1

MetabolismodeAminoácidosCap.18

• EsprobablequeseconozcanlosnucleótidosporserlasunidadesconstructivasdelADNydelARN,sinembargo

también intervienen en casi todas las actividades de las células, solos o en combinación con otrasmoléculas.Algunosfuncionancomocosustratos(comoelATP)yotroscomocompuestosreguladores(AMPcyGTP).

• Unodeloscomponentesdetodoslosnúcleotidosesunabasedepurinaopirimidina.Losdemáscomponentesson:unazúcarpentosa(ribosaodesoxirribosa)yunoomásgruposfosforilo.

TheMedicalBiochemestryPage:MetabolismodeNucleótidosLosrequerimientosmetabólicosparalosnucleótidosysusbasesrelacionadaspuedenlograrsepor:1. Ingestadietética:Entodoslosalimentosseobtienennucleótidos.2. Por la síntesis denovoapartir deprecursoresdebajopesomolecular:Dehecho, la capacidad recuperar los

nucleótidosdefuentes internasdelcuerpodisminuyecualquierrequisitoalimenticiopor losnucleótidos,así lasbasesdepurinaydepirimidinanosonrequeridasenladieta.LasvíasderecuperaciónsonunafuenteimportantedenucleótidosparalasíntesisdeADN,ARNycofactoresenzimáticos.

CatabolismoySalvamentodelosNucleótidosdePurina

Purinas:AdeninayGuanina

El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que esinsolubleyesexcretadoenlaorinacomocristalesdeuratodesodio.1

1Mnemotécnica:¿Cuáleselproductodedegradacióndelcatabolismodelaspurinas?ÁcidoÚrico.Recordarlastresletrasqueconformanelnombredelabase:pURIna=ÁcidoURIco.

Fig.1:CatabolismodePurinas.

2

Lasíntesisdelosnucleótidosdesdelasbasesdepurinaydelosnucleósidosdepurinaocurreenunaseriedepasosconocidos como Mecanismo de Salvamento. Se le conoce así porque se reaprovecha de todo lo que puedareaprovechar,esdecirelazúcar;loquesísevaadegradarsonlasbasesnitrogenadashaciaácidoúrico.Esteprocesodifícilmenteaportaenergía.Haymoléculasintermediariasdelabiosíntesisdepurina,lasbasesnitrogenadas:• AMP:Adenina• IMP:Hipoxantina• XMP:Xantina• GMP:GuaninaCadaunadeestasbaseslibres,sedescomponenytodasellasvanadaruncomponentequepormediodelaenzimaxantinaoxidasavanaformarácidoúrico,suproductodedegradaciónqueseexcretarporlaorina.Estesecaracterizaporcristalesdeácidoúricoquesedepositanenlasarticulaciones(Gota).

TrastornosClínicosdelMetabolismodePurina

Losproblemasclínicosasociadosalmetabolismodelnucleótidoenhumanossonpredominantementeelresultadodelcatabolismoanormalde laspurinas.Lasconsecuenciasclínicasdelmetabolismoanormaldepurinaseextiendendedesordenesmediosaseveroseinclusofatales.

Desorden Defecto Naturalezadeldefecto Comentarios

Gota

TresdefectosenzimáticosdiferentespuedenllevaralaGota:PRPPsintetasaEnzimadesalvamento(HGPRTa)Glucosa‐6fosfatasa

actividadincrementadadeficienciadeficiencia

HiperuricemiaLamayoríadelasformasdegotasonelresultadodelexcesoenlaproducciónde

purinaydelcatabolismoconsiguienteo,aunadeficienciaparcialendelaenzimade

salvamento,HGPRT.Lamayoríadelasformasdegotapuedensertratadasadministrandoelanti‐metabolito:alopurinol.Estecompuestoesunanálogoestructuraldelahipoxantinaqueinhibefuertementelaxantinaoxidasa,loque

limitalaproduccióndeácidoúrico.

SíndromedeLesch‐Nyhan

Enzimadesalvamento(HGPRT)

Ausenciadelaenzima

Eldesordenesheredadocomorasgoligadoalsexo,enelcromosomaX.Lospacientescon

estedefectoexhibennosólosíntomasseverosdegotasinotambiénunsevero

malfuncionamientodelsistemanervioso.Enloscasosmásseveros,lospacientesrecurrenalaautomutilación.Lamuertegeneralmenteocurreantesquelospacientesalcancensu

vigésimoaño.Enfermedad

deinmunodeficienciaseveracombinada

(SCID)

ADAb Ausenciadelaenzima

Esausentelaenzimaresponsabledeconvertirlaadenosinaalainosinaenelcatabolismode

laspurinas.Estadeficienciaconduceselectivamenteaunadestruccióndelos

linfocitosByT,lascélulasquesientanlasbasesdelasrespuestasinmunes.

Inmunodeficiencia

PNPc Ausenciadelaenzima

Unainmunodeficienciamenosseveraquelaanteriorenfermedad,resultacuandohayunacarenciadepurinanucleótidofosforilasa(PNP),

otraenzimadegradantedepurina.Litiasisrenal APRTd Ausenciadelaenzima 2,8‐dihidroxiadenina,litiasisrenalXantinuria Xantinaoxidasa Ausenciadelaenzima hypouricemiaxantinaylitiasisrenal(Nohay

3

síntesisdeácidoúrico)

EnfermedaddevonGierke

Glucosa‐6‐fosfatasa

deficienciadelaenzima(Sepuedeasociarloconelhígado:elque+hace

gluconeogénesis)

Unadelasmuchasenfermedadesdealmacenamientodeglicógenolaenfermedad

devonGierketambiénconducealaproducciónexcesivadeácidoúrico.

a hipoxantina‐guaninafosforibosiltransferasabadenosinadeaminasacpurinanucleótidofosforilasadadenosinafosforibosiltransferasa

CatabolismoySalvamentodelosNucleótidosdePirimidina

Pirimidinas:Uracilo,CitosinayTiminaProductosdedegradación:Alanina,β‐aminoisobutirato,NH3,CO2Elcatabolismode losnucleótidosdepirimidinaconduceenúltima instanciaa laβ‐alanina (cuandoCMPyUMPsondegradados)oalβ‐aminoisobutirato(cuandodTMPesdegradado)yNH3yCO2.Laβ‐alaninayelβ‐aminoisobutiratosirven como donantes de –NH2 en la transaminación del α‐cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reacciónconvierte losproductosamalonil‐CoA (quepuedeserdesviadoa la síntesisdeácidosgrasos)oametilmalonil‐CoA(queesconvertidoasuccinil‐CoAypuedeserdesviadoalciclodelaurea).

ImportanciaClínicadelMetabolismodePirimidinas

Porquelosproductosdelcatabolismodepirimidinasonsolubles,pocosdesórdenesresultandelexcesoenlosnivelesde síntesiso catabolismo.Dosdesórdenesheredadosqueafectan labiosíntesisdepirimidina sonelresultadodedeficienciasenlaenzimabifuncionalquecatalizalosdosúltimospasosdelasíntesisdeUMP,orotatofosforibosiltransferasayOMPdecarboxilasa.Estasdeficienciasresultanenaciduriaoróticaquecausaretardoenelcrecimiento,yanemiaseveracausadaporeritrocitoshipocrómicosylamédulamegaloblástica.Laleucopeniaestambiéncomúnenaciduriasoróticas.Losdesórdenespuedensertratadosconuridinay/ocitidina(puramentelasbases nitrogenadas), que conducen al incremento en la producción de UMP por medio de la acción de lasnucleósidocinasas.ElUMPentoncesinhibelaCPS‐II,atenuandoasílaproduccióndeácidoorótico.

DesórdenesdelMetabolismodePirimidina

Desorden Enzimadefectuosa Comentarios

AciduriaOrótica,tipoI

OrotatofosforibosiltransferasayOMPdecarboxilasa

veaarriba

AciduriaOrótica,tipoII

OMPdecarboxilasa veaarriba

Oróticoaciduriadebidoala

deficienciadeOTC(moderada,sincomponentehematológico)

laenzimadelciclodelaurea,ornitinatranscarbamoilasa,esdeficiente

Elincrementodelacarbamoilfosfatomitocondrialsaleyaumentalabiosíntesisdepirimidina;encefalopatíahepática

Aciduriaβ‐aminoisobutirica

transaminasa,afectalafuncióndelciclodelaureaduranteladeaminacióndeα‐aminoácidosaα‐cetoácidos

benigno,frecuenteenOrientales

aciduriaoróticainducidapor

drogasOMPdecarboxilasa

eltratamientoconallopurinoly6‐azauridinacausanaciduriaoróticasincomponentehematológico;sussubproductoscatabólicosinhibenlaOMPdecarboxilasa

4

PrecursordelosÁcidosNucléicos2

PRECURSOR:MoléculadePRPPEnzimareguladoradesusíntesis:PRPPSintetasa

MetabolismodelHierro

Funciones:• Grupohemo:oxígeno• Complejosferroasufrados:comoenlacadenatransportadoradeelectrones.• EnzimasdelcomplejoP450(Hígado)

GrupoHemo:ElhierroestáasociadoconproteínasatravésdesuincorporaciónalaprotoporfirinaIXóatravésdesuuniónconotrosligandos.CuandolaformaferrosadelhierroylaprotoporfirinaIXformanuncomplejosedenominaaestaestructuracomohemo.

• Proteínas que contienen hemo: Hay un gran número de proteínas que contienen hem que estáninvolucradaseneltransportedeloxígeno(hemoglobina),almacenamientodeoxígeno(mioglobina)ycatálisisenzimáticatalescomolasintasadelóxidonítrico(NOS)ylasintasadeprostaglandinas(ciclooxigenasa).

• Proteínasquetienenhierro,peronohemo: porejemplolasproteínasdehierro‐sulfurodelafosforilaciónoxidativaylasproteínasdeltransporte(Transferrina)yalmacenamientodelhierro(Ferritina).

3

2Gonzalosololosmencionó,dijoquenoseibaameteramás.3Elhierrodelaespinacanosepuedeabsorberporquevienequelado,esdecir,enasociaciónaunaproteínaquenopermitesuingresoalcuerpo.

Elhierroqueseconsumeenladietaseencuentracomohierrolibreohierrohem.

Elhierrolibreesreducidodehierroférrico(Fe3+)aferroso

(Fe2+)enlasuperficieluminaldelosenterocitos

intesmnales

Luegoestransportadodentrodelascélulasatravésdelaaccióndeuntransportadormetálico

divalente,DMT1.

Cuandoelhierrohemesabsorbido,elhierroesliberadodentrodelos

enterocitos.

Elhierroestransportadoatravésdelamembranabasolateraldelos

enterocitosintesmnales,atravésdelaaccióndelaproteínaFerropor=na.

Laoxidacióndelasiguienteformaferrosaalaformade

hierrocatalizadaporhefaes^na.

Unavezenlacirculación,elhierroseunaala

transferrinayatraviesaatravésdelacirculación

portalalhígado.

Elhígadoeselprincipalsimodealmacenamientoenformadeferri=na.

Siestaresevasellena,elhierrosealmacenacomoHemosiderina.

Tambiénsealmacenaenelmúsculoesquelémcoycélula

remculoendotelial.

5

Fig.2:Absorción,TransferenciayAlmacenajedelhierro.

LaHemosiderinasecomponedeferritina,ferritinadesnaturalizados,yotrosmaterialesysuestructuramolecularestámaldefinida.Elhierropresenteenhemosiderinanoestáfácilmentedisponibleenlacélulay,portanto,nopuedesuministrarhierroa lacélulacuandoesnecesario.Hemosiderin isfoundmostfrequently inmacrophagesandismostabundantfollowinghemorrhagicevents.

70%delhierro:Hemoglobina.30%delhierro:Almacenado.IDebidoalalmacenamientoy reciclajedelhierro,unacantidadsumamentebaja (1–2mg) senecesitadiariamenteatravésdeladieta.Cualquierexcesodehierrodietéticonoesabsorbidooalmacenadoenlosenterocitosintestinales.Nuestro conocimiento acerca de la regulación de la absorción, reciclaje y liberación del hierro de los almacenesintracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la proteína reguladora delhierrohepáticahepcidina.

AspectosClìnicos

ExcesodeHierro:Puederesultarenlaformaciónydepósitodehemosiderinaquepuedeconllevaradisfunciónydañocelular.

Hemocromatosis

Desordenenelmetabolismodelhierroquesecaracterizaporunaabsorciónexcesivadehierro,saturaciónde lasproteínas ligadorasdehierroyeldepósitodehemosiderinaen los tejidos.Lostejidosprincipalmenteafectadossonelhígado,páncreasypiel.Eldepósitodehierroenelhígadoconlleva a la cirrosis y a diabetes en el páncreas. El depósito en exceso de hierro causapigmentaciónbronceenlosórganosyenlapiel.Dehecho,lapielconpigmentaciónbroncequeseobserva en la hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la designación de estacondicióncomodiabetesdebronce.

SíndromeGRACIL

(GRACILE = growth retardation, aminoacidurina, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, earlydeath).Desordengenetico.

DeficienciadeHierro

AnemiaLa anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por glóbulos rojos microcíticos(pequeños) e hipocrómicos (pigmentos escasos). El consumo reducido o la pérdida excesiva de

6

hierroresultaenunadisminucióndelaproteínaglobinaenlosglóbulosrojosdebidoaqueelhemcontrolalasíntesisdelaglobina.La causamás común de la anemia por deficiencia de hierro es el exceso de flujomenstrual osangradogastrointestinal(GI).LascausasdelsangradoGIpuedenincluirelusodemedicamentosque llevan a la ulceración o erosión de la mucosa gástrica, úlcera péptica, tumores gástricos,herniahiatalolagastritisasociadaconelconsumodealcoholcrónico.

El tratamientode laanemiapordeficienciadehierrosebasaenprimerodeterminar lacausay lafuentedelexcesodesangrado.Laadministraciónoraldesulfato ferrosoescomúnmenteutilizadapara suplementar la pérdida de hierro, sin embargo, la terapia de hierro intravenosa puede serutilizadaenalgunoscasos.Laanemiapordeficienciadehierroseverapuedenecesitarlatransfusióndepaquetesdeglóbulosrojos.

SíntesisdelGrupoHemo

Fig.3:SíntesisdelGrupoHemo.

Mitocondria Citoplasma1.Gliciina+SuccinilCoA=Ácidoaminolevulínico(ALA)

Enzima:ALAsintasa

2.2xALA=Pofobilinógeno 3.4xPorfobilinógeno=Uroporfirinógeno 4.UroporfirinógenoCoproporfirinógeno

5.CoproporfirinógenoProtoporfirinógenoIX 6.ProtoporfirinógenoIXProtoporfirinaIX

7.ProtoporfirinaIXHEMO

7

Enzima:FerroquelatasaENZIMAREGULADORAdelasíntesisdegrupoHEMO:ALASintasaEsunaenzimaalostéricaqueseinhibeenlapresenciademuchoALA(ácidoaminolevulínico)

RegulacióndelaSíntesisdelGrupoHemo

Aunqueelhemesesintetizaprácticamenteentodoslostejidos,susíntesisocurreprincipalmenteenlosglóbulosrojos(≈85%)yen loshepatocitos (endondesecompletacasi todoelrestode lasíntesisdelheme).Lasdiferenciasentreestosdos tejidos y sunecesidadporel heme resultanenqueexistandiferentesmecanismosde regulaciónpara labiosíntesisdelheme.

Hepatocitos GlóbulosRojosE heme es requerido para su incorporación en loscitocromos,enparticularlaclaseP450decitocromosqueson importantespara ladetoxificaciónademásdevarioscitocromos de la vía de la fosforilación oxidativa quecontienenheme.El paso que limita la velocidad de la reacción en labiosíntesis del heme hepática ocurre en el pasocatalizado por la ALA sintasa, el cual es el pasocomprometidoenlasíntesisdelheme.ElproductodelaoxidacióndelFe3+sellamahemina.Lahemina actúa como un inhibidor de la ALA sintasa atravésdeunmecanismoderetroalimentación.Laheminatambién inhibe el transporte de la ALA sintasa desde elcitosol(endondeessintetizada)hacialamitocondria(susitio de acción) y también reprime la síntesis de estaenzima.

Todo el heme es sintetizado para ser incorporado en lahemoglobinalocualsóloocurreduranteladiferenciacióncuandosedalasíntesisdehemoglobina.Cuando los glóbulos rojosmaduran, la síntesis tantodelheme como la hemoglobina cesa. El heme (y lahemoglobina)debensobrevivirelmismotiempoque losglóbulosrojos(normalmente120días).En los reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el hemeestimula la síntesis de proteínas. El control de labiosíntesis del heme en los eritrocitos ocurre en variossitios aparte de al nivel de laALA sintasa. El control seatribuyea la ferroquetalasa, laenzima responsableparala inserción del hierro a la protoporfirina IX y en laporfobilinógenodeaminas

MetabolismodelHemo

Elrecambiomásgrandedelhemeenelcuerpohumanoseencuentraenlosglóbulosrojos,loscualestieneunciclodevida de alrededor de 120 días. Por ende, existe una destrucción y producción de 6g/día de hemoglobina lo cualpresenta2problemas:1. Elanillodeporfirinaeshidrofóbicoyporendedebeprimerohacersesolubleyluegoexcretado.2. Elhierrodebeserconservadoparalanuevasíntesisdelheme.Proceso:1. Normalmente los glóbulos rojos viejos y el heme de otras fuentes son tomados por células del sistema

retículoendotelial. La globina es reciclada o convertida a aminoácidos, los cuales son reciclados ocatabolizadoscomoserequiera.

2. El heme es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retículo endoplasmático, lahemooxigenasa.

3. Laoxidaciónocurreenuncarbónespecíficoproduciendoeltetrapirrolnormalbiliverdina,hierroférrico(Fe3+)ymonóxidodecarbono(CO).EstaeslaúnicareaccióndelcuerpoqueseconocequeproduceCO.LamayoríadelCOesexcretadoatravésde lospulmonesyporende lacantidaddeCO liberadaesunamedidadirectade laactividaddelahemeoxigenasaenunindividuo.

4. Sereducelabiliverdinayformabilirrubina.Causauncambioenelcolordelamoléculadeazul‐verde(biliverdina)aamarillo‐rojo (bilirrubina). Los cambios catabólicos en la estructurade los tetrapirroles son responsablesdelcambioprogresivoenelcolordeunhematoma,omagulladura,enelcualel tejidodañadocambiadeuncolorazuloscuro inicial auncolor rojo‐amarillo y finalmenteauncoloramarilloantesdeque todoelpigmento seatransportadofueradeltejidoafectado.

8

5. Enlaperiferialabilirrubinaaumentayestransportadaalhígadoenasociaciónconlaalbúminayesaquídondeelrestodelasreaccionescatabólicastomanlugar.

6. Enelhígadoseagregauncarbohidrato(glucosa)y formadiglucorónidodebilirrubina,ahorayaessolubleysepuedeexcretar.

Fig.4:MetabolismodelHemo

AspectosClínicosdelMetabolismodelHemo

Losproblemasclínicosasociadosconelmetabolismodelhemesondedostipos.1. Losdesórdenesqueaparecendedefectosenlasenzimasdelabiosíntesisdelheme,sedenominanlasporfirias

(verlaTablaabajo)2. Lacausaenelevacionesséricasyenlaorinadeintermediariosdelasíntesisdelheme.Losdesórdenesheredados

relacionadosconelmetabolismodelabilirrubinaconllevanalahiperbilirrubinemia(ojosamarillentos:ictericia).

Porfiria DefectoEnzimático SíntomaPrimarioClaseEritroide

AnemiasideroblásticaligadaalX,XLSA

ácidoδ‐aminolevulínicosintasa2,ALAS2

acumulaciónprogresivadehierro,fatalsinosetrata

Porfiriaeritropoyéticacongénita,CEP

uroporfirinógenoIIIcosintasa fotosensibilidad

Protoporfiriaeritropoyética,EPP

ferroquetalasa fotosensibilidad

ClaseHepáticaPorfiriadeficienteALA

dehidratasa,ADPALAdehidratasa:tambiénconocida

comoporfobilinógenosintasaneurovisceral

Porfiriaagudaintermitente,AIP

PBGdeaminasa:tambiénconocidacomohidroximetilbilanosintasao

raramenteuroporfirinógenoIsintasaneurovisceral

Coproporfiriahereditaria,HCP

coproporfirinógenooxidasa neurovisceral,algunafotosensibilidad

Porfiriavariante,VP protoporfirinógenooxidasa neurovisceral,algunafotosensibilidadPorfiriacutáneatarda

tipoI,PCTtipoI,uroporfirinógenodecarboxilasa

hepáticafotosensibilidad

9

tambiénllamadatipoPCTesporádica

PorfiriacutáneatardatipoII,PCTtipoII,

tambiénllamadatipofamiliarPCT,tambiénpuedeserdenominada

porfiriahepatoeritropoyética,

HEP

uroporfirinógenodecarboxilasaentejidosnohepáticos

fotosensibilidad,algunaneurovisceral

SíntomasdelasPorfirias:Todaslasporfiriasconllevanalaexcrecióndeproductosderivadosbiosintéticosdelhemequetornanalaorinadeuncolor rojo y cuando son depositados en los dientes los vuelve de color marrón rojizo. La acumulación de estosproductosderivadosenlapiel,lavuelveextremadamentesensiblealaluzsolarloquecausaulceraciónycicatricesdesfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello (hipertricosis) es también síntoma de las porfirias queconducena laaparienciadepelosdelgadossobretoda lacarayen lasextremidades.Esteúltimosíntomaseprestapara la descripción del síndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia en muchos de lospacientesconporfiria.