Cancerogeneza_fenotip cu2

7/27/2019 Cancerogeneza_fenotip cu2

1/41

CANCEROGENEZA

iFENOTIPUL MALIGN

Valentin CERNEA MD PhD

Institutul Oncologic Prof. Dr. I. Chiricu

Cluj, ROMANIA


2/41


3/41

Cancerogeneza

Procesul de transformare a uneicelule tumorale ntr-o celulcanceroas

Dificil de explicat transformareaprimei celule !!

Factorii implicai Exogeni

Endogeni- profilul genetic


4/41


5/41

Ageni carcinogeni

Chimici Xenobiotice, compusi chimici intens reactivi, radicali liberi n general curate de sistemele enzimatice ale

organismului

Virali Virusuri cu ADN (oncodnavirusuri) Virusuri cu ARN (retrovirusuri)

Fizici Radiaii UV,

Radiaii ionizante Determin leziuni ale ADN, simple, duble

Endogeni Oxidani rezultai din procesele metabolice care produc

leziuni ale ADN


6/41

Virusuri potential implicate n cancerogenez

Familia Tip Tumor Co-factorAdenovirus 2; 5; 12

Hepadnavirus Virusul HB Hepatocarcinom AflatoxinaAlcoolFumat

Herpesvirus Epstein-Barr Limfom:

Burkit,imunoblastic

malarie

imunodeficien

imunoblastic

FlavovirusPapilomavirusPoliomavirus

Virusul HepatiteiHPV: 16,18,33,39BKJC

Hodgkin?CC rinofaringeHepatocarcinomCC ano-genitale

CC ORLTumori neurale?

Genotip HLANitrozamineFumatAnomalii genetice

Expuneri solare

Insulinom?

Retrovirusuri HTLV-1 leucemie/limfom

cu celule T

HTLV-2 Leucemia cu celule

Proase


7/41

INIIEREA

Este un punct n care o alteraregenetic apare la nivelul unei celule Ireversibil Cauzate de un compus carcinogenic

Apare rapid dup expunerea lacarcinogen

Singur nu determin apariia tumorii Intervenia promotorului necesar


8/41

PROMOIA

Reversibil Acioneaz doar dup expunerea la un

agent iniiator Necesit expunerea repetat la agentul

promotor Nu este carcinogenetic n sine

Creeaz un mediu mitogenic Promotori endogeni

Hormonii steroizi- estrogenii !!


9/41

Genele cancerogenezei

Proto-oncogene Uniti de informaie genetic care codific

proteine cu rol n reglarea proliferrii idiferenierii celulare

Sunt un constituent normal al genomului Oncogene- sunt proto-oncogene activate

Implicate n cancerogenez, cresc proliferareacelular

Gene supresoare Uniti de informaie genetic, codific

proteine care inhib proliferarea celular


10/41


11/41


12/41


13/41

Invazia local (1)

Faza pre-invaziv Pierderea adezivitii

celulare

Proliferarea i creterea

celulelor este limitat laepiteliul de origine

Membrana bazal colagen tipe IV

laminin

Proliferare iniial Carcinom in situ (faza

alba a neoplaziei

Tesutnormal

Carcinominvaziv

Carcinomin situ


14/41

Invazia local (2)

Faza invaziv (roie) Celule canceroase

Penetrarea membranei

bazale Cancer microinvaziv

Cancer invaziv

Mas tumoral Invazia limfaticelor

Invazia vaselor sanguine

Metastaze

Normaltissue

Invazivecancer

In situcarcinoma


15/41

Invazia local (3)

Importana membranei bazale MB prima bariera n calea invaziei

tumorale.

Matricea extracelular i esutulconjunctiv esuturi specializate de

tip barier MB elemente constitutive

Laminin Colagen de tip IV

Fibronectin Rol fiziologic

morfogenez difereniere Meninerea arhitecturii celulare i a

adezivitii celulare


16/41

Fenotipul angiogenic

Metastaze dormante & active (A) celule fr capacitate angiogenic

Activitate mitotic Mor datorit hipoxiei i apaptozei

(B) celule cu capacitate angiogenic Neovascularizaie

Dezvot clone celulare autonome


17/41

Efectele paracrine ale neovascularizaiei

Celule tumorale Producia de factori specifici (VGEF, bFGF) Creterea celuleor endoteliale

Celulele endoteliale Aport de oxigen pentru celulele tumorale


18/41


19/41

Bazele angiogenezei tumorale


20/41


21/41


22/41

Fazele procesului metastatic (2)

Celulele tumorale n fluxul sanguin Reacie inflamatorie mediat de

trombocite Coagulare intravascular diseminat


23/41


24/41

Cascada metastatic (sintez)

Faz Mecanisme posibile

1. Iniierea tumoral Aciune carcinogenic (tutun, ageni virali etc)Activarea oncogenelor,Rearanjare a cromozomilor

Promoie si progresie2. Promoie si progresie Inastabilitate genetic,

Amplificare genic,Pierderea sau mutaii ale genelor supresoare.Proliferare necontrolat

3. Proliferare necontrolat Producie autocrin a factorilor de cretereReglare defectoas a receptorilor,Transmitere anarhic a semnalelor

4. Angiogenez Producia de factori angiiogenetici i decrestere celular


25/41

Cascada metastatic (sintez)

Faz Mecanisme posibile

7. Formarea clonelormetastatice

Receptori pentru creterea celular

Factori de angiogenez

Mutaii i pierderea genelor supresoare

8. Escape de mecanismelede aparare ale gazdei

Rezisten la:

Limfocitele Natural Killer

Limfocite T activate

9.Rezistena la tratamente Achiziia rezistenei la citostatice


26/41


27/41


28/41


29/41

121 citari n 2007


30/41


31/41


32/41


33/41


34/41


35/41

Modele de cretere tumoral (1)

Model exponenial

Faza subclinic multmai lung dect fazaclinic manifestClinicalphase

Subclinicalphase

Logaritmic scale


36/41

Modele de cretere tumoral (2)

Modelule de creteregompertzian

Diminuarea progresiva ratei de cretere Fenomene de hipoxiei

disponibil redus denutrieni

Subclinicalphase Clinical

phase

Logaritmic scale


37/41

Evoluia clinic a unui cancer

1 celul n momentul iniierii

1 gram de tumor Cca. 30 de dublri

10 dublri suplimentare 1 kg de tumor Evoluia clinic

reprezint mai puin de din ntreaga evoluie aunui cancer

30 de dublri 10 ani de evoluieNumber of cell divisions

Numberofcells

Death of the host


38/41

Cancerogeneza & fenotipul malign

Rezultatul unor dereglri ale procesuluide cretere i difereniere celular la 2

nivele: GENETIC

Activarea unor oncogene

Inactivarea genelor supresoare EPIGENETIC

Interfaa celul-micromediu


39/41

Cancer contro l


40/41

Discovery Development Delivery

Discoveryof relevant mechanisms

Developmentof intervent ions for better detect ion ,

diagnosis, treatment, and prevent ion

Deliveryto al l in need

Cancer contro lNew Paradigm -New Hope


41/41

IntegrativeComputational

Biology andBioinformatics

AdvancedImaging

CoreResearch

ApplicationscGMP

Facility

Bioengineeringand Advanced

Prototyping

IntegrativeEnabling

Technologies

Enabling Critical Multidisciplinary Biomedical Research

OtherFederal Science

Agencies

AcademicMedical Centers

Centers of TechnologyExcellence

Biotechnology andPharmaceutical

Industry

Universitiesand Research

Institutes

Advanced B iomedical Research

Documents

Cancerogeneza_fenotip cu2