Cancerforebyggelse med fytokemikalier

Cancer Prevention with Phytochemicals

Nøgleord: cancer / kræft, forebyggelse, frie radikaler, antioxidanter, fytokemikalier /

sekundære stoffer, fytoøstrogener / hormonlignende stoffer, økologi, bio-tilgængelighed,

næringsrekommandationer, videnskabsteori, videnskabeligt praksisideal, forskning,

sundhedsøkonomi.

Johnny Normann Olsen (200128) Ankerhus Seminarium, Sorø

26. maj 2003 Vejleder: Niels Holmquist

Indholdsfortegnelse

Abstract __________________________________________ 4

Forord____________________________________________ 5

Professionsrettet perspektivering_____________________ 6

1. Indledning ______________________________________ 7

1.1 BAGGRUND OG RELEVANS___________________________________________7

1.2 VIDENSKABSTEORETISK FORFORSTÅELSE _______________________________8

1.3 FORMÅL _________________________________________________________8

1.4 PROBLEMFORMULERING ____________________________________________8

1.5 GENSTANDSFELT OG AFGRÆNSNING __________________________________8

1.6 METODEOVERVEJELSER _____________________________________________9

1.7 STRUKTURERING AF PROJEKTET_______________________________________9

2. Forskning og videnskabsteori _____________________ 10

2.1 INDFLYDELSE PÅ ANBEFALINGERNE FOR INDTAG AF FRUGTER, BÆR OG GRØNTSAGER 12

3. Biologisk baggrund - den humane celle _____________ 13

3.1 REPLIKKATION AF DNA ___________________________________________13

3.2 CELLEDELING____________________________________________________13

3.3 MUTATION______________________________________________________14

3.4 DNA-REPARATIONSMEKANISMER ___________________________________14

3.5 APOPTOSE ______________________________________________________14

4. Cancer_________________________________________ 15

4.1 BEGREBSAFKLARING ______________________________________________15

4.2 MODEL OVER UDVIKLING AF CANCER_________________________________15

4.3 FOREKOMSTEN AF KRÆFT I DANMARK ________________________________16

4.4. I HVILKET OMFANG KAN CANCERFORMER FOREBYGGES? _________________16

4.5 SUNDHEDSMÆSSIGE OG SUNDHEDSØKONOMISKE BEREGNINGER ___________18

5. Frie radikaler___________________________________ 19

5.1 BEGREBSAFKLARING ______________________________________________19

5.2 DANNELSE AF FRIE RADIKALER ______________________________________19

6. Kroppens antioxidative forsvar og fytokemikalier ___ 22

6.1 BEGREBSAFKLARING ______________________________________________22

6.2 ANTIOXIDATIVE FORSVARSSYSTEMER _________________________________23

6.3 TEORI OM ANTIOXIDANTERS SYNERGETISKE, ADDERENDE EFFEKT __________24

6.4 ”FRUGT OG GRØNT ALLIGEVEL IKKE SÅ SUNDT!?” _______________________25

7. Fødekilder til udvalgte fytokemikalier _____________ 26

7.1 SVOVLHOLDIGE FORBINDELSER______________________________________26

7.2 FENOLER OG POLYFENOLER_________________________________________26

7.3 CAROTENOIDER __________________________________________________26

7.4 FYTOSTEROLER___________________________________________________27

7.5 KVÆLSTOFHOLDIGE STOFFER _______________________________________27

7.6 TERPENOIDER____________________________________________________27

8. Forsøg med fytokemikalier som cancerhæmmere_____ 28

8.1 LYCOPEN _______________________________________________________28 8.1.1 Klassifikation og kemisk struktur af lycopen__________________________________________ 28 8.1.2 Hvorfor er lycopen interessant?_____________________________________________________ 28 8.1.3 Lycopen-kilder ___________________________________________________________________ 28 8.1.4 Epidemiologiske undersøgelser af relationen mellem cancer og indtag af tomatprodukter___ 29 8.1.5 Dyremodelsforsøg om relation mellem lycopen og cancer ______________________________ 29 8.1.6 Lycopens virkningsmekanismer i relation til cancer____________________________________ 30 8.1.7 Bio-tilgængelighed af lycopen og anvendelse i cancerforebyggelse _______________________ 30

8.2 LIGNANER ______________________________________________________31 8.2.1 Klassifikation og kemisk struktur af lignaner _________________________________________ 31 8.2.2 Metode til måling af lignan-indtag __________________________________________________ 31 8.2.3 Hvorfor er lignaner interessante?____________________________________________________ 31 8.2.4 Plantelignan-kilder________________________________________________________________ 31 8.2.5 Lignaners cancerhæmmende effekter ________________________________________________ 32 8.2.6 Lignaner og cancerformer__________________________________________________________ 33 8.2.7 Lignaners virkningsmekanismer i relation til cancer ___________________________________ 33 8.2.8 Anvendelse i cancerforebyggelse____________________________________________________ 34

9. Kan bestemte frugter, bær og grøntsager anbefales? __ 35

9.1 ANBEFALINGER FOR INDTAG AF FRUGTER, BÆR OG GRØNTSAGER __________35

9.2 GRUPPERING AF VEGETABILIER ______________________________________35

9.3 TOTALT ANTIOXIDANTINDHOLD_____________________________________36

9.4 ØKOLOGISKE FØDEVARER __________________________________________37

9.5 BIO-TILGÆNGELIGHED AF ANTIOXIDANTER/FYTONUTRIENTER ____________38

10. Konklusion ___________________________________ 39

Afsluttende perspektivering ________________________ 41

Litteraturliste ____________________________________ 42

Bilag

Abstract

Health calculations suggest that the Danish population, by increasing their intake of fruits and vegetables

to 500 grams a day, could prolong their life expectancy with minimum 1,5 years and at best 3,3 years.

Thus, a decrease in the cancer incidence from 22,312 to 17,507 yearly cases would contribute to this

development.

Since 1998, the Danish Veterinary and food Administration has recommended the Danish people a daily

intake of 600 grams of fruits and vegetables through the campaign known as “6 om dagen” (Six a day).

Their latest report from 2002 concludes that it is not possible to recommend specific kinds of fruits and

vegetables.

The recommendations are build on research litterature based on a positivistic, scientific theory of science

demanding the randomized, doubleblind controlled clinical trial. The affiliated research paradigm defines

a set of rules to play by – the criteria for good research practice. The paradigm, however, is hidden, i.e.

not made aware of, which means that it is never a topic for discussion. It must be characterized as

problematic that the institution making out the recommendations follow a paradigm which is not reflected

on – the Danish Veterinary and food Administration wear blinkers – yet they pretend to see all. This

instinctive attachment to the paradigm means that recommendations regarding specific fruits and

vegetables cannot be made out because of the demands on documentation.

A Danish consensus report on prevention of life style related diseases, emphasizes that the fulfilment of

the demand on documentation is not to be determined by the establishment of certainty, but by the

establishment of likelihood of the effect.

The antioxidant effect is likely to be the main mechanism responsible for the cancer-preventive properties

of fruits and vegetables. Hence it follows that fruits and vegetables particularly rich in antioxidants may

be recommended. A hormone normalizing effect also seems to contribute to the cancer-preventive

properties of fruits and vegetables. For this reason also specific foods particularly high in phytoestrogens

may be recommended.

Forord Cancer er en multifaktorel sygdom bestående af genetiske forhold hos det enkelte individ, kost- og

livsstilsfaktorer samt faktorer i det omgivende miljø. Utilstrækkeligt indtag af grøntsager og frugt er

således kun én af mange bidragende faktorer i cancerudviklingen, hvorfor det er meningsløst at se isoleret

på cancerproblematikken og tro at cancer kan forebygges blot ved at følge retningslinierne for indtag af

frugter, bær og grøntsager. Blandt andre ansvarlige kostfaktorer, som gennem tiderne har været fremme,

kan nævnes: for højt indtag af kvælstof (N) i form af kostens proteiner og luftens kvælstof, for højt indtag

af fedt og mættet fedt, svær overvægt, for højt indtag af alkohol samt indtag af en for raffineret kost med

for lavt indhold af bl.a. kostfibre. Af ikke-kostrelaterede bidragsydere kan nævnes stråling, rygning,

kemiske stoffer, stress og fysisk inaktivitet.

Da det ikke i tilfredsstillende grad ville være muligt at afdække alle disse aspekter af cancerudviklingen i

indeværende projekt, har jeg valgt at fokusere på et aspekt af kosten som i de senere år har fået megen

opmærksomhed, nemlig indtaget af frugter, bær og grøntsager.

Levnedsmiddelstyrelsen lancerede således i 1998 kampagnen ”6 om dagen – spis mere frugt og grønt”. I

dag, ca. 5 år senere, spiser danskerne i gennemsnit 380 gram frugt og grønt om dagen, hvor indtaget ved

kampagnens begyndelse var på 280 gram. Der er dog endnu langt til de ønskelige 600 gram om dagen.

Der foreligger i øjeblikket ingen specifikke anbefalinger ud over at man bør spise 6 portioner frugt og

grønt om dagen.

Men er det ligegyldigt, hvilke frugter og grøntsager vi spiser - eller er der belæg for at udvide

anbefalingerne med mere klare og specifikke anbefalinger således at bestemte frugter og grøntsager

favoriseres eller anbefales i særlig grad…?

I seneste rapport fra 2002 konkluderes: ”det er heller ikke muligt at anbefale særlige frugter og

grøntsager”. Spørgsmålet er imidlertid, hvilke kriterier denne konklusion bygger på. Er det muligt at en

offentlig støttet kampagne bygger sine anbefalinger udelukkende på ét bestemt videnskabeligt

praksisideal, og dermed per automatik underkender eksistensen af divergerende opfattelser af god

forskningspraksis?

Professionsrettet perspektivering

I hvilke erhvervsmæssige sammenhænge kunne indeværende bachelorprojekt tænkes at finde

anvendelse…?

Bachelorprojektet udspringer af en praktikperiode hos Økologiens Hus, Århus (Økologisk

Landsforening), hvor én af mine arbejdsopgaver var at undersøge i hvilket omfang, der er belæg for at

anbefale økologiske fødevarer frem for konventionelle. Dette var ensbetydende med et omfattende

litteraturstudie inden for økologiske fødevarer og menneskets sundhed – et studie som har fundet sin

naturlige plads i indeværende projekt med det overordnede formål at vejlede i cancerforebyggelse.

Således er formålet med Fødevaredirektoratets kampagne ”6 om dagen” ligeledes at vejlede i en generel

forebyggelse af livsstilssygdomme, herunder cancer.

Indeværende projekt kunne for så vidt være en arbejdssituation i erhvervslivet, fx for kampagnen ”6 om

dagen” eller Kræftens Bekæmpelse, hvor ernæringsfaglige litteraturstudier lægger til grund for

ernæringsanbefalinger med karakter af en generel vejledning af befolkningen.

1. Indledning

1.1 Baggrund og relevans

Siden registreringen af cancertilfælde påbegyndtes i 1942 har incidensen af cancertilfælde gennem årene

været jævnt stigende. Således er der i dag årligt 350 nye tilfælde per 100.000 indbyggere. Det årlige antal

dødsfald beløber sig til omkring 15.000, hvilket svarer til 25% af alle dødstilfælde. Cancer er dermed

den næsthyppigste dødsårsag efter hjerte-karsygdomme.1

Allerede for mere end 60 år siden påviste A. Tannenbaum ved dyreforsøg at kosten spiller en rolle for

udviklingen og væksten af tumorer. Data fra 1995 viser, at 20-42% af alle cancerdødstilfælde i USA

menes at kunne undgås ved kostomlægning. Således er kosten næst efter rygning den førende bidragsyder

til incidensen af cancer og dødelighed.2

Først i foråret 1997 påbegyndtes i Danmark arbejdet hen imod en formulering af mængdeanbefalinger

for indtagelse af frugter, grøntsager og kartofler til raske danskere med henblik på primær

forebyggelse af livsstilssygdomme.

I september 1998 lanceredes kampagnen ”6 om dagen – spis mere frugt og grønt”. Tal fra 2001 viser,

at danskerne i gennemsnit spiser frugt og grønt 2,8 gange om dagen, hvilket er under halvdelen af de

ønskede 6 om dagen. Desuden viser undersøgelsen at kvinder oftere spiser frugt og grønt end mænd. 2 ud

af 3 danskere ved at frugt og grønt kan forebygge kræft og 2 ud af 3 mener, at de allerede spiser

tilstrækkeligt med frugt og grønt – det er der dog kun 6-7%, som gør.3

I rapporten ”6 om dagen – sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser” konkluderes, at

danskerne ved indtag af 500 gram frugter og grøntsager om dagen minimum ville kunne leve

gennemsnitligt 1,5 år længere. Antallet af kræfttilfælde ville falde med 4.800 om året, hvilket svarer til

22%. Beregninger viser samtidig, at et øget antal ældre ikke nødvendigvis vil betyde en voldsom stigning

i sundhedsvæsenets udgifter. De øgede omkostninger, som følge af flere ældre, kan reduceres til 7 kroner

om dagen per dansker (38 mio. kr.), idet 4800 færre om året vil få kræft og 3000 færre vil dø af en hjerte-

karsygdom. Hertil kommer en forlængelse af levetiden samt en forbedring af livskvaliteten generelt.4

Kampagnen ”6 om dagen” har tilsyneladende haft en effekt. Tal fra Danmarks Statistik viser at

danskerne spiste flere grøntsager i år 2000 end de gjorde i midten af 90’erne. Fra 1996 til 2000 er

indtaget af tomater og agurker øget, mens der for gulerødder og løg ses et fald i indtag.5

To uafhængige undersøgelser viser, at danskerne p.t. spiser 380 gram frugt og grønt om dagen,

hvilket er 100 gram mere end for bare få år siden.6 Således er der dog endnu langt til målet på 600 gram

om dagen…

1 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 100-101. 2 Bidlack, Wayne R. et al., 1998, s. 1. 3 Kræftens Bekæmpelse, 2001. 4 Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002, s. 14. 5 NYT, 2001, s. 1. 6 Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002, s. 15.

1.2 Videnskabsteoretisk forforståelse

Indeværende bachelorprojekt bygger på litteratur udarbejdet på grundlag af en positivistisk,

naturvidenskabelig videnskabsteori med dertilhørende randomiserede, dobbeltblinde klinisk kontrollerede

forsøg. Til trods for dette er jeg ikke ubetinget enig i, at al anvendelig viden fremkommer ved at følge

kriterierne for en sådan videnskabsteori. Fx er jeg af opfattelsen at også erfaringsbaseret viden i nogle

tilfælde kan og bør tillægges mere værdi.

En kritik af denne videnskabelige arbejdsmetode er at finde i kapitel 2. ”Forskning og videnskabsteori”,

hvor jeg har valgt at tage udgangspunkt i Laila Launsøs behandling af begreberne videnskabsteori og

paradigme med deraf affødte videnskabsideal. Dette skyldes at et af formålene med dette projekt er at

afklare, hvorledes det herskende videnskabsteoretiske forskningspraksisideal influerer på de anbefalinger,

som Fødevaredirektoratet udsender.

1.3 Formål

Formålet med projektet er:

1. At klarlægge fytokemikaliers potentielle forebyggende rolle i udviklingen af cancer, samt at undersøge

hvilke sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser et forhøjet indtag af frugter, bær og

grøntsager vil have for den danske befolkning.

2. At undersøge, hvorvidt der er belæg for at de nuværende anbefalinger for indtag af frugter, bær og

grøntsager kan udvides gennem opstilling af mere klare og specifikke retningslinier for forebyggelse af

cancer.

3. At afklare den p.t. herskende videnskabsteoretiske forskningspraksis og dens indflydelse på de danske

anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager.

1.4 Problemformulering

• Hvorledes kan fytokemikalier bidrage til forebyggelse af cancer? Hvilke sundhedsmæssige og

sundhedsøkonomiske konsekvenser vil et øget indtag af frugter, bær og grøntsager have for den

danske befolkning?

• Hvordan lyder de officielle anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager i Danmark?

Kunne man forestille sig en revidering eller udvidelse af de nuværende anbefalinger i relation til

cancer og hvordan bør anbefalingerne i så fald være?

• Hvorledes influerer den herskende videnskabsteoretiske forskningspraksis på de danske

anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager?

1.5 Genstandsfelt og afgrænsning

I indeværende projekt behandles fytokemikaliers potentielle cancerforebyggende effekt. Der afgrænses

således fra beskæftigelse med andre faktorer, som kan have indflydelse på udviklingen af cancer.

Kemoterapi, genterapi, hormonterapi, samt kost- og livsstilsfaktorer såsom fedtindtag, fysisk aktivitet og

inaktivitet, rygning o. lign inddrages dermed ikke.

Der sættes fokus på Fødevaredirektoratets anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager. Kun

kriterierne for hvad Fødevaredirektoratet kan anbefale ud fra en naturvidenskabelig, positivistisk

videnskabsteoretisk praksis vil blive behandlet - der afgrænses således fra hvordan, dvs. udformningen af

budskabet.

Endelig ønskes at redegøre for de sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser (baseret på

beregninger), som et forhøjet indtag af frugter, bær og grøntsager muligvis vil afstedkomme.

1.6 Metodeovervejelser

Til udarbejdelsen af indeværende bachelorprojekt er benyttet ernæringsfaglige grundbøger i kombination

med litteratur fra en forudgående litteratursøgning foretaget fra Danmarks Natur- og Lægevidenskabelige

Biblioteks (DNLB) søgebase ”Cosmos”, Public Medicine (PubMed) på www.pubmed.com, Bibliotek.dk

samt Biblioteket for Vejle By og Amt.

DNLB og de offentlige biblioteker er blevet brugt til at finde generel baggrundsviden, mens PubMed og

til dels DNLB er blevet brugt til søgning efter relevante forskningsrapporter af nyere dato.

Af generelle søgeord er benyttet: ”kræft”, ”cancer”, ”antioxidants”, ”phytochemicals”, ”videnskabsteori”

og ”paradigme”. Desuden er mere specifikke søgeord som ”tomatoes”, ”lycopen”, ”flax seed”, ”lignans”

og ”organic” benyttet på PubMed.

På hjemmesiden for kampagnen ”6 om dagen” (www.6omdagen.dk) er der hentet relevant litteratur i

form af diverse publikationer.

1.7 Strukturering af projektet

Kapitel 2 giver et indblik i den dominerende videnskabsteoretiske forskningspraksis med dens

”spilleregler” og diskuterer/problematiserer dens indflydelse på de officielle anbefalinger for indtag af

frugter, bær og grøntsager fra Fødevaredirektoratet. Kapitel 3 tjener som nødvendig biologisk

baggrundsviden i relation til udviklingen af cancer. I kapitel 4 introduceres begrebet cancer og

sammenhængen mellem cancer og indtag af frugter, bær og grøntsager. Kapitel 5 gør rede for frie

radikalers rolle i cancerudviklingen. Kapitel 6 præsenterer de antioxidative forsvarsmekanismer og en

muligvis epokegørende teori om antioxidanters synergetiske virkningsmekanismer fremføres. Desuden

introduceres begrebet fytokemikalier. I kapitel 7 grupperes ud fra nuværende viden udvalgte fødekilder

efter deres primære indhold af fytokemikalier. Kapitel 8 er en gennemgang af vor nuværende viden om to

velundersøgte fytokemikalier, lycopen og lignaner, i relation til cancer. I kapitel 9 gøres rede for

Fødevaredirektoratets anbefalinger for indtag af frugt og grønt. Herefter opstilles en række faktorer, ud

fra hvilke det kunne være muligt at anbefale bestemte frugter, bær og grøntsager. I kapitel 10

konkluderes ud fra projektets analyse på problemstillingerne.

2. Forskning og videnskabsteori Hvad er god forskning og hvornår er noget videnskabeligt bevist?

Al forskning, som senere bliver forvandlet til videnskabeligt dokumenterede facts, er baseret på et sæt

regler for hvad god forskning er – et såkaldt paradigme. Der findes ingen fælles definition på begrebet

paradigme, men en definition kunne være ”en kollektiv faglig selvforståelse”, som Laila Launsø frit

oversætter den amerikanske fysiker og filosof Thomas Kuhns definition. Et paradigme er med andre ord

et udryk for vores rationalitetsforståelser og de erkendelsesinteresser, som er styrende for vores søgen, og

i høj grad grænserne for vores søgen, efter en erkendelse. Et paradigme kan altså siges at være de dybeste,

grundlæggende begrundelser, der afgør, om vi mener noget er rigtigt og fornuftigt og vice versa.7

Helt præcist opererer Launsø med følgende forståelse af paradigmebegrebet:

”1. forskerens grundlæggende syn på deres forskningsemne, fx en læges sygdomsopfattelse, en ingeniørs

syn på ”energi”, en psykologs menneskeopfattelse, en historikers syn på samfundsforandring. (Dog

bygger en hvilken som helst fagdisciplin på en for-forståelse af mennesket, samfundet og historien. For-

forståelsen kan dog være mere eller mindre klargjort for forskeren selv)”

”2. forskernes videnskabsopfattelse, som indeholder grundlæggende holdninger til forskningens funktion

i samfundet og overvejelser i forbindelse med eksempelvis, hvilke forskningsopgaver der bør prioriteres,

og hvilke metoder der bør anvendes.” 8

Det dominerende paradigme inden for den lægevidenskabelige forskning er af Laila Launsø benævnt det

mekanistiske objektiverende videnskabsparadigme. Videnskabsidealet er her at være i stand til at

opstille og begrunde lovmæssigheder. Dette stiller bl.a. krav til gennemførelse af randomiserede

dobbeltblinde kontrollerede kliniske forsøg – kun herigennem kan sandheden og valid dokumentation

findes. Således vil et paradigme ”tillade” visse teorier, men ”forbyde” andre.9 I indeværende

bachelorprojekt eksemplificeres dette ved at Fødevaredirektoratets paradigme tillader dem at udstede

anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager generelt, men samtidig forbyder dem at udstede

specifikke anbefalinger om indtag af bestemte typer af frugter, bær og grøntsager.

Dokumentationen for en forebyggelsesindsats må overholde visse kriterier, heriblandt nogle af en meget

hæmmende karakter. Launsø benytter som et meget beskrivende eksempel herpå en begivenhed fra 1847

med den østrig-ungarnske læge Ignaz Semmelweis. Semmelweis introducerede en ny procedure for

desinfektion. Metoden blev epokegørende for dødeligheden – med 20 års forsinkelse. Semmelweis

udelukkede andre tænkelige variabler og kunne påvise, at metoden nedsatte dødeligheden fra 11,4% i

7 Launsø, Laila, 1996, s. 196-198. 8 Launsø, Laila, 1996, s. 198. 9 Launsø, Laila, 1996, s. 200-203 og s. 219.

1846 til 1,27% efter indførelsen af metoden i 1848. Trods de umiddelbare evidente resultater var disse

empiriske data ikke nok til at Semmelweis’ nye metode straks kunne accepteres – tværtimod blev den

totalt forkastet. Den danske professor Carl Edvard Levy konkluderede i 1848: ”Hans anskuelser synes for

uklare, hans iagttagelser for flygtige, hans Erfaringer for usikre, til deraf at udlede videnskablige

Resultater”. Semmelweis’ teori gik på at sygdomsfremkaldende partikler blev overført fra menneske til

menneske ved berøring, hvilket stred imod den gængse, herskende opfattelse, at sygdom havde relation til

forholdene i luften. Først 20 år senere, da Pasteur og Koch havde opstillet en teoretisk referenceramme

(mikrobiologien), gav Semmelweis’ teori rationel mening og kunne accepteres.10

Et af kriterierne til dokumentation er åbenbart, at nye teorier ikke må være i modstrid med eksisterende

teorier! Men det var jo for mere end 150 år siden – siden dengang må der være sket meget!?

Relationen til problemstillingen i indeværende bachelorprojekt er dog ikke svær at få øje på. Til trods for

en nylig revideret teori om antioxidanters indbyrdes virkningsmekanismer, holder forskere stædigt fast i

forsøgsdesign, der bygger på de hidtil anerkendte teorier – vel at mærke uden at nævne denne nyskabende

teori i sammenhæng med deres forskningsarbejde. Dette kan føre til fejlfortolkninger af

forskningsarbejdet fra bl.a. pressens side, hvilket bidrager negativt til den i forvejen enorme forvirring

omkring fødevarers dårlige og gode ernæringsmæssige egenskaber. ”Gode”, men ikke-tidssvarende

teorier skal åbenbart ikke sådan uden videre forkastes…11+12 (Se kapitel 6.4 og 6.5).

I konsensusudtalelsen fra en konsensuskonference om forebyggelse af livsstilssygdomme hedder det

om krav til dokumentation af effekten af en forebyggende indsats:

”Ønsket om dokumentation er grundlæggende forbundet med et ønske om sikkerhed og særligt med et

ønske om, at man i sine handlinger anvender rationelle midler til at nå sine mål.” … ”Dokumentationen

af effekt af en forebyggelsesindsats kan være mange forskellige ting, og det er vigtigt at evalueringen af et

projekt står i rimeligt forhold til projektets omfang. Kernen i det krav om dokumentation som kan stilles

til en forebyggende indsats er, at der kan argumenteres for en vis sandsynlighed for, at en eventuel effekt

ikke er et udslag af en tilfældig udvikling. Dokumentationen ligger med andre ord ikke i, at der er

etableret vished men i, at der er etableret en sandsynlighed.”13

Om valg af metode og undersøgelsesdesign udtales: ”… er det vores opfattelse, at flere eksperter har en

tilbøjelighed til ensidigt at fremhæve en bestemt metode eller et bestemt undersøgelsesdesign som vejen

til at skaffe sikkerhed for, at en intervention har en bestemt effekt.”14

Den kvalitative metode er altså ikke generelt den kvantitative overlegen eller omvendt, ligesom et

kontrolgruppe-design ikke altid er bedste løsning – metoder bør vælges afhængigt af situationen og

eventuelt anvendes i en givtig kombination.15

10 Launsø, Laila, 1996, s. 203-204. 11 Blomhoff, Rune et al., 2002, s. 461-471. 12 Heart Protection Study Collaborative Group, 2002, s. 23-33. 13 Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s. 16. 14 Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s. 17. 15 Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s. 17.

”Problemet med en metodemæssig ensidighed kan endvidere være, at metoden i sig selv får en

dominerende indflydelse på opfattelsen af problemstillingerne. Spidst formuleret kan man sige, at hvis

man kun har en hammer, har alle ens problemer en tendens til at ligne søm.”16

Helt grundlæggende vil jeg dog tilslutte mig Latours påstand om at det dominerende videnskabsteoretiske

praksisideal (positivistisk, naturvidenskabelig / mekanistisk, objektiverende) er en social konstruktion.

En række aktører inden for det videnskabelige samfund har haft magt til at definere, hvad der er

videnskabeligt og dermed også hvad der ikke er videnskabeligt!17

Lægevidenskaben domineres i dag af den randomiserede dobbeltblinde kontrollerede kliniske

undersøgelsesmetode, som har fået status som den eneste rigtige videnskabelige metode. Lægestanden er

altså lykkedes i at overbevise størstedelen af befolkningen om rigtigheden af det positivistisk,

naturvidenskabeligt baserede paradigmes virkelighedsbillede og videnskabsideal, som hver dag øger

indflydelse på os alle. Gennem lærebøger, aviser, ugeblade m.m. er vi oplært til at se sygdom og

behandling gennem lægevidenskabens briller og har således nærmest ubemærket overtaget paradigmets

værdier. Metoden og det bagvedliggende paradigme er altså skjult og aldrig til diskussion, hverken i

faggruppen selv, i andre faggrupper eller blandt brugerne af det etablerede sygehusvæsen.18 Således

reflekteres aldrig over brugen af den lægevidenskabelige metode og ej heller over alternativer til denne.19

Sagt på en anden måde - det er problematisk, når dem som udsteder anbefalinger aldrig har lært at se - om

ikke blinde, så går de med skyklapper på, men lader alligevel som om de ser alt.

2.1 Indflydelse på anbefalingerne for indtag af frugter, bær og grøntsager

De danske anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager er altså underlagt et herskende

forskningsparadigme, som via et sæt ”spilleregler” dikterer, hvad der er god forskning og tilsvarende

hvad der ikke er god forskning. Dette betyder, at den forskning som ligger til grund for

Fødevaredirektoratets anbefalinger nødvendigvis må overholde det regelsæt med de krav til videnskabelig

dokumentation, som her stilles.

Som ovenfor citeret fra konsensusrapporten bør en dokumentation for et forebyggende initiativ ikke være

betinget af, at der er etableret vished om virkningen, men derimod være betinget af at der sandsynligvis er

en virkning. Ifølge konsensusrapporten fra 1996 ville det altså være muligt for Fødevaredirektoratet at

anbefale bestemte frugter, bær og grøntsager, som sandsynligvis kan have en overlegen

cancerforebyggende effekt set i forhold til andre frugter, bær og grøntsager. Om en sådan sandsynlighed

er til stede viderebehandles i kapitel 8 og 9.

16 Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s. 17. 17 Launsø, Laila, 1996, s. 201. 18 Launsø, Laila, 1996, s. 219-220. 19 Launsø, Laila, 1996, s. 201.

3. Biologisk baggrund - den humane celle Cancer er resultatet af en række abnormaliteter under celledelingen.20

3.1 Replikkation af DNA

Molekylet DNA er den eneste celle, som er i stand til at duplikere sig selv uden forudgående information

fra andre cellekomponenter. Under replikkationen separeres de to strenge i dobbelt-helixet og hver

eksponerede streng fungerer som skabelon for dannelsen af basepar ved hjælp af frit deoxy-

ribonucleotid; A med T og G med C. Enzymet DNA-polymerase forbinder 50 frie nucleotider hvert

sekund mens det bevæger sig langs strengen og danner en ny komplementær streng til begge

skabelonstrenge af DNA. Resultatet er to identiske molekyler af DNA, hvoraf den ene streng i hvert

molekyle stammer fra det originale molekyle og den anden streng er nysyntetiseret.

Udover DNA-polymerase kræves en række proteiner for at DNA-syntese kan finde sted. Et protein

bestemmer, hvor duplikationen af strengen skal begynde, mens et andet åbner DNA-helixet, så det kan

kopieres. Proteiner forhindrer desuden indvikling og sammenfiltring, når helixet ruller sig ud og sammen

igen.

Proteinkomplekset, som udfører DNA-replikkationen, er delvist forankret til stedet, hvor de to strenge

deler sig under replikkationen. Når enden af et DNA-molekyle nås, vil der ikke være ”downstream”-plads

til forankring, således at det sidste gen ikke kan kopieres. Problemet løses ved at enzymet telomerase

tilføjer en kæde af nucleotider til enderne af DNA, bestående af flere hundrede til adskillige tusinder

gentagelser af seks-nucleotid-sekvensen TTAGGG, som også kaldes en telomer.

Mangler der telemorase vil det derfor betyde at enden af DNA ikke kan kopieres, hvorfor DNA vil blive

forkortet ved hver replikkation.

Alle celler, som deler sig kontinuerligt gennem hele organismens levetid indeholder telomerase, ligesom

også cancerceller indeholder telomerase.21

3.2 Celledeling

Deling af celler består af to processer: nuklear deling (mitose) og cytoplasmisk deling (cytokinese).

Efterfølges mitose ikke af cytokinese, vil der opstå flerkernede celler, som det bl.a. ses i cancerceller.22

Hvis udviklingen af menneskets krop udelukkende bestod af celledeling og –vækst, dvs. ingen celledød,

ville det kun kræve 46 celledelingscyklusser (246 = 7.036.874.420.000) for at producere alle celler i den

humane krop. Tiden mellem celledelinger varierer alt efter celletype; de hurtigste deler sig én gang i

døgnet. Interfasen er navnet på perioden mellem slutningen på en celledeling og tilsynekomsten af de

strukturelle ændringer, som indikerer begyndelsen af en ny celledeling. Replikkation af DNA (S-fasen,

20 Garrow, J. S. et al., 2000, s. 765. 21 Vander, A. et al., 2001, s. 103-104. 22 Vander, A. et al., 2001, s. 105.

efter syntese) finder netop sted under interfasen, som begynder 10 timer før første synlige tegn på

celledeling og varer 7 timer.23

3.3 Mutation

Mutation er betegnelsen for enhver ændring af de nukleotid-sekvenser, som udsender en genetisk

information til DNA.24 Cancer er ligesom arvelige genetiske sygdomme resultatet af sådanne

genmutationer. Cancer er dog, med nogle få undtagelser, ikke arveligt, men kan derimod opstå til enhver

tid i enhver reproduktiv celle. Mutationer i en enkelt ikke-reproduktiv celle har ingen effekt på en

organismes samlede funktionsduelighed. Opstår mutationer i kontrolsystemet som regulerer en

celledivision, en celle med kapacitet for ukontrolleret vækst, kan en cancercelle dannes og senere lede til

sygdommen i fuld udvikling.25

3.4 DNA-reparationsmekanismer

Celler besidder en række enzymatiske mekanismer til reparation af ændret DNA. Disse

reparationsmekanismer afhænger af at kun én af de to DNA-strenge er blevet ødelagt, således at den

intakte DNA-streng kan afgive den korrekte kode til genopbygningen af den ødelagte streng. Et

reparationssystem identificerer et abnormalt segment i en af DNA-strengene og skærer dette ud. Herefter

vil DNA-polymerase genopbygge segmentet efter dannelse af et basepar med den intakte DNA-streng -

på samme måde som under replikkation af DNA. Er et segment beskadiget i begge DNA-strenge, kan

DNA ikke repareres, og der dannes en mutation.26

3.5 Apoptose

Næsten alle celler besidder evnen til apoptose – evnen til selvdestruktion gennem aktivering af et indre

”celle-selvmordsprogram”. Apoptose spiller en vigtig rolle ved eliminationen af uønskede celler,

herunder cancerceller, og er direkte skæbnesvanger for homeostasen, dvs. opretholdelse af et bestemt

antal celler i et væv eller organ. Fx er hvide blodlegemer programmeret til at påbegynde apoptose ca. 24

timer efter de er blevet produceret i benmarven.27

23 Vander, A. et al., 2001, s. 105-106. 24 Vander, A. et al., 2001, s. 107. 25 Vander, A. et al., 2001, s. 109. 26 Vander, A. et al., 2001, s. 108. 27 Vander, A. et al., 2001, s. 154.

4. Cancer

4.1 Begrebsafklaring

Cancer er den medicinske betegnelse for kræft og dækker over forskellige ondartede svulstsygdomme,

som kan opstå i alle legemets forskellige væv og organer. Omdannes normale celler til autonome

celletyper er de ikke længere underlagt de normale reguleringsmekanismer for cellevækst og –deling.

Når en autonom celle deler sig i et væv, dannes en større gruppe autonome celler og der opstår

nydannelse af væv (neoplasi). Neoplasi er defineret som en afvigende vækstmasse, som ukoordineret

vokser og overskrider det normale vævs vækst - selv efter ophør af vækststimuli vil vævsmassen fortsætte

sin vækst. Neoplasi kaldes i daglig tale for en svulst (tumor). En såkaldt godartet svulst (benign tumor)

er en afgrænset tumor, som evt. er indkapslet og ikke er i stand til at sprede sig. En benign tumors vækst

kaldes for ekspansiv. En ondartet svulst (malign tumor) er en tumor, som ikke er afgrænset og derfor er i

stand til at sprede sig til det omgivende væv og destruere det. En malign tumors vækst kaldes derfor for

invasiv. Ved indvækst i blodkar og lymfekar kan kræftceller blive spredt til andre steder i kroppen og

udvikle såkaldte dattersvulster (metastaser). Uden behandling vil de fleste kræftsygdomme over et

kortere eller længere tidsrum føre til døden.28

4.2 Model over udvikling af cancer

Ændringen af en normal celle til en cancercelle er en proces med flere stadier, som ikke blot involverer en

ændring af mekanismerne som regulerer celle-replikkationen, men også omfatter en ændring af de

mekanismer, som kontrollerer cellens invasive vækst og dens evne til at ødelægge kroppens

forsvarsmekanismer. Normalt vil kroppens forsvarssystem være i stand til at genkende og ødelægge de

fleste cancerceller. En cancercelle fremkommer ikke i dens maligne form (altså ondartet) som følge af en

enkelt mutation, men gennem forskellige stadier, som er et resultat af gentagne mutationer. Incidensen

af cancer øges derfor med alderen som følge af akkumulationen af disse mutationer. Mutagener i det

omgivende miljø kan ødelægge DNA og øge mutationshastigheden. Mutagener som øger

sandsynligheden for transformation til en cancercelle kaldes carcinogener. Eksempler herpå er

tobaksrøg, stråling, bestemte bakterier og visse syntetiske kemikalier i vores føde, vand og luft.29

Der skelnes i cancerudviklingen mellem flere stadier, hvilket har gjort at man også kan opdele

carcinogener i grupper. Der skelnes mellem cancervækkere (initiatorer) og cancerfremmere

(promotorer og cocarcinogener). En initiator er et stof eller en påvirkning, som ændrer en normal celle

til en hvilende cancercelle. Initiatorerne laver irreversible genetiske ændringer i cellernes arveanlæg. En

promotor er et stof eller en påvirkning, som ikke eller kun svagt forårsager cancer i dyreforsøg, når

stoffet gives alene. Gives en promotor derimod efter en initiator, virker de to stoffer tilsammen som et

komplet carcinogen. Gives promotoren før initiatoren, sker der typisk ingen cancerudvikling. Promotorer

28 Pedersen, H. B., 2001, s. 126-127. 29 Vander, A. et al., 2001, s. 110.

afstedkommer en ofte reversibel effekt på de initierede celler og mindsker på den måde latenstiden eller

øger sandsynligheden for udviklingen af en tumor. Promotorer menes at virke på epigenetisk plan, altså

på andre niveauer end lige direkte på DNA. Cocarcinogener er stoffer eller påvirkninger, som ikke i sig

selv besidder en initierende eller promoterende effekt, men som øger effekten af selve initiatoren eller

promotoren. Et stof kan dog godt virke som en initiator i ét organ, men som et komplet carcinogen i et

andet, hvorfor cancerudviklingen er så kompleks at en generel model må bygge på en række kvalitative

træk, som er fælles for mange af de carcinogene stoffer.30 (Se bilag 1 for grafisk gengivelse af

tumorudvikling).

4.3 Forekomsten af kræft i Danmark

Cancerincidensen stiger voldsomt med alderen – således er risikoen for udvikling af cancer 100 gange

så stor blandt ældre som for en 25-årig. Incidensraten har de seneste år været jævnt stigende og især

antallet af sarcomere cancertilfælde er steget voldsomt (se bilag 2). Der registreres årligt omkring

30.000 nye cancertilfælde, som er omtrent ligeligt fordelt mellem mænd og kvinder. Dødeligheden er

dog steget i mindre grad og ligger på 15.000 dødsfald om året. Dette svarer til 25% af alle dødsfald,

hvilket gør cancer til den næsthyppigste dødsårsag i Danmark – næstefter hjerte-karsygdomme.

170.000 danskere vil i løbet af deres liv få cancer og vil i gennemsnit leve videre 5-6 år med

sygdommen.31

Forekomsten af de enkelte cancerformer varierer meget mellem kønnene. Hos kvinder optræder især

hudcancer, brystcancer samt cancer i livmoder og livmoderhals. Hos mænd er de hyppigste cancerformer

hudcancer samt blære-, prostata- og testikelcancer32 (se bilag 3 og bilag 4).

4.4. I hvilket omfang kan cancerformer forebygges?

Ikke alle cancertyper synes at kunne forebygges lige effektivt gennem indtag af frugter, bær og

grøntsager. En gennemgang af den eksisterende litteratur (review) i 1991 viste, at en kost rig på frugter

og grøntsager er forbundet med en mindre risiko for en række tumorer, specielt i lungerne, maven og

tyktarmen. I 1996 blev en række reviews gennemgået for en opdatering på området. Litteraturen viser en

nærmest universel beskyttende effekt af frugter og grøntsager, men grøntsager ser dog ud til samlet set at

have den bedste virkning. Cancer med udspring fra kroppens epithelceller synes at kunne forebygges

bedst, især tumorer i mundhule, svælg, spiserør, mavesæk, lunge og tyktarm. Det konkluderedes dog, at

ingen af de hormonelt betingede cancerformer som brystcancer, ovariecancer og prostatacancer synes

at kunne forebygges i særlig vid udstrækning – her findes kun antydende beviser.33

Bilag 5 viser den relative risiko ved et lavt indtag af frugter og grøntsager i forhold til et højt indtag

opdelt efter cancertype.

30 Levnedsmiddelstyrelsen, 1986, s. 17-18 31 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 100-103. 32 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 100-103. 33 Bidlack, Wayne R. et al., 1998, s. 1-2.

I Fødevaredirektoratets ”Frugt, grønt og helbred – opdatering af vidensgrundlaget” fra november

2002 gøres der status og fremføres nye resultater på de områder, hvor der er kommet nyt siden rapporten

fra 1998-rapporten.

For cancer i mavesækken har de senere års forskning ikke kunnet eftervise en lige så stærk omvendt

sammenhæng mellem indtag af frugt og grønt og cancer som tidligere. Dog er resultaterne lovende og en

metaanalyse fra 2002, baseret på alle undersøgelser i perioden 1973-2000, påviser en beskyttende dosis-

responssammenhæng for både frugter og grøntsager, om end størst for frugt.34

For tyktarmscancer har der siden 1998 været en række forsøg, som alle har vist ingen eller kun beskedne

sammenhænge mellem cancer og indtag af frugter og grøntsager. I føromtalte metaanalyse fra 2002

konkluderes dog en moderat forebyggende effekt på 11-15%.35

I 3 ud af 4 studier angående lungecancer er der påvist signifikante omvendte sammenhænge mellem

cancer og indtag af frugter og grøntsager. Sammenhængene var dog kun af beskeden karakter.36

Inden for blærecancer har et forsøg vist en signifikant beskyttende effekt (RR: 0,49; 95% CI: 0,32-0,75)

ved indtag af korsblomstrede grøntsager (broccoli, blomkål, radise o.a.). I samme forsøg fandtes en ikke-

signifikant beskyttende effekt for grøntsager generelt (RR: 0,75; 95% CI:0,49-1,14), mens der kunne

påvises en positiv sammenhæng mellem cancer og frugtindtag (RR: 1,12; 95% CI: 0,70-1,78).37

Præmenopausale kvinder, har i et forsøg nedsat risikoen for brystcancer ved indtag af fem eller flere

portioner grøntsager dagligt. Den relative risiko var således 0,64 set i forhold til en gruppe kvinder, som

indtog mindre end to portioner dagligt. Dette er i modstrid med en sammenlagt analyse af 8 tidligere

studier, som blandt 351.825 kvinder ikke kunne finde nogen sammenhæng for hverken præmenopausale

eller postmenopausale kvinder.38

For prostatacancer har man i studier siden 1998 ikke kunnet påvise nogen sammenhæng mellem cancer

og indtag af frugter og grøntsager. Dog har et studie påvist at mænd som i forsøgsperioden udviklede

cancer, havde et lavere indhold af indhold af carotenoider, især lycopen, sammenlignet med den raske

kontrolgruppe. Sammenhængen var endvidere stærkere ved mere aggressiv sygdom.39

Det konkluderes at man generelt ikke har kunnet eftervise samme stærke sammenhæng mellem

cancer og indtag af frugter og grøntsager, som tidligere er blevet påvist. Forklaringen kan være, at der i

de tidligere studier har været tale om recall bias, samt at man ikke tidligere har været flittig nok til at

publicere negative forsøgsresultater.40

34 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 19. 35 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 19-25. 36 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 25-28. 37 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 28. 38 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 28-31. 39 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 31. 40 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 31.

4.5 Sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske beregninger

Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet udarbejde i 2002 en rapport, der

skulle afklare de sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser af at den danske befolkning

øgede deres indtag af frugter og grøntsager til 600 gram om dagen.

De sundhedsøkonomiske beregninger bygger på en artikel fra 2000 af en hollandsk forskergruppe, hvor

den relative risiko for udvikling af cancer og hjerte-karsygdomme blev beregnet ud fra et indtag på

henholdsvis 250 gram og 400 gram om dagen. Der er foretaget et ”konservativt skøn”, et ”bedste skøn”

og et ”optimistisk skøn”. De følgende beregninger er lavet på baggrund af det konservative skøn. I

undersøgelsen er desuden benyttet data fra 987.558 personer i form af oplysninger fra bl.a.

Forebyggelsesregistret, Landspatientregistret, Dødsårsagsregistret, Sygesikringsstatistikregistret og

Cancerregistret.41

Ud fra den hollandske forskergruppes tal for den relative risiko er således beregnet middellevetid for

indtag af 250 gram og 450 gram frugter og grøntsager dagligt. Middellevetiden ved indtag af de 250

gram anno 1997 blev beregnet til 75,7 år, hvilket stemmer godt overens med tal fra Danmarks Statistik.

Den forventede middellevetid ved indtag af 400 gram om dagen beregnedes til 76,2 år, mens den ved

indtag af 500 gram blev beregnet til 76,6 år. Samtidig blev den cancerfrie middellevetid beregnet til at

kunne øges fra 73,5 år til henholdsvis 74,2 og 74,7 år. Dette ville resultere i at antallet af nye

cancertilfælde forventeligt ville falde fra 22.312 til henholdsvis 19.494 og 17.507. Der er ikke beregnet

på indtag af 600 gram om dagen, da man ikke mente det ville være statistisk forsvarligt at fremskrive

tallene fra den hollandske undersøgelse lineært.42

Et fald i antallet af cancerpatienter vil umiddelbart betyde færre omkostninger for sundhedssektoren og er

beregnet til 306 mio. kroner årligt ved indtag af 500 gram frugter og grøntsager om dagen. Færre

cancertilfælde vil dog betyde længere levetid og dermed vil mennesker få andre sygdomme, som

ligeledes er ensbetydende med udgifter for sygehusvæsenet af størrelsesordenen 345 mio. kroner årligt.

Hermed vil omlægningen betyde en netto merudgift på ca. 39 mio. kroner årligt. Dette kan lyde af

meget men udgør faktisk kun omkring 1 promille af sygehusvæsenets samlede udgifter på 25-28

milliarder årligt. At danskerne spiser 500 gram frugter og grøntsager dagligt vil altså resultere i en

forlængelse af middellevetiden på ca. 1,5 år uden at det betyder nævneværdige merudgifter for

sundhedssektoren. Ved at tage udgangspunkt i den hollandske undersøgelses bedste skøn eller

optimistiske skøn vil den beregnede middellevealder øges med henholdsvis 2,4 og 3,3 år.43

41 Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002. 42 Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002. 43 Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002.

5. Frie radikaler Cancer sættes i forbindelse med frie radikaler, som dannes ved normale biokemiske processer i cellerne.

Sollys, ioniserende stråling (baggrunds- og røntgen-), ozon, cigaretrøg og lægemidler er eksempler på

andre faktorer, som kan øge mængden af frie radikaler i kroppen. Frie radikaler kan forvolde skade på

celler og væv - alle organiske molekyler kan ødelægges. En række frie radikaler spiller vigtige roller i

kroppens normale og abnormale funktioner, herunder reguleringen af prostaglandinsyntesen og

reguleringen af transkriptionen af den genetiske kode. Også immunforsvaret gør brug af frie radikaler

under bekæmpelsen af vira og bakterier.44+45+46

En række abnormale, skadelige virkninger kan nævnes. Frie radikaler kan reagere med de svovlholdige

tværbroer mellem proteinernes aminosyrer, hvorved bindinger brydes, og proteinets rummelige

struktur ødelægges. Ved reaktion med kulhydrater i fx overfladereceptorer, vil receptorens struktur

blive ændret, således at receptorfunktionen ikke længere fungerer. Også cellemembranernes

phospholipider kan angribes og nedbrydes, så membranernes struktur og dermed funktion går tabt

(lipidperoxidation). Endelig kan frie radikaler forårsage mutationer i DNA.47

Når kroppens celler udsættes for frie radikaler øges risikoen for cancer. Kroppens modsvar er et

komplekst antioxidantsystem, som reagerer med og dermed uskadeliggør de frie radikaler.48

5.1 Begrebsafklaring

Elektroner cirkulerer om kernen i et atom i orbit-baner49, som hver kan blive besat af to elektroner. Et

atom er mest stabilt, når hver orbit (skal) er besat af to elektroner, som danner et elektronpar. Et atom

eller molekyle med kun en elektron i den yderste skal kaldes for en fri radikal. Frie radikaler reagerer

hurtigt med andre atomer for at opnå en stabil tilstand, hvorfor frie radikaler kun eksisterer i ganske kort

tid.

5.2 Dannelse af frie radikaler

Reaktive oxygenarter (ROS) dannes in vivo som følge af vores behov for at udnytte oxygen, mange af

disse er frie radikaler. ROS dannes under den trinvise reduktion af oxygen til vand og gennem sekundære

reaktioner med protoner og overgangsmetaller som kobber og jern. Fx dannes superoxidionen O2- i

mange celle-redoxsystemer såsom xanthin-oxidase, aldehyd-oxidase, membran-tilknyttet NADPH-

oxidase og cytokrom-P450-komplekset. Når et atom eller molekyle oxideres og mister en elektron vil det

enten gå til grunde eller selv blive til en fri radikal. Dermed kan der på ny dannes en ustabil og meget

44 Vander, A. et al., 2001, s. 15-16. 45 Astrup, Arne, 1999, s. 151. 46 Pedersen, H. B., 2001, s. 90. 47 Pedersen, H. B., 2001, s. 90. 48 Pedersen, H. B., 2001, s. 90. 49 Orbit: himmellegemers eller satellitters bane.

reaktiv forbindelse - en farlig kædereaktion er sat i gang. 1-4% af mitochondriernes oxygenoptag bliver

brugt til dannelsen af O2- og omkring 20% heraf bliver ført ind i cellerne.50+51

Stimulerede makrofager og monocytter udskiller også store mængder O2-. Selvom O2

- er relativ ureaktiv

kan overgangsmetaller som kobber og jern under visse forhold katalysere kombinationen af to superoxid-

anioner og to protoner for at danne hydrogen-peroxid (H2O2) og O2:

O2- + O2

- + 2H+ → H2O2 + O2

Reaktiviteten kan højnes betydeligt gennem interaktioner med forskellige stoffer såsom salpetersyre,

hæm-proteiner og myelo-peroxidaser. Ydermere kan den dannede H2O2 under tilstedeværelsen af

overgangsmetaller som jern eller kobber føre til dannelsen af det højreaktive hydroxyl-radikale (OH•)

gennem en Fenton-reaktion:

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH• + OH-

Dannelse af OH- kan også ske ved reaktion mellem O2- og hypoklorsyre, et antibakterielt produkt, som

genereres af aktiverede neutrofiler:

O2- + HOCl → OH• + OH- + O2

OH• er helt klart den mest reaktive af de oxygen-afledte frie radikaler og vil reagere omgående med

ethvert molekyle i nærheden af dens dannelsessted. Hvis fx en OH• dannes ved siden af thiol (S-H-

binding) på et peptid eller protein, vil den sandsynligvis stjæle et hydrogen-atom:

S:H + OH• → S• + H2O

Andre udsatte forbindelser er kulstof-hydrogen-bindinger og særligt udsatte er oxygenmolekylerne i

polyumættede fedtsyrer i celle- og organelmembraner og DNA.

Yderligere biologisk relevante ROS inkluderer peroxyl-radikalet (LOO•), som er resultatet af tilførslen

af oxygen til praktisk talt enhver kulstofbaseret radikal (L•):

L• + O2 → LOO•

Som med OH• indgår peroxyl-radikaler også i reaktioner, hvor hydrogen fjernes, hvilket resulterer i

dannelsen af et peroxid (LOOH):

LOO• + LH → LOOH + L•

Elektronoverførsel til LOOH kan katalyseres af overgangsmetaller som kobber og jern, hvilket fører til

dannelsen af alkoxyl-radikaler (LO•):

Fe2+ + LOOH → Fe3+ + LO• + OH-

Alkoxyl-radikaler kan også deltage i reaktioner, som fjerner hydrogen, selvom processen normalt kræver

en betydelig mængde aktiveringsenergi. Endnu en reaktion af biologisk betydning er reaktionen mellem

salpeteroxygen og O2-, resulterende i dannelsen af peroxynitrit (ONOO-), en potentiel oxidant i stand til

at oxidere reducerede proteiner, de polyumættede fede acyl-sidekæder af lipider og forårsage nitrering af

tyrosin.52

50 Garrow, J.S. et al., 2000, s. 227. 51 Norsker, Bente, 1995, s. 12. 52 Garrow, J. S. et al., 2000, s. 227-228.

Der er altså et bredt spektrum af reaktive oxygenarter (ROS), som har forskellige aktiviteter med

biologiske molekyler. En god indikator for de relative aktiviteter af de forskellige frie radikaler kan findes

i deres halveringstider i kemiske systemer, når de reagerer med linolensyre.

Tabel 5a – Tre reaktive oxygenarters relative aktivitet målt i halveringstid. Fri radikal art Forkortelse Betingelser Halveringstid i sek. Hydroxyl CHΨ 1 M linoleat 10-9 Alkoxyl LOΨ 100 mM linoleat 10-6 Peroxyl LOOΨ 1 M linoleat 10

Kilde: Garrow, J. S. et al., 2000, s. 228.

6. Kroppens antioxidative forsvar og fytokemikalier Kroppens forsvar mod skadelige frie radikaler er antioxidanter i form af vitaminer, mineraler og

fytokemikalier.53

Nye banebrydende forskningsresultater af bl.a. Rune Blomhoff viser at tiden er moden til, at vi

opdaterer vort vidensgrundlag omkring antioxidanternes virkningsmekanismer og i samme

åndedrag gør op med den igennem årtier ensidige fokusering på de velkendte antioxidanter.

Fytokemikalier, som i daglig tale går under den lidet flatterende term ”sekundære stoffer”, synes at

besidde enorme potentielle sygdomsforebyggende effekter, herunder i relation til cancer (se kapitel 6.3).

Indtil den danske forsker Henrik Dam i 1930’erne fandt ud af vitamin K’s betydning, tilhørte også dette

vitamin gruppen af sekundære stoffer, som per definition ikke har nogen betydning for sundheden. I dag

er det almindelig kendt at vitamin K er nødvendigt for blodets evne til at koagulere!54

Vi bør derfor ikke på forhånd undervurdere/underkende disse ”sekundære stoffer”, blot fordi vi ikke

kender deres metaboliske skæbne til fulde…

6.1 Begrebsafklaring

Antioxidanter er ”…stoffer, som beskytter biologiske systemer imod de potentielle harmfulde effekter af

processer eller reaktioner, som kan forårsage overdreven oxidation”.55

Definitionen på fytokemikalier er mindre præcis, men en dækkende beskrivelse kunne være: ”ikke-

essentielle planteindholdsstoffer, som besidder biologisk aktivitet”. Dog vil man i nogle sammenhænge se

velkendte, essentielle stoffer, som fx vitamin C, opført som fytokemikalier.56

Den engelske betegnelse phytochemicals benyttes synonymt med phytonutrients eller phytoprotectants.

Fordanskede betegnelser heraf er fytokemikalier og fytonutrienter. Da ordet ”fyto” betyder plante

benyttes undertiden betegnelsen ”beskyttende plantestoffer”. Ofte bruges også i flæng den ikke helt

dækkende betegnelse ”sekundære stoffer”.

Det er fytokemikalier, der giver planterne deres farve, smag og dufte. Fx er den bitre smag i mandelen,

der skyldes amygdalin (blåsyre), udviklet af planten for at insekter, andre dyr og mennesker skal holde sig

væk, så utidig fortæring undgås. Også plantens forsvar mod bakterier og svampe udgøres af

fytokemikalier. Fytokemikalier indgår altså i en plantes forsvar mod angreb af skadedyr og sygdomme.

Derfor har det betydning for en afgrødes indhold af fytokemikalier om den er blevet ”hjulpet” mod

sådanne angreb, sådan som det i det konventionelle landbrug gøres gennem brugen af pesticider.57+58 (Se

også kapitel 9.4).

53 Pedersen, H. B., 2001, s. 96. 54 Nedergaard, Gustav, 1994, s. 222. 55 Garrow, J. S. et al., 2000, s. 227. 56 Bidlack, Wayne R. et al., 1998, ix-x. 57 Søgaard, Ane Bodil, 1997, s. 13-16. 58 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 442-443.

6.2 Antioxidative forsvarssystemer

Celler indeholder mange potentielt oxiderbare substrater såsom polyumættede fedtsyrer, proteiner og

DNA. Det antioxidative forsvarssystem deles op i primære og sekundære antioxidanter som henholdsvis

er systemets første og anden forsvarslinje. Nogle syntetiseres af celler (endogent) mens andre må tilføres

via kosten. Fx behøver en række enzymer med antioxidativ virkning sporelementer fra kosten som co-

faktorer. Cytoplasmisk og mitochondrisk superoxid dismutase kræver kobber, zink og mangan for at

katalysere uskadeliggørelse af de superoxid-radikaler (O2-), som cellen producerer. Hydrogen-peroxid

(H2O2) fjernes ved katalase som kræver jern og også ved cytosolsk glutathion peroxidase (GSHPx). Dette

enzym fjerner også potentielle toksiske lipid-hydroperoxider fra cellen og kræver selen for optimal

funktion.59

Ikke-enzymatiske antioxidanter er stoffer med lav molekylevægt. Endogent producerede eksempler er

glutathion og urinsyre.

Mikronutrienter med antioxidativ virkning, som stammer fra kosten, omfatter følgende. Vitamin C (L-

askorbinsyre), som i dag betragtes som en af de vigtigste vandopløselige antioxidanter i cellerne. Det

syntetiseres i leveren hos de fleste dyr, men ikke i mennesker, som derfor er afhængig af fødekilder for en

tilstrækkelig beholdning. Vitamin C uskadeliggør en vifte af ROS såsom O2-, OH•, peroxyl-radikaler og

single-oxygen og kan også kelatere sporelementer som jern og kobber for på den måde at hæmme den

katalytiske nedbrydning af hydroperoxider til potentielt skadelige produkter.60 Vitamin E er en fenolsk,

fedtopløselig antioxidant, hvilket betyder at den villigt afgiver hydrogen fra hydroxylgruppen (OH) til frie

radikaler, således at de frie radikaler gøres stabile og uskadeliggøres. Samtidig bliver vitamin E en relativ

ikke-reaktionsdygtig fri radikal, eftersom det tilbageblevne uparrede oxygenatom kan indgå i

ringstrukturen. Vitamin E’s primære funktion er at beskytte polyumættede fedtsyrer i cellemembranen

mod oxidation fra frie radikaler, hvorfor vitamin E indbygges i cellemembranens phospholipidlag. Da der

sandsynligvis kun forefindes et vitamin E-molekyle for hver 2000 phospholipidmolekyler, menes vitamin

E meget hurtigt at blive genopladet af vitamin C. Carotenoider er polyisoprenoide strukturer med et

omfattende konjugeret dobbeltbindingssystem. De syntetiseres af fotosyntetiske mikroorganismer og

planter, men ikke af dyr. Af de i alt omkring 600 carotenoider beskrevet i dag, tjener cirka 50 som

forstadier til vitamin A. Selvom mange carotenoider har antioxidative funktioner har β-caroten fået mest

opmærksomhed, da det er særligt effektivt i uskadeliggørelsen af single-oxygen. β-caroten er under

bestemte forhold en effektiv antioxidant.61 Fytokemikalier, herunder en lang række sekundære stoffer,

hvis metaboliske skæbne vi ikke kender til fulde, spiller også en betydelig rolle i det antioxidative

forsvarssystem. Blandt de mere lovende kan nævnes carotenoidet lycopen og fytoøstrogener i form af

lignaner. (Disse bestemte fytokemikalier behandles i kapitel 8).

59 Garrow, J. S. et al., 2000, s.228-229. 60 Garrow, J. S. et al., 2000, s.228-229. 61 Garrow, J. S. et al., 2000, s.228-229.

6.3 Teori om antioxidanters synergetiske, adderende effekt

En nylig opstået teori om antioxidanternes virkningsmekanismer går på en formodet synergetisk,

adderende effekt. Det vil sige, at relativt små mængder af flere forskellige former af antioxidanter meget

vel kan have en meget stærkere antioxidativ effekt end en relativ stor mængde af en enkeltstående

antioxidant, fx vitamin C.

Selvom det ofte har været formodet, at antioxidanter i spiselige planter beskytter mod oxidativt stress-

relaterede sygdomme, har resultater fra interventionsforsøg med enkeltstående stoffer som vitamin C,

vitamin E og β-caroten ikke kunnet understøtte nogen beskyttende effekt. Dog har supplementering med

β-caroten vist nedsat sygdomsfrekvens i kliniske forsøg.

En grund til at de kliniske forsøg har været uden effekt kunne være, at de beskyttende effekter fra frugt og

grønt er resultatet af ukendte virkningsmekanismer fra knap så velkendte stoffer eller fra en samlet

virkning fra den cocktail af antioxidanter, som forefindes i fødevarer. Dette ville være i god

overensstemmelse med forsøg, som viser at rosenkål, løg og tomater, men IKKE enkeltstående

antioxidanter såsom vitamin C, vitamin E, β-caroten og coenzym Q10, er i stand til at nedsætte

udskillelsen af biomarkører i urinen eller lymfocytterne, som følge af frie radikalers ødelæggelse af DNA.

En samlet virkning fra en lang række antioxidanter kunne vel også forventes fra den ekstremt komplekse

fysiologiske struktur som udgør en helhed. Den menneskelige krop, dens væv og organer, celler og

makromolekyler, består af enheder med mange fysiologiske variabler, bl.a. vand- og fedtopløselige

faser. Inde i disse faser og mellem faserne er der adskillige kemiske variabler som pH, ionisk styrke,

osmolaritet, elektrisk ladning og kemisk koncentration. Disse variabler vil influere på fasernes evne til at

agere som opløsningsmidler for de fedt- og vandopløselige antioxidanter. Opløseligheden ændres

yderligere når en antioxidant bliver forbundet med en anden antioxidant eller bindes til et andet stof for at

danne mere komplekse stoffer såsom proteiner.

En teoretisk men sandsynlig mulighed er derfor, at antioxidanter med forskellige partitionskoefficienter

vil genoplade nabo-antioxidanter på en integreret og komplementerende måde. Sådanne interaktioner er

blevet bevist in vitro for α-tocopherol, α-tocotrienol og vitamin C, men konceptet kan have meget

bredere gyldighed.

Dette kan betyde at et spektrum af forskellige antioxidanter er nødvendige for at opretholde den rigtige

redox-status i et ikke-homogent biologisk system, såsom det i mennesket. Dette ville være ligesom den

koordinerede reduktion-oxidation, som forekommer under respirationskæden i mitochondrierne.

Mængden af velkendte antioxidanter såsom α-tocopherol, vitamin C og β-caroten i spiselige planter er i

flere årtier blevet detaljeret målt. Dog tyder nyere data på at kun en relativ lille del af antioxidanterne i

de fleste spiselige planter kommer fra de velkendte antioxidanter. Selvom det ville være meget simplere

at teste en enkeltstående antioxidants eller et begrænset antal antioxidanters beskyttende effekt, vil vi

aldrig finde en sådan sammenhæng, hvis det i virkeligheden er sådan, at et antal, måske hundrede,

antioxidanter såsom carotenoider, polyfenoler, sulfider, flavonoider, lignaner m.m. er bioaktive og virker

synergetisk, adderende. Derfor er den totale mængde af antioxidanter i kosten udvundet af kombinationer

af individuelle antioxidanter som forekommer naturligt i levnedsmidler, sandsynligvis et bedre koncept en

enkeltstående antioxidanter.62

Med andre ord – det er i antioxidative sammenhænge uinteressant om fx et æble indeholder 15 mg eller

30 mg vitamin C per 100 gram, det interessante er æblets samlede antioxidative virkning. Det er således

påvist, at vitamin C udgør beskedne 0,4% af den samlede antioxidative kapacitet for æbler, resten udgøres

af andre, uidentificerede fytokemikalier.63 Der er altså brug for en supplerende måde at vurdere en

fødevares sundhedsmæssige egenskaber på. Én måde er at analysere på en fødevares samlede evne til at

optage frie elektroner for derved at komme frem til fødevarens totale antioxidative kapacitet. (Se afsnit

9.3).

6.4 ”Frugt og grønt alligevel ikke så sundt!?”

Til trods for ovenstående teori om at antioxidanter virker synergetisk og således øger deres aktivitet ved

tilstedeværelsen af mange forskellige antioxidanter, publiceredes i efteråret 2002 ud fra det hidtil mest

omfattende studie en opsigtsvækkende artikel i det anerkendte medicinske tidsskrift The Lancet. Her

kunne ved sammenligning med kontrolgruppen ikke påvises nogen signifikant lavere incidens af

cancer eller total dødelighed på en gruppe mennesker, som gennem 5 år havde indtaget et dagligt

antioxidanttilskud i form af enkeltstående antioxidanter: 600 mg vitamin E, 250 mg vitamin C og 20

mg β-caroten.64

Vel næppe overraskende med ovenstående nyreviderede teori om antioxidanters virkningsmekanismer in

mente, men alligevel fik forsøget i efteråret 2002 stor opmærksomhed i medierne, der fejlfortolkede

forsøget (i mangel på fyldestgørende fortolkning af forsøget fra forskergruppens egen side) og endte ud

med overskrifter, som nærmest afskrev frugt og grønts sundhedsfremmende/sygdomsforebyggende

egenskaber.

62 Blomhoff, Rune et al., 2002, s. 461-471. 63 Eberhardt, Marian V. et al., 2000, s. 903-904. 64 Heart Protection Study Collaborative Group, 2002, s. 23-33.

7. Fødekilder til udvalgte fytokemikalier Når frugter, bær og grøntsager her inddeles i grupper, skal det tages med det forbehold at grupperingen

laves på grundlag af det nuværende vidensgrundlag, dvs. efter p.t. identificerede stoffer. Desuden vil en

fødevare altid indeholde en mængde forskellige fytokemikalier, hvorfor grupperingen baseres på

fødevarens primære indhold af fytokemikalier (se bilag 6 for en gruppering af fytokemikalier med

fødevareeksempler).

Grøntsager, frugter og bær bør både spises i rå tilstand såvel som lettilberedt og efter længere tids

varmebehandling, da dette har indflydelse på profilen af fytokemikalier. I rå tilstand vil der findes

fytokemikalier, som under forarbejdningen vil blive omdannet til andre fytokemikalier eller gå tabt (se

afsnit 9.5).

7.1 Svovlholdige forbindelser

Kål- og løgplanter har generelt et højt indhold af svovlholdige fytokemikalier, som er ansvarlige for den

stærke og skarpe smag. Befolkningsgrupper med højt indtag af løg og hvidløg har en lav forekomst af

cancer og hjerte-karsygdomme. Især hvidløg indeholder stoffer, der menes at mindske risikoen for de

indledende mutationer, som er første trin i udviklingen af cancer.65

7.2 Fenoler og polyfenoler

Består af omkring 8000 identificerede stoffer, heraf findes de 4000 i undergruppen flavonoider, hvor

planteøstrogenerne isoflavoner og lignaner har hjemme. Kilderne til fenoler og polyfenoler er mange –

frugter, grøntsager, bær, krydderurter, krydderier, te, rødvin m.m. Især grøn te kan have et meget

højt indhold af flavonoider, som menes at udgøre en væsentlig del af det antioxidative forsvar. Hørfrø er

suverænt den bedste kilde til planteøstrogener i form af lignaner, mens sojabønner er den førende kilde til

planteøstrogener i form af isoflavoner.66

7.3 Carotenoider

Carotenoider er en stor gruppe stoffer på minimum 650 forskellige, hvoraf i hvert fald 40 indgår i vores

kost. Carotenoider giver planterne deres gule, orange og røde farver – mest kendt er β-caroten i

gulerødder. Kilder til carotenoider er bl.a. majs, gulerødder, abrikoser, tomater, røde peberfrugter,

vandmelon, spinat, grønkål, grønne bladgrøntsager samt æg, laks og skaldyr. Primærkilden til de

gule farvestoffer lutein og zeaxanthin er majs. Det orange β-caroten findes i store mængder i gulerødder,

mens tomater har et højt indhold af det røde lycopen.67

65 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 445-446. 66 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 446-449. 67 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 451.

7.4 Fytosteroler

Fytosteroler ligner det dyriske kolesterol, men forefindes kun i planter. Især bælgfrugter har et rigt

indhold, men også en del grøntsager indeholder fytosterol. Fytosteroler optages ikke fra tarmen, men har

i tarmen en lokal cancerbeskyttende virkning ved at hæmme cancercelledelingen og beskytte tarmens

slimhinder mod carcinogene galdesyreforbindelser. Desuden kan fytosteroler trække kolesterol ud med

afføringen og dermed sænke kolesterolniveauet.68

7.5 Kvælstofholdige stoffer

Tæller lektiner samt trypsin- og proteasehæmmere. Lektiner kan være både skadelige og gavnlige.

Muligvis er lektiner involveret i en række inflammatoriske sygdomme og mennesker med kroniske

virussygdomme reagerer uhensigtsmæssigt på indtag af visse lektiner. Dog menes lektiner også at have en

række gavnlige virkninger, herunder en cancerhæmmende virkning. Kilder til lektiner samt trypsin- og

proteasehæmmere er først og fremmest bælgfrugter men de findes desuden i mindre mængder i næsten al

mad. Da lektiner i store mængder er direkte giftigt, skal bælgfrugter sættes i blød før kogning.69

7.6 Terpenoider

Er den største gruppe af fytokemikalier med op imod 20.000 forskellige duft- og signalstoffer såsom

æteriske olier. Især limoner fra bl.a. citrusskræller og saponiner fra bl.a. sojabønner er p.t. under

udforskning for deres potentielle cancerforebyggende egenskaber.70

68 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 450-451. 69 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 449-452. 70 Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 453.

8. Forsøg med fytokemikalier som cancerhæmmere Fytokemikalier har cancerhæmmende virkninger enten i form af antioxidative egenskaber eller i form af

hormonelle egenskaber – evt. både og. Jeg vil nu gå i dybden med en fødekilde fra hver gruppe –

eksemplificeret ved tomater (lycopen, antioxidativ funktion) og hørfrø (lignaner, hormonel funktion).

Meningen er at give indsigt i omfanget af den viden og dokumentation, som findes om disse specifikke

fytokemikalier i relation til cancer.

8.1 Lycopen

8.1.1 Klassifikation og kemisk struktur af lycopen

Lycopen tilhører gruppen af fytokemikalier kaldet carotenoider, hvortil også det nok så velkendte β-

caroten hører. Der er i dag identificeret 25 carotenoider som stammer fra kosten samt 9 metabolitter heraf.

2 af disse metabolitter stammer fra lycopen og er blevet tildelt benævnelserne 2,6-cyclolycopen-1,5-diol

A og B.71

Lycopen deler kemiske karakteristika med over 600 andre carotenoider, bl.a. en polyisoprenoid struktur

og en række af centralt placerede afbøjede, dobbeltbindinger. Det er den kemiske struktur, som er

afgørende for carotenoidets reaktivitet overfor frie radikaler. Lycopen er et acyklisk carotenoid med 40

kulstofatomer og 11 lineært placerede dobbeltbindinger (C40H56). Da lycopen ikke har β-ion-ringstruktur

besidder det ingen provitamin A-aktivitet.72

8.1.2 Hvorfor er lycopen interessant?

Siden der i 1990 først blev rapporteret om metabolitter fra lycopen i menneskets plasma er der blevet

forsket meget på området. Til trods for at lycopen ikke har nogen provitamin A-aktivitet, har forsøg vist

at lycopen besidder en stærk antioxidativ aktivitet og at lycopen har bedre evne til at hæmme væksten

af en række forskellige menneskelige cancerceller end α- og β-caroten. En teori går netop på at

carotenoiders sygdomsforebyggende virkninger skyldes den antioxidative aktivitet, som gør at

carotenoider kan uskadeliggøre single-oxygen og andre frie radikaler, og dermed beskytte cellerne mod

oxidativ ødelæggelse.73

8.1.3 Lycopen-kilder

Lycopen er ligesom andre carotenoider naturlige farvepigmenter, som dannes af planter og

mikroorganismer. Lycopen er et rødt farvepigment, hvilket betyder at orange-rødlige fødevarer generelt

vil indeholde blandt andet lycopen. Den bedste kendte kilde til lycopen er tomater. Tabel 8a – Kendte fødekilder til lycopen

Fødevare Lycopen-indhold (mg/100 g)

71 Khachik, Frederick et al., 2002, s. 845-846. 72 Hadley, Craig W. et al., 2002, s. 872. 73 Khachik, Frederick et al., 2002, s. 845-846.

Tomatpure, på dåse 30,07 Spaghettisauce 17,50 Tomatketchup 16,60 Tomater, hele, skrællede, forarbejdede 11,21 Salsa, forarbejdet 9,28 Tomatjuice, forarbejdet 7,83 Tomatsuppe, forarbejdet 3,99 Tomater, røde, friske 3,10 – 7,74 Guava, lyserød, frisk 5,40 Guava, lyserød, forarbejdet 3,34 Vandmelon, rød, frisk 4,10 Grapefrugt, lyserød, frisk 3,36 Chili, forarbejdet 1,08 – 2,62 Hybenpure, dåse 0,78 Abrikoser, tørrede 0,86 Abrikoser, dåse, drænet 0,065 Abrikoser, friske 0,005

Kilde: Hadley, Craig W. et al., 2002, s. 874.

8.1.4 Epidemiologiske undersøgelser af relationen mellem cancer og indtag af

tomatprodukter

Første undersøgelse som viste en sammenhæng mellem cancer og indtaget af tomatprodukter stammer

helt tilbage fra 1970’erne, hvor ca. 14.000 mænd blev spurgt om hyppigheden for deres indtag af

bestemte fødevarer. 6 år senere blev der fulgt op på undersøgelsen, hvor 180 mænd havde udviklet

prostatacancer. Forekomsten af cancer var signifikant lavere blandt de mænd, som havde indtaget fem

eller flere portioner tomatprodukter om ugen sammenlignet med de mænd, som havde indtaget mindre

end én portion om ugen (RR: 0,60; 95% CI: 0,37-0,97).74

Den største og mest lovende undersøgelse om sammenhængen mellem prostatacancer og indtaget af

tomater blev publiceret i 1995. 47.000 mænd blev to gange over en seksårig periode spurgt om

hyppigheden for indtaget af 131 forskellige fødevarer. 773 mænd havde ved udgangen af

overvågningsperioden udviklet prostatacancer. De eneste fødevarer forbundet med en lavere forekomst af

cancer var rå tomater (RR: 0,74; 95% CI: 0,58-0,93 ved 0 sammenlignet med 2-4 portioner om ugen),

tomatsauce (RR: 0,66; 95% CI: 0,49-0,90 ved 0 sammenlignet med 2-4 portioner om ugen), pizza (RR:

0,85; 95% CI: 0,57-1,10 ved 0 sammenlignet med 2-4 portioner om ugen) samt jordbær (RR: 0,80; 95%

CI: 0,57 – 1,10 ved 0 sammenlignet med 1 portion om ugen).75

Ud af fire nyligt publicerede undersøgelser har tre ikke kunnet påvise nogen statistisk signifikant omvendt

sammenhæng mellem indtaget af tomatprodukter og forekomsten af prostatacancer.76

8.1.5 Dyremodelsforsøg om relation mellem lycopen og cancer

Pr. november 2002 var publiceret 8 dyremodelsforsøg. Størstedelen, men ikke alle, af disse forsøg

indikerer en cancerbeskyttende effekt. Der er rapporteret positive resultater i muselunge, rotters

urinblære samt rotters tyktarm. Dog kunne et forsøg med rotter ikke påvise nogen effekt på noget som

74 Hadley, Craig W. et al., 2002, s. 870. 75 Hadley, Craig W. et al., 2002, s. 870. 76 Hadley, Craig W. et al., 2002, s. 870-871.

helst parameter for tumorvækst ved fodring med enten ren, isoleret lycopen eller et særligt lycopenrigt

tomatprodukt.

Studierne indikerer endvidere at isoleret, ren lycopen ikke besidder samme cancerhæmmende effekt som

hele tomatprodukter, formodentlig pga. at disse indeholder en for absorptionen afgørende blanding af

carotenoider. Det står desuden klart at størstedelen af indtaget lycopen udskilles gennem fæces samt at

leveren absorberer og lagrer 1000 gange mere lycopen end noget andet organ – ikke desto mindre er der

fundet fysiologisk signifikante mængder af lycopen i organer som brystet, prostata, lunge og tyktarm.

Desuden er der fundet en dosis-respons sammenhæng mellem lycopenindtag og plasmaniveau.77

8.1.6 Lycopens virkningsmekanismer i relation til cancer

Lycopen er i stand til at optage og uskadeliggøre frie radikaler som bl.a. single-oxygen. Forsøg har vis

at lycopen er den stærkeste antioxidant blandt carotenoider, samt at en cocktail af carotenoider virker

bedre en enkeltstående carotenoider. Dette skyldes muligvis carotenoidernes specifikke placering i

cellemembranerne. Et forsøg har vist en ikke-signifikant omvendt sammenhæng mellem serum-indhold af

lycopen og protein- og DNA-oxidation. Desuden sås indikationer af at lycopen-indholdet øges ved øget

indtag. Resultaterne antyder at lycopen sandsynligvis fungerer som en antioxidant in vivo (dvs. i

menneskets krop).78

Lycopen menes desuden at have en cancerhæmmende effekt som følge af dens konkurrerende

egenskaber med receptorer nødvendige for insulin-like growth factor 1 (IGF-1), som har en

stimulerende effekt på cancercellers vækst.79

8.1.7 Bio-tilgængelighed af lycopen og anvendelse i cancerforebyggelse

Til trods for at omkring 90% af lycopen i fødevarer findes på all-trans-form, har forsøg vist at

menneskets væv først og fremmest indeholder cis-isomerer af lycopen. Dette har ledt forskere til

antagelsen, at isomerer af lycopen absorberes bedst. Forsøg med fritter, som absorberer carotenoider i

intakt tilstand, understøtter denne teori idet fodring med lycopen førte til et indhold af 6-18% cis-lycopen

i mave-tarmkanalen, mens indholdet af cis-isomerer i mesenteriets80 lymfe-sekretioner var på 77%. In

vitro-forsøg antyder at cis-isomerer er mere opløselige i galdesalte-micellerne og måske foretrækkes

til indbygning i chylomikroner. Varmebehandling af tomater vil fremme omdannelsen fra all-trans til

cis-isomerer, som er mere fedtopløseligt, og derfor absorberes bedre ved samtidigt indtag af fedtsyrer, fx i

form af olivenolie. Hvorvidt der er andre biologiske forskelle på all-trans og cis-isomerer, fx mht.

antioxidativ aktivitet, skal igangværende forsøg afklare.81

77 Cohen, Leonard A., 2002, s. 864-865. 78 Heber, David et al., 2002, s. 920-921. 79 Heber, David et al., 2002, s. 921. 80 Mesenterium: tyndtarmskrøset; den bughindeduplikatur, hvormed tyndtarmen (i lighed med andre bugorganer) er forbundet med bageste bugvæg. 81 Boileau, Thomas W.-M. et al., 2002, s. 914-918.

8.2 Lignaner

8.2.1 Klassifikation og kemisk struktur af lignaner

Lignaner er såkaldte fytoøstrogener, som tilhører gruppen af fytokemikalier kaldet fenoler. Kemisk

består en lignan af to sammenkædede kanelsyre-levninger (cinnamic acid residues), hvilket giver lignan

en struktur efter et dibenzylbutan-skelet. Den cancer-beskyttende effekt af lignaner menes at skyldes de i

pattedyrs forekommende lignaner enterodiol (ED) og enterolactone (EL), som dannes ud fra

plantelignaner af bakteriefloraen i menneskets tyktarm. ED dannes ud fra plantelignanen

secoisolariciresinol diglycosid (SDG), mens EL dannes ud fra matairesinol. Muligvis er der også andre

uidentificerede plantelignaner, der fungerer som forstadier. Plante-lignaner adskiller sig fra pattedyrs-

lignaner ved forskellig placering af hydroxylgruppen.82

8.2.2 Metode til måling af lignan-indtag

Når pattedyrs-lignaner er blevet dannet, gennemgår de en såkaldt entheropatisk cirkulation, hvilket vil

sige at de absorberes, transporteres til leveren og sekreteres i galdesaltene. En del går til nyrerne og bliver

til sidst udskilt med urinen. På denne måde er det muligt at måle et individs indtag af plante-lignaner.83

8.2.3 Hvorfor er lignaner interessante?

De seneste års forskning i relationen mellem lignaner og cancer har sit udspring i følgende observationer.

Lignaners kemiske struktur ligner estradiol og tamoxifen (lægemidler mod brystcancer) og antyder at

lignaner måske har en svag østrogen/antiøstrogen, dvs. hormonel effekt. Desuden har ikke-

menneskelige primater (dvs. aber) ved deres normale kost en høj udskillelse af lignaner gennem urinen og

en stor modstandskraft mod østrogeners carcinogene effekter, selv ved kombination med andre

carcinogener. Amerikanere og finner med stor incidens af cancer har en lavere udskillelse af lignaner i

urinen end japanere, som har en betydelig lavere incidens af cancer. En japansk kost er rig på isoflavoner

- fytoøstrogener med en kemisk struktur meget lig lignaners. Et nyere klinisk kontrolleret forsøg har

desuden vist en trefoldig lavere risiko for brystcancer ved forhøjet udskillelse af lignaner i urinen. Sidst

men ikke mindst er incidensen af prostatacancer lavere i Hong Kong og Portugal end i Storbritannien,

hvilket er sammenfaldende med indholdet af lignaner og/eller isoflavoner i plasma og prostatavæsken,

som er lavest i Storbritannien.84

8.2.4 Plantelignan-kilder

Ved simulering af den menneskelige tarm in vitro er 66 almindelige fødeplanter blevet undersøgt for

plante-lignaner som kunne fermenteres til pattedyrs-lignaner. Plante-lignaner findes i vid udstrækning i

olieholdige frø, hele korn, bælgfrugter, grøntsager, tang. Hørfrø har det suverænt højeste indhold af

82 Romeo, John T., 1999, s. 51-52. 83 Romeo, John T., 1999, s. 52. 84 Romeo, John T., 1999, s. 53.

plantelignaner med værdier 75-800 gange højere end de andre undersøgte fødeemner. Resultatet stemmer

overens med rotters udskillelse af lignaner, som viste sig at være over 100 gange højere ved indtag af

hørfrø sammenlignet med andre korntyper. Et studie af mennesker har vist at indtag af 10-50 gram hørfrø

om dagen resulterer i en øget udskillelse af lignaner, 5 gange højere til 195 gange højere. Dette har

betydet at hørfrø er meget brugt, når lignaners cancerhæmmende effekter skal undersøges.85

Tabel 8b – Produktion af pattedyrs-lignaner ud fra diverse fødevarer (ug/100g)

På ikke-tørstofbasis På tørstofbasis Fødevaregruppe Antal fødevarer Variation Gennemsnit Variation Gennemsnit Affedtet hørfrø 1 67.541 67.541 78.045 78.045 Fuldfed hørfrø 1 52.679 52.679 57.857 57.857 Andre olieholdige frø 4 161-1.130 638 168-1.288 709 Bælgfrugter 7 201-1.787 562 226-1.956 624 Skaller fra bælgfrugter 5 222-535 371 245-596 413 Klid fra cerealier 5 181-651 486 204-743 542 Fuldkornscerealier 9 115-924 359 129-1.052 407 Grøntsager 27 21-407 144 200-6.344 1.533 Frugter 7 35-181 84 229-1.080 548 Tang (tørret) 2 653-1.147 900 729-1.267 998

(Kilde: Romeo, John T., 1999, s. 54)

8.2.5 Lignaners cancerhæmmende effekter

Et forsøg med rotter, hvis kost i 4 uger blev suppleret med 5% eller 10% hørfrø eller affedtet hørfrø skulle

vise om lignaner kunne mindske celledelingen før injektion af carcinogenet dimethylbenzanthracen

(DMBA) samt antallet af afvigelser i cellekernerne. Både celledeling og afvigelser i cellekernerne blev

signifikant reduceret ved indtag af hørfrø. Udskillelsen af lignaner i urinen steg med forhøjet dose hørfrø

og antallet af afvigelser i epitelcellekernerne faldt med øget dosis. Dette viser lignaners evne til at

reducere antallet af tumorer, når de indtages forud for udsættelse for carcinogener.

Forsøget ændrede nu karakter og man supplerede kun med 5% hørfrø før udsættelse for DMBA - med

tumorer som resultat efter 20 uger. Det viste sig at antallet af tumorer faldt, mens størrelsen på tumorerne

ikke blev mindre ved sammenligning med kontrolgruppen. Omvendt, ved supplering af 5% hørfrø

udelukkende efter DMBA-udsættelse, reduceredes antallet af tumorer ikke, men derimod var

tumorstørrelsen mindsket med over 50%.

For at sikre sig at den cancerhæmmende virkning skyldtes pattedyrs-lignaner dannet ud fra plante-

lignanet SDG, blev SDG isoleret og givet i en mængde ækvivalent med 5% hørfrø (1,5 mg/dag). Dette

resulterede ligeledes i 47% færre tumorer sammenlignet med kontrolgruppen.

Supplement med 5% hørfrø samt SDG og hørfrøolie i ækvivalente mængder blev også kontrolleret for

deres effekt på tumorudvikling. Man startede 13 uger efter carcinogenudsættelse, hvor tumorstørrelsen

var omkring 1 cm i diameter. Efter 7 ugers behandling havde alle grupperne en tumorstørrelse, som var

over 50% mindre end forud for behandlingen, mens der i kontrolgruppen ikke var nogen signifikant

ændring i tumorstørrelse.

85 Romeo, John T., 1999, s. 53-54.

At grupperne fodret SDG og hørfrolie opnåede stort set samme effekt som gruppen fodret med hørfrø,

antyder at både SDG og hørfrøolie bidrager til den cancerhæmmende effekt. Totalt set, målt som

størrelsen og antallet af nye tumorer, var SDGs cancerhæmmende effekt større end den for hørfrøolie.

Hørfrøoliens cancerhæmmende effekt skyldes sandsynligvis dens høje indhold af α-linolensyre, som

udgør hele 57% af den samlede mængde fedtsyrer.86

8.2.6 Lignaner og cancerformer

Eftersom pattedyrs-lignaner dannes i tyktarmen ud fra plante-lignaner, er det sandsynligt at dette er

stedet, hvor lignaner primært kan beskytte mod cancer.

Dyreforsøg har vist at supplering af kosten med 5% eller 10% hørfrø i 4 uger kan sænke antallet af AC

(aceran crypts) og ACF (AC per focus), som er valide markører for tyktarmscancerudvikling, med

henholdsvis 41-53% og 48-57%. Da der ikke var nogen lineær sammenhæng mellem indtaget af hørfrø og

udskillelsen af lignaner, synes der at være en grænse for, hvor stor en mængde hørfrø der kan beskytte

mod cancer. Effekten af affedtet hørfrø afveg ikke signifikant fra fuldfed hørfrø, hvorfor effekten ikke

kan tilskrives fedtsyrerne i hørfrø.

Et andet forsøg har vist at mængder svarende til 25-50 gram hørfrø om dagen kan hæmme

celledelingen af 4 typer tyktarmscancerceller med 55-88%.

Også når det gælder lunge- og prostatacancer er der gjort lovende forsøg med hørfrø. I et forsøg blev

fire grupper fodret med 2,5%, 5%, 10% eller slet ingen hørfrø (kontrolgruppe). Ved at fodre med

ovenstående mængder opnåedes en reducering i antallet af lungecancerceller på henholdsvis 32%,

54% og 63% ved sammenligning med kontrolgruppen. Konklusionen på forsøget var, at hørfrø er i stand

til at reducere eksperimentel metastase og at effekten skyldes lignaner. Hvorvidt hørfrø er i stand til at

hæmme andre typer af metastatisk cancer, såsom brystcancer, er endnu ikke afklaret.

Rugklid har ved forsøg vist sig at kunne bremse væksten af prostatacancertumorer. Således opnåedes

en hæmning af såkaldte Dunning R3327PAP prostatatumorer ved fodring med 33% rugklid, hvorimod

fodring med 33% rug-endosperm uden lignaner ikke viste nogen signifikant effekt.87

8.2.7 Lignaners virkningsmekanismer i relation til cancer

En række foreslåede virkningsmekanismer er fremkommet på grundlag af in vitro-forsøg. Lignaner har

svage østrogene/antiøstrogene såvel som ikke-hormonelle funktioner. I høje koncentrationer under

tilstedeværelsen af estradiol har EL og ED antiøstrogene effekter, mens der ved lave koncentrationer er

observeret østrogene effekter. EL og ED binder sig til bl.a. alfa-fetoprotein, et plasmaprotein som under

cancerudviklingen regulerer væksten og delingen af cancerceller. Ved at konkurrere om at opnå binding

til alfa-fetoprotein kan dette hjælpe med til at begrænse og dermed normalisere østrogens stimulerende

effekt på celledelingen. Der er også påvist binding til nuklear type II østrogen, som regulerer østrogen-

stimuleret vækst. Lignaner menes også at kunne hæmme aktiviteten af enzymer, som er involveret i 86 Romeo, John T., 1999, s. 54-56. 87 Romeo, John T., 1999, s. 56-57.

dannelsen af kønshormoner, såsom aromatase og 5-alfa-reduktase. Aromatase er et cytokrom-P450-enzym,

der katalysererer dannelsen af østrogen, som kan fremme væksten af bl.a. brystcancerceller. 5-alfa-

reduktase er nødvendigt for testosterons omdannelse til det prostatiske androgene (hormon) kaldet 5-alfa-

dihydro-testosteron. Således kan dens hæmmende effekt have en indflydelse på udviklingen af

prostatacancer.88

In vivo-forsøg, der kan understøtte disse teorier om hormonelle virkninger, er imidlertid sparsomme.

Mænd, som gennem 6 uger indtog 13,5 g hørfrø dagligt gennem brød, udviste ingen ændringer i

udskillelsen af kønshormoner. Præmenopausale kvinder, som over tre menstruationscyklusser indtog 10

gram rå hørfrø dagligt, resulterede i en antiøstrogen effekt under perioder med et højt østrogenniveau.

Omvendt er der hos postmenopausale kvinder påvist østrogene virkninger, når østrogenniveauet i

blodet er lavt.89

Med andre ord - lignaner kan have en hormonel normaliserende effekt, hvorfor lignaner må formodes at

have virkning på udviklingen af de hormonelt betingede cancerformer.

På samme vis som med antioxidanter tyder forsøg på at fytoøstrogener virker synergetisk, adderende.

Således viser et forsøg, at en cocktail af 7 fytoøstrogener (0,5 umol/L), heriblandt enterolactone (EL), var

i stand til at hæmme 5-alfa-reduktase i samme omfang som 100umol/L enkeltstående EL.90

8.2.8 Anvendelse i cancerforebyggelse

Forsøg har vist at produktionen af pattedyrs-lignaner er lineær op til indtag af 5% hørfrø hos rotter,

hvilket svarer til 4.4 umol SDG om dagen. Hos mennesker svarer dette til 25 gram hørfrø dagligt.

Dagligt indtag kan i forhold til jævnligt indtag fordoble og stabilisere lignanindholdet i plasma. Da

lignan-metabolismen foregår meget langsomt (ved forsøg op til 48 timer) er der formodentlig ingen

gevinst at hente ved indtag flere gange dagligt. SDG er stabilt under forarbejdningsprocessen, eftersom

indtag af rå hørfrø versus hørfrø i brød ved forsøg med mennesker resulterede i samme udskillelse af

lignaner i urinen.91

88 Romeo, John T., 1999, s. 58. 89 Romeo, John T., 1999, s. 59. 90 Romeo, John T., 1999, s. 60. 91 Romeo, John T., 1999, s. 60-61.

9. Kan bestemte frugter, bær og grøntsager anbefales?

9.1 Anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager

Veterinær- og Fødevaredirektoratets rapport fra 1998 danner grundlag for de nuværende anbefalinger

lydende på ”6 om dagen”, mere specifikt 3 frugter og 3 grøntsager om dagen. Mængdeanbefalingen

gælder en blanding af rå og tilberedte fødevarer, men det anbefales at der stadig indtages rå produkter.

Modstridende hermed bemærkes dog samtidig, at der ikke er noget belæg for at anbefale rå, friske

fødevarer.

Det konkluderes endvidere, at der på daværende tidspunkt ikke er tilstrækkelig dokumentation for at

anbefale særligt værdifulde frugter eller grøntsager, som indeholder alle stoffer, der sandsynligvis har

en sundhedsfremmende effekt.92 En holdning der går igen i Fødevaredirektoratets rapport fra november

2002, ”Frugt, grønt og helbred – opdatering af vidensgrundlaget”.93

I rapporten fra 1998 begrundes dette med: ”Hensigten med mængdeanbefalingerne er ikke at forebygge

specifikke kræftformer, men at vejlede i en generel sygdomsforebyggende kost. Derfor bør

mængdeanbefalingen gælde hele gruppen af frugter og grøntsager.” Formålet hermed er altså at

befolkningen ikke skal ernære sig af nogle få, udvalgte frugter og grøntsager. Det betones da også at

”variation er vigtig” og ”spis mange forskellige slags”.94

Men dette må nødvendigvis forudsætte et stort kendskab til grupperingen af de forskellige frugter og

grøntsager (se kapitel 7 for en gruppering efter indholdsstoffer). Det er derfor vigtigt at befolkningen

bliver informeret om de forskellige frugt- og grøntsagsgrupper, således at der er bedre mulighed for at

følge anbefalingerne.

Det konkluderes endvidere at indholdet af sundhedsbetænkelige stoffer i frugt og grønt generelt er lavt,

men at nitratindholdet i bl.a. rødbeder og bladgrøntsager bør nedsættes.95 Der nævnes dog ikke med ét

ord hvordan! Bl.a. her kunne økologisk dyrkede grøntsager finde deres berettigelse (se kapitel 9.4).

9.2 Gruppering af vegetabilier

Det ville ud fra det nuværende vidensgrundlag være muligt at lave en opdeling af vegetabilier, således at

man kunne anbefale at spise varieret på en mere specifik måde. Et stort antal eksempler ud fra hver

gruppe ville yderligere sørge for at flere forskellige slags kunne inddrages i kosten. Således ville det være

muligt for den enkelte at indtage mange forskellige vegetabilier og dermed sikre, at der med jævne

mellemrum bliver indtaget et bredt spektrum af antioxidanter og fytokemikalier som modsvar til de

mange forskellige frie radikaler, som forekommer i det meget heterogene humane biologiske system.

Vigtigheden heraf synes stadig større – ikke mindst på grundlag af de allerede omtalte forsøg (se kapitel

6.3 og 6.4).

92 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, konklusion. 93 Fødevaredirektoratet, 2002, s. 35. 94 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, konklusion. 95 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, konklusion.

9.3 Totalt antioxidantindhold

Den såkaldte FRAP-metode (Ferric-Reducing Ability of Plasma) er en af de metoder, som kan benyttes

til at afgøre en bestemt frugt eller grøntsags antioxidative kapacitet. Ved in vitro at måle på reduktionen

af Fe3+ til Fe2+ for en bestemt fødevares antioxidantsammensætning simuleres fødevarens evne til at

afgive elektroner og dermed evnen til at uskadeliggøre frie radikaler.

Et omfattende forsøg udført af Rune Blomhoff m.fl. har vist 1000-foldige variationer i

antioxidantindholdet indenfor forskellige fødevarer og også store forskelle indenfor fødevaregrupper…

Fx er indholdet i en gulerod 0,04 mmol/100 g, mens en rødbede indeholder ca. 50 gange så mange,

nemlig hele 1,98 mmol/100 g. Ved sammenligning af vilde bær og kultiverede bær, viste det sig bl.a. at

kultiverede blåbær indeholder 3,64 mmol/100 g – vilde blåbær indeholder derimod imponerende 8,23

mmol/100 g, hvilket kan forklares ud fra kapitel 9.4 om dyrkningsmetodens indflydelse på

antioxidantindholdet. Undersøgelsens topscorere blev hyben (39,46 mmol/100 g), valnødder (20,97

mmol/100 g) og granatæble (11,33 mmol/100 g). Blandt bundskraberne var agurk (0,05 mmol/100 g),

kartofler (0,09 mmol/100 g) og pære (0,18 mmol/100 g).

Cerealier indeholder generelt ganske få antioxidanter (0,04 - 1,09 mmol/100 g), især deres energitæthed

taget i betragtning. Rodfrugter og knolde har også generelt et lavt til moderat antioxidantindhold (0,04 -

3,76 mmol/100 g), dog med store variationer. Grøntsagers indhold af antioxidanter kan også betegnes

som moderat og også her er store variationer (0,02 – 2,46 mmol/100 g). Frugter har som grøntsager et

moderat indhold af antioxidanter (0,04 – 11,33 mmol/100 g), men her er også store forskelle, især

granatæbler udmærker sig med et meget højt indhold. Ingen fødevaregruppe kan måle sig med bær.

Antioxidantindholdet svinger meget (1,02 – 39,46 mmol/100 g), men en lang række bær har et indhold på

over 5 mmol/100 g. Bælgfrugters indhold af antioxidanter er meget variabelt (0,12 – 1,96 mmol/100 g)

og ligesom cerealier sparsomt, især pga. deres høje energitæthed. Nødder og frø har et yderst variabelt

antioxidantindhold (0,23 – 20,97 mmol/100 g), men må generelt betegnes som lavt som følge af deres

store energitæthed – også selvom valnødder imponerer med en meget høj værdi. Tørret frugt har et

antioxidantindhold der omtrent modsvarer indholdet i frisk frugt, når energitætheden tages in mente (0,76

– 3,24 mmol/100 g). En undtagelse er dog rosiner, der synes at miste antioxidanter under

tørringsprocessen. En alternativ forklaring er at man bevidst har valgt druer til tørring med lavt

antioxidantindhold, da dette vil medføre et mindre indhold af bitterstoffer fra antioxidanter.96 (Se bilag 7

for lister over grupperede fødevarers totale antioxidative kapacitet).

Selv inden for sorterne af de forskellige frugter og grøntsager er der store variationer i

antioxidantindholdet. Et forsøg med hindbær beskriver dette aspekt på bedste vis. Fire forskellige sorter

af hindbær blev undersøgt for antioxidativ aktivitet. De udvalgte sorter varierede i farve fra gul til

mørkerød. Det viste sig at være de mørkeste hindbær, som indeholdt flest antioxidanter i form af

96 Blomhoff, Rune et al., 2002, s. 461-471.

flavonoider. Samtidig viste forsøget, at det også var de mørkeste hindbær, som havde den bedste evne til

at hæmme delingen af kræftceller. Tabel 9.4 – Totalt fenolindhold i fire forskellige hindbærsorter.

Hindbærsort Farve Totalt

fenolindhold Heritage mørk rød 512,7

Kiwigold lys rød 451,1

Goldie lys rød 427,5

Anne Gul 359,2

Kilde: Liu, Ming et al, 2002, s. 2926-2930.

9.4 Økologiske fødevarer

En række forsøg har i de senere år forsøgt at afklare, hvorvidt der er belæg for at kalde økologisk dyrkede

afgrøder sundere end tilsvarende konventionelle. Et af kriterierne for at kalde økologiske fødevarer

sundere, er deres indhold af fytokemikalier, ofte refereret til som sekundære stoffer. I den danske rapport

fra 2001, ”Økologiske fødevarer og menneskets sundhed”, blev det konkluderet at et eller flere forhold

tydede på, at økologiske fødevarer er sundere for menneskets sundhed, men at der på området endnu var

mangel på viden og håndfaste beviser.97

Siden dengang er der blevet forsket intensivt i potentielt sundhedsfremmende stoffer som bl.a. CLA,

proteinkvalitet og fytokemikalier, foruden sundhedsskadelige stoffer såsom nitrat, pesticidrester,

medicinrester, mycotoksiner og antibiotikaresistensgener. Nyere data tegner billedet, at økologiske

fødevarer generelt har et lavere indhold af sundhedsskadelige stoffer samt et højere indhold af

sundhedsfremmende stoffer, hvorfor økologiske fødevarer kan betegnes som værende

sundere.98+99+100

Når det gælder cancer er det først og fremmest væsentligt at kigge på fødevarernes indhold at det

potentielt kræftfremkaldende stof nitrat, som i mennesket omdannes til det kræftfremkaldende stof nitrit,

samt indholdet af kræfthæmmende antioxidanter i form af bl.a. fytokemikalier.

Det viser sig, at økologiske grøntsager generelt har et betydeligt lavere indhold af nitrat end tilsvarende

konventionelle grøntsager.101

Et studie udført af et amerikansk forskerteam har vist at økologisk majs, marrionbær (en afart af

brombær) og jordbær har et markant højere indhold af antioxidanter i form af en gruppe af

fytokemikalier kaldet polyfenoler. Således indeholdte de undersøgte økologiske majs og marrionbær

mellem 50 og 58 procent flere polyfenoler. Økologiske jordbær viste sig ligeledes at indeholde 19

procent flere polyfenoler end tilsvarende konventionelt dyrkede jordbær.102

En undersøgelse foretaget ved Tokyo University of Fisheries har med laboratorieforsøg vist at økologiske

grøntsager har en større evne til at bekæmpe udviklingen af kræftceller. De økologiske varianter af

97 Økologiske fødevarer og menneskets sundhed, 2001. 98 Curl CL, Fenske RA, Elgethun K., 2003, s. 377-382. 99 Bourn D, Prescott J., 2002. 100 Worthington, V., 2001, s. 161-173. 101 Økologiske fødevarer og menneskets sundhed, 2001. 102 Mitchell, Alyson E. et al., 2003, s. 1237-1241.

kinakål, løg, gulerødder samt grøntsagen ”Qing-gen-cai” var i stand til at hæmme den mutagene aktivitet

for 4-nitroquinoline-oxid (4NQO) med 37-93%, mens tallene for de konventionelt dyrkede slægtninge

var 11-65%. For tre andre grøntsagstyper kunne de økologiske varianter hæmme 30-57% af aktiviteten

for det kræftfremkaldende stof, benzo(a)pyrene (BaP) – de konventionelle modstykker kunne hæmme 5-

30% af aktiviteten. Endelig kunne økologisk spinat hæmme 78% af aktiviteten for 3-amino-1-methyl-

5H-pyrido[4,3-b]indole acetate (Trp-P-2). Konventionelt dyrket spinat hæmmede blot aktiviteten med

49%.103

9.5 Bio-tilgængelighed af antioxidanter/fytonutrienter

Forarbejdede eller nedfrosne frugter og grøntsager har længe været betragtet som værende af lavere

næringsværdi end tilsvarende friske pga. tabet af vitamin C under forarbejdningsprocessen. Men eftersom

vitamin C kun udgør 0,4% af den samlede antioxidative kapacitet, mens resten udgøres af andre

fytokemikalier, synes dette ikke af betydning for den totale antioxidative kapacitet.

Et forsøg med majs viser at indholdet af fytokemikalier øges ved en forarbejdning ved 115°C i 25

minutter. Således steg indholdet af ferulsyre med 550% og totalt fenolindhold med 54%, mens

mængden af vitamin C svandt med 25%. Forarbejdet majs har en øget antioxidativ kapacitet svarende

til 210 mg vitamin C sammenlignet med de overlevende 3,2 mg vitamin C, som kun udgør 1,5% af

total antioxidativ aktivitet.104

Et forsøg med frysning og opbevaring af hindbær kunne ikke påvise nogen effekt på den antioxidative

aktivitet og indholdet af vitamin C og fenoler. Frugten blev opbevaret ved 4°C i tre dage og herefter ved

18°C i 24 timer, for at efterligne frugtens vej fra marken til butikken, hvilket betød at indholdet af

anthocyanin var upåvirket, mens vitamin C-indholdet faldt. Til gengæld steg indholdet af elligitanniner,

således at den samlede antioxidative aktivitet forblev uændret. Friskplukket, frisk butiksindkøbt samt

frossen frugt har derfor samme totale indhold af fytokemikalier og antioxidanter med små

variationer i sammensætningen af fytokemikalierne.105

103 Ren H, Endo H, Hayashi T., 2001, s. 83-88. 104 Dewanto, Veronica et al., 2002, s. 4959-4964. 105 Mullen, William et al., 2002, s. 5197-5201.

10. Konklusion

Fytokemikalier menes at kunne bidrage til forebyggelse af cancer hovedsageligt gennem antioxidative

virkningsmekanismer samt hormonelt influerende virkningsmekanismer.

Således vil antioxidanter fra kosten være i stand til at uskadeliggøre frie radikaler, som kan forårsage en

række abnormale, skadelige virkninger, herunder lipidperoxidation og mutationer i DNA. Nyere forsøg

tyder på, at velkendte antioxidanter kun udgør en beskeden mængde af en fødevares samlede

antioxidative kapacitet, fx udgør vitamin C i æbler kun beskedne 0,4% - resten udgøres af andre ukendte

fytokemikalier. Samtidig viser forsøg at enkeltstående vitaminer såsom vitamin C, E og β-caroten ikke

har kunnet mindske frie radikalers ødelæggelse af DNA eller forekomsten af cancer. Derimod har forsøg

med fødevarer som løg, tomater og rosenkål kunnet påvise en sådan effekt. En teori er derfor, at

antioxidanter virker synergetisk, adderende, således at en cocktail af antioxidanter, primært i form af

fytonutrienter, er i stand til at genoplade hinanden og således mangedoble deres antioxidative virkning.

Et bredt spektrum af antioxidanter, som forefindes i naturlige fødevarer, vil derfor sandsynligvis give den

bedste cancerforebyggende effekt.

Hormonlignende stoffer i form af fytoøstrogener fra hørfrø (lignaner) vil kunne binde sig til alfa-

fetoprotein, som regulerer væksten og delingen af cancerceller, og dermed konkurrere med østrogen og

begrænse dets stimulerende effekt på celledelingen. Ligeledes vil binding til nuklear type II østrogen

kunne regulere østrogen-stimuleret cancercellevækst. Enzymaktiviteten, som katalyserer

østrogendannelsen, samt et enzym nødvendigt for testosterons omdannelse til et prostatisk androgen,

menes desuden at kunne hæmmes af lignaner. Også for fytoøstrogener udviser forsøg en synergetisk

effekt.

Ud fra sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske beregninger skønnes det at danskerne ved indtag af

500 gram frugter, bær og grøntsager dagligt ville kunne forlænge middellevetiden med minimum 1,5 år

og maksimum 3,3 år. Omkostningerne for de ekstra leveår vil betyde en merudgift for sygehusvæsenet på

39 mio. kr. årligt, som følge af at danskerne i stedet vil få andre sygdomme. De 39 mio. kr. udgør dog kun

1 promille af de samlede udgifter. Antallet af nye cancertilfælde forventes at kunne falde fra 22.312 til

17.507 årligt.

Fødevaredirektoratets officielle anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager lyder på 600 gram

om dagen – helt specifikt 3 portioner frugt og 3 portioner grøntsager om dagen. Det anbefales at indtage

en blanding af rå og tilberedte frugter og grøntsager. Der findes ingen anbefalinger for indtag af bestemte

frugter og grøntsager, derimod betones det at spise mange forskellige slags.

Eftersom det betones at variation er vigtig, ville det være hensigtsmæssigt at udvide anbefalingerne til at

omfatte indtag af frugter og grøntsager fra forskellige frugt- og grøntsagsgrupper. Eksempler fra frugt-

og grøntsagsgrupper baseret på det primære indhold af fytokemikalier er her en mulighed, da det at

kunne variere indtaget af frugter og grøntsager forudsætter et vist kendskab til udvalget af frugter og

grøntsager samt kendskab til om frugter og grøntsager er beslægtet, da dette er afgørende for profilen af

fytokemikalier.

Da den antioxidative virkning er den sandsynlige hovedmekanisme ansvarlig for frugter, bær og

grøntsagers cancerforebyggende egenskaber, ville det desuden være muligt at anbefale indtag af frugter,

bær og grøntsager med en særlig høj antioxidativ kapacitet, fx et regelmæssigt indtag af bær. Da den

antioxidative kapacitet synes at stige i takt med fødevarens farveintensitet, synes der at være belæg for

at anbefale fx mørkeorange gulerødder frem for mere blege varianter. Flere forsøg viser at økologisk

dyrkede frugter og grøntsager har et signifikant højere indhold af antioxidanter i form af

fytokemikalier, bedre cancerhæmmende egenskaber samt et markant lavere indhold af det potentielt

cancerfremkaldende stof, nitrat, hvorfor økologiske fødevarer sandsynligvis er at foretrække i

cancersammenhænge. Forsøg har vist at bio-tilgængeligheden og den samlede antioxidative kapacitet af

bl.a. tomaters indhold af lycopen samt majs øges betragteligt ved varmebehandling, hvorfor det kan

anbefales at indtage en væsentlig del af frugter, bær og grøntsager i form af

forarbejdede/varmebehandlede fødevarer.

En række cancerformer er til dels hormonelt afledte. Bestemte typer af vegetabilier indeholder

fytoøstrogener, som besidder hormonelt normaliserende egenskaber i form af østrogene/antiøstrogene

egenskaber, hvorfor disse må formodes at besidde cancerforebyggende egenskaber. Det kunne derfor

anbefales jævnligt at indtage fødevarer indeholdende fytoøstrogener, herunder hørfrø, som er den

suverænt bedste kilde til fytoøstrogener af typen lignaner.

De danske anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager bygger på forskningslitteratur med

baggrund i den positivistiske, naturvidenskabelige videnskabsteori med dertilhørende randomiserede,

dobbeltblinde klinisk kontrollerede forsøg. Forskningsparadigmet knyttet hertil dikterer via et sæt

”spilleregler”, hvad der er god forskning og tilsvarende hvad der ikke er god forskning.

Forskningsresultater som ligger til grund for Fødevaredirektoratets anbefalinger skal derfor nødvendigvis

overholde dette regelsæt med de krav til videnskabelig dokumentation, som her stilles. På baggrund af

dette regelsæt mener Fødevaredirektoratet altså ikke at kunne anbefale bestemte frugter, bær og

grøntsager.

Ifølge en dansk konsensusrapport om forebyggelse af livsstilssygdomme er en opfyldelse af kravet til

dokumentation ikke betinget af, at der er etableret en vished om virkningen, men derimod en

sandsynlighed – spørgsmålet er om Fødevaredirektoratet følger disse retningslinier..?

Afsluttende perspektivering Vi bør ikke opfatte fødevarer sort og hvidt - usundt og sundt. Fødevarer bør ses i en større sammenhæng

og deres ernæringsmæssige kvaliteter bør ikke blot vurderes på enkelte egenskaber. Således var

chokolade i adskillige år stemplet som et usundt produkt – i dag anprises mørk chokolade pga. dets

indhold af bl.a. fytokemikalier. Chokoladen er dog ikke blevet sundere og grundene til at chokolade

tidligere ansås for værende usund er stadig gældende, nemlig det høje indhold af sukker og mættede

fedtsyrer samt en meget dårlig kostfiber/energi-ratio.

Viden er dog foranderlig! Det er derfor uhensigtsmæssigt at et forsøg, som er udført med 95% statistisk

sikkerhed og er behæftet med adskillige fejlkilder, bl.a. i form af en blindende forforståelse, fortolkes

unuanceret og udmunder i ensidige, klare udmeldinger såsom ”Spis frugt og grønt og undgå cancer!” eller

”Frugt og grønt alligevel ikke så sundt!”.

En udmelding kunne i stedet være: ”Summen af evidenser tyder stadig på, at et højt indtag af frugter, bær

og grøntsager kan have sundhedsmæssige gevinster.”

Men sådan en overskrift kan ikke bruges i medierne, derfor fortolkes videnskabelige forsøg ofte således,

at en opsigtsvækkende overskrift kan konstrueres. Vi bør altså tage imod mediernes udlægning af

forskningsresultater med en vis portion sund skepsis og eksempelvis ikke begynde at indføre betragtelige

mængder mørk chokolade i vores kost, bare fordi mediernes forsimplede budskaber antyder, at det er en

god idé…

Litteraturliste Astrup, Arne, ”Menneskets ernæring – fra molekylærbiologi til sociologi”, 1. udgave, 2. reviderede oplag, Munksgaard, 1999. Bidlack, Wayne R. et al., ”Phytochemicals – A New Paradigm”, Technomic Publishing Company, Inc., 1998. Blomhoff, Rune et al., ”A Systematic Screening of Total Antioxidants in Dietary Plants”, J. Nutr. 132: 461-471, 2002. Boileau, Thomas W.-M. et al., “Bioavailability of all-trans and cis-isomers of Lycopene”, Exp Biol Med 227:914-919, 2002. Bourn D, Prescott J., “A comparison of the nutritional value, sensory qualities, and food safety of organically and conventionally produced foods”, Crit Rev Food Sci Nutr 2002 Jan;42(1):1-34. Cohen, Leonard A., “A Review of Animal Model Studies of Tomato Carotenoids, Lycopene, and Cancer Chemoprevention”, Exp Biol Med 227:864-868, 2002. Curl CL, Fenske RA, Elgethun K., ”Organophosphorus pesticide exposure of urban and suburban preschool children with organic and conventional diets.”, Environ Health Perspect. 2003 Mar;111(3):377-82. Dewanto, Veronica et al., ”Processed Sweet Corn Has Higher Antioxidant Activity”, J. Agric. Food Chem., 50, 4959-4964, 2002. Eberhardt, Marian V. et al., ”Antioxidant Activity of Fresh Apples”, Nature, Vol. 405: 903-904, 2000. Fødevaredirektoratet, ”Frugt, grønt og helbred – opdatering af vidensgrundlaget”, Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri, november 2002. Garrow, J. S. et al., ”Human Nutrition and Dietetics”, 10th Edition, Churchill Livingstone, 2000. Hadley, Craig W. et al., ”Tomatoes, Lycopene, and Prostate Cancer: Progress and Promise”, Exp Biol Med 227:869-880, 2002. Heart Protection Study Collaborative Group, ”MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial, The Lancet, p. 23-33, Vol. 360, July 6, 2002. Heber, David et al., ”Overview of Mechanisms of Action of Lycopene”, Exp Biol Med 227:920-923, 2002. Khachik, Frederick et al., ”Chemistry, Distribution, and Metabolism of Tomato Carotenoids and Their Impact on Human Health”, Exp Biol Med 227:845-851, 2002. Kræftens Bekæmpelse, ”6 om dagen – overvågning”, rapport fra Kræftens Bekæmpelses løbende overvågning af danskernes frugt- og grøntindtag og kendskab til 6 om dagen, 2001. Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, ”6 om dagen – sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser”, november 2002.

Launsø, Laila, ”Det alternative behandlingsområde – brug og udvikling; rationalitet og paradigmer”, Akademisk Forlag A/S, 1996. Lydeking-Olsen, Eva, ”Optimal næring”, bind 1, Klitrose Forlag, 2001. Mitchell, Alyson E. et al., ”Comparison of the Total Phenolic and Ascorbic Acid Content of Freeze-Dried and Air-Dried Marionberry, Strawberry, and Corn Grown Using Conventional, Organic, and Sustainable Agricultural Practices”, J. Agric. Food Chem.; 2003; 51(5) pp 1237 – 1241. Mullen, William et al., ”Effect of Freezing and Storage on the Phenolics, Ellagitannins, Flavonoids, and Antioxidant Capacity of Red Raspberries” J. Agric. Food Chem., 50, 5197-5201, 2002. Nedergaard, Gustav, ”Human Ernæring – grundbog i ernæringslære”, 1. udgave, Nucleus, 1994. Norsker, Bente, ”Bogen om antioxidanter og frie radikaler”, 1. udgave, Forlaget Versus, 1995. NYT, ”Øget forbrug af grøntsager”, Danmarks Statistik, nr. 448, 26. oktober 2001. Pedersen, H. B., ” Kræftens Biologi”, 1. udgave, Forlaget Systime A/S, 2001. Ren H, Endo H, Hayashi T., “The superiority of organically cultivated vegetables to general ones regarding antimutagenic activities”, Mutat Res 2001 Sep 20;496(1-2):83-8. Romeo, John T., ”Recent Advances in Phytochemistry, volume 33 - Phytochemicals in Human Health Protection, Nutrition and Plant Defense”, Kluwer Academic/ Plenum Publishers, 1999. Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, ”Forebyggelse af livsstilssygdomme – rapport fra en konsensus-konference 4.-6. marts 1996, København”, Dansk Sygehus Institut, 1996. Søgaard, Ane Bodil, ”Økologi og sekundære stoffer”, Erhvervsskolernes Forlag, 1997. Vander, A. et al., ”Human Physiology – The Mechanisms of Body Function”, 8th Edition, McGraw-Hill, 2001. Veterinær- og Fødevaredirektoratet, ”Frugt og grøntsager – anbefalinger for indtagelse”, Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri, Veterinær- og Fødevaredirektoratet, September 1998. Worthington, V., ”Nutritional quality of organic versus conventional fruits, vegetables, and grains”, J Altern Complement Med 2001 Apr;7(2):161-73. Økologiske fødevarer og menneskets sundhed, ”Økologiske fødevarer og menneskets sundhed - rapport fra en vidensyntese udført i regi af Forskningsinstitut for Human Ernæring, KVL, Forskningscenter for Økologisk Jordbrug, Foulum, februar 2001.

Bilagsfortegnelse

Bilag 1 – Udvikling af tumor................................................. 45

Bilag 2 - Udviklingen i incidensraten af alle cancerformer og sarcomer

for sig........................................................................................ 46

Bilag 3 – Fordelingen af de enkelte cancertyper hos mænd og kvinder i

Danmark i 1994. ...................................................................... 47

Bilag 4 – Prævalensen af de enkelte cancerformer i Danmark per 31.

december 1994.......................................................................... 48

Bilag 5 – Relativ risiko ved lavt indtag af frugter og grøntsager i

forhold til et højt indtag........................................................ 49

Bilag 6 – Gruppering af fytokemikalier med fødevareeksempler 50

Bilag 7 – Grupperede fødevarers totale antioxidative kapacitet (Table

1-8)............................................................................................ 52

Bilag 1 – Udvikling af tumor

Kilde: Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 99.

Bilag 2 - Udviklingen i incidensraten af alle cancerformer og sarcomer for sig.

Kilde: Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 101.

Bilag 3 – Fordelingen af de enkelte cancertyper hos mænd og kvinder i Danmark i 1994.

Kilde: Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 102.

Bilag 4 – Prævalensen af de enkelte cancerformer i Danmark per 31. december 1994

Kilde: Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 103.

Bilag 5 – Relativ risiko ved lavt indtag af frugter og grøntsager i forhold til et højt indtag

Kilde: Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s. 106.

Bilag 6 – Gruppering af fytokemikalier med fødevareeksempler Svovlholdige forbindelser

Carotenoider

Terpenoider

Fenoler og polyfenoler

Fytosteroler

Kvælstofholdige stoffer

Kilde: Lydeking-Olsen, Eva, 2001, s. 446-453.

Bilag 7 – Grupperede fødevarers totale antioxidative kapacitet (Table 1-8)

Kilde: Blomhoff, Rune et al., 2002, s. 464-470.