Cancerul colonului

7/27/2019 Cancerul colonului

http://slidepdf.com/reader/full/cancerul-colonului 1/25

1

47. Cancerul colonului

- epidemiologie- istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica,- simptomatologie,- diagnostic- evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE

Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane(locul doi în lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescutede morbiditate (aproximativ 3.5 milioane cazuri anual) şi mortalitate(circa 400000 pe an).

Incidenţa CCR în Europa este 58/100000 locuitori/an, iarmortalitatea de 30/100000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR esteîn creştere rapidă (dublarea incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!),atingând în 2000 o incidenţă de 17.74/100000 locuitori/an, care situează

România printre ţările cu frecvenţă medie a acestui neoplasm. CCR audevenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele bronho-pulmonar,dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4150 decese în 2002(19.05/100000 locuitori) [1]. În anul 2006, în Europa s-au înregistrat412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% dintotalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. • Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala

este operabilă în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu

recidive la distanţă [2].

ETIOLOGIE

Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:• Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la

pacienţii cu vârste de peste 50 ani, dar 3% dintr e acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani.

• Sexul : incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar

cancerele rectale sunt mai frecvente la bărbaţi.



Cancerul colo-rectal 2

• Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţiide rasă neagră.

• Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut),

tubulo-vilos (risc intermediar), vilos (risc crescut)• Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de

malignizare. Polipii de mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cucr eşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm determinând însă incidenţecrescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de malignizare aunui polip > 1 cm este de 2.5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.

• Fumatul : creşte riscul de adenoame/ CCR de 2.5 ori • Obezitatea • Dieta

: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi potreduce riscul de CCR . Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate seasociază cu un risc crescut.

• Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cuo reducere a riscului de adenoame recurente (studii randomizate)

• Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşteriscul de CCR

• Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au unistoric de colită ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată

ori cu vârsta: 3% la 15 ani de la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de 1.5-2 ori.

• Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric decancere colice la rude de gradul I.♦ Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul

Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [ flat-adenoma syndrome,FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.

♦ Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant ( penetranţă familială90%) caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive(sân, ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice(HNPCC), sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri dinaceeaşi familie, minim 2 generaţii succesive.

• Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân,endometru, ovar); expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papilomavirusuri pot determina CCR.

HISTOLOGIE

Tipurile histologice de cancer de colon includ:•

Adenocarcinoamele (majoritatea CCR)




• Carcinoamele mucinoase (coloide)• Carcinoamele cu celule “în inel cu pecete”• Tumorile schiroase

• Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină – prognostic tipic mainefavorabil decât variantele de adenocarcinom pur [4]

DIAGNOSTIC

A. Examen clinic

Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt: • colonul drept : durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă • colonul stâng : tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului

materiilor fecale• rect : rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă. • stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie.Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stăriigenerale, a prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5]. B. Investigaţii paraclinice

• Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografietoracică.

• Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenulhistologic, precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip).

• Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul îndublu contrast este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al polipilor.

• Examenul computer tomografic (CT) abdomino- pelvin: prezenţametastazelor hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de

penetraţie a peretelui colic. • Echografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor

mari, în special rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi echografiaendorectală poate preciza indicaţia de operabilitate şi defini grupul de

pacienţi ce beneficiază de chimio-radioterapie preoperatorie) [6] • Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea

recidivei.♦ Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi

detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şispecific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cudiferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şiTAG-72)

sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]




Tabel 8. BILANŢUL PRETERAPEUTIC ÎN CCR [8]

Standard:

- Anamneza; antecedentele familiale şi personale - Examen clinic general - tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)

- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone) - rect : rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone)

- Echografie abdomino-pelvină- Examen CT abdomino-pelvin

- rect : echografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii) - Radiografie toracică- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA) - Hemoleucograma completă, testele de coagulare - Probe hepatice şi renale

Opţional:

- Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie) - IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast) - Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ)

Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesită confirmarehistopatologică obţinută cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei.Trebuie specificaţi factorii de risc, inclusiv predispoziţia familială sauereditară, localizarea şi evaluarea histologică a tumorii.

Stadiul bolii si evaluarea risculuiStadializarea furnizează informaţii importante, cu valoare

prognostică, relevante pentru alegerea terapiei adecvate şi identificarea pacienţilor cu metastaze rezecabile.

Stadializarea preoperatorie necesită examen clinic complet,hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, dozarea antigenuluicarcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonară sau preferabil TCtorace, TC abdominal şi colonoscopia întregului intestin gros (este

necesar ă repetarea postoperatorie a colonoscopiei în cazul în care părţile proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizării preoperatorie).

Stadializarea patologică trebuie efectuată în conformitate cucerinţele sistemului TNM 2002, cu adăugarea opţionala a stadializăriiDukes modificată.

Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentaţi deantecedentele familiale, polipoza adenomatoasă familiala (FAP), FAPatenuată (AFAP), cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC),




antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colitaulcerativă cronică şi boala Crohn.

STADIALIZARE

Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemuluide stadializare TNM AJCC/UICC [9].

TABEL 9. CLASIFICAREA STADIALĂ TNM AJCC/UICC 2002 A CANCERELOR

DE COLON

T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi definită

To

fără evidenţa tumorii primare

Tis carcinom in situ T1 tumora ce invadează submucoasa T2 tumora ce invadează muscularis propria T3 tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă T4 tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează

peritoneul visceral

N (adenopatiile loco-regionale) Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită No fără metastaze în ganglionii regionali N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali

N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă,colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară

M (metastazele la distanţă) Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologicăCategoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice. pNo - Examinarea histologică a adenopatiilor regionale va trebui să includă minim 12 ganglioni.

Gruparea pe stadii Supravieţuire la 5 ani (%) Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat

Stadiul 0 Tis No Mo – – 100 Stadiul I T1 No Mo A A 93.2

T2 No Mo A B1 Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8 Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3Stadiul IV Orice T Orice N M1 – D 8.1

* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo)

Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002




TNM Stadiul Extensie

Tis N0 M0 0 Carcinom in situ

T1 N0 M0 I Mucoasa sau submucoasăT2 N0 M0 I Muscularis propria

T3 N0 M0 IIa Subseroasă/ţesut pericolic

T4 N0 M0 IIb Perforaţia peritoneului visceral sau invazia în alte organe

T1-2 N1 M0 IIIa ≤3 ggl invadaţi

T3-4 N1 M0 IIIb ≤3 ggl invadaţi

T1-4 N2 M0 IIIc ≥4 ggl invadaţi

Orice T orice N M1 IV Metastaze la distanţă

PRINCIPII DE TRATAMENT

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA

Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul decolon.• Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a

segmentului intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenajlimfatic; obţinerea de margini libere proximal, distal şi lateral areimportanţă capitală.

Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.Mortalitatea perio peratorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină.

• Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare,dimensiunea, extensia tumorii şi starea generală a pacientului, putândconsta în colectomie (dreaptă/ transversă/ intermediară/ stângă) saurezecţie sigmoidiană.

• Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic alacestora este foarte important pentru o stadializare precisă.

• Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţiaacută sau sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia

bolii metastatice. Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot f i ameliorate prinasocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunileleziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].




TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA

Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţinăutilizarea radioterapiei (RT) în tratamentul cancerelor de colon.

• RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu riscde recidivă: ♦ în stadiul B3 – cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor

vecine şi ganglioni negativi ♦ în stadiul C3 – ca în stadiul B 3, dar cu ganglionii regionali pozitivi♦ în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate♦ în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1]

În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi

supravieţuirea fără semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o tentativă de ameliorare arezultatelor terapeutice.

TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA

C. Chimioterapia adjuvantă

Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii10-15 ani. În baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluziicu privire la chimioterapia (CHT) adjuvantă: • CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de

recidivă (63% vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şisupravieţuirea absolută cu 10-15%. Oricare dintre regimurile utilizateoferă rezultate echivalente.

• Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă;această opţiune poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi,cu caracteristici de risc crescut:♦ bine stabilite – debut prin ocluzie intestinală

– perforaţia peretelui intestinal – aderenţă tumorală♦ mai puţin certe – tumori puţin diferenţiate

– invazie venoasă/ limfatică/ perineurală – valor i crescute preoperator ale AFP [10]

• Tratamentul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, cuefecte secundare minime), dar beneficiul terapeutic este redus(ameliorare a su pravieţuir ii de 3-4%)

• Asociaţia 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţinereducerea cu 41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii

generale) [11,12].




• Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 lunieste echivalentă cu administrarea timp de 12 luni.

• Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu

administrarea de doze mari (200-500 mg/m2

) de AF. • Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă:

administrarea 5-FU în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cuAF low-dose, faţă de administrarea 5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri lafiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de toxicitate al acestorregimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai frecvente cu pr otocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă înadministrarea săptămânală) (Tabel 10).

• Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin,irinotecan, tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte ovaloare ca tratament adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă înstudiile clinice [13].♦ Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi

neurologice reversibile.♦ Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de

cancere de colon♦ Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă,

capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind oalternativă la pacienţii care nu sunt susceptibili să tolereze 5-FU, AF şi oxaliplatin.

♦ Asociaţia irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL) administrată în adjuvanţă la pacienţii cu cancere de colon în stadiul III nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şinici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cutratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 – studiu randomizat de fază III, 1264

pacienţi – a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsescobligatoriu şi în terapia adjuvantă).

Tabel 10. PROTOCOALE DE CHT ADJUVANTĂ ÎN CANCERUL DE COLON

Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)

Acid folinic 20 mg/m2

I.V. (bolus, 10´ înainte de 5-FU) zilele 1-55-Fluorouracil 425 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1-5Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)

Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,365-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (bolus 1h, după AF) zilele 1,8,15,22,29,36 Se repetă la fiecare 8 săptămâni (4 cicluri).

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)

Acid folinic 500mg/m2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36

5-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36

Oxaliplatin 85 mg/m

2

I.V. zilele 1,15,29 Se repetă la fiecare 8 săptămâni (3 cicluri).




Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)

Capecitabina 1250 mg/m2 x 2/zi P.O. zilele 1-14

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri).

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004) Oxaliplatin 85 mg/m2

I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 Acid folinic 200 mg/m2

I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 15-Fluorouracil 400 mg/m2

I.V. (bolus 2-4’) zilele 1-2 apoi 600 mg/m2

I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2Se repetă la fiecare 2 săptămâni (12 cicluri).

D. Chimioterapia loco-regională adjuvantă

• Administrarea intra-tumorală de 5-FU nu a făcut proba unei eficacităţi particulare

•

5-FU poate fi administrat intra-portal♦ Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativă a numărului metastazelorhepatice şi creşterea supravieţuirii după perfuzia por tală continuă cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244 pacienţi). Alte 3 studii (>1500 pacienţi) nu au obţinut rezultate semnificative [16].

Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo(stadiul III, Dukes modificat C1-3) (I,A). Chimioterapia ad juvantă poate fi luată în consideraţie la anumite cazuriselectate cu ganglioni negativi (stadiul II), în special la pacienţii cu risccrescut de recidivă. Printre factorii cunoscuţi de risc în stadiul II CCRsunt: T4, adenocarcinom slab diferenţiat/nediferenţiat, invazie vascularăsau limfatică, obstrucţie sau perforaţie tumorală la momentuldiagnosticului iniţial şi > 12 ganglioni invadaţi (II,A). Opţiunile terapeutice în adjuvanţă includ perfuzii cu asociaţii pe bază de5-fluorouracil (5-FU), cu sau fără oxaliplatin. Capecitabina este cel puţinla fel de eficace ca administrarea în bolus a 5-FU/leucovorin (LV) (II,A).5-FU/LV plus oxaliplatin ameliorează semnificativ supravieţuirea la 3ani comparativ cu 5-FU/LV[17].

Tratamentul adjuvant optim în CCR rămâne a fi definit. Fiecare noumedicament a adus un beneficiu minim, asociat însă cu costuri şitoxicitate crescute! Viitorul va pune cu precădere accentul pe stratificarea pacienţilor înfuncţie de factorii de risc moleculari, deoarece este evident că existăfenotipuri mai agresive corelate cu riscul crescut de metastazare. Pânăatunci, în practica clinică sunt utilizaţi ca factori de decizie terapeutică: statusul ganglionar , prezenţa ocluziei, perforaţia tumorală şi invazia




limfo-vasculară. Alţi factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleţia 18q, regiunile conţinute în gena supresoare DCC , supraexpresia

markerului X , polisomia şi mutaţiile receptorului EGF sunt în curs de

investigaţie ca elemente de decizie în alegerea celei mai bune terapiiadjuvante în cancerele de colon [18]. E. Chimioterapia paliativă

Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru metastazeleunice hepatice sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate aveaîn vedere CHT loco-regională. Prima linie de chimioterapie paliativă trebuie administrată precoce şiconstă din 5-FU în diferite protocoale şi scheme de administrare;regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt în general mai puţin toxice decât

cele în bolus. Fluoropirimidina orală capecitabina este o alternativă pentru 5-FU perfuzabil (I,B).Se vor avea în vedere asociaţiile cu irinotecan sau oxaliplatin, caredetermină rezultate superioare (II,A).Administrarea noilor agenţi moleculari ţintiţi (ex. anticorpii monoclonaliîmpotriva VEGF şi EGFR) în asociaţie cu chimioterapia ar putea fi luatăîn considerare la anumiţi pacienţi foarte atent selectaţi. Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luată în

considerare la pacienţi selectaţi cu status bun de performanţă menţinut[28].

Chimioterapia este indicată în funcţie de natura tumorii, statusul de performanţă, vârsta şi preferinţele pacientului.În formele metastatice întârzierea administrării CHT până la apariţiasimptomelor face prognosticul şi mai nefavorabil !• Monoterapia cu 5-FU determină rate de răspuns (RR) de 20-25% şi o

supravieţuire mediană de 8-12 luni în CCR avansate; modularea 5-FU

cu AF în asociaţiile Mayo Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan(Tabel 11) determină rezultate asemănătoare în termenii răspunsului şisupravieţuirii. Profilul toxic al acestor protocoale diferă, mielosupresiafiind mai frecventă în cazul administrărilor zilnice în bolus, iar diareeaşi mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Răspunsultrebuie evaluat după un interval scurt de timp (cel mult 8-14săptămâni).

• Asocierea 5-FU cu noii agenţi citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT,

raltitrexed) conduce la rate de răspuns crescute, fără dovada certă a




ameliorării supravieţuirii; toxicitatea secundară este considerabilă şi poate compromite scopul paliativ al tratamentului.♦ Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determină RR de 35-45%, supravieţuire fără

progresie de 7 luni şi a probat o ameliorare a supravieţuirii generale (numai înstudiile de fază II), cu preţul unei toxicităţi severe (diaree grad IV şineutropenie).

Tabel 11. PROTOCOALE DE CHIMIOTERAPIE RECOMANDATE ACTUAL ÎN

CCR METASTATIC

De Gramont

Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2 5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-25-FU 600 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2

Se repetă la fiecare 2 săptămâni. RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lungă (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificată comparativ cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel 10)

Se administrează până ce boala progresează sau toxicitatea devine intolerabilă.

Mayo Clinic (vezi Tabel 10)

Se administrează la fel ca şi în adjuvanţă, sau cu doze de 5 -FU de 370 mg/m²/săptămână I.V., timpde 30 săptămâni.

5-FU monoterapie (perfuzie continuă)

5-FU 750 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-7,22-29,34-41... sau

5-FU 2600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29...sau 5-FU 50-300 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilnic**Se administrează continuu până la apariţia semnelor de toxicitate (mucozită, eritrodisestezie, diaree), sau timp de4 săptămâni urmat de o săptămână pauză.

Irinotecan monoterapie

Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22 Se repetă la fiecare 6 săptămâni.

IFL (Saltz)

Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36) Leucovorin 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36) 5-FU 400-500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36) Se repetă la fiecare 6 -8 săptămâni. RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17.4 vs. 14.1 luni)comparativ cu 5-FU/AF.

FOLFIRI

Irinotecan 180 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) ziua 1Leucovorin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1 5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi

2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 46h) zilele 1-2Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

FOLFOX4

Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) ziua 1




Leucovorin* 200 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) zilele 1-25-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi

600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 22h) zilele 1-2Se repetă la fiecare 2 săptămâni. *Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu

serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%.

FOLFOX6

Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1Leucovorin 400 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 15-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi

2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

Capecitabină monoterapie

Capecitabină 2000-2500 mg/m² P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate.

CAPOX (XELOX)

Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1Capecitabină 2000 mg/m2

P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

UFT + AF

UFT* 100 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28 Acid folinic 30 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28Se repetă la fiecare 5 săptămâni. *Doza de UFT se referă la componentul tegafur (Dmax 600 mg/zi).

IROX

Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2 Irinotecan 80 (200mg)/m² I.V. (perfuzie 30´) ziua 1(,8,15) Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF).

AIO

Irinotecan 80-100 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36) Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36) 5-FU 2300 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36) Se repetă la fiecare 6 -8 săptămâni.

Douillard

Irinotecan 180 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 1

Leucovorin 200 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-25-FU 400 mg/m2

I.V. (bolus) zilele 1-2600 mg/m2

I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

5-FU/LV + bevacizumab

Acid folinic 500mg/m2 I.V. zilele 1,8,15,22,29,36

5-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36

Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90’) zilele 1,15,29 Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.




TRATAMENTUL SISTEMIC: NOILE TERAPII

În ultimii ani, noi molecule „inteligente” s-au adăugat la arsenalulterapeutic utilizat în cancerele de colon; o parte dintre acestea şi-audemonstrat deja utilitatea în tratamentul CCR metastatic.• Cetuximab este un anticorp himeric care vizează receptorul factorului

epidermal de creştere (EGFR), activ în CCR metastatice refractare lachimioterapia cu irinotecan.♦ În prima linie de tratament, studiile de fază II, nerandomizate au demonstrat rezultate

promiţătoare când cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI întumorile ce exprimă EGFR.

♦ Mai multe studii mari sunt planificate în SUA şi Europa pentru evaluarea rezultatelor

FOLFOX ± cetuximab în adjuvanţă (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienţii cu CCR stadiiII-III operaţi radical) [14,15].

♦ Cetuximab + irinotecan ameliorează supravieţuirea faţă de cetuximab singur în cazurilede CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI ameliorează TTP şi RRvs. FOLFIRI în linia I de tratament (studiul CRYSTAL).

• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care ţinteştereceptorul factorului vascular endotelial de creştere (VEGF), esenţial

pentru angiogeneză.♦ Studiile randomizate au demonstrat creşterea eficacităţii când bevacizumab este asociat cu

FOLFIRI şi 5-FU/AF în prima linie de tratament a CCR metastatice şi cu FOLFOX în

linia a doua. Două studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCRconţinând bevacizumab sunt în curs de desfăşurare (NSABP C-08 şi AVANT).

♦ Bevacizumab asociat chimioterapiei ameliorează supravieţuirea atât în linia I (cu IFL sau5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), cât şi în linia a II -a detratament în CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).

Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în principal metastaze hepatice), care netratată determină o supravieţuiremediană de 5-6 luni [21]. Cei cinci agenţi care s-au adăugat într -o succesiune rapidă la panopliaterapeutică a CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab,cetuximab) au dublat supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10la 20 luni), faţă de rezultatele obţinute cu asociaţia 5-FU/AF. Alegereatratamentului se bazează pe eficacitate, profilul toxic şi preferinţa pacientului [23]. • Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe

dubla asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, caretrebuie asociate cu bevacizumab. Este bine cunoscut că după eşecul

unui regim de tip irinotecan+5-FU în prima linie se va continua în linia




a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece oxaliplatin nu estefoarte eficace ca monoterapie [24].

• Fluoropirimidinele orale (capecitabină şi UFT) au demonstrat o

eficacitate similară cu regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă deadministrare şi ameliorarea calităţii vieţii• Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea

crescută a pacienţilor la complicaţii postoperatorii, motiv pentru careaceasta trebuie efectuată la interval de 4-6 săptămâni înainte sau dupăchirurgie.

Tabel 12. PROTOCOL DE PRESCRIERE A TRATAMENTULUI CU

BEVACIZUMAB

Criterii de includere

- pacienţi cu CCR metastazat, ca linia I de tratament - în asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX - în unităţi sanitare a căror dotare permite administrarea, şi unde boala poate fi corect urmărită(criterii RECIST) - pacienţi cu speranţă de viaţă >6 luni, funcţie renală şi hepatică adecvată, rezervă medularăcorespunzătoare, metastaze inoperabile

Criterii de excludere

- cardiopatie ischemică, HTA necontrolată, terapie zilnică cu aspirină (>300mg/zi) sau anticoagulant

- intervenţie chirurgicală majoră la < 1 lună de la începutul tratamentului - ulcer gastric/duodenal activ - tumora colonică neoperată - pacienţii necomplianţi - metastaze cerebrale

Dozare

- bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI - bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m2, ziua 1, şicapecitabină 1000 mg/m2

x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni.

Monitorizarea pacienţilor sub tratament

- evaluarea neoplaziei după criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)

- analize hematologice şi biochimice în limite adecvate contiuarea terapiei

Criterii de întrerupere a tratamentului

- progresia bolii - toxicităţi inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justifică scăderea prea marcată a calităţii vieţii)

F. Chimioterapia intra-arterială hepatică

Reprezintă o modalitate de tratament local al pacienţilor cu metastazehepatice de cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.




Citostaticele cu metabolizare hepatică rapidă (ex. 5-FU, FUDR) permit ocreştere a timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducereatoxicităţii sistemice, atunci când sunt injectate în artera hepatică. •

Tehnica actuală presupune instalarea chirurgicală a unui cateter înartera gastro-duodenală şi eventual ligatura arterei pilorice şicolecistectomia pentru evitarea colecistitei şi ulcerelor chimice;cateterul se racordează la o pompă implantabilă sau la o cameră sub-cutanată perfuzabilă printr -o pompă externă.

• Chimioterapia intra-arterială hepatică este grevată de toxicitateimportantă: hepatită chimică, scleroză biliară, tromboză de cateter,hemoragie digestivă.

Chimioterapia intra-arterială hepatică rămâne în studiu, datorită acţiunii

sale modeste asupra supravieţuirii, toxicităţii şi costului său ridicat, precum şi incapacităţii de a împiedica dezvoltarea altor metastazehepatice.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ

STADIUL 0

• Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţiasegmentară de colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin

excizia locală). STADIUL I

• Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică. STADIUL II

• Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză. • CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în

cadrul unor trialuri.Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţiecompletă, perforaţie) prezintă un risc crescut de metastazare postoperator, nu există argumente conform cărora chimioterapia s-arasocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26].

STADIUL III

Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilorimplicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mailungă faţă de cei cu ≥ 4 ganglioni cu metastaze. Opţiunile terapeutice sunt: • Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza




• Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienţii ce nu sunt candidaţi pentru studii clinice)

• Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice)

[26]. STADIUL IV

• Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuir ide 20-30%.

• Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung. • Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau

antraciclină poate determina răspunsuri obiective la nivelulmetastazelor hepatice, dar fără creşterea supravieţuirii în comparaţie cuchimioterapia sistemică

• Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizareaintrahepatică şi radioterapia interstiţială.

Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii alefuncţiilor hepatice şi scleroză biliară fatală.• Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată

standard♦ RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii ♦ IFN-α asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic

• Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la pacienţii în progresie după 5-FU, fiind considerat standard pentru acestgrup de pacienţi

• UFT (Tomudex®) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în bolus [26,27].

Prima linie de terapie va fi administrată precoce şi va consta din 5-fluorouracil în variate asociaţii şi scheme. Regimurile cu 5-FU în perfuzie lungă sunt mai puţin toxice de cât regimurile cu bolus.Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativă la administrareaîn bolus de 5-FU/LV (I, B).Asociaţia 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determinăsupravieţuri mai lungi decât 5-FU/LV (II, A). Anticorpii monoclonali anti-factor de creştere endotelial trebuie luaţi înconsiderare la anumiţi pacienţi selecţionaţi atent. Bevacizumab creştesupravieţuirea generală şi supravieţuirea fără progresie în pima linie detratament în asociere cu regimurile pe bază de irinotecan. Cetuximab în




asociere cu irinotecan este activ la pacienţii cu CCR metastatic, refractarila irinotecan.Chimioterapia de linia II trebuie avută în vedere la pacienţii care îşi

menţin un bun status de performanţă (I,A)”[29].Tabel 12. PLANURI DE TRATAMENT UTILIZATE ÎN CANCERUL DE COLON

METASTATIC [3]

Linia I

FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX FOLFIRI 5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX în asociaţie cu bevacizumab

Alte regimuriCapecitabina (Xeloda®) monoterapie Irinotecan monoterapie (350 mg/m2) sau IFL XELOX (oxaliplatin şi capecitabină) XELIRI (Irinotecan şi capecitabina) 5-FU monoterapie, perfuzie continuă

Linia a II-a

Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI) Cetuximab monoterapie sau în asociaţie cu irinotecan

Tratamentul actual al CCR avansate reprezintă o expunere continuuă latoţi agenţii activi, incluzând 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin şi bevacizumab; aceasta va conduce la avantajul maxim de supravieţuire,estimat actual la o medie >2 ani. Complexitatea alegerilor terapeutice şi supravieţuirile pe termen lungactuale obligă la individualizare terapiei; aceasta presupune utilizareatuturor agenţilor activi în cursul tratamentului, ţinînd cont de un echilibrucorect între eficacitatea şi toxicitatea regimurilor alese la fiecare etapă detratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice actuale vor lua înconsiderare terapii tip „stop & go”, intervale de menţinere a terapiei,intervalele fără terapie ca şi reutilizarea agenţilor chimioterapeutice prealabil folosiţi, astfel încît conceptul liniilor convenţionale de tratamentdispare, evoluând spre un sistem de tratament continuu [27].

BOALA RECIDIVATĂ

Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opţiunile terapeutice includ[26]:

• Rezecţia chirurgicală a recidivei locale




• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate hepatice, pulmonare,ovariene

• Radioterapia paliativă

• Chimioterapia paliativă (fluoropirimidine cu modulare biochimică, perfuzii continue, fluoropirimidine orale, citostatice noi)• Terapii biologice (numai în cadrul unor studii clinice)

Bibliografie

1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical

oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201. 2. Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi

practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.

3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.

4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. NewYork: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942

5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, RosenbergSA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins, 2005:1061-1109.

6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina

oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S,

Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.

8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR,

Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMPOncology, 2004:323-357.

9. UICC/AJCC – Cancer ele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilormaligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.

10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.

11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.

12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer . Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv39-iv41.

13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American

Society of Clinical Oncology 41st annual meeting , 2005:260-263. 14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.

Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62. 15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,

clinică, prevenţie. Iaşi: Editura „Gr.T.Popa”, 2003:262-294. 16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir

2003;107(4):752-775. 17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant

treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17. 18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th

International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer

chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293. 20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metas tatic colorectal cancer. În:

Proceedings Book of the 17 th

International Congress on Anti-Cancer Treatment , Paris 2006:147-152.




21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer . În: Proceedings Book of the

15th International Congress on Anti-Cancer Treatment , Paris 2004:35-38. 22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5 -FU/leucovorin improves

survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274. 23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as

first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938 -2947 24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şistandarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.

25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.2007, www.nccn.org

26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP MedicaOncology 2007:339-365.

27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines oftreatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd AnnualMeeting 2007:224-228.

28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment andfollow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.

29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.

http://www.nccn.org/










Cancerul colorectal avansat:

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şimonitorizare

E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira

2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1 Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61 – iv63, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp130

Incidenţa

În anul 2006, în Europa s-au înregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceeace reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru217.400 decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacienţise prezintă de la debut cu metastaze şi aproximativ 50% din pacienţii cu neoplasm de colonvor dezvolta ulterior metastaze.

Diagnostic

Suspiciunea clinică de boală metastatică trebuie întotdeauna confirmată prin exameneradiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatică şiradiografie toracică.

În general, prima apariţie a unei metastaze trebuie confirmată citologic sauhistopatologic. Acest examen poate fi omis doar în cazul în care originea leziunilor este clară(imaginea este compatibilă cu metastaze hepatice sau pulmonare, a apărut după 2-3 ani de ladiagnosticarea tumorii primare, la pacienţi cu risc crescut). Evaluarea stării generale, afuncţiei diferitelor organe şi a patologiei asociate sunt factori determinanţi ai strategieiterapeutice la pacienţii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic.

Stadializare si strategia terapeutica Pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de intervenţia chirurgicală cu viza potenţial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografică atoracelui şi abdomenului. Starea generală a pacientului (inclusiv statusul de performanţă) esteun important factor pronostic şi predictiv. Se recomandă efectuarea suplimentară a altorevaluări necesare a fi făcute înaintea unor intervenţii chirurgicale ample toracice sauabdominale cu intenţie curativă. Examinarea FDG-PET poate furniza informaţii suplimentarevaloroase în cazul leziunilor cu aspect incert şi poate identifica noi leziuni în cazul în care se

planifică rezecţia metastazelor.Alegerea opţiunii terapeutice optime trebui dezbătută în cadrul unei comisii

multidisciplinare, mai ales dacă sunt diagnosticate metastaze potenţial rezecabile.




Tratament

Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastaze unicehepatice sau pulmonare.

După rezecţia completă a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieţuirea la 5ani este în jur de 25-35% [II,A]. Rezecţia parţială paliativă a leziunilor nu pare a aduce

beneficii. Este în curs de evaluare utilitatea ablaţia cu radiofrecvenţă în asociere cutratamentul sistemic, ca o terapie alternativă sau complementară rezecţiei chirurgicale ametastazelor hepatice, în cazul în care aceasta nu este posibilă sau completă.

În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5-Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungeşte supravieţuirea fără progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrată3 luni (şase cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor.

Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate dupăchimioterapie, iar în această situaţie trebuie luată în discuţie intervenţia chirurgicală de către oechipă multidisciplinară (diminuarea doar a numărului de metastaze nu poate fi luată înconsiderare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic în remisiune completă

conţin încă celule tumorale viabile). Combinaţiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Există puţine date referitoare la combinaţia de treimedicamente citotoxice, dar acestea susţin o creştere a ratei de rezecabilitate după utilizareacombinaţiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, deşi preocuparea privind toxicităţile limiteazăutilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate. Combinaţia dintre doua medicamentecitotoxice asociate cu cetuximab la pacienţii fără mutaţii KRAS (wild-type) sau cu

bevacizumab pare să crească rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniţial nerezecabile.Chimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din

fluoropirimidine (5-Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) în variatecombinaţii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabină şi uracil-tegafur(UFT)/LV în monochimioterapie reprezintă o alternativă la administrarea intravenoasă de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoaşte încă profilul lor de siguranţă şi eficienţa faţă de 5-FU.

Combinaţia chimioterapică dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină rate de supravieţuire superioară faţă de5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficienţă similara, dar diferă în ceea ce priveşte

profilul de toxicitate: alopecia şi neutropenia apar mai frecvent la pacienţii trataţi cuirinotecan, în schimb neuropatia apare mai frecvent după oxaliplatin (I, B). Doua studii(FOCUS şi CAIRO) au arătat că combinaţia de chimioterapice nu a fost superioarătratamentului secvenţial, astfel încât iniţierea cu fluoropirimidine monoterapie rămâne untratament viabil la pacienţi selecţionaţi, cu status de performanţă modificat (I, B). Cu toateacestea, atunci când se doreşte obţinerea unui răspuns obiectiv (ca de exemplu atunci când se

are în vedere rezecţia chirurgicală a metastazelor) combinaţia de agenţi chimioterapici rămâneopţiunea terapeutică cea mai bună (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente(fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) în diferite secvenţe, conduce la cea mai lungăsupravieţuire.

Combinaţia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă cu eficienţăechivalentă la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaţiacapecitabina/irinotecan (2000mg/m2/zi şi 250 mg/m2 administrată la 3 săptămâni) este maitoxică decât 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat în forma saoriginală. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puţin toxic, menţinându-şi totuşi eficienţa.

Durata optimă a chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic rămâne controversată.Există două opţiuni: chimioterapia se administrează o durată fixă de timp, fie se administrează

până la progresie sau până la toxicităţi intolerabile. Dacă apar toxicităţii cumulative sau dacă s-a obţinut controlul bolii, combinaţiile de chimioterapice se pot întrerupe, sau se pot ajusta




dozele utilizate. Tratamentul de întreţinere cu fluoropirimidină în monochimioterapie dupăadministrarea unei combinaţii chimioterapice prelungeşte DFS [I, B]. Reintroducerearegimurilor combinate se indică de obicei la momentul progresiei.

Chimioterapia de linia a II-a este indicată pacienţilor cu status de performanţă bun. La pacienţii care progresează după monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament

constă din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia după tratament cu FOLFOXimpune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar după progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomandă FOLFOX ca a doua linie de tratament.

La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luată în considerareadministrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta creştesupravieţuirea şi DFS în prima linie de tratament, în asociere cu 5-FU/LV şi irinotecan şi încombinaţie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea şi DFS în combinaţie cuFOLFOX în a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea fără semnede progresie în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatin în prima linie de tratament acancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de câtevaefecte adverse de clasă şi anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sângerări ale

mucoasei, perforaţii ale mucoasei şi scăderea capacităţii de vindecare a rănilor. Pacienţii cuvârsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc şi mai mare de aface tromboze arteriale în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markerimoleculari validaţi, predictivi pentru răspunsul la tratamentul cu bevacizumab.

Cetuximabul şi panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficienţi ca monoterapie încancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a arătat că cetuximabul creştesupravieţuirea pacienţilor chemorezistenţi, în comparaţie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B].Studiul care a utilizat panitumumab nu a arătat o diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea,deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un braţ pe altul. Combinaţia cetuximabirinotecan este mai activă decât monoterapia cu cetuximab la pacienţii chimiorezistenţi. Nuexistă studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitateacetuximabului şi panitumumabului este confirmată la pacienţii fără mutaţii KRAS [II, A].Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii KRAS.Combinaţia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu tumorichimiorezistente, fără mutaţii KRAS, care pot tolera acest tratament.

Eficacitatea combinaţiei FOLFIRI este crescută în prima linie de tratament atunci cândcetuximabul se asociază cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii fără mutaţii KRAS.

Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienţilor trataţi un rash acneiform.Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorpchimeric care produce mai frecvent reacţii alergice decât anticorpul monoclonal umanizat

panitumumab.

Evaluarea răspunsului

Se recomandă anamneză, examen fizic, determinarea valorii antigenuluicarcinoembionar dacă iniţial valoarea acestuia a fost crescută şi examen CT al regiuniiafectate după 2-3 luni de chimioterapie paliativă [IV].

Bibliografie

1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared withfluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised

trial. Lancet 2000; 355: 1041– 1047.




2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovor in and fluorouracil with or without oxaliplatinas first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 2938 – 2947. 3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequencein advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229 – 237. 4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and

leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. BrJ Cancer 2004; 90: 1190 – 1197. 5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil bycontinuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet1998; 352: 1407 – 1412.8. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212 – 2221. 9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, andleucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335 – 2342. 10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan

in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337 – 345. 11. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-goin advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394 – 400.12. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabina plus oxaliplatincompared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectalcancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006 – 2012. 13. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusionalfluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomizedtrials. Clin Oncol 2008; 26: 5910 – 5917.

14. Saltz LB, Clarke S, Dı´az-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-basedchemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J ClinOncol 2008; 26: 2013 – 2019. 15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecanin irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337 – 345. 16. Jonker D, O’Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. NEngl J Med 2007; 357: 2040 – 2048. 17. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus bestsupportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractorymetastatic colorectal cancer. JClin Oncol 2007; 25: 1658 – 1664. 18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 1626 – 1634.




Documents

Cancerul colonului