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Candidémies
et Candidoses Invasives
Isabelle Accoceberry Laboratoire Parasitologie-Mycologie Hôpital Pellegrin CHU Bordeaux
Généralités : Champignons microscopiques
• Règne Fungi
• EUCARYOTES (possèdent un noyau)
– = cellules humaines
– ≠ bactéries et virus
• Paroi cellulaire externe rigide (glucanes et chitine)
• Thallophytes (appareil végétatif = Thalle )
• Hétérotophes (≠ plantes)
– ne peuvent produire seuls leur énergie
– assimilation matières organiques par absorption
• croissance sur milieu organique (matières organiques +/- dégradées ou êtres vivants)
• Saprophytes (commensaux) ou parasites
• Aérobies stricts
• Production de spores par multiplication asexuée (parfois par reproduction sexuée)
Levures du genre Candida
• Thalle unicellulaire, rond, ovoïde (4-6 x 6-8 µm)
• Phylum Ascomycètes
• 150 à 200 espèces
• Multiplication asexuée par bourgeonnement multilatéral
• Productrices ou non de pseudomycélium
(voire de mycélium, C. albicans)
Éléments levuriformes Pseudomycélium Culture (24 à 48 h)
Habitat naturel des Candida spp
Champignons endogènes
• Candida albicans commensal du tube digestif (TD) voies génito-urinaires et respiratoires rare sur peau saine, présence dans milieu extérieur = contamination Colonisation dès la naissance (maternelle, personnel soignant)
• Candida glabrata
commensal des voies génito-urinaires retrouvé dans le TD
• 20aine autres Candida spp, saprophytes milieu extérieur,
peuvent être présentes à l’état commensal sur muqueuses ou peau : C. parapsilosis (eau, végétaux) peau +++, voies respiratoires C. tropicalis (céréales, eau, sol), C. krusei (jus de raisin), C. kefyr (produits laitiers fermentés) TD, voies respiratoires et urinaires …
• Intégrité barrières cutanée/muqueuse
• Flore microbienne commensale
• Facteurs environnementaux (pH, sécrétions, mucus …)
Conditions altérations
barrières cutanéo-muqueuses
Conditions Déficit immunitaire
• Immunité innée (PNN, MΦ …) • Immunité cellulaire CD4+ T helper • Immunité humorale
Virulence
Colonisation
Facteurs fongiques
• Protéinases
• Adhésines
• Filamentation/endocytose
• Modulation réponse immunitaire
• Invasion tissulaire
Hôte Candida spp
Les Candida spp sont des pathogènes opportunistes Facteurs favorisants
Epidémiologie des septicémies US National Hospital discharge survey
Martin GS et al N Engl J Med 2003
Modification des pratiques en 25 ans (multiplication actes invasifs, ATB,
greffe, TT immunosuppresseurs…) et survie des patients à risque
Fongiques X 3 (1979-2000)
Epidémiologie
Candidoses 80-90 % IFI
• Candida spp 4ème agent (9%) responsable septicémies nosocomiales après SCN, S. aureus, entérocoques aux USA (SCOPE 2002, 49 hôpitaux, 24 179 épisodes de
septicémies, 1995-2002) et 3ème rang en USI (10%) ; 6ème agent (12%) en Europe (Suisse 1991-2000)
• Candidémies : prévalence de 6,9/1000 patients en réanimation (EPIC II, 1265 USI, 75 pays)
• Candidoses 17% (EPICI, 1992, 14171 USI, 17 pays Europe
Ouest), 18,5% (EPIC II, 2007, 1265 USI dont 764 en Europe) des infections en réanimation
Wisplinghoff H et al., CID 2004
Marchetti O et al., CID 2004
Vincent JL et al., JAMA 2009
Kett DH et al., Crit Care Med 2011
Surveillance des candidémies en Europe ECMM (European Confederation of Medical Mycology)
1997-99, 2089 candidémies, 56% C. albicans, Taux de mortalité de 37,9% TortoranoAM et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004
USI 37,1% Médecine 28,6%
Chirurgie 16,4%
Hématologie 8,3%
Autres 9,8%
Taux de mortalité globale 35% (>50% USI) Incidence 0,75 / 10 000 patients-jour
Candidémies CHU Bordeaux 2005-2012 607 candidémies
• proportion des Candida non albicans − USI FDR : chir gastrointestinale récente, exposition récente ATF
systémiques, exposition récente au fluconazole pour espèces résistantes
• Emergence d’espèces rares Playford EG et al., Crit Care Med 2008 Arendrup MC et al., CMI 2013
Impact des Candidoses invasives
• Délai moyen de survenue 22 jours après hospitalisation
– vs 13 jours E. coli et 16 jours S. aureus
• Prolongation durée de séjour en réanimation (1 à quelques semaines)
• Prolongation de la durée de ventilation
• Augmentation du coût des soins (16 000 euros par épisode)
• Taux de mortalité globale reste élevé de 40 à 60%
– âge, sévérité pathologie sous-jacente, USI
– C. albicans 35,6%, C. glabrata 38,1%, C. tropicalis 41,1%, C. parapsilosis 23,7%
• Taux de mortalité attribuable (cas-témoins) de 5 à 71%
Wisplinghoff et al., CID 2004 ; Leroy O et al., Crit Care Med 2009 ; Bougnoux ME et al., Intensive Care Med 2008 ; Horn DL et al., CID 2009 ; Kett DH et al., Crit Care Med 2011 ; Leleu et al., J Critical care 2002 ; Gudlaugsson et al., CID 2003 ; Falagas ME et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006 ; Olaechea PM et al., J Clin Microbiol Infect Dis 2004
Physiopathologie des Candidoses invasives
1- Colonisation Adhésion
2- Invasion (Tissus) 3- Dissémination 4- Extravasation (phase chronique)
Endogène Exogène
épithélium
Vaisseau sanguin
Poulain D. les mycoses. Elsevier 2003
altérations barrières cutanéo-muqueuses
Déficit immunitaire
• La majorité des candidoses invasives se développent à partir de souches endogènes dont le patient est porteur.
− Tractus gastrointestinal +++ (translocation) Revisiting the source of candidemia : skin or gut ? Nucci M et al., CID 2001 Données cliniques, expérimentales, moléculaires
− Peau, tractus respiratoire ou urogénital (KT: colonisation 2ndaire lors candidémie transitoire à partir d’un autre foyer)
• Transmission nosocomiale exogène rare mais connue − manuportage (ex C. parapsilosis levure commensale de la peau en RéaPéd),
contamination des solutés de perfusion, KT
J1, J7 et J25
Portes d’entrée des candidoses invasives
Van Asbeck EC et al., Mycopathologica 2007
• Séjour prolongé en USI (> 7 jours)
• Ventilation mécanique (> 7 jours)
• Score Apache II >20
• Colonisation (> 2 sites, candidurie > 105 CFU/mL)
• Antibiothérapie large spectre préalable ou concomitante
• Traumatisme majeur (ISS>20)
• Brûlures étendues (> 50%)
• Diabète
Facteurs de risque des candidoses invasives
Leroy O et al., Crit Care Med 2009, Blumberg HM et al., CID 2001, Chow JK et al., CID 2008, Pfaller MA et al., Clin Microbiol Rev 2007, Sobel JD et al., CID 2001, Eggimann P et al., Lancet Infect Dis 2003
• Perforation digestive
• Chirurgie abdominale majeure
• Pancréatite aiguë sévère
• Chirurgie tractus urinaire (candidurie)
• Chirurgie récente
• Cathéter veineux central
• Nutrition parentérale totale
• Sonde vésicale
• Accès intra-vasculaires multiples
• Insuffisance rénale (Hémodialyse)
• Traitement immunosuppresseur
• Cancer et chimiothérapie
• Corticothérapie
• Neutropénie
• Transplantation
• Âges extrêmes < 32 semaines, > 65 ans
• Poids de naissance < 1000g
Spectre des manifestations cliniques
Infections non-hématogènes Infections hématogènes
Candidoses superficielles Candidémies
Candidoses cutanées Candidoses systémiques ou disséminées
Candidoses oropharyngées Endophtalmie
vaginites Infections sur cathéter
Trombophlébites septiques
Candidoses profondes Endocardites, péricardite
Candidose oesophagienne Arthrites, Ostéomyélites
Cystites Méningites
Péritonites, abcès intra-abdominal Infection sur matériel
Abcès de paroi Pyélonéphrites
Abcès (foie, rate, rein …) candidose hépatosplénique
Pneumopathie ?? Métastases cutanées
Candidoses Invasives / Profondes
• Candidémie associée KTC
• Candidémie (primaire)
• Candidose intra-abdominale (péritoine, foie, rate, pancréas, vésicule biliaire)
• Candidose disséminée aigue ( tous les organes, = atteinte de 2 organes ou 2 sites stériles non contigus)
– Hémoculture + ou –
– dissémination à bas bruit : œil, peau, cœur, os, rein, foie, poumons ….
• Candidose disséminée chronique = candidose hépatosplénique
nodules rétiniens blanchâtres duveteux
papulopustules (tronc, extrémités)
Candidoses Invasives / Profondes
• Symptomatologie non caractéristique
– fièvre résistante antibiothérapie avec altération état général
• En USI
– Tableau clinique de sepsis sévère ou choc septique
– Pas d’infection bactérienne expliquant les symptômes
– Défaillance organe(s)
– Colonisation multifocale à Candida spp
– Patient à risque (chirurgie abdominale majeure, pancréatite aigue sévère, séjour prolongé en USI…)
Index de Colonisation (IC)
Infectés Colonisés
IC = nombre sites colonisés
nombre sites prélevés
nombre sites “fortement” colonisés
nombre sites prélevés ICC =
Pittet et al, Ann Surg 1994
• IC ≥ 0,5 Sens 100%, Spéc 69%, VPP 66%, VPN 100%
• ICC ≥ 0,4
• Colonisation facteur de risque de candidémie
En USI, 50 à 86% des patients seront colonisés par des Candida spp, 5 à 30% développeront une CI.
• Suivi dynamique colonisation
Culture sites non stériles (1 à 2
fois/semaine)
1 oropharyngé, écouv anal ou selles, urines, 1 respiratoire, liq gastrique …
• Identité souche colonisante / souche infectante
• Intérêt (clinique et économique) non validé par une étude randomisée
• Ecologie service
IC
P < 0,01
C. albicans
Répartition des espèces isolées par service (%) CHU Bordeaux 2009-2010
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
C. gla
bra
ta
C. para
psil
osis
C. t r
opic
alis
C. kefy
r
C. kru
sei
C. dublinie
nsis
C. lu
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C. inco
nsp
icua
C. guillierm
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autr
es C
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a
0 ,0
1 0 ,0
2 0 ,0
3 0 ,0
4 0 ,0
5 0 ,0
6 0 ,0
C. alb
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C. gla
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C. inco
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C. guillierm
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andid
a
Réa Med SA ( n= 5 9 4 )
Réa Med PEL ( n= 4 2 1 )
U1 1 ( n= 3 3 8 )
G5 G6 Hém ato ( n= 4 8 3 )
0 ,0
1 0 ,0
2 0 ,0
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Réa Med SA ( n= 5 9 4 )
Réa Med PEL ( n= 4 2 1 )
U1 1 ( n= 3 3 8 )
G5 G6 Hém ato ( n= 4 8 3 )
EPICANDI : Différences épidémiologiques en fonction du site de prélèvement, du service d’hospitalisation et même du centre hospitalier
• Candida score associe facteurs de risque et colonisation
• Etudes prospectives en USI
- CS ≥ 3 Pts à haut risque CI
- CS < 3 CI fortement
improbable avec VPN 97,7%
Candida score (CS) : Réa > 7 jours
Sepsis sévère 2 points
Chirurgie 1 point
Nutrition parentérale 1 point
Colonisation multifocale 1 point
Incidence des candidoses invasives selon le CS
Leon C et al, Crit Care Med 2006
CS ≥ 3 IC ≥ 0,5
AUC 0,774 (0,715-0,832)
0,633 (0,557-0,709)
RR de CI 5,98 (3,28-10,92)
2,24 (1,28-3,93)
Leon C et al, Crit Care Med 2009 Leroy G et al., Ann Intens Care 2011
%
Identifier les patients à risque « Ostrosky rules »
+ colonisation
Ostrosky-Zeichner L et al., Mycoses 2011 Ostrosky-Zeichner L et al., Eur J Clin Microbiol Infect 2007
Identifier les patients à risque
Les « scores » peuvent s’avérer utiles dans la pratique clinique. Validation prospective et multicentrique nécessaire Faible VPP et forte VPN de nombreux traitements antifongiques ne doivent pas être nécessaires
Azoulay E et al., Crit Care Med 2012 Leroy G et al., Ann Intensive Care 2011 Leon C et al; Intensive Care Med 2014
Stratégie de diagnostic
Patient à «risque fongique »
- Hémocultures +++
- Sites profonds (points d’appel):
LCR, biopsies organes, LBA, sinus (invasion ?)
- Sites périphériques: cathéters, urines, expectorations, peau, muqueuses … (colonisation ?)
But = isoler l’agent infectieux
- Identification +++
- Sensibilité aux antifongiques
Traitement ciblé et Epidémio
Diagnostic mycologique
conventionnel
1. Prélèvement 2. Examen direct Histologie +++
3. Culture
Cuenca-Estrella M et al., Clin Microbiol Infect 2012
Intérêt +++
une seule hémoculture positive = infection prouvée
Sensibilité > 50-60 % ?
Cuenca-Estrella M et al., Clin Microbiol Infect 2012
Invasif, difficile à réaliser en routine ? Eggimann P et al., Ann Intens care 2011
Coloration caractéristique - C. albicans
+ C. dublinensis
Bichrodubli®
Si orientation :
Tests spécifiques d’espèce C. krusei
Krusei-color®
C. glabrata GlabrataRTT®
Absence d’orientation
Candida spp
CHROMagar®
Candida ID 2®
CandiSelect 4®
Caractères physiologiques Galeries ID 24H à 48H
ID rapide quelques minutes
24 H à 48 H
Identification phénotypique
ID phénotypique à priori suffisante pour les espèces les plus fréquemment isolées
MALDI-TOF Matrix assisted laser desorption / ionization time of flight
m/z range 2-20 kDa
Spectrométrie de masse
• Validé pour l’identification des bactéries et des levures
− Identification simple, reproductible, fiable, rapide et économique
− 5 minutes (+/- extraction 10-15 minutes), < 1 € par échantillon
• Performance > ID conventionnelle
− Discrimination complexes espèces, ID espèces rares émergentes
Spanu T et al., JCM 2012
Bader O et al., CMI 2011
Taur Y et al., AAC 2010, 54:184-190
Blood culture collected
Culture turns positive
Healthcare provider notified
Antifungal started
Incubation
period
Notification
period
Antifungal initiation
period
Membrane plasmique ß-(1-3)-glucanes
Complexe protéique de la -(1,3)-D-glucane synthase
Mannanes
Chitine Phospholipides
Paroi
noyau ADN
ß-(1-6)-glucanes
Marqueurs diagnostiques précoces Tests non basés sur la culture
Identification des patients à haut risque de CI Index de colonisation Candida Score …
Recherche de marqueurs de l’infection Sérum, sang, LBA, LCR
Antigènes/Anticorps circulants
- mannanes anti-mannanes
- β-D-glucane
ADN/ARN
Recherche combinée mannanes / anti-mannanes Platelia® Candida Ag / Platelia® Candida Ac (BioRad)
14 études, 453 patients et 767 contrôles
Platelia Mn Platelia Ac-Mn Mn/Ac-Mn
Sensibilité 58% 59% 10 études
83% 10 études
Spécificité 93% 11 études
83% 7 études
86% 6 études
Délai positivité Mn et/ou Ac-Mn chez 73% des 45 pts avec candidémie moy = - 6 jours Mn / - 7 jours Ac-Mn (5 études)
• 1 seule étude prospective, 7 études USI
• Marqueur précoce
• VPN élevée
• Nécessité évaluation prospective :
cut-off optimal, fréquence suivi …
Mikulska et al., Critical Care, 2010,
Mohr JF et al., JCM 2011
- 57 patients RéaChir : séjour > 5 j et signes cliniques infection
- 15/57 CI (3 prouvées, 6 probables, 6 possibles) , moy 4 sérums/patient
Del Bono V et al., Clin Vacc Immun 2011
- 152 patients Réas (Chir. abdom. et Mal. Infect.) : signes cliniques infection (bactériémie -) et FDR de Candidémies
- 53 Candidémie, 47 Candidémie possible, 52 pas de Candidémie, 1 sérum/patient
-D-glucane Fungitell® et diagnostic des CI en USI
Cut-off ≥ 80 pg/mL
SENS %
SPEC %
VPP %
VPN %
Délai positivité CI prouv/prob
Mohr 2011 1 test 2 tests
87 73
73 80
-6 j / -4 j
* 2 tests 78 86 25% Faux positifs J1-J3
DelBono 2011 1 test 77 83 dans les 48H
** 79 83 90 67 cand possibles en cand prouvées
Période 6 mois, 377 patients (83,7%) avec sepsis admis en RéaMéd – 95 patients inclus (séjour > 5 j, pas d’IFIs, pas d’ATF, PNN ≥ 500/mm3)
– 16 patients (16,8%) IFIs : 14 CI (13 candidémies, 1 médiastinite)
Posteraro et al., Critical Care, 2011, 15:R249
• BG (≥ 80 pg/mL) : 1 sérum début de l’épisode PVT veineux = PVT artériel
• VPN élevée et CI prouvée BG+ -1 à - 3 jours avant Hémoc
• Inclure BG screening patients avec risque CI 15-20% TT pré-emptif
SENS% SPEC% VPP% VPN% AUC
BG 92,9 93,7 72,2 98,7 0,98
CS ≥ 3 85,7 88,6 57,1 97,2 0,80
IC ≥ 0,5 64,3 69,6 27,3 91,7 0,63
BG + CS ≥ 3 100 83,5 51,8 100
BG+ 15/16 pts IFIs, 5/79 sans IFIs
Eggimann et Marchetti Critical Care 2011, 15:1017
(1,3)- -D-glucane
• Test d’intérêt pour le diagnostic des CI : VPN élevée pour éliminer
l’infection et spécificité intrinsèque intéressante
• Risques de faux positifs : hémodialyse sur membrane de cellulose,
immunoglobulines, albumine ou autres composants sanguins commerciaux, gazes
ou compresses chirurgicales, adjuvants anti-cancéreux, antibiothérapie IV
(bétalactamines), bactériémies (P. aeruginosa, Bacilles Gram-)
• Coûteux, procédure analytique complexe (risque contamination)
• Performance du test non influencée par traitement ATF empirique
(échinocandines), ou par l’espèce (sauf C. parapsilosis)
Pickering J et al.,JCM 2005; Kelaher A et al., Clin lab Scien 2006 ; Ostrosky-Zeichner L et al., CID 2004 ; Takesue Y et al.,J surg 2004 ; Koo S et al;, CID 2009
54 études (1993-2009): 4694 pts dont 963 avec CI prouvée/probable/possible
• Taux de positivité Hémocs vs PCR dans le sang
– CI prouv/prob : 38% (29-46) vs 85% (78-91) (10 études)
Sensibilité supérieure de la PCR avec une spécificité > 90%
• Marqueur précoce: 1 j à 4 sem avant Hémoc + ou signes cliniques
• Manque de standardisation mais technique prometteuse
Avni T et al., JCM 2011
PCR vs Pts à risque de CI
SENS %
SPEC %
OR
CI prouv (49 études) 95 (88-98) (31 études: 100%)
92 (88-95)
229,1
CI prouv/prob (17 études) 92 (88-95) 95 (87-98) 251,9
CI prouv/prob/poss (20 études) 73 (58-83) 91 (82-96) 26,9
Vers la détection combinée de plusieurs marqueurs sériques et de l’ADN ?
27 Pts Candidémie (32 sérums)
39 Pts CI possible (51 sérums)
A. Mn B. BG C. Ac-Mn D. Mn+BG E. Mn+Ac-Mn F. DNA G. Mn+BG+DNA
Alam F et al., BMC Infect Dis 2007, 7:103
PCR plus sensible que BG (80% vs 56%, p=0,03) avec spécificité comparable (70%)
Sensibilité Hémocs combinée PCR 98% ou BG 79%
Biosynthèse de la paroi Echinocandines
Intégrité membrane Amphotéricine B
Biosynthèse ADN/ARN 5-fluorocytosine
Voie de synthèse l’ergostérol Azolés
Cibles des antifongiques systémiques
Inh synthèse du 1,3 D glucane rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la
membrane cytoplasmique permeabilité Mort cellulaire
Inhibition de la synthèse de la C14- d methylase ergosterol stérols toxiques
capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN
Sensibilité in vitro aux antifongiques
• Méthodes de référence (Levures) CLSI M27 A3 dilution, M44 A2 diffusion EUCAST (document 7.1) dilution
• Tests commercialisés Etest®
Sensititre YeastOne®, Fungitest® …
Seuils de sensibilité (CMI μg/mL) Candida spp
Spectre des antifongiques
1 Spectre de sensibilité similaire pour toutes les échinocandines
2 Spectre de sensibilité posocanazole = voriconazole mais pas de formulation IV
3 Résistance très rare mais peut se développer chez des espèces initialement sensibles
4 Espèces avec CMI en échinocandines intrisèquemment plus élevées
Espèces AMB 5-FC CAS1 FCZ VRZ2
C. albicans S S S S S
C. tropicalis S S S S S
C. parapsilosis S S S à I4 S S
C. glabrata S S S S-DD à R S à R
C. krusei S I à R S R S
C. lusitaniae S à R3 S S S S
C. guillermondii S S S à I4 S S
fongicides fongistatiques
S=sensible ; SDD=sensibilité dose-dépendante ; I=intermédiaire ; R=résistant amphotéricine B (AMB), 5-fluorocytosine (5FC), caspofungine (CAS), fluconazole (FCZ), voriconazole (VRZ)
EUCAST CLSI
S I R S S-DD/I R
AmphoB ≤ 1 >1
Fluconazole
C. albicans ≤ 2 4 > 4 ≤ 2 4 ≥ 8
C. glabrata - - - - ≤ 32 ≥ 64
C. krusei Espèce intrinsèquement résistante
C. parapsilosis ≤ 2 4 > 4 ≤ 2 4 ≥ 8
C. tropicalis ≤ 2 4 > 4 ≤ 2 4 ≥ 8
Voriconazole
C. albicans ≤ 0,125 - > 0,125 ≤ 0,12 0,25-0,5 ≥ 1
C. glabrata CMI ≤ 0,5 (souche sauvage)
C. krusei ≤ 0,5 1 ≥ 2
C. parapsilosis ≤ 0,125 - > 0,125 ≤ 0,12 0,25-0,5 ≥ 1
C. tropicalis ≤ 0,125 - > 0,125 ≤ 0,12 0,25-0,5 ≥ 1
Pfaller et al., Drug resist updat 2010 et Diag Microbiol Infect Dis 2011
Nouveaux seuils adaptés à l’espèce (CMI μg/mL)
CLSI
Caspofungine Micafungine Anidulafungine
Espèces S I R S I R S I R
C. albicans ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1
C. glabrata ≤ 0,12 0,25 ≥ 0,5 ≤ 0,06 0,12 ≥ 0,25 ≤ 0,12 0,25 ≥ 0,5
C. krusei ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1
C. parapsilosis ≤ 2 4 ≥ 8 ≤ 2 4 ≥ 8 ≤ 2 4 ≥ 8
C. tropicalis ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 ≤ 0,25 0,5 ≥ 1
EUCAST Anidulafungine
C. albicans S ≤ 0,03 et R > 0,03
C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis : S ≤ 0,06 et R > 0,06
Pfaller et al., Drug resist updat 2011
Nouveaux seuils adaptés à l’espèce (CMI μg/mL)
Retard à la mise en route du traitement
157 patients avec candidémie, 134 traités après résultat Hémoc + Morrell M et al., AAC 2005
9 pts
10 pts 86 pts 52 pts
230 patients avec candidémie, 192 pas de traitement antérieur par Fluco Garey KW et al., CID 2006
AmB = amphotéricine B désoxycholate
ABLp = amphotéricine B liposomale
Créatininémie
caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j)
OU ABLp IV (3mg/kg/j)
Neutropénique Non-Neutropénique
Traitement antérieur
par un azolé?
1,5 fois
la normale
Neutropénique
Recevant 2 traitements
néphrotoxiques ?
Non-Neutropénique
Traitement antérieur
par un azolé ?
< 1,5 fois
la normale
OUI NON OUI NON OUI NON
AmB IV (1 mg/kg/j)
OU
fluconazole IV (12 mg/kg/j)
AmB IV
(1 mg/kg/j)
fluconazole IV
(12 mg/kg/j)
APRES isolement d’une levure et AVANT identification de l’espèce de Candida
Prise en charge des Candisoses Invasives Conférence de consensus 2004, SFAR, SPILF, SRLF
Nouvelles recommandations IDSA 2009
Treatment Guidelines for Candidiasis • CID 2009:48 (1 March)
• 2004 : neutropénie
• 2006 : neutropénie / sepsis sévère/ exposition azolés
• 2009 : exposition azolés / gravité / C. non albicans
• 2014 : à venir
Nouvelles recommandations
AMB conventionnelle néphrotoxique ; émergence de Candida non-albicans
SDD-R au Fluco ou CMI élevée à AMB, Résistance croisée entre azolés
AAC 2007
Sensibilité in vitro au FCZ /exposition antérieure aux azolés Etude AMARCAND France 2005-2006
Leroy O et al., crit care Med 2009
Traitement initial
Modérément sévère ou sévère
Peu sévère
fluconazole échinocandine
Evaluation clinique du patient
Pré-exposition azolé ?
Risque C. glabrata ou C. krusei
Oui Non
Candidémies chez le patient non neutropénique Recommandations IDSA 2009
Candidémies chez le patient non neutropénique Recommandations IDSA 2009
• Avant identification de l’espèce (A-I) :
– soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j)
– soit une échinocandine :
• caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j)
• micafungine (100 mg/j)
• anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j)
• Une échinocandine est préférable (A-III) :
– pour les infections modérées à sévères,
– et chez les patients récemment exposés à un azolé.
Réévaluation du traitement
Non Oui
fluconazole
echinocandine
Stabilité clinique
Connaissance de l’espèce
C. parapsilosis C. lusitaniae ou autre espèce
C. glabrata
C. krusei
Sensible au fluconazole
Oui Non
Durée du traitement : 2 semaines après négativation des hémocultures et résolution des symptômes
Traitement candidémies après identification de l’espèce Recommandations IDSA 2009
Traitement des candidémies après identification de l’espèce
• Remplacer l’échinocandine par le fluconazole si le patient est
stable et infecté par une espèce sensible.
• En cas de candidémie à Candida glabatra, une échinocandine est recommandée (B-III),
Si le choix initial était un triazolé et que l’état du patient est
satisfaisant, on peut ne pas modifier le traitement.
Traitement des candidémies après identification de l’espèce
• En cas de candidémie à Candida parapsilosis, le fluconazole est recommandé (B-III), Si le choix initial était une échinocandine et que l’état du
patient est satisfaisant, on ne modifie pas le traitement.
• Dans les pays ou établissements où les échinocandines ne sont pas disponibles, le traitement initial peut être l’amphotéricine B chez les patients en état grave.
• Le voriconazole n’est pas recommandé comme traitement
initial. Il peut être utilisé par voie orale après changement de traitement en cas de candidémie à Candida krusei (B-III).
Candidémie chez le patient non neutropénique Recommandations ESCMID 2012
Hémoc + à levure
ou TT empirique (CIII)
Fortement recommandé
Echinocandine (AI)
Modérément recommandé
AMB liposomale ou
Voriconazole (BI)
Accessoirement recommandé
Fluconazole ou
ABLC (CI)
Débuter Traitement antifongique (AII)
Non recommandé
AMB conventionnelle
Itraconazole
Posaconazole
Association
Après 10 jours :
- Patient stable
- Espèce sensible au FCZ
- VO possible
Candidémie chez le patient non neutropénique Recommandations ESCMID 2012
Traitement par une échinocandine (AI)
Durée du traitement au moins 14 jours après résolution candidémie (BII)
NON
Poursuivre
Echinocandine
OUI Désescalade
Fluconazole (BII)
Procédures diagnostiques recommandées : - 1 Hémoc / Jour jusqu’à négativation - Fond d’œil - ETO
5,6 +/- 0,8 j vs 2,6 +/-0,5 j p < 0,001
Diminution de la durée de la candidémie Diminution de la mortalité
272 épisodes de candidémie 206 patients avec candidémie
Rex RH et al. Clin Infect Dis 1995
p < 0,0001
Ablation du KT
70
60
50
40
30
20
10
0
%
KT laissé en place
Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005
Retrait des cathéters en réanimation dans les 48 H suivant candidémie
Mortalité
Retrait rapide du cathéter < 72 H impact sur survie (p < 0,001) Liu CY et al., J Infect 2009
Traitement prophylactique
• Pas la règle en réanimation médicale
– Aucun bénéfice si incidence CI faible (<10%)
• Résultats variables selon les études
– Chez le neutropénique: fluconazole candidémie
– Chez le non neutropénique : quels patients? Quelle prophylaxie? Durée ? Coût ? (manque de données)
– Prophylaxie colonisation
– Prophylaxie
candidémie,
mortalité
• IDSA
– Fluconazole* (400 mg/j) si patient à haut risque, et unité à forte incidence de candidose invasive BI
• ESCMID
– Pas d’info sur indication
– Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/j BI
Schelenz, JAC 2008; Cruciani, Int Care Med 2005; Lipsett, CID 2004; Garbino, Int Care Med 2002 & CID 2005; Shorr, Crit Care Med 2005; Eggimann, Int Care Med 2005
Pelz RK et al., Ann Surg 2001 Rex JH et al., CID 2001
Traitement empirique chez le patient non neutropénique en USI
Eggimman P et al, Annals Intensiive Care 2011
Traitement « précoce » chez le patient non neutropénique en USI
Leon C et al., Intensive Care Med 2014
Bien Identifier les patients à risque pouvant bénéficier d’un traitement précoce
Traitement empirique
• IDSA (empirique ciblé)
– Indication: faisceau d’arguments (Facteurs de risque, marqueurs, colonisation) B3
– Identique à celui des candidémies B3
• ESCMID
– Patients à risque et fièvre d’origine inconnue C3 (pas d’indication molécule)
– Par contre, adultes avec fièvre malgré ATB D1
Traitement probabiliste
• IDSA
– Identique à celui des candidémies B3
Traitement pré-emptif
• ESCMID
– -D-glucane positif : C2
IDSA: Pappas CID 2009 ; Handout ECCMID2012 sur escmid.org
Tendances (ECIL, IDSA, ECMID)
Andes DR et al., CID 2012
• 1915 patients, 7 études : mortalité globale 31,4% succès thérapeutique 67,4%
Diminution mortalité à 30 jours Succès clinique et mycologique
Traitement par échinocandine (p=0,02)
Retrait du cathéter (p=0,0001)
Reboli AC et al. BMC Infect Dis 2011
Temps de négativation hémoculture (C. albicans)
Traitement initial Echinocandine (large spectre,
fongicidie, efficacité clinique, bonne tolérance)
Désescalade Azolés (Fluconazole, voriconazole)
TT curatif ou précoce
Conclusions
• Les candidoses invasives sont les plus fréquentes des infections fongiques invasives
• Le traitement est efficace si il est mis en route rapidement !
• Nécessité d’identifier les patients à risque et d’améliorer le diagnostic précoce
• Incertitude : indications des traitements prophylactique, empirique, préemptif et choix du fluconazole vs d’autres molécules
• Inquiétude : impact écologique et financier de l’utilisation large des ATF
Lortholary O et al., AAC 2011
2002-2009 : 2618 Candida spp. isolées de 2441 candidémies (+ 97 récurrentes)
C. krusei et C. glabrata
globale CMIs
C. parapsilosis
C. tropicalis n=159
n=61
10% patients sous antifongiques (≤30 jours)
C. parapsilosis et C. glabrata
globale CMIs
• Force de la recommandation
– A: suffisamment d’éléments pour donner une recommandation
pour (ou contre: IDSA)
– B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou
contre: IDSA)
– C: peu d’éléments permettant de donner une recommandation
– D: (ECIL/ESCMID) ne pas employer
• Qualité de la preuve
– I: au moins 1 bon essai randomisé
– II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin
(et > 1 centre); série temporelle, ou résultats “dramatiques”
d’une expérimentation non contrôlée
– III: avis d’experts, études descriptives etc..
Gradation des recommandations
Posologie des principaux antifongiques
• Amphotéricine B (Fungizone®) :
0,7 à 1 mg/kg/jour,
Formes lipidiques : Ambisome® 3 mg/kg/jour
• Voriconazole (VFend®) :
Posologie (IV) : 6 mg/kg x 2 pendant 24 h puis 4 mg/kg x 2
Biodisponibilité orale absolue : 96 % (200 mg x 2/j)
Privilégier la voie orale en cas d’insuffisance rénale
• Fluconazole (Triflucan®) :
800 mg/jour à J1 puis 400 mg/jour les jours suivants,
• Les échinocandines : Caspofungine (Cancidas®) :
Dose de charge à J1 : 70 mg/jour puis 50 mg/jour (70 mg si > 80 kg)
Recherche combinée mannanes / anti-mannanes Platelia® Candida Ag / Platelia® Candida Ac (BioRad)
Candidémies
Candidoses hépatospléniques Ellis M et al., 2009; Prella et al. 2005
Mn et/ou A-Mn + 16j avant signes radio chez 18/21 pts
Cuenca-Estrella M et al., 21th ECCMID, MILAN 2011
Nécessité évaluation prospective : cut-off optimal, fréquence suivi …
Non inclus dans les critères diagnostiques EORTC/MSG 2008