Los genes RB1 y TP53 son un ejemplo de: genes supresores de tumores

RESUMEN-GENTICA DEL CNCER Bases del cncer

No importa si el Cncer ocurre espordicamente en un individuo o repetidamente en muchos individuos en una familia, como un rasgo hereditario, el cncer es una enfermedad gentica.

Se han implicado diferentes tipos de genes iniciando el proceso del cncer. Estos incluyen genes que codifican para:

-protena de rutas de sealizacin para proliferacin celular

-componentes del citoesqueleto involucrados en el mantenimiento de la inhibicin por contacto

-reguladores del ciclo mittico

-componentes de la maquinaria de la muerte celular programada

-protenas responsables de la deteccin y reparacin de mutaciones

Diferentes tipos de mutaciones son responsables de causar cncer. Incluyendo:-mutaciones activadoras con ganancia de funcin de un alelo de un proto-oncogn (que lo convertir en un oncogn)-mutacin dominante negativa de un alelo o prdida de funcin de ambos alelos de un gen supresor de tumores-translocaciones cromosmicas que ocasionan mala expresin de genes o crean genes quimricos que codifican para protenas que han adquirido nuevas propiedades funcionales.(1) Mutaciones puntuales

(2) Prdida de heterocigosidad (LOH, de sus siglas en ingls loss of heterocigozity)

(3) Translocaciones cromosmicas

(4) Inestabilidad cromosmica

(5) Amplificacin gnica

(6) Cambios epigenticos

Una vez que ha iniciado el cncer, ste evoluciona, acumulando dao gentico adicional a travs de mutaciones o silenciamiento epigentico de genes que codifican para maquinaria celular que repara DNA daado y mantiene la normalidad citogentica.

El mecanismo mediante el cual, un individuo hereda un alelo mutado de uno de sus progenitores y posteriormente el segundo alelo es inactivado llevando esto a originar una neoplasia es explicado mediante: hiptesis de KnudsonEpigentica.- cambios heredables en la estructura de la cromatina que modifican la expresin gnica.

Genes supresores de tumores

Como su nombre lo indica bloquean el desarrollo tumoral regulando el crecimiento celular.

La prdida de funcin de las protenas codificadas por estos genes permite una divisin celular descontrolada, crecimiento celular anormal y apoptosis defectuosa.

Ej: RB1 y TP53

La funcin normal de estos genes es regular la divisin celular.

Ambos alelos necesitan estar mutados o eliminados para perder su actividad gnica (recesivos).

La primera mutacin puede ser hereditaria o somtica.

La segunda mutacin frecuentemente es un evento grueso (delecin intersticial) que permite la prdida de heterocigosidad (LOH) en el rea cercana.

RETINOBLASTOMA

40% casos familiares

Bilaterales. Se heredan como caracterstica dominante porque un alelo mutado ya se hered.

60% casos espordicos. Unilaterales. Ambos alelos estn mutados.Gen RB1, 13q14.1. Factor de transcripcin que regula progresin de ciclo celular.

1971 Hiptesis de Knudson (two-hit)

Tambin puede haber inactivacin de genes supresores tumorales por metilacin CpGs del promotor (cambio epigentico)Gen TP53 El gen TP53 se localiza en 17p13.1

Su producto es la protena P53

Se descubri en 1979 y es el gen ms comnmente mutado en el cncer humano

> 50% de las neoplasias humanas presentan mutaciones somticas en TP53.

Exposicin a mutgenos aumenta T 1/2 P53, la clula se queda en G1 y el DNA se repara. Es un Guardin del genoma

1.- Suprime la progresin del ciclo celular en respuesta al dao en el DNA

2.- Inicia la apoptosis si el dao celular es severo

3.- Acta como un gen supresor tumoral

4.- Es un factor de transcripcin que una vez activado puede reprimir la transcripcin de un grupo de genes (varios de los cuales pueden estar involucrados en estimular el crecimiento celular) y al mismo tiempo estimular la expresin de otros genes involucrados en reparacin del DNA o en el control del ciclo celular. IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE P53 EN ONCOLOGA

1.- El amplio espectro de mutaciones somticas reportadas en distintos tipos de cncer.

2.- Las mutaciones germinales heredadas en familias con predisposicin a desarrollar cncer, como en el sndrome de Li-Fraumeni.

3.- Porque adems se han identificado mutaciones especficas en tumores.

4.- La presencia de mutaciones puede ser predictiva de la respuesta del tumor al tratamiento.

ONCOGENES Alelos mutados de genes celulares normales (proto-oncogenes).

Usualmente tienen una ganancia de funcin que facilita la transformacin maligna por diferentes mecanismos.

Son dominantes

1.- Estimulan la proliferacin celular

2.- Aumentan la vascularizacin del tumor

3.- Inhiben la apoptosis

Ej: RAS, MYC, ERB2

TIPOS DE PROTO-ONCOGENES

Factores de crecimiento (SIS)

Receptores de factores de crecimiento (ERBB)

Protenas transductoras de seales (RAS, ABL)

Factores de transcripcin nuclear (MYC, JUN)

Reguladores de ciclo celular (MDM2)

GEN DE LA TELOMERASACodifica para una transcriptasa reversa

Activo en lnea germinal pero apagado en clulas somticas.

Puede reactivarse por mutaciones genmicas, alteraciones cromosmicas o ser resultado de alteraciones en la expresin de factores de transcripcin como MYC.

Tamao del telmero disminuye 50-100 pb por generacin celular.

Punto de senescencia: dejan de dividirse

Actualmente la actividad de la telomerasa se usa como un instrumento diagnstico en clulas obtenidas por biopsia o aspiracin en lesiones sospechosas de cncer. GENES QUE CONTROLAN APOPTOSIS

Antiapoptticos: BCL2, BCLX

Mutaciones con ganancia funcin

Proapoptticos: TP53, MYC, BAX

Mutaciones con prdida de funcin

Inhibicin de apoptosisTRANSLOCACIONES CROMOSMICAS EN CNCER

Translocacin 14:18 en linfomas foliculares aumenta expresin de BCL2

CROMOSOMA FILADELFIA EN TRANSLOCACIN 9:22 Presente en 99% de los casos de leucemia mieloide crnica

Punto ruptura en 9: intrn ABL1.

Translocacin: une 3 de la secuencia genmica de ABL1 con la 5del gen BCR

en cromosoma 22 = gen quimrico.

Tirosn-cinasa relacionada al producto ABL1 pero sin regulacin.

LEUCEMIA MIELOGNICA CRNICA (LMC)

Un inhibidor de la BCR-ABL cinasa podra ser un efectivo y selectivo agente teraputico para la LMC: Mesilato de Imatiniba (Glivec) LINFOMA DE BURKITT

Tumor de clulas B.

Tumor ms comn en nios de frica ecuatorial, pero raro en cualquier otra parte.

El proto-oncogn MYC es translocado de su posicin normal 8q24 a la porcin distal de la cadena pesada de inmunoglobulinas en 14q32.

Aumento en la produccin de MYC

Asociacin con infeccin del virus de Epstein Barr

Receptores de EBV en linfocitos B

INESTABILIDAD GENMICA

Es una caracterstica casi universal en todos los tipos de cncer.

Inestabilidad cromosmica. Se observan cariotipos anormales en nmero y aberraciones estructurales.

Sx inestabilidad cromosmica: presentan rupturas espontneas en cromtidas y rearreglos cromosmicos. Son susceptibles a cncer.

Ej: Xeroderma pigmentoso, Anemia de Fanconi, Ataxia telangiectasia, Sx Bloom

Por ej., Los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen una susceptibilidad aumentada a la luz ultravioleta y una alta incidencia de cncer de piel debido a que su enfermedad es resultado de: alteraciones en la reparacin por escisin de nucletidos.