7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

1/97

UNIVERSITATEA DIN PITETIFACULTATEA DE TIINESPECIALIZAREA ASISTEN MEDICAL

~DISERTAIE~ngrijiri acordate n cancerul

ovarian

Coordonator tiinifi!Conf "ni# dr Mi$ai %& MAN

A'(o)#*nt!Andr**a DUMITRESCU

PITETI +,--

1

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

2/97

PARTEA I

FUNDAMENTAREA STIINTIFICA

CAPIT.LUL I

Can*r") d* o#ar / %*n*ra)itati

Cancerul de ovar este o afectiune depistata tardiv (avand o

simptomatologie nespecifica), cu o evolutie naturala rapida si reaparitia

frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat radical. Din aceste

motive, cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer

la femei, iar in tara noastra a doua dupa cancerul de col uterin. De aceea, seincearca gasirea unor noi metode pentru depistarea cat mai precoce a acestei

neoplazii.

I& E0id*1io)o2i*

Cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la

femei si in multe tari prima cauza de deces prin cancer genital; in tara

noastra ocupa locul al doilea dupa cancerul de col uterin.

2

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

3/97

Cele mai inalte rate ale incidentei cancerului ovarian au fost raportate

in tarile puternic industrializate, incidenta mergand paralel cu gradul de

urbanizare si industrializare (exceptie Japonia, unde rata incidentei acestei

afectiuni este printre cele mai scazute din lume).

Cancerul ovarian afecteaza in cea mai mare masura femeile tinere si

de varsta medie, dar poate sa apara la orice varsta, inclusiv la fetite. a

nastere fiecare fetita are un risc de !"#$ de a dezvolta in cursul vietii o

tumoare ovariana si aproximativ 1!$ din aceste tumori vor fi maligne.

Cancerul ovarian este o afectiune depistata in stadii avansate deevolutie (mai ales stadiile %% si %%%). De remarcat evolutia naturala rapida a

bolii si reaparitia frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat

radical.

II& Etio0ato2*nia an*r")"i o#arian

&umerosi factori au fost implicati in patogeneza cancerului ovarian'

factorii de crestere ai celulelor epiteliale ovariene, factorii ormonali,

oncogenele, antioncogenele si anomaliile cromozomiale.

-& Fatori d* r*(t*r* ai *)")*)or *0it*)ia)* o#ari*n*

ai multe studii au aratat ca frecventa ovulatiei este asociata cu

cresterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. *vulatia este

insotita de lezarea suprafetei epiteliului ovarian. +cest epiteliu trebuie sa

prolifereze pentru a vindeca leziunea asociata ovulatiei si, prin urmare,

ovulatia este insotita de producerea unor factori de crestere (-"a " factor

de crestere transformant si %"/ " interleu0ina /) care intensifica cresterea

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

4/97

sisau diferentierea celulelor epiteliale ovariene. Cand celulele epiteliului de

suprafata se divid, ele se comporta ca si celulele 3stem4, mai de graba

generative decat regenerative.

5robabil, proliferarea repetitiva a celulelor epiteliului ovarian asociata

cu ovulatia contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin cresterea

riscului unui accident genetic (eroare in replicarea +D&) care ar putea

contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.

Diviziunea celulara creste probabilitatea mutatiilor (in cazul in care se

divide o celula, cele 2 celule fiice au potential egal de crestere ulterioara;daca in celula 3susa4 intervine o mutatie, celulele fiice vor purta aceasta

mutatie, ca atare vor aparea un numar din ce in ce mai mare de celule cu

aceasta modificare). 5e de alta parte intr"una din celulele fiice care poarta o

mutatie la un moment dat poate sa mai apara o alta modificare (mutatie) si,

prin urmare, probabilitatea de mutatii aditionale intr"o celula continand de6a

o mutatie, va fi crescuta. +semenea mutatii vor activa protooncogene sau

inactiva genele supresor tumorale.

Ca argumente in favoarea acestei ipoteze ar fi ca 78$ din cancerele

ovariene apar ca rezultat al transformarii maligne a celulelor din care este

alcatuit epiteliul de suprafata al ovarului, si ca intreruperea ovulatiei prin

sarcina sau contraceptive orale se asociaza cu scaderea riscului de cancer

ovarian.

actorii de crestere implicati in etiologia cancerului ovarian ar fi'

factorul de crestere 9"transformant (-"9); factorul de crestere epidermal

(:-); factorul de necroza tumorala" (&"); interleu0ina"1 (%"1);

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

5/97

factorul de stimulare a coloniilor de macrofagemonocite ("C=);

interleu0ina"/ (%"/); factorul de crestere fibroblastica (-); substanta

inibitorie mulleriana (%=). >nii dintre acesti factori de crestere au rol

stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale (:-, -,cito0inele"%"1, %"/), altii au rol inibitor asupra cresterii celulelor

epiteliale ovariene (-", -"9) " rol care este anulat sau depasit, altii

sunt produsi ciar de celulele neoplazice aparute, avand rol in intensificarea

cresterii celulelor tumorale ("C=, -"C=, %"1, &", %"/).

ransductia semnalului la nivel celular pentru factorii de crestere este

realizata prin tirozinprotein0inaze si serintreoninprotein0inaze.

+& Fatori $or1ona)i

*bservatiile conform carora cancerul ovarian este o boala mai

frecventa in perioada ce urmeaza climaxului si este asociata cu nuliparitatea

au dus la formularea ipotezei implicarii ormonale in etiologia bolii.

?ormonii steroizi, ormonii peptidici si factorii de crestere peptidici au

potentialul de a influenta cresterea normala sau neoplazia celulelor

epiteliului de suprafata ovarian.

a. Hormonii steroizi. :xista cinci clase ma6ore de ormoni steroizi'

androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. +cesti

ormoni actioneaza prin legarea lor de receptorul intracelular de inalta

afinitate si specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului desuprafata al ovarului normal, dar si patologic (cancer ovarian).

+rgumentul important al rolului ormonilor steroizi in aparitia

cancerului ovarian este legat de faptul ca tumorile ovariene prezinta trasaturi

!

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

6/97

istologice similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu

ale endometrului (tumorile endometrioide) si ale endocervixului (tumorile

mucinoase). Deoarece aceste tesuturi raspund in mod normal la estrogeni a

fost studiat mai mult rolul acestora in cancerul ovarian.

" 5rezenta receptorilor estrogeniciin epiteliul de suprafata ovarian a aratat

ca estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, in timp ce

antiestrogenii sunt inibitori ai cresterii. ai multe studii au demonstrat

prezenta receptorilor estrogenici intr"un procent ridicat in tumorile ovariene

(estrogenul stimuland cresterea celulelor neoplazice ovariene).

- Progesteronul, pentru care exista receptorii la nivelul celulelor epiteliului

ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de

edroxiprogesteron acetat).

- Androgeniiau rol in etiologia sisau progresia cancerului ovarian (exista

receptori pentru androgeni in celulele neoplazice ovariene).

b. Hormonii peptidici. +cesti ormoni reprezentati de ormonii pituitari,

ormonul luteinizant (?), ormonul stimulativ folicular (=?), ormonul

gonadotrofinic corionic (?C-) sunt crescuti un numar de ani dupa instalarea

menopauzei.

Celulele epiteliului ovarian de suprafata normal sunt stimulate in ceea ce

priveste cresterea in vitrode ?, =?, ?C-. Daca aceste molecule suntmitogene pentru epiteliul de suprafata ovarian transformat neoplazic, ele pot

avea impact indirect in initierea sau progresia cancerului ovarian.

/

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

7/97

CAPIT.LUL II

A(0*t* d* ono'io)o2i* i 2*n*ti3 a an*r")"i o#arian

4& .no2*n*)*

%n cancerul ovarian a fost descrisa exprimarea aberanta a unor

oncogene'HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. +cestea sunt situate diferit in

celula ovariana si au rol biologic diferit. +stfelHER-2/neu sifmscodifica

moleculele receptorului transmembranar implicate in legarea ligantului, ras

sunt proteine la nivelul membranei interne implicate in transductia

semnalului, iar myc, myb, junsunt proteine reglatoare ale transcriptiei

nucleare.

5rin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri

fiziologice diferite in procesele de crestere si diferentiere celulara. +ceste

activitati sunt perturbate prin mutatie sau supraexpresie, rezultand fenotipuri

transformate.

Gena HER-2/neua suscitat mai multa atentie. :piteliul ovarian

normal prezinta o exprimare scazuta sau moderata de ?:@"2neu. :a este

supraexprimata in cancerul mamar (8$), supraexpresia fiind corelata cu un

prognostic sever. +ceeasi oncogena poate fi utilizata ca mar0er in cancerul

ovarian. =upraexpresia ei poate fi avanta6oasa pentru celulele tumorale prin

cresterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la actiunea & sau acelulelor +A"celule 0iller activate de linfo0ine).

+lta oncogena supraexprimata in cancerul ovarian este c-fmscare

codifica un receptor pentru factorul de crestere (receptor pentru "C=).

#

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

8/97

5& Antiono2*n*)*

* alta leziune genetica implicata in geneza si dezvoltarea cancerului

ovarian este pierderea functiei normale agenei p!. +ceasta gena, de pe

cromozomul 1#p, este o gena supresor tumorala. 5rodusul genei p! este o

fosfoproteina nucleara care se exprima in celulele normale 6ucand rol in

reglarea cresterii si diviziunii celulare. utatia, supraexprimarea sau deletia

acesteia, este adesea asociata cu fenotip malign (mutatia genei este

ecivalata cu inibarea activitatii ei, ceea ce determina activitateproliferativa anormala).

>n alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului "R#-locus$,

poate 6uca rol in dezvoltarea cancerului ovarian, constatandu"se o frecventa

semnificativ crescuta a deletiei @B in cazul cancerului ovarian.

De asemenea, supraexpresiagenei #R%A-&de pe cromozomul 1#

este implicata in sinteza unor receptori specifici pentru anumiti factori de

crestere celulara. Determinarea ei constituie un mar0er pentru evolutia

tumorala si este prezenta in peste 8$ din cazurile de cancer de san si ovar.

6& Ano1a)ii)* ro1o7o1ia)*

%n cancerul de ovar cei mai afectati cromozomi au fost &si &&(explica

agresivitatea biologica deosebita a acestor cancere), apoi cromozomii !si '.

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

9/97

CAPIT.LUL III

C)a(ifiar*a $i(to0ato)o2ia a t"1ori)or o#ari*n*

umorile ovariene pot apare din orice celula din componenta

tesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestora. De aici rezulta

numarul mare de tipuri istologice (/ tipuri) de tumori ovariene.

CLASIFICAREA .MS A TUM.RIL.R .VARIENE

1. >*@% :5%:%+: +. umori seroase

- #enigne siborder-line (la limita malignitati)' cistadenom si

cistadenomul papilar; papilom de suprafata; adenofibrom si

cistadenofibrom.

- (aligne' adenocarcinom, adenocarcinom papilar si cistadenocarcinom

papilar; carcinom papilar de suprafata; adenofibrom malign si

cistadenofibrom malign.

B. umori mucinoase

- #enigne siborder-line' cistadenom; adenofibrom si cistadenofibrom.

- (aligne' adenocarcinom; adenofibrom malign.

C. umori endometrioide

- #enigne siborder-line' adenom si cistadenom; adenofibrom si

cistadenofibrom.

7

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

10/97

- (aligne' carcinom, adenocarcinom, adenoacantom,

adenocistadenofibrom malign si cistadenofibrom; sarcom endometroid de

tip stromal; tumora mixta mezodermica omiloga si eterologa si tumora

mixta mulleriana.

D. umori de celule clare (mezonefroide)

- #enigne(adenofibrom) siborder-line(carcinom cu potential slab de

malignizare).

- (aligne' adenocarcinom

:. umori Brenner' benigne; la limita malignitatii; maligne . umori mixte

epiteliale -. Carcinoame nediferentiate ?. umori epiteliale neclasificabile

2. >*@% +: :E:&C?%>>% =% C*@D*+&:*@ =:F>+: +.

umori cu celule de granuloasa si stromale' tecom; fibrom. B.

+ndroblastoame' tumori cu celule =ertoli si eGdig

- )umori bine diferentiate' androblastom tubular si adenom tubular 5ic0;

androblastom tubular cu celule lipidice si foliculom lipidic ecene; tumora

cu celule =ertoli si eGdig; tumora cu celule eGdig; tumora cu celule ale

ilului.

- )umori cu diferentiere medie.

- )umori slab diferentiate.

C. -Gnandroblastom D. &eclasificabile

18

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

11/97

4& TUM.RI CU CELULE LIP.IDICE

*@% C> C:>: -:@%&+: +. Disgerminom B. umora

sinusala endodermala C. Carcinom embrionar D. 5oliembrioma :.

Coriocarcinom . eratoame' imatur; matur (solid si cist benign

dermoidcist dermoid cu transformare maligna); monodermice si inalt

specializate (gusa ovariana"struma, carcinoid, gusa ovariana si carcinoid,

altele). -. orme mixte

6& %.NAD.8LAST.M'pur; asociat cu disgerminom sau alte forme de

tumoare cu celule germinale

9& TUM.RI ALE :ESUTURIL.R M.I NESPECIFICAT

;& TUM.RI NECLASIFICA8ILE

Din punct de vedere $i(to2*n*ti, aceste categorii de tumori isi au origineain' epiteliul de invelis (epiteliu germinativ); celulele germinale; incluzii

embrionare; celulele cordoanelor sexuale si stromale.

11

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

12/97

CAPIT.LUL IV

A(0*t* )ini* in an*r") d* o#ar

abloul clinic in cancerul de ovar este total nespecific si de obicei

descoperit intamplator in urma interventiei pentru ablatia unei tumori

ovariene aparent benigne, ca o 3surpriza intraoperatorie4.

ablou clinic in cancerul precoce de ovar este needificator. %n stadiile

avansate acesta poate atrage atentia prin anumite simptoame si semne. =e

considera totusi ca si in aceste stadii simptoamele si semnele ma6ore pot lipsi

(#!$ din cazuri).

Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru' dureri pelviene

sau abdominale; neregularitati menstruale; metroragii in menopauza;

tulburari urinare; tulburari de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascita. a

examenul genital este descoperita tumora dura sau cistica, neregulata, ce

ocupa una sau ambele zone anexiale.

%n stadiile avansate aproape intreg pelvisul este ocupat de un 3bloc

tumoral dur4, lipsit de mobilitate, care inglobeaza uterul, anexele si organele

de vecinatate. Cele mai importante semne in fazele avansate sunt' cresterea

de volum a abdomenului; scaderea in greutate, emacierea (in contrast cu

balonarea abdominala); 6ena sau dureri discrete pelviene; meteorism; usor

edem unilateral al membranelor inferioare; ascita (12,!$ din cazuri); #8$

din cazuri " cancerul de ovar este bilateral.

12

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

13/97

CAPIT.LUL V

E?0)orari 0ara)ini* in an*r") o#arian

%n diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit il are imagistica si

anume'

-& Eo2rafia on#*ntiona)a tran(a'do1ina)a" permite un diagnostic

precoce.

+& Eo2rafia *ndo#a2ina)a" permite un diagnostic mai precoce si mai

precis.

4& Eo2rafia tridi1*n(iona)a=*o/4D>, metoda cea mai performanta,

masoara in special volumul tumorii, localizeaza topografic tumora in raport

cu celelalte structuri din vecinatate.

5& Do00)*r") o)or (i Po@*r Do00)*r" permit si ele un diagnostic cat mai

precoce si mai precis in asociere cu ecografia traditionala.

6& P"ntia *o/2$idata" practicata sub gidatul ecosondei traditionale

transabdominale sau al celei endovaginale.

%n privinta tumorilor de ovar ecografia a devenit astazi explorarea

complementara obligatorie datorita inocuitatii, accesibilitatii tot mai largi,

ameliorarii tenice recente (eco"D, Doppler color, 5oHer doppler).

Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt' formatiuni mai

mari de !8 mm; ecostructura solida sau mixta cu predominanta solida; perete

neregulat si gros; septuri groase; ascita; metastaze; varsta I

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

14/97

cancerele de ovar sunt gasite la femei peste

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

15/97

postmenopauza. Biopsia per"isteroscopica si examenul istopatologic al

fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.

-+& C$i"r*ta") "t*rin" are aceleasi indicatii ca si isteroscopia, dar este o

manevra oarba. %n absenta isteroscopiei este util in scop diagnostic si

emostatic.

-4& To1o2rafia o10"t*ri7ata. 5oate evidentia noduli tumorali epatici si

pulmonari, mase tumorale abdominale si pelvine, invazia ganglionilor

retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale. %nsa metoda are limitele ei,

neputand detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.

-5& La0aro(o0ia. &u constituie un procedeu incura6ator in diagnosticul

cancerului ovarian. Desi ea poate diferentia ocazional biomioame uterine sau

endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare.

#iopsia laparoscopicasau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte

poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului

cistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in

cancerul ovarian.

Peritoneoscopiaeste utilizata la pacientele second"loo0 in cancerul ovarian

la pacientele la care s"a obtinut remisiune clinica cu a6utorul cimioterapiei.

=e poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este

concludenta in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o

laparatomie exploratorie.

1!

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

16/97

CAPIT.LUL VI

A)t* a(0*t* d* 'io)o2i* in an*r") o#arian

Mar*rii t"1ora)i

a& Mar*ri anti2*nii. +cestia sunt antigene aflate fie pe suprafata

membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele

organismului. ar0erii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt'

- CA 12este un antigen de suprafata derivat din tumorile epiteliale

canceroase seroase si este absent in cele mucinoase. :l este intalnit la valoricrescute la peste 8$ din plasma pacientelor cu cancere de ovar non"

mucinoase, putand fi folosit in explorarea cancerului ovarian.5entru

cresterea contributiei acestuia la acuratetea diagnosticului si monitorizarea

terapeutica se recomanda asocierea sa cu ultrasonografia transabdominala si

transvaginala.

aloarea mar0erului C+ 12!este crescuta in stadii avansate de

evolutie a bolii (stadii %%, %%%, %). :l este mai putin util pentru diagnostic, dar

este de mare a6utor in urmarirea evolutiei bolii. alorile mari ale antigenului

C+ 12! se asociaza cu invazia peritoneala (ascita neoplazica), cu

adenocarcinomul papilar seros si cu recidivele locale.

@aspunsul bun la cimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui

C+ 12!, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. ipsa unui raspuns eficient la

cimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului C+ 12!, ceea ce

impune scimbarea tratamentului.

1/

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

17/97

5entru cresterea valorii mar0erului tumoral C+ 12! mai ales in

depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii

sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm'

dupa ! ani la ani; dupa

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

18/97

-+,H $lactat deidrogenaza%totalaeste moderat crescuta la cele mai multe

paciente cu neoplazii extinse la nivelul epatic (metastaze). %n cazul

neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile D? sunt

mai crescute in aceste produse decat in ser.

& Mar*ri $or1ona)i

-HCeste in mod normal secretat de placenta; creste in cursul sarcinii si in

tumori ovariene.

- /-HC$ormonul gonadotropic corionic uman (ractiunea /%" este

folosit ca mar0er tumoral in tumorile cu celule germinative (embrionare) de

ovar sau tumori testiculare.

- ormonii androgeni$testosteronul%crescuti mai ales in tumorile

secretante de ovar.

- estrogenii-nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu

iperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).

-9& E?a1*n") $i(to0ato)o2ial piesei obtinuta in urma interventiei

cirurgicale este de 3capatai4. :l pune diagnosticul de malignitate, stabilind

tipul istologic al tumorii ovariene, sensibilizand astfel clinicianul in ceea ce

priveste tipul terapiei pentru care va opta, complicatiile ce pot apare si un

anume rezultat al terapiei sale.

1

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

19/97

CAPIT.LUL VII

E#o)"ti* (i 0ro2no(ti

Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evolutie rapida ciar sub

tratamentul complex, rata de supravietuire fiind de 1!"!$. -ravitatea si

evolutia sunt dependente de mai multi factori' tipul istologic; grandingul de

malignitate; extensivitatea extraovariana; stadiul clinic al bolii.

:volutia poate fi' rapida spre complicatii si metastaze, cu prognostic sumbru

(in special adenocarcinoamele seroase si carcinomul nediferentiat), sau

lenta, cu prognostic bun (border"line tumors) sau 5 (loH malignant

potential). :volutia spre complicatii si metastaze se realizeaza pe

urmatoarele cai' calea peritoneala, calea limfatica si calea sanguina.

-& Ca)*a 0*riton*a)aeste principala cale de diseminare in cazul tumorilor

epiteliale. +cest fapt s"ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care il

prezinta celulele maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil

prin originea embriologica comuna.

Diseminarile prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea

celulelor descuamate facandu"se de preferinta in locurile declive' fundul de

sac Douglas, peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spatiile parieto"colice si

peritoneul parietal, pana pe fata inferioara a diafragmului drept, unde se

realizeaza tumorile secundare.

%nsamantarile de la nivelul marelui epiploon converg spre realizarea unei

adevarateplatose epiploicecare in final produce ocluziile intestinale.

ecinatatea apropiata de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal in

17

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

20/97

dreapta, colon sigmoid in stanga) face ca si peritoneul organelor sa fie sediul

unor diseminari secundare' extensia la ovarul opus (/"1$ din pacientele cu

boala in stadiul %), uter si trompe uterine (!$ din bolnave in stadiul %). %n

stadiile mai avansate uterul este invadat la 2!$ din paciente. 5oate fiinteresata, de asemenea, suprafata vezicii urinare, rectosigmoidul sau

peritoneul pelvin.

Diseminarea prin implantare duce la carcino*a peritoneala, responsabila in

mare masura de drama abdominala a cancerului ovarian " sindromul oclusiv,

datorat fie fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie

procesului de compresiune. Cel mai grav este infiltrarea mezenterului, cu

retractia acestuia si cu ocluzii multiple ce nu au solutii terapeutice.

+& Ca)*a )i1fatia. :xtensia limfatica se face pe trei cai'

- Calea lim(aticelor subperitonealeexplicata prin faptul ca K din ovar este

in cavitatea peritoneala si K este plasat subperitoneal. runciurile limfatice

merg fie spre ganglionii iliaci externi, interni si primitivi, fie spre ganglioniimezenterici si retroperitoneali aortico"cavi.

- Calea lim(aticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub

linia arre"LaldeGer (otarul dintre peritoneu si epiteliul germinativ

ovarian) metastazeaza in ganglionii inginali; cancerele ovariene care se

dezvolta deasupra liniei arre"LaldeGer dau metastaze direct in ganglionii

lombo"aortici pe calea ligamentului lombo"ovarian, fara interesarea

ganglionilor pelvini.

- Calea lim(atica transdia(ragmaticaeste principala cale de diseminare

limfatica, pentru ca 8$ din fluidul peritoneal se dreneaza prin capilarele

28

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

21/97

limfatice ale peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de

acolo spre plexul subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii

mediastinali anteriori, marea vena limfatica si vena subclaviculara dreapta.

imfa peritoneului parietal este drenata prin plexul limfatic subdiafragmatic,

mai ales in dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai

departe pe caile mentionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic

subdiafragmatic, acesta constituind unul din mecanismele de producere a

ascitei neoplazice.

4& Ca)*a (an2"ina. :ste responsabila de metastazele la distanta de obiceiextraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale, intraepatice). *rganele ce

pot fi sediul metastazelor la distanta sunt in ordinea descrescatoare a

frecventei' ficat, plaman, pleura, rinici, oase, glande suprarenale, vezica,

splina. %n general, cancerele ovariene metastazeaza la distanta relativ tarziu

si rar, scena principala a dramei si finalul apartinand cavitatii peritoneale.

21

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

22/97

CAPIT.LUL VIII

C)a(ifiar*a (tadia)a a an*r")"i d* o#ar

C+=%%C+@:+ &%-*177#. Cancerul ovarian se stadializeaza prinlaparotomie exploratorie care permite evaluarea la distanta a bolii neoplazice

cu punct de plecare ovarian.

T" umora primara;

T?" umora primara nu a putut fi stabilita;

To" &u se evidentiaza tumora primara;

T-I" umoare limitata la ovare'

1a%+ " tumoare limitata la un ovar, capsula intacta; nu exista tumora

pe suprafata ovariana;

1b%B " tumora limitata la ambele ovare cu capsula intacta; nu exista

tumora la suprafata ovarului;

1c%C " tumoare limitata la unul sau ambele ovare, cu una din

urmatoarele caracteristici' capsula rupta, tumoare pe suprafata

ovarului, celule maligne in ascita sau licidul de lava6 peritoneal.

T+II" umora intereseaza unul sau ambele ovare cu extensie pelviana'

2a%%+ " extensia sisau implantarea la nivelul uterului sisau trompei

(trompelor); nu exista celule maligne in ascita sau in licidul de lava6

peritoneal;

22

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

23/97

2b%%B " extensia la alte tesuturi pelvine; nu exista celule maligne in

ascita sau licidul de lava6 peritoneal;

2c%%C " extensie pelvina (2a sau 2b) cu celule maligne in ascita sau

licidul de lava6 peritoneal.

T4III" umoare dezvoltata la unul sau ambele ovare cu metastaze

peritoneale, confirmate microscopic, in afara pelvisului sau metastaze in

ganglionii limfatici regionali (&1).

a%%%+ M metastaze peritoneale microscopice in afara pelvisului;

b%%%B M metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului, cu

dimensiunea maxima de 2 cm.

C%%%C M metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului cu

dimensiune mai mare de 2 cm sisau metastaze in ganglionii limfatici

regionali (&1).

M-IV" etastaze la distanta (excluse metastazele peritoneale)

N metastazele in capsula epatica sunt incadrate ca " stadiul %%%;

N metastazele in parencimul epatic sunt 1 (stadiul %);

N efuziunile pleurale cu citologie pozitiva sunt 1 (stadiul %).

N" ganglioni limfatici regionali' &x " nu s"a putut stabili invazia

ganglionara; &8 " nu exista invazie ganglionara; &1 " metastaze in ganglionii

limfatici regionali

2

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

24/97

M" metastaze la distanta' x " nu s"au putut stabili, 8 " nu exista

metastaze; 1 " metastaze la distanta prezente.

CLASIFICAREA BIST.PAT.L.%ICA =%RADIND

BIST.PAT.L.%IC>

-x " nu s"a putut stabili;

-B " tumorile border"line (3de granita4);

-1 " tumori bine diferentiate;

-2 " tumori moderat diferentiate;

- M < " tumori slab diferentiate sau nediferentiate.

2

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

25/97

CAPIT.LUL I

Dia2no(ti") dif*r*ntia) (i trata1*nt

a femeia adulta diagnosticul diferential se face cu' sarcina

intrauterina; mola idatiforma; sarcina ectopica; cistele de ovar functionale;

fibroame uterine; ciste asociate sarcinii; endometrioza; malformatii uterine

(uter dublu); rinici ectopic; tumori intraperitoneale (de colon, rect, cec,

singura, mezenter); tumori retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine;

patologia infectioasa tubara; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg

sau de fosa pelvina; cist idatic intraperitoneal.

%n postmenopauza raman valabile afectiunile mai sus amintite,

exceptand afectiunile particulare perioadei adulte. &u trebuie uitat ca

afectiunea (cancerul de ovar) atinge un varf maxim la !!"!7 de ani si ca in

8$ din cazuri este vorba de adenocarcinoame.

Diagnosticul diferential face apel la datele furnizate de' anamneza;

examen clinic general si genital; explorari paraclinice tintite pe

particularitatile fiecarui caz.

ratamentul cancerului ovarian este complex incluzand asocierea mai

multor acte terapeutice prin care se urmareste imbunatatirea duratei de

supravietuire. %nterventia terapeutica se realizeaza in functie de stadiul

clinic.

ratamentul cancerului ovarian poate fi' tratament cirurgical; tratament

cimioterapic; radioterapia; ormonoterapia; imunoterapia.

2!

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

26/97

1. Int*r#*ntia $ir"r2ia)a detine prioritatea asupra celorlalte mi6loace

terapeutice (/, 1

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

27/97

:xista situatii in care interventia cirurgicala se restrange de la inceput la

un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din

interventiile de control.

+& C$i1iot*ra0ia. :ste principala metoda terapeutica ad6uvanta actului

cirurgical sau utilizata ca tratament initial in cancerele ovariene avansate

(1, 2, 18).

Cmioterapia poate fi aplicata ca'monoterapie sau policimioterapie.

a. 0onoterapia. +gentii folositi sunt cu precadere agentii al+ilanti

(elpalan, Clorambucil, Ciclopospamida, iotepa), dar si Carboplatin,

Cisplatin, Doxorubicin, &exametilmelamina, axol.

b. 'olicimioterapia. Combinatiile cimioterapice au un raspuns complet

intre 28"78$ (imbunatatirea semnificativa a supravietuirii). Combinatia

poate sa cuprinda' doua citostatice (CF, Cisplatin), citostatice (Cisplatin,

Doxorubicin, Ciclopospamida) sau < citostatice (?exametilmelamina,

Ciclopospamida, etrotexate, !"luorouracil).

%n concluzie, cimioterapia isi are locul bine stabilit in tratamentul

cancerului ovarian; ea se impune ca tratament ad6uvant ciar in stadiul % de

boala si devine preponderenta in stadiile avansate.

4& Radiot*ra0ia. :ste utilizata ca tratament ad6uvant in cancerul de ovar,

dupa citoreductie cirurgicala maximala, pentru tratarea unor tumori

inoperabile, care nu raspund la cimioterapie, ca terapie 3de salvare4 la

pacientele cu boala persistenta dupa tratament primar, cimioterapie si

2#

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

28/97

interventii second"loo0. :a poate fi folosita si ca tratament paleativ la

pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, epatice, osoase).

@adioizotopii utilizati sunt'Au &siP !2. Doza si scemele de

fractionare a dozei iradiante reprezinta un compromis intre dozele

tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale si pericolul

agresivitatii semnificative asupra tesuturilor normale.

%n concluzie, radioterapia este o metoda cu reale posibilitati in

tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau in terapia acestuia este dupa

tratamentul cirurgical si citostatic.

5& Bor1onot*ra0ia. %ntroducerea tratamentului ormonal in terapia

cancerului ovarian nu s"a bazat pe prezenta de receptori pentru estrogen si

progesteron. Cele mai folosite preparate au fost' egace,

edroxiprogesteron, amoxifen. %ntra in discutie la femei tinere cu stadiul

%+ si tumori border"line.

6& I1"not*ra0ia. +ceasta metoda foloseste administrarea de interferon

gamma, &, %"2, +A, vaccin cu CorGnebacterium parvum, elpalan,

evamisol, BC-, 5olidin.%munoterapia nespecifica asociata cimioterapiei

s"a dovedit activa in cancerul ovarian, dar utilizarea singulara a acesteia este

ambigua (18, 1/).

2

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

29/97

CAPIT.LUL

Pro2no(ti

Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele

sferei genitale (supravietuirea oncologica la ! ani este de 1!"

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

30/97

paciente (!2,2$) au fost supuse intervenQiilor optimale Ri 22 cazuri (

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

31/97

PARTEA II

C.NTRI8UTIA PERS.NALACAPIT.LUL I

Mat*ria) i 1*tod3

Datele expuse Pn lucrarea de faQO au fost obQinute prin investigarea

istopatologicO a pieselor de Qesut postoperator, recoltate de la 22/ pacientecu cancer ovarian.

=ecQionarea materialului primit Pn urma intervenQiilor cirurgicale, a

fost realizatO din diverse porQiuni ale tumorii ovariene, inclusiv Ri din

porQiunile Pnvecinate Qesutului ovarian normal. Concomitent, au fost

cercetate fragmente de oment rezectat cu metastaze. + fost studiatO de

asemenea, structura ovarului controlateral, a endometrului Ri miometrului.

ragmentele de Qesut au fost fixate Pn soluQie de formalinO 18$,

desidratate Pn soluQii de alcool cu concentraQie crescSndO Ri incluse Pn

parafinO.

=ecQiunile obQinute au fost colorate cu ematoxilinO Ri eozinO, iar Pn

unele cazuri, pentru evidenQierea mucinei, cu albastru de alcian. + fost

aplicatO de asemenea metoda de colorare dupO ?eidenain pentru aprecierea

gradului de colagenizare a stromei tumorale.5entru cercetOrile citologice au fost examinate la 8 paciente frotiurile

amprentO din tumora ovarianO primarO Ri metastazele omentale ale acesteia,

precum Ri celulele licidului ascitic, sedimentate prin centrifugare.

+ fost de asemenea examinat citologic licidul ascitic, obQinut prin

1

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

32/97

culdocentezO de la bolnave cu patologie ginecologicO benignO (cistom

ovarian M ! cazuri, miom uterin cu creRtere rapidO M cazuri) Ri / paciente

cu metastaze de carcinom ovarian Pn licidul ascitic. icidul extras prin

culdocentezO a fost etalat pe lame Ri pregOtit pentru examenul citologic prinmetoda indicatO. +u mai fost examinate frotiurile amprentO de pe suprafaQa a

12 ovare normale. rotiurile citologice au fost fixate cu fixator standard aG

-rTnHald Ri colorate cu azureozinO dupO @omanovs0G M -iemsa.

5entru investigaQiile electronooptice fragmentele de Qesut au fost

recoltate din 1< tumori primare Ri 1# metastaze peritoneale Ri au fost fixate

Pn soluQie de glutaraldeidO !$ Pn tampon fosfat p? #,< 8,1. >lterior,

fixarea a fost continuatO Pn soluQie de osmiu tetraoxid 1$ Pn tampon fosfat

p? #,2 8,1.

DupO desidratarea Pn soluQii de alcool cu concentraQie crescSndO Ri

oxid de propilen, fragmentele de Qesut au fost incluse Pn epon"araldit. Cu

a6utorul ultramicrotomului esla B= M

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

33/97

au fost fixate Pn formalinO tamponatO 18$ timp de 17"21 ore Ri dupO

desidratare au fost incluse Pn parafinO. Untr"un singur caz fixarea a continuat

27 ore. =ecQiunile obQinute din blocurile de parafinO au fost deparafinate Ri

reidratate Pn bOi de xilen Ri bOi de alcool Pn concentraQii descrescOtoare(188$, 7/$, 8$, #8$).

Demascarea antigenilor din secQiunile tisulare a fost efectuatO Pntr"o

soluQie specialO (:pitope @etrieval =olution, code A !28

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

34/97

CAPIT.LUL II

C")*2*r*a dat*)or

II/I EVALUAREA M.RF.L.%IC A CARCIN.AMEL.R

.VARIENE PRIMARE I A METASTAZEL.R ACEST.RA

Carinoa1*)* 0ri1ar*

Un studiul de faQO tumorile ovariene epiteliale au fost sistematizate Pn

urmOtoarele forme istologice' carcinom seros, carcinom mucinos, carcinom

endometrioid, carcinom mezonefroid. Distribuirea numericO Ri procentualO a

tipurilor de carcinoame este reprezentatO Pn tabelul 1.

Ta'*)") -

For1*)* $i(to)o2i* a arino1")"i o#arian 0ri1ar For1a $i(to)o2i3

Nr& d* 0ai*nt* G

arino1 (*ro( 1#< ##$arino1 1"ino( < 1!$

arino1 *ndo1*trioid 18

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

35/97

Carino1") (*ro( a constituit H dintre neoplasmele primare epiteliale

ovariene incluse Pn studiul nostru, Pn limita datelor literaturii mondiale. Un

mai mult de 6umOtate de cazuri, la (!/,$) din 1#< paciente, carcinomul a

fost depistat Pn ambele ovare. De cele mai multe ori dimensiunile ovarelor aufost diferite. +stfel, tumora mai mare a avut dimensiunile de 12,1 V 8, cm,

iar cea mai micO " #,1 V 8,2 cm. ="au semnalat deosebiri privind aspectul

macroscopic al tumorilor Pn ceea ce priveRte consistenQa lor, structura Ri

numOrul papilelor, prezenQa ariilor de emoragie Ri necrozO. Un tumora cu

dimensiuni mai mari, acestea erau mai numeroase. Un 7 dintre cazurile

cercetate s"au depistat emboli metastatici Pn stratul cortical al ovarului

controlateral (fig. 1); Pn celelalte 7 cazuri de carcinom ovarian bilateral a

fost dificil de specificat dacO tumorile ovariene sunt sincrone sau una dintre

ele este de origine metastaticO.

="au determinat, microscopic, arii de malignizare pe fond de tumorO

benignO. Un cazuri, cistadenocarcinomul s"a dezvoltat pe fond de

cistadenom la limita malignitOQii; Pn alte 2 cazuri " pe fond de tumorO

Brenner. Un < cazuri au fost depistate multiple metastaze Pn tunica seroasO

(perimetru) a suprafeQei fundice a uterului. 5rin in6ectarea coloranQilor pe

aceastO suprafaQO se observa o reQea vascularO abundent dezvoltatO.

Din numOrul total de carcinoame seroase, Pn 7/ cazuri (!!,2$) au fost

depistate metastaze omentale. +cestea au fost depistate atSt Pn carcinomul

unui ovar " 2# cazuri (2,1$), cSt Ri Pn carcinomul ovarian bilateral " /7

cazuri (#1,7$).

!

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

36/97

Fig. 1. Emboli tumorali n stratul cortical al ovarului.Coloraie hematoxilineozin. x100.

Un studiul de faQO, nu am remarcat nici o corelaQie Pntre dimensiunile

tumorilor ovariene Ri incidenQa metastazOrii omentale. Un / cazuri s"a

constatat carcinom bilateral al ovarelor cu dimensiuni Pn limitele normei; Pn

! dintre aceste / cazuri s"au constatat metastaze de adenocarcinom Pn

omentul rezectat.

/

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

37/97

Conform datelor noastre, carcinomul ovarian seros este diagnosticat Pn

toate perioadele de vSrstO, de la perioada pubertarO, pSnO la menopauzO

tSrzie.

Cu toate acestea, incidenQa maximO revine vSrstei de

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

38/97

=troma era constituitO din fibre de colagen Ri vase, care erau situate

Pntre celulele maligne Ri Qesutul ovarului.

Un tumorile ovariene epiteliale Qesutul con6unctiv constituia miezulstructurilor papilare, capsula structurilor cistice, stroma structurilor

neoplazice solide (fig. 2).

Fig. 2. Adenocarcinom seros al ovarului. tructuri!a!ilare "#$ %i &ocare de organizare solid. Coloraiehematoxilin'eozin. x100.

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

39/97

umorile ovariene se deosebesc prin stroma lor, atSt din punct de vedere

cantitativ cSt Ri calitativ.

=troma este puQin dezvoltatO Pn tumorile cu diferenQiere 6oasO, binedezvoltatO Pn tumorile moderat Ri bine diferenQiate. Componentele de bazO

ale stromei (vascular, inflamator, con6unctiv lax sau fibros) determinO

deosebirile calitative ale stromei. Componentele Qesutului con6unctiv

(colagenul, fibroblaRtii, endoteliocitele) au constituit componentul stromal

de bazO. =tructura stromei depinde de prevalenQa unuia dintre componente.

De regulO, stroma tumorilor primare era dominatO de componentul

con6unctiv Ri cel vascular.

Un caz de carcinom ovarian bilateral, pentru ambele tumori se pOstrau

cam aceleaRi caracteristici ale coraportului stromO M parencim. +celeaRi

trOsOturi se repetO deseori Ri Pn tumorile omentale metastatice.

S$i1'3ri n "t*r i o#ar") ontro)at*ra) *)"i " arino1 o#arian

(*ro(

Un studiul de faQO, carcinomul ovarian seros a fost unilateral la #/

paciente, dintre care la !2 a fost posibilO examinarea ovarului controlateral

neafectat.

:xamenul istologic al ovarului controlateral a evidenQiat urmOtoarele

scimbOri'

cist folicular, cist paraovarian, cist superficial, cist incluzional,cist dermoid, tumorO Brenner, iperplazie stromalO, endometriozO (tabelul

).

="au evidenQiat < cazuri, cSnd Pn unul dintre ovare a fost stabilit un

cistadenocarcinom seros, iar Pn ovarul controlateral a fost diagnosticat

7

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

40/97

cistadenom seros. Un cazuri s"a stabilit dezvoltarea carcinomului papilar

seros pe fond de cistadenom papilar seros.

Ta'*)") 4S$i1'3ri $i(to)o2i* n 6+ o#ar* ontro)at*ra)*

*)ora af*tat d* arino1 *0it*)ia) (*ro(

=cimbOrile istologice & de paciente

cist folicular +;

cist incluzional ., =elvin G.. ascularizarea iinervarea organelorinterne. C&iinu (;;*M EUtiinaA% p.!"-.*. :oLi V., :Wada 4., >anaLa Q. #arl form of ovarian cancer

originating in inclusion csts. : case report O. Jeprod. 3ed.!)))M "*% p. (*;-((.. GereL O. Kvarian cancer spread% is laparoscop to 2lameX

>&e 0ancet(;;*M ol."5';;6% p. !)).())/. GroWn C.I. >&e searc& for clues to earl-stage ovariancancer.Canadian3edical :ssociation Oournal (;;/M ol. (*/% p. *.'. Castronovo . #tude du role de le laminine dans lYinvasiontumorale.Jevue medicale de liece (;'/M .!/, 4.(/% p.!"1!;.()('. C&iricu I., 3unteanu S., Havrilescu >.8. >umorileovarului, cancerul ialte tumori ale sistemului endocrin. #nciclopedia Kncologic(;'"M Cluj-

7

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

95/97

4apoca% p. /-")!.;. urner H.:. 8umanovariantumour cells can 2ind &aluronic acid via mem2rane C.S.,

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

96/97

Co&en C.O. HroWt& factor e$pression in normal peritoneum ofpatientsWit& gnecologic carcinoma. Hnecologic Kncolog (;;"M**5!6%

p.(;)-(;/.(/. Qristensen H. #pit&elial ovarian carcinoma ZSeminar[.0ancet (;;/M ";%p.((-((/.('. 4icosia S.., Oo&nson O.8. Surface morp&olog of ovarianmesot&elium5surface epit&elium6 and of ot&er pelvic and e$tropelvicmesot&elial sitesin t&e ra22it. Int O Hnecol =at&ol. (;'"M 56% p.!";-!).(;. Krris G.H., Heisler 0.=., Heisler 8.#. Kvarian metastatic

carcinoma to2ilateral a$illar lmp& nodes. : case report. #ur O HnecolKncol. (;;;M.!), 4o.% p.(';1(;).!). =uls 0.#., =oWell

7/25/2019 Cancerul ovarian - disertatie.doc

97/97

pro7la$ia afeciunilor precanceroase i cancerului organelorreproductivela femeiA (;;;M C&iinu% p.!".!". ercellini =., Sca2one H., Golis H. Site of epit&elial ovarian

cancer. >&eendometriases connection. Grit. O. K2stet. :nd Hnecol.!)))M ()/ 4;%p.((**-((*/.