Cancers au cours des MICI

Philippe Marteau

Département Médico-chirurgical de Pathologie Digestive Hôpital Lariboisière

Cancers et MICI

• Adénocarcinome colorectal ++

• Adénocarcinome du grêle

• Carcinome épidermoïde de l’anus

• Sd Myéloprolifératifs

• Lymphomes

Cancer colorectal et MICI

• Risque élevé dans des sous-populations

• Précédé par une dysplasie

• Souvent détectable à un stade précoce

par coloscopie

• Pas d’autre moyen à ce jour

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Risque de cancer colorectal : MC = RCH

MC

RCH Danemark 1962-2004

Manitoba 1984-1997

Suède centrale 1965-1983

SIR / population générale

Risque cumulé de développer un cancer colorectal

au cours d‟une RCH (N=19 Etudes)

Eaden et al, Gut 2001;48:526-535

Consensus ECCO RCH

Affirmations sur la surveillance

• La coloscopie de surveillance peut permettre une détection plus précoce du CCR avec une amélioration correspondante du pronostic Niveau de preuve 3, Recommandation B

• Il manque une preuve certaine que la coloscopie de surveillance prolonge la survie des malades avec RCH NP 3, C

Travis et al. JCC 2008

Surveillance par coloscopie et pronostic

du cancer au cours de la RCH

Loftus, J Clin Gastroenterol 2003; 36:S79-S83

Bénéfice suggéré sur la survie du CCR chez les malades avec RCH

ayant un dépistage par coloscopie

Evidence 3a

Facteurs de risque de CCR

au cours des MICI

• Durée de la colite

• Etendue des lésions

• Age jeune de début

• Cholangite sclérosante (PSC)

• Antécédents familiaux de CCR

• Sévérité de l‟inflammation

• Présence d‟une iléite de reflux

Consensus ECCO RCH

Le programme de surveillance

• Une coloscopie de dépistage devrait être proposée 8-10 ans après le

début des symptômes de RCH à tous les patients pour ré-évaluer

l‟étendue de la maladie. NP5, RD

• Au cours des RCH étendues, la surveillance devrait débuter après cette

coloscopie, être faite tous les 2 ans jusqu‟à 20 ans d‟évolution de la

maladie puis tous les ans. NP2, RB

• La surveillance devrait débuter 15 ans après le début de la maladie en

cas de RCH distale. Une proctite ne nécessite pas la surveillance. NP2,

RB

• En cas de cholangite sclérosante associée à la RCH, la surveillance

doit être faite tous les ans à partir du diagnostic de la cholangite. NP3,

RB

• Des biopsies aléatoires systématiques (4 tous les10 cm) et des biopsies ciblées sur toute lésion visible doivent être faites au cours de la coloscopie de surveillance NP2b, RB

• Une chromoendoscopie au bleu de méthylène ou à l„indigo carmin est une alternative aux biopsies systématiques aléatoires pour des endoscopistes formés et est supérieure pour la détection de lésions néoplasiques NP1b, R B

Travis et al. JCC 2008

Consensus ECCO RCH

Conditions de la coloscopie

• Excellente préparation

• Temps pris pour l’exploration

• La coloration ne doit pas être pratiquée d’emblée

• Utilisation d’un cathéter spray

Optimiser l‟efficacité de la coloscopie

pour trouver une dysplasie

• Biopsies systématiques en sus de la chromoendoscopie :

10% de gain

• Chaque minute supplémentaire augmente le taux de

détection de dysplasie de 3.5%

r2 = 0.12

p = 0.0066

Toruner M. et al. Inflamm Bowel Dis. 2005;11:428-434

Stefanescu C., GETAID, UEGW, Vienna, 2008

Etudes Prospectives : la chromo-endoscopie est plus efficace que la coloscopie standard dans la

surveillance de la RCH

Kiesslich R et al. Gastroenterology 2007;133:742–745

Référence N Méthode Gain diagnostique de la

chromo-endoscopie

Kiesslich et al.

(2003) 165 Méthylene 3-fois (per lesion)

Hurlstone et al.

(2004) 162 Indigo 4-fois(per lesion)

Rutter et al.

(2004) 100 Indigo 4.5-fois (per lesion)

Hurlstone et al.

(2005) 700 Indigo 3-fois (per lesion)

Kiesslich et al.

(2007) 161

Methylene &

endomicroscopie 4.75-fois(per lesion)

Marion et al.

(2007) 102 Methylene 1.5-fois (per patient)

Détection, caractérisation

DBG - DHG

Caractériser

DBG

K

Cibler les biopsies ou les zones d’exérèse

Chromoendoscopie

Kiesslich R et al., Gastroenterology 2003;124:880-8

“Narrow-band” vs Coloscopie

conventionnelle - surveillance RCH

• Essai randomisé cross-over chez 42 patients

• 2 procédures pour chaque patient à 3 semaines

d‟intervalle

• Biopsies ciblées dans les 2 cas

• Biopsies systématiques avec coloscopie

conventionnelle

Dekker et al, Endoscopy 2007

Narrow-band vs Coloscopie

conventionnelle - surveillance RCH

• NBI: 52 lésions - 17 patients

• Conventionnelle: 28 lésions - 13 patients

• Pas de différences de détection de

néoplasies (mais NBI première génération)

• (les 2: 4; NBI seul: 4; Conv seul: 3)

Dekker et al, Endoscopy 2007

Endomicroscopie confocale

Histologie Endomicroscopie

avec fluorescéine

Caractériser…

Dysplasie de haut grade

Endomicroscopie

avec fluorescéine

Conclusion : Surveillance des MICI

coliques étendues anciennes

Kiesslich R et al. Gastroenterology 2007;133:742–745

Endoscopie

standard

Chromoendoscopie Magnification/

haute définition

Endomicroscopie

Détection des

lésions en relief

Amélioration de

détéction des

lésions planes et

dérimées

Differenciation des

lésions néoplasique et

inflammatoires selon le

“pit pattern”

Analyse sous la surface

Histologie in vivo

Risque de CCR au cours des MICI

• Comment le diminuer ?

– Colectomie

– Surveillance

• pour décider d‟une colectomie

• et résection limitée des zones à risque

– Médicaments

• 5-ASA

• Acide ursodeoxycholique

Surveillance ECCO Statement: Chemoprevention

• La prévention par 5-ASA pourrait (may)

réduire l’incidence du CCR au cours de la RCH

et devrait être considérée chez tous les

malades atteints de RCH [EL2, RG B]

Résultats convergents d’études

épidémiologiques et mécanistiques

Travis et al. JCC 2008

1- Effet anti-inflammatoire

• inhibition de NFkB

• Inhibition de la cyclooxygenase et de l’expression des prostaglandines

• Régulation de la prolifération cellulaire/apoptose induite par les médiateurs de l’inflammation

Chemopreventive role of 5-ASA 1 – Etudes mécanistiques

Mesalazine inhibition of cell proliferation

Luciani G, et al. Gastroenterology 2006

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

0 0.31 0.62 1.25 2.5 5 10 20

Mesalazine concentration

RU

HCT116

HT29

LoVo

• 2-L’effet anti-inflammatoire dépend du peroxysome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-g)

• Les ligands de PPAR-g ont des propriétés antiprolifératives et induisent l’apoptose sur des cellules coliques

Chemopreventive role of 5-ASA 1 – Etudes mécanistiques

Rousseaux C, et al. J Exp Med 2005

• 3-En outre, 5-ASA – Ralentit la replication de l’ADN – Et la progression du cycle cellulaire, – Active les replication checkpoints – Améliore la fidélité de réplication des cellules

coliques

Chemopreventive role of 5-ASA 1 – Etudes mécanistiques

Gasche C, et al. Cancer Res 2005;65:3993–7

Luciani G, et al. Gastroenterology 2006

Effet protecteur du 5-ASA

2 – Arguments cliniques

• Essais contrôlés randomisés – Non – Raisons pratiques (puissance statistique) et éthiques

(statistical power) – 5-ASA pour prévention de la rechute et améliore la

qualité de vie

• Etudes de cohortes & cas témoins ont suggéré que l’utilisation à long terme du 5-ASA au cours de la RCH diminue significativement le risque de CCR

• Les études manquent souvent de puissance

statistique

2 - Arguments cliniques

Méta-analyse • 9 études (3 cohortes, 6 cases-control),

• total 1932 malades, 334 CCR et 140 dysplasies

Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345–53

• Associationde protection 5-ASA et CCR

(OR 0.51, 95% CI 0.37 to 0.69)

Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345–53

Study type Author (year) Number OR (95%CI)

Cohort Moody (1996)†

Lindberg (2001)†

10

7

0.08 (0.02-0.29)

0.28 (0.06-1.42)

Case-Control Pinczowski (1994)

Eaden (2001)

Van Staa (2003)

Bernstein (2003)

102

102

76

11

0.38 (0.20-0.69)

0.47 (0.22-1.00)

0.54 (0.35-0.86)

1.22 (0.32-4.62)

Adjusted summary odds ratio 0.51(0.37-0.69) 0.01 0.10 1.0 10

Higher risk Lower risk

2 - Arguments cliniques

• 5-ASA is protective against combined endpoint of colorectal cancer et dysplasia (OR 0.51)

Study type Author (year) Number OCI)

Cohort Moody (1996)†

Lashner (1997)

Lindberg (2001)†

10/0

4/25

7/43

0.08 (0.02-0.29)

0.95 (0.34-2.70)

0.64 (0.24-1.69

Case-Control Pinczowski (1994)

Eaden (2001)

Rubin (2003)

Van Staa (2003)

Bernstein (2003)

Rutter (2004) †

102/0

102/0

8/18

76/0

11/0

14/54

0.38 (0.20-0.69)

0.47 (0.22-1.00)

0.28 (0.09-0.85)

0.54 (0.35-0.86)

1.22 (0.32-4.62)

2.06 (0.61-6.94)

Adjusted summary odds ratio 0.51(0.38-0.69); 0.01 0.10 1.0 10

2 - Arguments cliniques

Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345–53

Cohorte CESAME (20 000 pts)

Etude cas/témoins CCR antécédents

• 12 000 MC, 8 000 RCH – 95 cas antécédents à l‟entrée dans le cohorte (10 DHG, 85

CCR) 70% RCH, 30% MC

• Etude cas/témoin – 2 témoins par cas appariés sur age,sexe,étendue, ancienneté

– Etude multivariée en excluant 22 cas de diagnostics de CCR antérieurs ou contemporains du Dia de MCI

– CSP OR 9 [2 – 37] p=0,002

– Salicylés OR 0,37 [0,1-1] p=0,05

Adénocarcinome de l’intestin grêle

et maladie de Crohn

• Risque relatif x 30 (méta-analyse1)

• Inflammation ancienne, évoluant en moyenne depuis plus de 15 ans2

• Séquence inflammation-dysplasie-cancer 3

• Détection : – Symptômes : vigilance

– Imagerie ?

– Entéroscopie ?

• Prévention – Perspectives : – Dérivés 5-amino-salicylés4

– Objectif de la cicatrisation muqueuse ?

1 Canavan C et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1097-104

2 Palascak-Juif V et al. Inflamm Bowel Dis 2005;11:828-32

3 Watermeyer G et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1545-6

4 Piton G et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1730-36

Conclusions et messages

Fréquence du cancer de l’organe enflammé (côlon ++, grêle) dans groupes à risque

Options:

surveillance, colectomie

médicalement : ne rien faire ou 5-ASA

De toutes façons: traiter les signes (et lésions ?) inflammatoires

Conclusions et messages

Fréquence du cancer de l’organe enflammé (côlon ++, grêle) dans groupes à risque

Options:

surveillance, colectomie

médicalement : ne rien faire ou 5-ASA

De toutes façons: traiter les signes (et lésions ?) inflammatoires

Questions : quelle dose de 5-ASA ? (quel coût ?), sous-populations ? (que faire chez ceux qui vont bien)

Opinion d’experts

Conclusions et messages

Fréquence du cancer de l’organe enflammé (côlon ++, grêle) dans groupes à risque

Options:

surveillance, colectomie

médicalement : ne rien faire ou 5-ASA

De toutes façons: traiter les signes (et lésions ?) inflammatoires

Questions : quelle dose de 5-ASA ? (quel coût ?), sous-populations ? (que faire chez ceux qui vont bien)

Opinion d’experts