธภาพในการนำามา

รกษา อยางไรกตามยงไมมงานวจยใดทรบรอง

ประสทธภาพของวคซนในมะเรงปอดดงแสดงใน

ตารางท 5

ในป 2016 Rodriguez และคณะ[44]

ทำางานวจยทางคลนกแบบสมระยะท 3 ในผปวย

มะเรงปอดระยะ IIIB ถง IV จำานวน 405 คน

โดยภายหลงผปวยไดรบยาเคมบำาบด first line

แลว 4-6 รอบ จะสมผปวยเปรยบเทยบระหวาง

การใหและไมใหวคซน CIMAVax-EGF ซงวคซน

CIMAvax-EGF ใช human recombinant

epidermal growth factor (EGF) รวมกบตวพา

คอโปรตน P64 ซงสกดจากแบคทเรย Neisseria

meningit idis ผสมกบสาร adjuvant คอ

Montanide ISA 51 ซงจะเหนยวนำาใหเกด

แอนตบอดตอ EGF และยบย ง EGF-EGFR

interaction ในทสด[45] โดยผปวยกลมไดรบ

วคซน (experimental group) จะไดรบ CI-

MAvax-EGF ฉดเขากลามเนอทก 2 สปดาหเปน

Page 20: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

207มะเรงววฒน 2562

ตารางท 5 งานวจยทางคลนกศกษา cancer vaccine ในโรคมะเรงปอด

งานวจย START

Butts et al [47]

STOP

Giaccone et al [48]

MAGRIT

Vansteenkiste et al [49]

จำานวนผปวย (คน) 1513 532 2312

ปททำาการวจย (ค.ศ.) 2007-2011 2015 2007-2012

Inclusion criteria Stable or response, Unre-

sectable stage III NSCLC after

chemoradiation

Stable or response,

Stage IV NSCLC after

platinum-based first-line

chemotherapy

Completely resected stage IB,

II, and IIIA MAGE-A3-positive

NSCLC

Arm 1: แอนตเจน Tecemotide (L-BLP25) Belagenpumatucel-L

(Lucanix)

MAGE-A3 protein

Arm 2: placebo placebo placebo placebo

ชนดของแอนตเจน Liposomal peptide vaccine

targeting MUC1 glycoprotein

4 transforming growth

factor (TGF)-β2-antisense

gene-modified, irradiated,

allogeneic NSCLC cell lines

Tumor-associated carcinoem-

bryonic antigen (CEA)

Adjuvant Monophosphoryl lipid A N/A AS15

Duration and route of

treatment

Subcutaneous;

every week for 8 weeks, and

then every 6 weeks until

disease progression

Intradermal;

Monthly for 18 cycles

then two quarterly cycles

Intramuscular;

13 injections during 27 mo

ผลการศกษา Median F/U 39.9 mo At second interim analysis

for futility

Median F/U 38.1 mo

OS 25.6 vs 22.3 mo

HR 0.88, 0.75-1.03; p=0.123

20.3 vs 17.8 mo,

HR 0.94, p=0.594

Median not reach

PFS 10 vs 8.4 mo

HR 0.87 [0.75–1.00]; p=0.053

4.3 vs 4.0 mo,

HR 0.99, p=0.947

60.5 vs 57.9 mo

HR 1.02, 95% CI 0.89-1.18;

p=0.74

Abbreviations: F/U = follow-up; HR = hazard ratio; mo = months; N/A = not available; NSCLC = non-small cell lung cancer;

OS = overall survival; PFS = progression free survival.

Page 21: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

208 มะเรงววฒน 2562

จำานวน 4 รอบ หลงจากนนฉดทก 4 สปดาห สวน

ผปวยกลมทไมไดรบวคซน (control group)

จะไดรบการดแลรกษาแบบประคบประคอง

ผลการศกษาพบวาวคซนสามารถกระตนใหเกด

แอนตบอดตอ EGF แบบวดไดในเลอดและชวย

ลดปรมาณ EGF ในเลอด คามธยฐานการรอดชวต

ของทงสองกลมไมแตกตางกน คดเปน 10.8 เดอน

ในกลมทไดรบวคซน และ 8.86 เดอนในกลมท

ไมไดรบวคซน อยางไรกตามในผปวยทไดรบวคซน

อยางนอย 4 รอบพบวา คามธยฐานการรอดชวต

เพมขนอยางมนยยะสำาคญทางสถต คดเปน 12.4

เดอนในกลมทไดรบวคซนครบ เปรยบเทยบกบ

9.4 เดอนในกลมทไมไดรบวคซน (p=0.036, HR

0.77, 95% CI 0.61–0.98) นอกจากนยงพบวา

คา EGF ในเลอดเปนปจจยทสมพนธกบการรอด

ชวต โดยผปวยใน control group ทมคา EGF ตำา

(serum EGF ≤ 870 pg/mL) มคามธยฐาน

การรอดชวตมากกวาผปวยทมคา EGF สง (serum

EGF > 870 pg/mL) คดเปน 15 เดอน เปรยบ

เทยบกบ 8.6 เดอนตามลำาดบ (p=0.002, HR

0.38, 95%CI 0.2-0.7) สวนผปวยทมคา EGF สง

และไดรบวคซน (experimental group, high

EGF) จะมคามธยฐานการรอดชวต มากกวาผปวย

ทมคา EGF สงแตไมไดรบวคซน (control group,

high EGF) คดเปน 14.6 เดอนเปรยบเทยบกบ

8.6 เดอนตามลำาดบ (p=0.0001, HR 0.41,

95%CI 0.25-0.67) ซงผลการศกษานนำาไปส

งานวจยระยะท 1-2 ในประเทศสหรฐอเมรกา

เพอทดสอบประสทธภาพของยานเมอใหคกบยา

anti-PD-1 ในมะเรงปอดและมะเรงศรษะและ

ลำาคอ ซงไดรายงานผลการศกษาเปนครงแรกใน

World Conference on Lung Cancer ในเดอน

กนยายน ป 2018 วาไมมผลขางเคยงรนแรงและ

ยงมการตอบสนองแบบ objective response

รอยละ 44[46] ซงคงยงตองมการเกบขอมลระยะ

ยาวตอไป

มะเรงเตานม

งานวจยระยะท 3 ทรวบรวมผปวยจำานวน

ถง 1028 คนทำาโดย Miles และคณะ[50] ไมสามารถ

แสดงใหเหนถงประโยชนของวคซนได ซงผล

การศกษาดงแสดงในตารางท 6 อยางไรกตาม

การใหวคซนกลมนซงเปนกลม anti MUC-1 มก

จะกระตน humoral response เปนหลก ทำาให

เกด antibody[51] ซงแสดงผลชา ไมสามารถ

รกษาผปวยในการศกษาไดเทาทนเนองจากผปวย

มโรคระยะแพรกระจายอยแลว นอกจากนยงไมม

การให maintenance หรอ booster vaccine

ตอ และกลมทใชเปรยบเทยบ (control group)

กไดรบ keyhole limpet hemocyanin (KLH)

ซ งต ว KLH ก ผลกระต นภ มค มกน ได ด วย

เพราะฉะนนจงทำาใหเหนประโยชนของ sialyl-Tn

(STn)-KLH ไมชดเจน

งานวจยโดย Mittendorf และคณะ

เปนทนาสนใจ เนองจากรวมผปวยทเปน HER 1-2+

ดวย ซงมแนวคดมาจากงานวจยของเขาเองใน

ป 2011 ซงพบวาผปวยทม low HER-2 expres-

sion มการตอบสนองตอวคซนทจำาเพาะตอ HER-2

รวดเรวกวาผปวยทม HER-2 overexpression

ซงคาดวาเกดจาก immunogenic tolerance

ในผปวย HER-2 overexpression[52] และผ

ปวยทม low HER-2 expression มการตอบ

Page 22: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

209มะเรงววฒน 2562

ตารางท 6 งานวจยทางคลนกศกษา cancer vaccine ในโรคมะเรงเตานม

งานวจย Miles et al[50] Mittendorf et al[57, 58] Heery et al[59]

จำานวนผปวย (คน) 1028 195 48

ปททำาการวจย (ค.ศ.) Phase III

1998-2003

Phase I/II

Published in 2012, 2014

Phase II

2006-2012

Inclusion criteria Metastatic breast cancer;

stable or response after

systemic chemotherapy

Node-positive and high-risk

node-negative (≥T2, grade 3,

estrogen and progesterone

receptor - negative, HER2 3+

by IHC, or lymphovascular

invasion or isolated tumor

cells (N0 (i+))

Metastatic breast cancer regardless

of prior treatment

Arm 1 100 μg STn-KLH (Theratope

®) plus adjuvant

Only HLA-A2/3 + patients

were vaccinated (n=108)

Docetaxel + PANVAC

Arm 2 100 μg KLH plus adjuvant HLA-A2/3 - = control group

(n=79)

Docetaxel

ชนดของแอนตเจน Sialyl-Tn (STn), a carbohyd-

rate epitope on glycopro-

teins, including cancer-

associated mucins;

STn-keyhole limpet hemo-

cyanin (KLH) (Theratope®;

Biomira, Inc., Edmonton,

Canada), a synthetic STn

conjugated to the KLH

carrier protein

Nelipepimut-S or E75

(NeuVax ®) = HER-2 derived

peptide binds the HLA-A2

and A3 alleles

PANVAC; CEA-MUC-1-TRICOM)

priming dose with recombinant

vaccinia vector; subsequent doses

with recombinant fowlpox vector;

Each vector encodes the transgenes

for CEA and MUC-1 as well as trans-

genes for 3 human costimulatory

molecules (B7.1, ICAM-1, and LFA-3)

Adjuvant nhanzyn™ (previously

called Detox B

GM-CSF GM-CSF (not mandatory)

Duration and route

of treatment

Subcutaneous;

at weeks 0, 2, 5, and 9

then monthly (without

adjuvant) for 4 months, and

then quarterly until disease

progression

Note: cyclophosphamide

(300 mg/m2) 3 days before

injection in both arms

Intradermal;

peptide dose 500-1000

mcg split into 4-6 monthly

inoculation

priming dose 3 weeks prior to the

first cycle of docetaxel

Booster doses on day 1 of each

docetaxel cycle.

Docetaxel was given on days 2, 9,

and 16 of each 28-day cycle.

Page 23: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

210 มะเรงววฒน 2562

งานวจย Miles et al[50] Mittendorf et al[57, 58] Heery et al[59]

ผลการศกษา At 5 years

OS 23.1 vs 22.3 mo N/A N/A

PFS N/A 89.7% vs 80.2%

(p = 0.08)

7.9 vs 3.9 mo

(p=0.09, HR 0.65, 95% CI 0.34-

1.14)

Others Time to progression:

3.4 vs 3.0 mo

- -

Abbreviations: CI = confidence interval; GM-CSF = granulocyte-macrophage colony stimulating factor; HER = human

epidermal growth factor receptor; HLA = human leukocyte antigen; HR = hazard ratio; IHC = immunohistochemistry;

mo = months; N/A = not available; OS = overall survival; PFS = progression free survival.

สนองของ CTLs ทจำาเพาะตอวคซนทคงอยยาว

นานกวา Mittendorf และคณะจงออกแบบ

การศกษาทางคลนกโดยใชวคซน nelipepimut-

S หรอ E75 ชอทางการคาคอ NeuVax ซงเปน

เปปไทดวคซนสงเคราะหจาก HER-2 ทจบตว

แบบจำาเพาะกบ HLA-A2 และ A3 alleles

โดยฉดวคซนในผปวยทม HLA-A2/3 positive

(experimental group) และไมฉดในผปวยทไมม

การแสดงออกของ HLA-A2/3 (control group)

ซงผปวยจำานวน 195 ในการศกษามการแสดงออก

ของ HER-2 ทงแบบ 1+, 2+ และ 3+ ผลการ

ศกษาหลงตรวจตดตามเปนเวลา 2 ปพบวาอตรา

การปลอดโรคในกลมทไดรบวคซนและไมไดวคซน

ไมแตกตางกน คดเปนรอยละ 94.3 เปรยบเทยบ

กบรอยละ 86.8 แตผปวยทม HER-2 1+ ถง 2+

มอตราการปลอดโรคเพมขนอยางมนยยะสำาคญ

ทางสถต คดเปนรอยละ 94.0 เปรยบเทยบกบ

79.4 (p=0.04) หลงจากนนผวจยไดเพมการฉด

วคซนกระตน (booster) เนองจากพบวาผปวย

ทมการกำาเรบมภมตานทานลดลง และหลงจาก

การตรวจตดตามผปวยทกรายเปนเวลา 5 ป

พบวาอตราการปลอดโรคไมแตกตางกน ดงแสดง

ในตารางท 6 อยางไรกตามอาจอธบายไดจากม

ผปวยถงรอยละ 65 ทไมไดรบวคซนครบตาม

จำานวนรอบทกำาหนด ซงในกลมทไดรบวคซน

ครบตามกำาหนดจะมอตราปลอดโรคท 5 ปแตกตาง

จากกลม control group อยางมนยยะสำาคญทาง

สถตคดเปนรอยละ 94.6 เทยบกบ 80.2 (p=0.05)

ซงขณะนในมงานวจยแบบสมระยะท 3 เฉพาะใน

กลมผปวยทมการกระจายไปตอมนำาเหลองและ

ม low HER-2 expression ชอ PRESENT[53]

ซงผลลพธหลก (primary outcome) คออตรา

ปลอดโรคท 3 ป ในขณะนไดผปวยทงสน 758 คน

และปดรบผปวยแลวในป 2016

GP2 เปนเปปไทดอกชนดทไดรบการ

ศกษาในมะเรงเตานม โดยจบแบบจำาเพาะกบ

HLA-A2 แตจบไมแนนเทา nelipepimut-S แตม

ความสามรถในการกระตน CTLs ไดเทยบเทากบ

nelipepimut-S โดย Mittendorf และคณะ[54]

ทำางานวจยทางคลนกระยะท 2 ในผปวยมะเรง

Page 24: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

211มะเรงววฒน 2562

เตานมทมการแสดงออกของ HLA-A2 และม

HER-2 1+ ถง 3+ ภายหลงผปวยไดรบการรกษา

ตามาตรฐานครบแลว จะถกสมใหไดรบวคซน

GP-2 รวมกบ GM-CSF หรอไดรบ GM-CSF

อยางเดยว ผลการศกษาในผปวยจำานวน 180

คนภายหลงการตดตามเปนเวลา 34 เดอนพบวา

อตราการปลอดโรคโดยคาดคะเนท 5 ป ไม

แตกตางกนคดเปนรอยละ 88 ในกลมทได GP-2

รวมกบ GM-CSF เปรยบเทยบกบรอยละ 81

ในกลมทได GM-CSF อยางเดยว เมอพจารณา

เฉพาะกลมผปวยทม HER-2 3+ พบวากลมทได

รบวคซนมอตราการปลอดโรคโดยคาดคะเนท

5 ปสงกวากลมทได GM-CSF อยางเดยวแตไมม

นยยะสำาคญทางสถต อยางไรกตามในกลมผปวย

ทม HER-2 3+ มกจะตองไดรบยา trastuzumab

จนครบกอนแลวจงเขางานวจยเพอรบวคซน

คณะผวจยพบวาผปวยจำานวนหนงมการกำาเรบของ

โรคตงแตไดรบวคซนครงตนๆ จงอาจเปนไปไดวา

ผปวยกลมนไดรบวคซนชาเกนไป เพราะฉะนน

งานวจยตอมาทกำาลงรวบรวมผปวยจงศกษา

เปรยบเทยบระหวางการให trastuzumab กบการ

ให trastuzumab รวมกบวคซน[55]

Mittendorf และคณะ[56] ยงไดทำา

การศกษาในกลมผปวยลกษณะเดยวกนแตใช

วคซนตางชนด คอ เปปไทด AE37 ซงจบ MHC

class II molecule โดยสมผปวยระหวางไดรบ

วคซน AE37 รวมกบ GM-CSF เปรยบเทยบกบ

ไดรบ GM-CSF อยางเดยว ผลการศกษาในผปวย

จำานวน 298 คนพบวาอตราการปลอดโรคท 5 ป

ไมแตกตางกนคดเปนรอยละ 80.8 ในกลมทได

วคซน เปรยบเทยบกบรอยละ 79.5 ในกลมทได

GM-CSF อยางเดยว อยางไรกตามกลมผปวยทเปน

triple negative คอม low HER-2 expression

และไมมการแสดงออกของ hormonal receptor

มอตราการปลอดโรคท 5 ปเพมขน คดเปนรอยละ

77.7 ในกลมทไดวคซน (25 ราย) เปรยบเทยบ

กบรอยละ 49 ในกลมทได GM-CSF อยางเดยว

(25 ราย) แตไมมนยยะสำาคญทางสถต (p=0.12)

ซงอธบายไดจากจำานวนผปวยในแตละกลมนอย

เพราะฉะนนจงควรมการศกษาวคซนในมะเรง

เตานมชนด triple negative ในกลมผปวยจำานวน

มากขนตอไป

มะเรงลำาไสใหญและทวารหนก

งานวจ ยทางคลนกระยะ ท 2 โดย

Kawamura และคณะ[60] เกบขอมลระหวาง

ป 2009 – 2014 และตพมพในป 2018 ทำา

การศกษาการใหเปปไทดวคซน คอ ring finger

protein 43 ซงจำาเพาะตอ HLA-A*2402

รวมกบยาเคมบำาบดแบบรบประทาน คอ uracil-

tegafur/leucovorin เปนการรกษาเสรม

(adjuvant therapy) ในผปวยมะเรงลำาไสใหญ

และทวารหนกระยะท 3 ภายหลงการผาตดจำานวน

46 คน พบวาการใหเปปไทดวคซนรวมกบยาเคม

บำาบดเพมอตราการปลอดโรคท 3 ปในกลมทม

การแสดงออกของ HLA-A*2402 และม T cell

response วดจาก ELISpot เปรยบเทยบกบกลม

ทไมม T cell response คดเปนรอยละ 85.7

เปรยบเทยบกบ 33.3 ตามลำาดบ (p = 0.01, HR

0.159, 95%CI 0.02-0.69)

สำาหรบในผปวยระยะแพรกระจาย

Rodriguez และคณะ[61] ไดทำางานวจยทางคลนก

Page 25: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

212 มะเรงววฒน 2562

ระยะท 2 โดยใหวคซน DCs ทไดรบ autologous

tumor lysate loading ในผปวยมะเรงลำาไสใหญ

และทวารหนกทมการกระจายไปทตบแบบ

synchronous หรอ metachronous และ

สามารถทำาการผาตดได โดยผ ปวยจำานวน

19 รายไดรบยาเคมบำาบดนำา (neoadjuvant

chemotherapy) ตามดวยการผาตดโรคทตบ

และ/หรอทมะเรงปฐมภม ตามดวยการใหยาเคม

บำาบดเสรม (adjuvant chemotherapy) หลงจาก

นนผปวยจำานวน 15 รายทไดรบการผาตดแบบตด

ออกหมด (margin negative) จะถกสมใหไดหรอ

ไมไดรบวคซน DCs ผลการศกษาพบวา คามธยฐาน

อตราปลอดโรค (median DFS) ของกลมทไดรบ

วคซนสงกวากลมทไมไดรบวคซน คดเปน 25.3

เดอน (95% CI 8.74 – not reach) เปรยบเทยบ

กบ 9.5 เดอน (95%CI 5.32-18.88) ตามลำาดบ

อยางไรกตามทงสองการศกษามผปวยจำานวนนอย

เนองอกในสมองชนด Glioblastoma multi-

forme (GBM)

งานวจยทางคลนกแบบสมระยะท 3

ชอ ACT IV โดย Weller และคณะ[62] ทำา

การศกษาการให Rindopeppimut หรอ CDX-110

ซงคอเปปไทดวคซนทจบจำาเพาะกบ epidermal

growth factor variant III (EGFRvIII) mutation

ซงเปน deletion mutation ทพบไดถงรอยละ 25

ของผปวย GBM[63] โดยผปวย GBM รายใหม

ทมการแสดงออกของ EGFRvIII และไดรบการ

ผาตดแบบ maximal surgical resection

ตามดวยการใหรงสเคมบำาบดเรยบรอยแลวนน

จะถกสมใหไดรบ Rindopepimut หรอยาหลอก

โดยฉดเขาใตผวหนง (intradermal) เดอนละ

1 ครง จนกระทงมการกำาเรบของโรค โดยทง

สองกลมจะไดรบวคซนหรอยาหลอกรวมกบ

temozolomide จำานวน 6-12 รอบ หลงจาก

เกบขอมลระหวางป 2012 ถง 2014 มผปวย

เขารวมการศกษา 745 คน ผลการศกษาพบวา

คามธยฐานการรอดชวต (median survival)

ไมแตกตางกนในทงสองกลม คดเปน 20.1 เดอน

ในกลมทไดรบ Rindopepimut เปรยบเทยบกบ

20.0 เดอนในกลมทไดรบยาหลอก (p = 0.22, HR

0.89, 95% CI 0.75–1.07) แมงานวจยระยะท 3

ในกลมผปวย GBM รายใหมจะไมสามารถแสดงถง

ประสทธภาพของ Rindopepimut ได แตสำาหรบ

ในผปวย GBM ทมการกำาเรบของโรค มงานวจย

ทางคลนกระยะท 2 ชอ ReACT ทำาโดย Reardon

และคณะ[64] พบวาการให Rindopepimut

รวมกบ bevacizumab ชวยเพมอตราการปลอด

โรคท 6 เดอนและเพมอตราการรอดชวตอยาง

มนยยะสำาคญ เมอเปรยบเทยบกบการใหยาหลอก

รวมกบ bevacizumab โดยอตราการปลอดโรคคด

เปนรอยละ 27 เปรยบเทยบกบรอยละ 11 และ

คามธยฐานการรอดชวตคดเปน 12 เดอนเปรยบ

เทยบกบ 8.8 เดอนตามลำาดบ

นอกจาก Rindopepimut แลวยงม

งานวจยแบบสมระยะท 3 ศกษาการใหเปปไทด

วคซนแบบ personalized antigen ในผปวย

GBM ทมการกำาเรบของโรค แตพบวาอตราการ

รอดชวตไมตางจากการใหยาหลอก[65] ยงคงม

งานวจยวคซนประเภทอนๆ ในผปวย GBM ท

กำาลงเกบขอมล เชน การใชวคซน DCs ในงานวจย

ระยะท 2 คอ ATTAC II (NCT02465268) และ

Page 26: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

213มะเรงววฒน 2562

ELEVATE (NCT02366728) และงานวจยระยะ

ท 3 คอ STING (NCT02546102) ซงยงคงตองรอ

ตดตามผลตอไป

สรป

จากขอมลทงหมดจะเหนไดวายงมขอ

จำากดในการใชวคซนรกษามะเรงคอวคซนชวยใน

ขนตอน antigen presentation ของ cancer-

immunity cycle แตเซลลมะเรงยงมความ

สามารถหลบหลกระบบภมคมกนของรางกายใน

ขนตอนอนๆ ดวย จงนาจะเปนสาเหตของความ

ไมประสบความสำาเรจในการนำาวคซนมะเรง

มาใชในงานวจยทางคลนกขนาดใหญ เพราะฉะนน

การนำาวคซนมะเรงมาใชคกบยาภมคมกนบำาบด

ประเภทอนๆ เชน check point inhibitors จงนาจะเปนทางทชวยเสรมประสทธภาพของ การรกษาแตละแบบใหไดผลดทสดตอผปวยโรคมะเรง

กตตกรรมประกาศ ขอขอบพระคณ ผศ.ดร.นพ.ปกรฐ หสสสต หนวยไวรสวทยา ภาควชาจลชววทยา คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย และอ.พญ.ศลพร อตมาภนนท หนวยมะเรงวทยา ภาควชาอายรศาสตร โรงพยาบาลจฬาลงกรณ ในการอนเคราะหขอมลและอานตรวจทานบทความ ภาพประกอบบทความ โดย อ.พญ.สารน กจพาณชย

เอกสารอางอง

1. Riedel S. Edward Jenner and the

history of smallpox and vaccination.

Proc (Bayl Univ Med Cent) 2005;

18:21-5.

2. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S.

Cellular and Molecular Immunolo-

gy. Ninth ed. Philadelphia: Elsevier;

2017.

3. Chen DS, Mellman I. Oncology

meets immunology: the cancer-

immunity cycle. Immunity 2013;39:

1-10.

4. Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX.

Innate and adaptive immune cells

in the tumor microenvironment.

Nat Immunol 2013;14:1014-22.

5. Woo SR, Corrales L, Gajewski TF.

Innate immune recognition of

cancer. Annu Rev Immunol 2015;33:

445-74.

6. Chen DS, Mellman I. Elements of

cancer immunity and the cancer-

immune set point. Nature 2017;541:

321-30.

7. Burnette BC, Liang H, Lee Y,

Chlewicki L, Khodarev NN, Weichsel-

baum RR, et al. The efficacy of

Page 27: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

214 มะเรงววฒน 2562

radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res 2011;71:2488-96.8. Michaud M, Martins I, Sukkurwala AQ, Adjemian S, Ma Y, Pellegatti P, et al . Autophagy-dependent anticancer immune responses induced by chemotherapeutic agents in mice. Science 2011;334: 1573-7.9. Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. How Do Cytotoxic Lymphocytes Kill Cancer Cells? Clinical Cancer Research 2015;21:5047.10. Maruhashi T, Okazaki IM, Sugiura D, Takahashi S, Maeda TK, Shimizu K, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4(+) T cells that recognize stable pMHCII through its confor- mation-dependent recognition of pMHCII. Nat Immunol 2018;19: 1415-26.11. Das M, Zhu C, Kuchroo VK. Tim-3 and its role in regulating anti-tumor immunity. Immunol Rev 2017;276: 97-111.12. Qian BZ, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progres- sion and metastasis. Cell 2010;141:

39-51.

13. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P.

Myeloid-derived suppressor cells:

linking inflammation and cancer.

J Immunol 2009;182:4499-506.

14. Guo C, Manjili MH, Subjeck JR, Sarkar

D, Fisher PB, Wang XY. Therapeutic

cancer vaccines: past, present, and

future. Adv Cancer Res 2013;119:

421-75.

15. Aldous AR, Dong JZ. Personalized

neoantigen vaccines: A new ap-

proach to cancer immunotherapy.

Bioorg Med Chem 2018;26:2842-9.

16. Banchereau J, Palucka K. Immuno-

therapy: Cancer vaccines on the

move. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:

9-10.

17. Nielsen M, Lundegaard C, Blicher

T, Lamberth K, Harndahl M,

Justesen S, et al. NetMHCpan, a

method for quantitative predictions

of peptide binding to any HLA-A

and -B locus protein of known

sequence. PLoS One 2007;2:e796.

18. Nielsen M, Lundegaard C, Worning

P, Lauemoller SL, Lamberth K, Buus

S, et al. Reliable prediction of T-cell

epitopes using neural networks with

novel sequence representations.

Protein Sci 2003;12:1007-17.

Page 28: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

215มะเรงววฒน 2562

19. Rammensee H, Bachmann J ,

Emmerich NP, Bachor OA, Steva-

novic S. SYFPEITHI: database for

MHC ligands and peptide motifs.

Immunogenetics 1999;50:213-9.

20. Ophir E, Bobisse S, Coukos G, Harari

A, Kandalaft LE. Personalized

approaches to active immuno-

therapy in cancer. Biochim Biophys

Acta 2016;1865:72-82.

21. Schwartzentruber DJ, Lawson DH,

Richards JM, Conry RM, Miller DM,

Treisman J, et al. gp100 peptide

vaccine and interleukin-2 in patients

with advanced melanoma. N Engl J

Med 2011;364:2119-27.

22. Ott PA, Hu Z, Keskin DB, Shukla SA,

Sun J, Bozym DJ, et al. An immu-

nogenic personal neoantigen

vaccine for patients with melanoma.

Nature 2017;547:217-21.

23. Kenter GG, Welters MJ, Valentijn

AR, Lowik MJ, Berends-van der

Meer DM, Vloon AP, et al. Vaccina-

tion against HPV-16 oncoproteins

for vulvar intraepithelial neoplasia.

N Engl J Med 2009;361:1838-47.

24. Rahma OE, Hamilton JM, Wojtowicz

M, Dakheel O, Bernstein S, Liewehr

DJ, et al. The immunological and

clinical effects of mutated ras

peptide vaccine in combination with

IL-2, GM-CSF, or both in patients with

solid tumors. J Transl Med 2014;

12:55.

25. Keskin DB, Anandappa AJ, Sun J,

Tirosh I, Mathewson ND, Li S, et al.

Neoantigen vaccine generates

intratumoral T cell responses in

phase Ib glioblastoma trial. Nature

2018.

26. McNamara MA, Nair SK, Holl EK.

RNA-Based Vaccines in Cancer

Immunotherapy. J Immunol Res 2015;

2015:794528.

27. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M,

Kloke BP, Simon P, Lower M, et al.

Personalized RNA mutanome

vaccines mobilize poly-specific thera-

peutic immunity against cancer.

Nature 2017;547:222-6.

28. Larocca C, Schlom J. Viral vector-

based therapeutic cancer vaccines.

Cancer J 2011;17:359-71.

29. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein

BA, Glode LM, Bilhartz DL, Wyand

M, et al. Overall Survival Analysis

of a Phase II Randomized Controlled

Trial of a Poxviral-Based PSA-

Targeted Immunotherapy in

Page 29: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

216 มะเรงววฒน 2562

Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology 2010;28:1099-105.30. Singh P, Pal SK, Alex A, Agarwal N. Development of PROSTVAC immu- notherapy in prostate cancer. Future Oncol 2015;11:2137-48.31. Gulley JL, Borre M, Vogelzang NJ, Ng S, Agarwal N, Parker CC, et al. Results of PROSPECT: A randomized phase 3 trial of PROSTVAC-V/F (PRO) in men with asymptomatic or minimally symptomatic metastatic, castration-resistant prostate cancer. Journal of Clinical Oncology 2018; 36:5006-.32. Gonzalez FE, Gleisner A Fau - Falcon- Beas F, Falcon-Beas F Fau - Osorio F, Osorio F Fau - Lopez MN, Lopez M n F a u - S a l a z a r - O n f r a y F , Salazar-Onfray F. Tumor cell lysates as immunogenic sources for cancer vaccine design. Hum Vaccin Immu- nother 2014;10:9.33. Kawahara M, Takaku H. A tumor lysate is an effective vaccine antigen for the stimulation of CD4(+) T-cell function and subsequent induction of antitumor immunity mediated by CD8(+) T cells. Cancer

biology & therapy 2015;16:1616-25.

34. Chiang CL, Coukos G, Kandalaft LE.

Whole Tumor Antigen Vaccines:

Where Are We? Vaccines (Basel)

2015;3:344-72.

35. Fiedler K, Lazzaro S, Lutz J, Rauch S,

Heidenreich R. mRNA Cancer

Vaccines. Recent Results Cancer Res

2016;209:61-85.

36. Lopez MN, Pereda C, Segal G,

Munoz L, Aguilera R, Gonzalez FE,

et al. Prolonged survival of dendritic

cell-vaccinated melanoma patients

correlates with tumor-specific

delayed type IV hypersensitivity

response and reduction of tumor

growth factor beta-expressing

T cells. J Clin Oncol 2009;27:945-52.

37. Hernando JJ, Park TW, Kubler K,

Of fe rge ld R , Schlebusch H ,

Bauknecht T. Vaccination with

autologous tumour antigen-pulsed

dendritic cells in advanced gynae-

cological malignancies: clinical and

immunological evaluation of a

phase I trial. Cancer Immunol

Immunother 2002;51:45-52.

38. Murphy G, Tjoa B, Ragde H, Kenny

G, Boynton A. Phase I clinical trial:

T-cell therapy for prostate cancer

using autologous dendritic cells

Page 30: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

217มะเรงววฒน 2562

pulsed with HLA-A0201-specific

peptides from prostate-specific

membrane antigen. Prostate 1996;

29:371-80.

39. Small EJ, Schellhammer PF, Higano

CS, Redfern CH, Nemunaitis JJ,

Valone FH, et al. Placebo-controlled

phase III trial of immunologic

therapy with sipuleucel-T (APC8015)

in patients with metastatic, asymp-

tomatic hormone refractory pros-

tate cancer. J Clin Oncol 2006;24:

3089-94.

40. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND,

Berger ER, Small EJ, Penson DF,

et al. Sipuleucel-T immunotherapy

for castration-resistant prostate

cancer. N Engl J Med 2010;363:

411-22.

41. Taylor GS, Jia H, Harrington K, Lee

LW, Turner J, Ladell K, et al. A

recombinant modified vaccinia

ankara vaccine encoding Epstein-

Barr Virus (EBV) target antigens:

a phase I trial in UK patients with

EBV-positive cancer. Clin Cancer Res

2014;20:5009-22.

42. Aggarwal C, Cohen R, Morrow MP,

Bauml J, Weinstein G, Boyer J, et al.

Immunotherapy with VGX-3100

(HPV16 and HPV18 plasmids) +

INO-9012 (DNA encoding IL-12) in

human papillomavirus (HPV) asso-

ciated head and neck squamous

cell carcinoma (HNSCCa): interim

safety and immunogenicity results.

Journal for ImmunoTherapy of

Cancer 2015;3:P426.

43. Reuschenbach M, Rafiyan M,

Pauligk C, Karbach J, Kloor M, Prigge

E-S, et al. Phase I/IIa trial targeting

p16INK4a by peptide vaccination

in patients with human papilloma-

virus-associated cancer. Journal of

Clinical Oncology 2015;33:e14030-e.

44. Rodriguez PC, Popa X, Martinez O,

Mendoza S, Santiesteban E, Crespo

T, et al. A Phase III Clinical Trial of

the Epidermal Growth Factor

Vaccine CIMAvax-EGF as Switch

Maintenance Therapy in Advanced

Non-Small Cell Lung Cancer

Patients. Clin Cancer Res 2016;22:

3782-90.

45. Saavedra D, Neninger E, Rodriguez

C, Viada C, Mazorra Z, Lage A, et al.

CIMAvax-EGF: Toward long-term

survival of advanced NSCLC. Semin

Oncol 2018;45:34-40.

Page 31: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

218 มะเรงววฒน 2562

46. Dy G, Dozier A, Reid M, Lee K,

Miller A, Wallace P, et al. Interim

results from a phase I/II trial of

nivolumab in combination with

CIMAvax-EGF as second line therapy

in advanced NSCLC. Proceedings of

the IASLC 19th World Conference

on Lung Cancer; 2018 Sep 23-26;

Toronto, Canada p 509.

47. Butts C, Socinski MA, Mitchell PL,

Thatcher N, Havel L, Krzakowski M,

et al. Tecemotide (L-BLP25) versus

placebo after chemoradiotherapy

for stage III non-small-cell lung

cancer (START): a randomised,

double-blind, phase 3 trial. Lancet

Oncol 2014;15:59-68.

48. G iaccone G , Bazhenova LA ,

Nemunaitis J, Tan M, Juhasz E,

Ramlau R, et al. A phase III study

of belagenpumatucel-L, an alloge-

neic tumour cell vaccine, as main-

tenance therapy for non-small cell

lung cancer. Eur J Cancer 2015;51:

2321-9.

49. Vansteenkiste JF, Cho BC, Vanakesa

T, De Pas T, Zielinski M, Kim MS,

et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer

immunotherapeutic as adjuvant

therapy in patients with resected

MAGE-A3-positive non-small-cell

lung cancer (MAGRIT): a randomised,

double-blind, placebo-controlled,

phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:

822-35.

50. Miles D, Roche H, Martin M, Perren

TJ, Cameron DA, Glaspy J, et al.

Phase III multicenter clinical trial

of the sialyl-TN (STn)-keyhole

limpet hemocyanin (KLH) vaccine

for metastatic breast cancer.

Oncologist 2011;16:1092-100.

51. Miles D, Papazisis K. Rationale for

the cl in ical development of

STn-KLH (Theratope) and anti-MUC-1

vaccines in breast cancer. Clin

Breast Cancer 2003;3 Suppl 4:

S134-8.

52. Benavides LC, Gates JD, Carmichael

MG, Patil R, Holmes JP, Hueman MT,

et al. The impact of HER2/neu

expression level on response to the

E75 vaccine: from U.S. Military

Cancer Institute Clinical Trials Group

Study I-01 and I-02. Clin Cancer

Res 2009;15:2895-904.

53. Efficacy and Safety Study of

NeuVax(TM) (Nelipepimut-S or E75)

Vaccine to Prevent Breast Cancer

Recurrence (PRESENT). http://

Page 32: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

219มะเรงววฒน 2562

c l i n i c a l t r i a l s . gov / show/NCT

01479244 10 January 2019, date last

accessed.

54. Mittendorf EA, Ardavanis A, Litton

JK, Shumway NM, Hale DF, Murray

JL, et al. Primary analysis of a

prospective, randomized, single-

blinded phase II trial evaluating the

HER2 peptide GP2 vaccine in breast

cancer patients to prevent recur-

rence. Oncotarget 2016;7:66192-

201.

55. Phase II Trial of Combination

Immunotherapy With Nelipepimut-

S + GM-CSF (NeuVax™) and Trastu-

zumab in High-risk HER2+ Breast

Cancer Patients. https://clinicaltrials.

gov/ct2/show/NCT02297698 13

January 2019, date last accessed.

56. Mit tendorf EA, Ardavanis A ,

Symanowski J, Murray JL, Shumway

NM, Litton JK, et al. Primary analysis

of a prospective, randomized,

single-blinded phase II trial evalua-

ting the HER2 peptide AE37 vaccine

in breast cancer patients to prevent

recurrence. Ann Oncol 2016;27:

1241-8.

57. Mittendorf EA, Clifton GT, Holmes

JP, Schneble E, van Echo D, Ponniah

S, et al. Final report of the phase

I / I I c l in ical t r ia l of the E75

(nel ipepimut-S) vaccine with

booster inoculations to prevent

disease recurrence in high-risk

breast cancer patients. Ann Oncol

2014;25:1735-42.

58. Mittendorf EA, Clifton GT, Holmes

JP, Clive KS, Patil R, Benavides LC,

et al. Clinical trial results of the

HER-2/neu (E75) vaccine to prevent

breast cancer recurrence in high-risk

patients: from US Military Cancer

Institute Clinical Trials Group Study

I-01 and I-02. Cancer 2012;118:

2594-602.

59. Heery CR, Ibrahim NK, Arlen PM,

Mohebtash M, Murray JL, Koenig K,

et al. Docetaxel Alone or in Combi-

nation With a Therapeutic Cancer

Vaccine (PANVAC) in Patients With

Metastatic Breast Cancer: A Ran-

domized Clinical Trial. JAMA Oncol

2015;1:1087-95.

60. Kawamura J, Sugiura F, Sukegawa

Y, Yoshioka Y, Hida JI, Hazama S,

et al. Multicenter, phase II clinical

trial of peptide vaccination with

oral chemotherapy following

curative resection for stage III

Page 33: Cancer immunology and cancer vaccine · 188 ivAษjR Cancer immunology and cancer vaccine อ.พญ. สาริน กิจพาณิชย์ สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา

220 มะเรงววฒน 2562

colorectal cancer. Oncol Lett 2018;

15:4241-7.

61. Rodriguez J, Castanon E, Perez-

Gracia JL, Rodriguez I, Viudez A,

Alfaro C, et al. A randomized phase

II clinical trial of dendritic cell vacci-

nation following complete resec-

tion of colon cancer liver metasta-

sis. J Immunother Cancer 2018;6:96.

62. Weller M, Butowski N, Tran DD,

Recht LD, Lim M, Hirte H, et al.

Rindopepimut with temozolomide

for patients with newly diagnosed,

EGFRvIII-expressing glioblastoma

(ACT IV): a randomised, double-

blind, international phase 3 trial.

Lancet Oncol 2017;18:1373-85.

63. Malkki H. Trial Watch: Glioblastoma

vaccine therapy disappointment in

Phase III trial. Nat Rev Neurol 2016;

12:190.

64. Neagu MR, Reardon DA. Rindo-

pepimut vaccine and bevacizumab

combination therapy: improving

survival rates in relapsed glioblas-

toma patients? Immunotherapy 2015;

7:603-6.

65. Narita Y, Arakawa Y, Yamasaki F,

Nishikawa R, Aoki T, Kanamori M,

et al. A randomized, double-blind,

phase III trial of personalized

peptide vaccination for recurrent

glioblastoma. Neuro Oncol 2018.