Cancerul Pulmonar

Dragoş BUMBĂCEA, MD, PhD, MPH, FCCP

Clinica de PneumologieSpitalul Universitar de Urgență Elias

Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila

Factori de risc

● Fumtatul de țigarete (80-90% din cazuri)– Fumători – > 10x nefumători

● Foști fumători – 9x nefumători● Fumători activi – 20x nefumători

– Fumatul pasiv (second hand smoking) 1,2-1,3 x nefumători care nu sunt expuși

● Oprirea fumatului– Reduce riscul de cancer pulmonar (scade cu trecerea timpului)– Beneficiu chiar și la pacienții cu cancer pulmonar!!

Factori de risc

● Expunere profesională: azbest, hidrocarburi policiclice aromate, nichel, cadmiu, crom

● Dietă săracă în fructe și legume în viața adultă– DAR suplimentele NU previn cancerul pulmonar

● Radiații ionizante (bomba atomică, minerit de uraniu)● Boli pulmonare pre-existente: BPOC, tuberculoză, fibroză

pulmonară idiopatică● Predispoziție moștenită (genetică)? – 2-3x

Morfopatologie

● Cancerul pulmonar microcelular (small-cell lung cancer = SCLC) 20%

● Cancerul pulmonar non-microcelular (non-small cell lung cancer = NSCLC)– Adenocarcinom (cel mai frecvent) 50%– Carcinomul epidermoid (scuamos) 20%– Carcinomul cu celule mari < 10%

● Altele (< 10%)● Oricare tip celular poate fi întâlnit la fumători!!

Carcinom pulmonar microcelular

● Tumoră neuroendocrină, slab diferențiată● De obicei central, cu creștere endobronșică, frecvent

necroză tumorală● Asociat strâns cu fumatul● Declin paralel cu declinul fumatului de țigarete (SUA)● Secretă hormoni peptidici: ACTH, AVP (arginin

vasopresină), ANF (factor natriuretic atrial), GRP (gastric-releasing peptide) – sindroame paraneoplazice

Carcinomul pulmonar epidermoid

● Morfologic și imunohistochimic ≈ alte carcinoame epidermoide

● Microscopic: keratinizare, punți intercelulare, organizare în straturi

● Central > periferic● Asociat strâns cu fumatul, declin paralel cu declinul

fumatului de țigarete (SUA)● Sindroame paraneoplazice osteoarticulare

Adenocarcinom pulmonar

● Microscopic: – diferențiere glandulară / producție mucus– aspect (una sau mai multe): acinar, papilar, lepidic și/sau

solid● Periferic > central● Poate fi asociat cu fumatul de țigarete● Cea mai frecventă tumoră pulmonară la nefumători,

femei și adulți < 60 ani

Adenocarcinom pulmonar

● Tipuri:– in situ = < 3cm, creștere lepidică pură– minim invaziv = < 3cm, creștere lepidică predominentă,

cu invazie < 5mm– ambele – supraviețuire ≈ 100% la 5 ani– invaziv (70-90%): lepidic, acinar, papilar, solid– Prognostic: lepidic > acinar și papilar > solid

Carcinomul pulmonar cu celule mari

● Periferic > central● Celule mari, nediferențiat● Subtip:

– Carcinom pulmonar neuroendocrin cu celule mari

Caracteristici imunohistochimice

● Adenocarcinom:– TTF1 (thyroid transcription factor 1) – pozitiv doar în cel tiroidian si

pulmonar (70%) – Nap-A (Napsin-A) – protează cu rol în maturarea surfactantului – AC

pulmonar (>90%)● Carcinom epidermoid

– CK7, CK20, p63, p40

● Microcelular (neuroendocrin)– Enolaza neuron-specifică (NSE), NCAM, cromogranină– TTF1

Testare moleculară (genetică)

● Epidermal growth factor receptor (EGFR) – oncogenă

● Mutații în gena EGFR:– Asociate cu sensibilitate la medicamente– Asociate cu rezistență primară la medicamente– Asociate cu rezistență secundară la medicamente

Manifestări clinice

● Pacient tipic: oricare sex, 60-70 ani, mare fumător sau fost fumător (> 20PA)

● Tablouri clinice tipice:– Tuse cronică +/- hemoptizie la un fumător > 40 ani– Pneumonie persistentă / recurentă în ciuda unor

tratamente antibiotice repetate

Manifestări clinice

● Tumora primară● Extensie locală și regională cu invazia sau obstrucția

structurilor adiacente● Determinări metastatice● Sindroame paraneoplazice

Tumora primară

● Dezvoltare centrală sau endobronșică– Tuse, hemoptizie– Wheezing, stridor– Dispnee– Pneumonită obstructivă

● Dezvoltare periferică– Durere (afectarea pleurală sau a peretelui toracic)– Dispnee (dezvoltare extensivă cu restricție)– Abces pulmonar (excavare cu suprainfecție)

Extensie regională

● Extensie mediastinală: – stenoză traheală (stridor, dispnee)– compresie esofagiană (disfagie)– paralizie de nerv recurent laringeu stâng (disfonie)– paralizie de nerv frenic (ascensiune de hemidiafragm)– paralizie de nerv simpatic (enoftalmie, ptoză, mioză) = sindromul lui

Horner– sindromul de venă cavă superioară prin obstrucție și/sau tromboză

(edem, cianoză a capului, gâtului și ambelor membre superioare, cefalee, etc)

Extensie regională

● Pericardită (până la tamponadă cardiacă)● Pleurezie malignă (durere, dispnee)● Sindromul Pancoast (superior sulcus tumor):

– extensie locală în apexul pulmonar– durere în umăr (afectarea nervului), liza coastelor 1 / 2

● Diseminare pulmonară limfangitică (dispnee, hipoxemie)

Diseminare metastatică

● Cerebrală: cefalee, greață, vărsături, deficite neurologice● Osoasă: durere, fracturi patologice, compresie medulară● Măduva osoasă: pancitopenie, leucoeritroblastoză● Hepatică: hepatomegalie, durere, anorexie și scădere

ponderală● Suprarenală: de obicei asimptomatică, rareori insuficiență

suprarenală

Sindroame paraneoplazice

● NU sunt datorate unor determinări metastatice● Diagnosticul diferențial cu diseminarea metastatică

– Metastaze – tratament paleativ– Sindrom paraneoplazic – tratamentul curativ posibil

● Ameliorat sau remis prin rezecția tumorală chirurgicală

● Mecanism: secreție hormonală / necunoscut

Sindroame paraneoplazice

● Simptome constituționale: febră, anorexie, scădere ponderală, imunosupresie

● Hiponatremie: secreție nepotrivită de hormon antidiuretic (SIADH) – tratat prin restricție lichidiană

● Hipercalcemie: producție ectopică de hormon paratiroidian (PTH)

● Hipokaliemie: producție ectopică de ACTH (rareori sindrom Cushing clasic) SCLC

NSCLC – Epidermoid

Sindroame paraneoplazice

● Hipocratism digital și osteoartropatie hipertrofiantă pneumică● Neuromusculare – foarte rare, dar severe:

– Sindromul Eaton-Lambert (slăbiciune proximală a membrelor inferioare, rareori afectarea nervilor cranieni)

– Polimiozită, neuropatii periferice

● Coagulare:– tromboză venoasă profundă– tromboflebită venoasă migratorie– coagulare intravasculară diseminată

NSCLC

SCLC

NSCLC

Diagnostic = bioptic!

● Minim invasiv:– Bronhoscopie flexibilă: biopsie endobronșică, biopsie transbronșică,

biopsie ghidată EBUS (endobronchial ultrasound), lavaj bronhoalveolar– Puncție-aspirație pe ac fin sau biopsie transtoracică percutanată

ghidată HRCT sau ecografic din: mase / noduli pulmonari periferici, ganglioni limfatici superficiali sau metastaze (cutanate, osoase, măduva osoasă, pleurale)

– Extragerea lichidului pleural cu analiza blocului celular la parafină● Invazivă: toracoscopie, mediastinoscopie, toracotomie● Citologia sputei – randament slab

Stadializare

● Anatomică = extensia tumorii:– Este tumora rezecabilă?

● Fiziologică = statusul pacientului:– Este pacientul operabil?

Stadializare anatomică a NSCLC

● Bronhoscopie flexibilă● CT / PET-CT (superior)

– Imagini fals pozitive la PET!● IRM cerebrală● +/- scintigrafie osoasă● Sistem:

– T = tumoră– N = nodes (ganglioni)– M = metastaze

Contraindicații pentru chirurgie curativă

● metastaze extratoracice● sindromul de venă cavă superioară● paralizie de corzi vocale sau de nerv frenic● pleurezie malignă, tamponadă cardiacă● tumoră la mai puțin de 2 cm de carena traheală● invazia ganglionilor mediastinali controlaterali sau

supraclaviculari● invazia trunchiului arterei pulmonare

Stadializare fiziologică

● Risc crescut de morbiditate și deces după:– Rezecție chirurgicală curativă– Chimioterapie, radioterapie

● Datorită:– Vârstei– Comorbidităților: BPOC, boli cardiovasculare, alte boli

determinate de fumat

Evaluare preoperatorie

● Tratamentul comorbidităților: anemie, infecții, aritmii, boli cardiace● Fizioterapie toracică și oprirea fumatului● Testare funcțională pulmonară

– Contraindicații absolute: VEMS < 1L, DLco < 40% pred, PaCO2 > 45mmHg– Contraindicații relative: VEMS prezis postoperator < 1L, DLco ppo < 40%

pred, VO2max < 20 mL/(kg x min)● Evaluarea riscului cardiovascular

– Contraindicații absolute: infarct miocardic în ultimele 3 luni, hipertensiune pulmonară severă

Stadializare anatomică SCLC

● Boală limitată = care poate fi cuprinsă într-un port de radioterapie:– Limitată la un hemitorace, incluzând mediastinul (chiar

ganglioni limfatici controlaterali) și ganglioni limfatici supraclaviculari ipsi- sau controlaterali

● Boală extinsă– Determinări metastatice extratoracice– Tamponadă cardiacă, pleurezie malignă, determinare

pulmonară controlaterală

Management:Nodul solitar pulmonar

● Opacitate pulmonară solitară 1-6 cm – Este CANCER?– Risc crescut: vârstă mai mare, status fumător (număr PA, fumător

curent), diametru crescut, margini spiculate– Risc scăzut: calcificare completă sau specifică (popcorn)

● Sugestiv pentru cancer: dublarea volumului în 2 luni – 2 ani– < 2 luni – infecție / alte– > 2 ani – leziuni benigne

● Nodul în sticlă mată – creșterea densității poate sugera cancer pulmonar (adenocarcinom cu creștere lepidică)

Management NSLC

● Stadiul I și II (tumoră limitată, fără adenopatii mediastinale, fără metastaze)

● Stadiul III– IIIA – tumoră mai extinsă sau adenopatii mediastinale ipsilaterale– IIIB – tumoră mai extinsă ȘI adenopatii mediastinale ipsilaterale, sau

adenopatii mediastinale controlaterale● Stadiul IV – metastaze

– Regionale (plămân controlaterale, pleură, pericard)– La distanță

Management stadiul I/II NSCLC

● Prima intenție – rezecție chirurgicală cu viză curativă– Dacă este posibilă fiziologic– Lobectomie sau Pneumonectomie

● Rezecția parțială doar în caz de comorbidități importante

– Stadializare morfopatologică (ce include biopsie extensivă a ganglionilor mediastinali)

● Tratament postoperator în funcție de stadializarea MORFOPATOLOGICĂ:– I – fără radioterapie, de obicei fără chimioterapie– II – doar chimioterapie: 6-8 săptămâni după operație, regimuri pe bază de

cisplatin

Management stadiul I/II NSCLC

● Monitorizare postoperatorie– Motiv: recidivă SAU al doilea cancer primar– Imagistică, bronhoscopie flexibilă

● Pacienți ne-operați (contraindicație sau refuz)– Radioterapie curativă– +/- chimioterapie

Management stadiul III NSCLC

● Chirurgie dacă:– Fără adenopatii controlaterale– Fără adenopatii mari (> 2cm)

● Chimioterapie neo-adjuvantă (= chimioterapie pre-operatorie) – oarecare efect pe supraviețuire

● Chimioradioterapie concomitentă adjuvantă (= chimioterapie post-operatorie combinată cu radioterapie curativă) – efect semnificativ pe supraviețuire

● Pacienți ne-operați – chimioradioterapie concomitentă

Management stadiul IV NSCLC

● Chimioterapie – prelungește supraviețuirea, ameliorare simptomatică– Raport risc/beneficiu?– Regimuri pe bază de cisplatin (prima linie)– Linia a doua: docetaxel, pemetrexed, erlotinib

● Radioterapie?● Antialgice● Îngrijiri paleative (oxigen, etc)

Medicamente țintite

● Anti-angiogeneză: bevacizumab● Anti-EGFR

– Erlotinib și geftinib = inhibitori de kinaze (mesageri distal de EGFR)

● Tratament de primă linie la cei cu mutații EGFR● Tratament de linia a doua la cei fără mutații EGFR

– Cetuximab = anticorp monoclonal împotriva EGFR● încă în stadiu de cercetare

Managementul SCLC

● Chirurgie cu viză curativă – excepțional● Chimioterapie

– Agent platinic + etoposid– Rată de răspuns: 80%– Supraviețuire mediană 1-2 ani (limitată) – 6-12 luni (extinsă)

● Radioterapie (doar în boala limitată!!)– Combinată cu chimioterapia– Iradiere craniană profilactică la cei care răspund la chimioterapie !!

Screening

● Citologia sputei – ineficientă● Radiografia toracică anuală – ineficientă● Tomografia computerizată toracică cu doză mică de

radiații (55-74 ani, > 30 PA)– Scade mortalitatea prin cancer pulmonar și generală– Crește detecția cancerului pulmonar– Crește proporția de cazuri în stadii incipiente– DAR: scumpă, investigații inutile/invazive în cazuri fals pozitive