Capacité de Médecine Tropicale - Universite Bordeaux Segalen · histoplasmose disséminée sont peut être considérés à tort comme immunocompétents. Etant donné les nombreuses

Capacité de Médecine tropicale 2008-2009 Dr Anicet Simplice IBARA

_______________________________________________________________________________________Réactivation d’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum : aspect clinique à propos d’un cas chez un sujet âgé et revue de la littérature sur les méthodes de diagnostic biologique

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C a p a c i t é d e M é d e c i n e T r o p i c a l e

Réactivation d'histoplasmose à Histoplasma capsulatum var.capsulatum : aspect clinique à propos d’un cas chez un sujet âgé et revue de la littérature sur les méthodes de diagnostic biologique

Présenté le 23 juin 2009 par Dr Anicet Simplice IBARA

DirecteurDr Marie Catherine Receveur

RapporteurDr Thierry Pistone

JURY

Président Pr Denis MalvyMembres Dr B.A. Gaüzère Dr K. Ezzedine Dr T. Pistone Dr M.C. Receveur

Année 2008 - 2009



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Remerciements

- Au Pr Anne Marie Le Flohic (professeur de parasitologie-mycologie du CHU de Brest, à la retraite depuis 2005)Vous avez été mon guide pendant mes 3 années d’assistanat hospitalo-universitaire en parasitologie-mycologie et c’est vous qui m’aviez confié ce cas clinique que je n’avais pas pu publier avant d’aller m’installer au centre hospitalier des pays de Morlaix. Je vous en remercie du plus profond de mon cœur.

- Aux Dr Dorothée Quinio et Dr Elodie Moalic (praticiens hospitaliers au laboratoire de parasitologie-mycologie du CHU de Brest)Vous m’avez encouragé, fourni les lames et aidé à retrouver l’ensemble des résultats biologiques du cas clinique, veuillez trouver ici toute l’expression de ma gratitude.

- Au Dr Marie-Catherine Receveur (praticien hospitalier au service de Santé et Voyage du CHU de Bordeaux)Vous m’avez encadré pendant mon stage à Bordeaux et avez accepté sans hésitation à diriger ce mémoire, je vous en remercie infiniment.

- Au Dr Thierry Pistone (praticien hospitalier au service de Santé et Voyage du CHU de Bordeaux)Merci pour votre collaboration à ma formation

- Au Pr Denis MalvyMerci pour m’avoir autorisé à faire mon stage de prévention et mon stage clinique au service de Santéet Voyage du CHU de Bordeaux

- Aux médecins du Congo-Brazzaville (Pr Jean Rosaire Ibara, Pr Richard Bileckot et Dr Blaise Irenée Atipo-Ibara) :Merci pour avoir accepté de me recevoir au CHU de Brazzaville

- Mme Murielle EstagerMerci pour votre disponibilité et pour l’efficacité du suivi de ma formation qui m’a permis d’être à jour tant sur plan des stages que sur la rédaction du mémoire

- A tous ceux qui m’ont aidé de loin ou de prêt dans ce travail et dans les stages :Merci



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Résumé

L’histoplasmose disséminée à Histoplasma capsulatum var. capsulatum est une

pathologie rare mais redoutable. Cependant c’est une éventualité qu’il faut prendre

en compte devant tout tableau infectieux lorsqu’il y a une notion de voyage même

ancien en zone d’endémie. Nous présentons un cas d’histoplasmose disséminée

mortelle chez un patient de 80 ans, considéré peut être à tort comme

immunocompétent, chez qui la contamination a eu lieu au moins 49 ans auparavant

à l’occasion de séjours en Guinée et en Côte d’Ivoire. L’évolution s’est déroulée sur

une période d’un an. En septembre 2002, le diagnostic initial retenu a été celui

d’endocardite bactérienne, bien qu’une seule hémoculture ait été positive avec

isolement d’un streptocoque alpha hémolytique non groupable. En septembre 2003,

l’apparition d’une insuffisance cardiaque dans un contexte fébrile justifie une

hospitalisation en réanimation médicale mais le tableau clinique s’aggrave avec une

insuffisance respiratoire aiguë et une défaillance rénale. Le diagnostic

d’histoplasmose a été réalisé par la mise en évidence des levures d’Histoplasma

capsulatum var. capsulatum dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. L’évolution

a été défavorable et la nécropsie a permis de confirmer la dissémination de cette

histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum par la découverte d’une

atteinte des poumons, de la valve mitrale et des ganglions lymphatiques thoraciques.

Ce cas clinique illustre les difficultés du diagnostic biologique et l’intérêt d’une étroite

coordination clinico-biologique.



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Sommaire

I – Introduction………………………………………………………………………………..p. 5

II- Généralités…………………………………………………………………………………p. 6

II-1- Immunité contre les infections fongiques…………………………………………….p. 6

II-2- Statut immunitaire du sujet âgé………………………………………………………..p. 6

II-3- Rappel sur l’histoplasmose américaine………………………………………………p. 7

III- Cas clinique……………………………………………………………………………...p. 13

III-1- Notre cas clinique……………………………………………………………………..p. 13

III-2- Autres cas cliniques du sujet âgé décrits dans la littérature……………………..p. 16

IV- Revues des techniques de diagnostic biologique……………………………...……p. 20

IV-1- Biologie standard……………..………………………………………………………p. 20

IV-2- IDR à l’histoplasmine…………………………………………………………………p. 20

IV-3- Sérologie……………………………………….……………………………………...p. 20

IV-4- Recherche d’antigène…………………………………………………..……………p. 22

IV-5- Mycologie……………………………………………………………………………...p. 23

IV-6- Histopathologie………………………………………….……………………………p. 25

IV-7- Biologie moléculaire………………………………………….………………………p. 26

V- Commentaires……….………………………..…………………………………………p. 28

VI- Conclusion………………………………………………………….……………………p. 32

VII- Bibliographie……………………………………………………………………………p. 33

VIII- Annexe (iconographie).………………………………………………………...…….p. 40



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I- Introduction

L'histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum prend une part de plus

en plus importante dans la pathologie d'importation. Depuis plusieurs années, sa

forme disséminée est devenue une infection opportuniste touchant des personnes

immunodéprimées vivant ou ayant vécu dans les régions endémiques. Elle constitue

aujourd’hui la 3e mycose opportuniste du SIDA [30].

Bien qu’initialement découvert en Amérique, Histoplasma capsulatum var.

capsulatum est endémique dans plusieurs régions à climat tropical ou sub-tropical du

globe (USA, Amérique latine, Caraïbe, Afrique, Asie, Océanie). Son réservoir est le

sol [58]. Le continent européen n’est pas considéré comme une zone d’endémie pour

ce champignon mais des cas d’histoplasmoses à Histoplasma capsulatum var.

capsulatum suspectés d’être autochtones ont été décrits en Italie, en Espagne et en

France métropolitaine [11, 26, 27,38, 78, 84]. Certaines régions en Europe (Emilie-

Romagne ou Lombardie en Italie, Normandie en France) semblent être favorables

au développement de ce champignon mais son isolement à partir du sol européen

n’a pu être effectué qu’en Italie après un grand nombre de prélèvements et en

Roumanie [27]. La majorité des cas d’histoplasmose disséminée décrits en Europe

surviennent chez des sujets originaires ou ayant séjourné dans les régions

endémiques. Ces sujets sont le plus souvent immunodéprimés soit par le fait d’une

infection (HIV le plus souvent) soit par le fait de traitements (immunosuppresseurs,

corticoïdes, chimiothérapie). Cependant l’immunodépression n’est pas toujours mise

en évidence par défaut d’exploration approfondie et certains malades présentant une

histoplasmose disséminée sont peut être considérés à tort comme

immunocompétents.

Etant donné les nombreuses formes cliniques de cette pathologie, tout tableau

infectieux chez un sujet ayant séjourné en zone d’endémie devrait faire l’objet d’une

recherche d’histoplasmose quelque soit le délai du séjour. Ce cas d’histoplasmose

disséminée, survenu au moins 49 ans après le dernier séjour en Afrique, permet de

conforter cette attitude. Ce travail va aussi nous permettre de présenter une mise au

point sur les méthodes de diagnostic biologique actuellement disponibles.



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II- Généralités

II-1- Immunité contre les infections fongiques

L'immunité à médiation cellulaire assure la protection de l'organisme contre les

infections fongiques. Les antigènes fongiques sont reconnus par des macrophages,

cellules dendritiques et lymphocytes T qui produisent du TNF. Cette cytokine est au

centre de la réponse immunitaire à médiation cellulaire. En effet, le TNF va

entraîner d’une part la stimulation des lymphocytes qui vont produire les cytokines

IL1, IL2 et IL12 dont l'action sur les macrophages et les lymphocytes T va conduire à

la destruction du champignon après phagocytose par les macrophages et à la

production de l'interféron gamma (IFN). D’autre part le TNF va induire l’expression

de toll-like receptors 4 (polynucléaires neutrophiles et cellules présentatrices

d’antigènes) dont l’interaction avec les antigènes fongiques aboutit à l’activation des

cellules endothéliales qui expriment les molécules d’adhésion endothéliale (E-

selectine, VCAM-1) et produisent l’IL8 [63]. Cette dernière assure le recrutement des

cellules inflammatoires (monocytes, macrophages, polynucléaires neutrophiles) au

site de l’infection. L’IFN intervient ensuite dans la formation de granulomes

constitués par les cellules inflammatoires dans lesquels le champignon est isolé.

Dans le cas de l’histoplasmose les granulomes peuvent persister longtemps après la

contamination, tant que leur maintien est assuré par le TNF et être source de

réactivation de l’histoplasmose en cas d’immunodépression de type cellulaire ou

d’altération de l’activité du TNF25, 24, 34, 101]. L’IFN produit par les

lymphocytes T (CD4+ et CD8+) et les cellules NK, agit sur les macrophages qui

inhibent la croissance intracellulaire des histoplasmes par l’action du NO [61]. Le rôle

des toll-like receptors dans l’histoplasmose est très peu connu [1].

II-2- Statut immunitaire des personnes agées

Chez les personnes âgées il y a une dysrégulation de l'immunité liée au

vieillissement appelée immunosenescence. Celle-ci concerne aussi bien l’immunité

innée ou naturelle soutenue par les macrophages, granulocytes et cellules NK que

l’immunité adaptative ou acquise soutenue par les lymphocytes T et B. Cependant

l’immunité acquise à médiation cellulaire faisant intervenir les lymphocytes T est la

plus touchée [65]. L’immunosenescence peut s'expliquer par l’altération de l'activité

de la télomérase [59]. Cette enzyme, qui permet de maintenir l'intégrité des



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chromosomes lors de la division cellulaire en rajoutant au bout de l’ADN des

séquences répétées d’hexanucléotides (TTAGGG) appelées télomères, est

indispensable à la prolifération des lymphocytes lors de la réponse immunitaire.

L’immunosenescence s’accompagne des effets suivants :

1- Défaut de prolifération des lymphocytes lors de la stimulation antigénique [90]

2- Epuisement des lymphocytes T naïfs

3- Diminution de l’IL2 et de l’expression des récepteurs de l’IL2

4- Dysfonctionnement de cellules présentatrices d’antigène (CPA)

5- Diminution des lymphocytes B

La diminution des lymphocytes T naïfs plus adaptés que les lymphocytes T

mémoires à répondre aux antigènes entraîne un affaiblissement du système

immunitaire. En effet celui-ci répond moins bien aux nouveaux antigènes par défaut

de lymphocytes T naïfs et par le fait que les lymphocytes T mémoires devenant

majoritaires ne sont pas capables de répondre à tous les types d'agression [22, 45].

La diminution de l'IL2 produit par les lymphocytes T CD4+ Th1 altère l’immunité à

médiation cellulaire. Cette cytokine a pour fonction la stimulation des macrophages,

des cellules NK et des lymphocytes T CD4+ qui produisent l’IFN. La production par

les cellules NK des sujets âgés de l’IFN après stimulation par l'IL2 est diminuée de

25% par rapport aux cellules NK des sujets jeunes [22]. Le défaut d’expression des

récepteurs de l’IL2 explique probablement aussi la baisse de la capacité proliférative

des cellules T [45]. Le dysfonctionnement des CPA entraîne un défaut d’activation

des cellules T [33, 65]. La diminution des lymphocytes B est moins marquée que

celle des lymphocytes T. Elle entraîne une altération de la réponse à un nouvel

antigène. On note une augmentation de la production des auto-anticorps y compris

des anticorps anti-idiotypes et une diminution de l'affinité des anticorps [22].

II-3- Rappel sur l’histoplasmose américaine

1- Histoplasma capsulatum var. capsulatum

Ce champignon qui fait partie de la classe des ascomycètes [14, 48] a été découvert

par Darling en 1906, sous forme de corps sphériques encapsulés présents dans le

cytoplasme des cellules réticulo-endothéliales, lors de l'examen des pièces

autopsiques prélevées sur un martiniquais qui travaillait dans le canal de Panama. Il

fut considéré par ce dernier comme un protozoaire proche de Leishmania donovani.

Ce n'est que six ans après que Da Rocha Lima constatera qu'il s'agit d'un germe



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plutôt proche d'une levure comme Cryptococcus farciminosum [89]. La preuve qu'il

s'agit d'un champignon dimorphique a été faite par De Monbreun vingt ans après la

découverte de Darling [21]. Son isolement du sol n'a été fait qu'en 1949 par Emmons

[37].

Trois variétés de Histoplasma capsulatum sont décrites à ce jour : Histoplasma

capsulatum var. capsulatum (agent de l’histoplasmose dite américaine), Histoplasma

capsulatum var. duboisii (agent de l’histoplasmose dite africaine), Histoplasma

capsulatum var. farciminosum (agent de l’histoplasmose équine) [18, 60].

Histoplasma capsulatum est un champigon dimorphique : il existe sous forme

filamenteuse à température ambiante (25-27°C) et sous forme levure à température

corporelle (37°C). Son habitat naturel est le sol, en particulier le sol enrichi par les

fientes de pigeons et de volailles ou le guano de chauve-souris. En dehors de

l’homme, de nombreux mammifères en particulier les chauves-souris ou d’autres

mammifères sauvages (blaireaux, renards, petits rongeurs, ours) ou domestiques

(chiens, chats, cheval, bétail) peuvent être des hôtes de Histoplasma capsulatum

[80]. Les oiseaux ne font pas la maladie car leur température interne (42°C) est trop

importante pour la survie du champignon [60].

2- L’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum

Elle sévit entre 45° de latitude Nord et 30° de latitude Sud avec une prédominance

aux USA (Vallée de l’Ohio et du Mississipi, les monts Appalaches, l’Est et le Centre-

Est), au Mexique, aux Caraïbes, en Amérique du sud (Brésil, Argentine, Uruguay,

Paraguay, Guyane). Certains foyers ont été signalés en Afrique (République

d’Afrique du sud, Afrique centrale), en Asie (Inde, Sri Lanka, Singapour, Vietnam) et

en Océanie (Nouvelle Calédonie, Australie). Les cas diagnostiqués en France

viennent surtout de Guyane, de Martinique, de Guadeloupe ou de Nouvelle

Calédonie [7, 20, 49, 76]. L’Europe ne semble pas être une région endémique même

si des doutes persistent [11], ceci est dû au fait que des cas autochtones probables

ou certains ont été signalés en Italie [38, 39, 42, 92, 93, 94], en Espagne [84] et en

France métropolitaine [27, 78].

La contamination se fait essentiellement par voie respiratoire par inhalation de

spores ou de fragments de filaments [35]. La voie digestive ou transcutanée

(excoriation de la peau) est rarement impliquée. Il n’y a pas de contamination par

contact d’homme à homme ou d’animal à homme [97]. La contamination par



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transplantation d’organe est exceptionnelle [64]. Les spéléologues exposés à

l’inhalation des spores d’Histoplasma capsulatum var. capsulatum dans les grottes

des pays endémiques sont régulièrement contaminés [26, 27, 76, 86]. En dehors de

la spéléologie d’autres facteurs de risque d’exposition sont entre autres représentés

par les entretiens et nettoyages des poulaillers, la manipulation de fumier constitué

de fientes d’oiseaux, la coupure d’arbres morts ou de cannes de bambou, la marche

en forêt tropicale profonde, les travaux d’excavation, et ceux de démolition ou de

construction d’immeubles [28, 49, 68, 87].

L’incubation se fait en 3 à 14 jours [31]. Les spores (ou fragments de filaments)

inhalés sont déposés dans les alvéoles où elles se transforment en levures sous

l’effet de la température corporelle. Les macrophages pulmonaires assurent la

défense de l’organisme en phagocytant les levures. Les polynucléaires et les

lymphocytes limitent l’extension de l’infection. Les levures phagocytées se multiplient

à l’intérieur des macrophages (qui ne peuvent pas les éliminer tant qu’ils ne sont pas

activés) [83] et sont transportées au niveau des ganglions hilaires et médiastinaux. Il

y a formation d’un complexe primaire pulmonaire associant chancre et adénopathies

satellites. Au niveau des ganglions il y a formation de granulomes associés à une

nécrose puis une fibrose évoluant vers la calcification sur plusieurs années. A partir

des ganglions hilaires et médiastinaux, les levures gagnent la circulation sanguine et

disséminent vers divers organes. Les levures peuvent alors persister longtemps au

sein des granulomes (infection latente). Plusieurs années après la contamination la

maladie peut être réactivée à la suite d’une immunodépression (touchant surtout

l’immunité à médiation cellulaire avec chute des lymphocytes T CD4+) alors que le

malade a pu quitter depuis longtemps la zone endémique [15]. La réactivation peut

dans certains cas être due à une altération transitoire le statut physiologique ou

immunitaire [35]. Tous les organes peuvent être envahis par dissémination

sanguine : glandes surrénales (50% des cas), os (surtout os plats), reins (urocultures

souvent positives), système nerveux central (méningite), cœur (endocardite,

myocardite, péricardite), œil (uvéite, choriorétinite) [29].

Sur le plan clinique plusieurs tableaux sont observés :

- Primo-infection pulmonaire ou histoplasmose pulmonaire aiguë :

Elle est asymptomatique dans 95% des cas chez le sujet immunocompétent [36, 67].

La forme symptomatique se traduit par un syndrome pseudo-grippal (malaise



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général, fatigue, fièvre modérée, toux, expectoration, dyspnée, douleurs thoraciques

vagues, céphalées, myalgies). D’autres manifestations peuvent être observées :

cutanées, articulaires, ganglionnaires adénopathies hilaires uni- ou bilatérales) ou

pulmonaires localisées (infiltrats, nodules solitaires) ou disséminées d’emblée

(miliaires, formes nodulaires). L’intensité des symptômes dépendrait de la quantité

de spores inhalées [67] et l’évolution se fait vers la guérison dans la très grande

majorité des cas.

- Histoplasmose disséminée (forme secondaire) :

Elle survient sur un terrain particulier : soit sujet immunodéprimé dans 80% cas

(diabète, hémopathie maligne, corticothérapie au long cours, chimiothérapie,

anticancéreuse, sida), soit sujet immunocompétent (enfants < 2 ans, adultes > 55

ans) [36]. Dans l’infection à VIH, l’histoplasmose disséminée est une complication

tardive qui survient lorsque le taux de CD4 est inférieur à 200/mm3 [30] voir 150/mm3

[72]. Le tableau clinique comporte : fièvre, céphalée, amaigrissement, toux, crampes

abdominales, diarrhée, hépatomégalie, splénomégalie, adénopathies, ictère, lésions

ORL ulcéreuses (nez, bouche, larynx). D’autres organes peuvent être touchés :

moelle osseuse (anémie, leucopénie, thrombocytopénie), cœur (endocardite),

surrénales (maladie d’Addison), cerveau (méningite, encéphalite, tumeur

inflammatoire), tube digestif (ulcère buccal, ulcère de l’intestin grêle), yeux (uvéite,

choroïdite), peau (rash cutané papulaire ou nodulaire), appareil génito-urinaire

(hydronéphrose, ulcère vésical, ulcère pénien, prostatite). La radiographie

pulmonaire montre en cas d’atteinte pulmonaire des nodules discrets ou un aspect

de miliaire, rarement des adénopathies.

- Histoplasmose pulmonaire chronique (forme tertiaire) :

Elle survient sur un terrain particulier : antécédents de pathologie pulmonaire (BPCO,

emphysème). Les signes cliniques sont : fièvre, amaigrissement, toux productive,

hémoptysie, dyspnée, douleurs thoraciques, hypersudation. La radiographie

pulmonaire montre des adénopathies médiastinales calcifiées péribronchiques et des

infiltrats pulmonaires souvent escavés, rétractiles, fibrosants.

- Histoplasmose à forme pseudotumorale (histoplasmome) :

Elle est silencieuse et se traduit par une masse solitaire, ronde, opaque et homogène

sans adénopathies. Le diagnostic biologique est réalisé par la mise en évidence des



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levures à l’examen microscopique des prélèvements et par l’identification de la forme

filamenteuse dans les milieux de cultures. Cet aspect est développé plus loin.

Le traitement dépend de la forme clinique et de la sévérité des symptômes (cf.

Tableau n°1)



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Tableau n°1: traitement de l’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum [107]

Histoplasmose pulmonaire aiguë avec manifestation modérément sévère à sévère

Amphotéricine B liposomale (Ambisome®) iv : 3 à 5 mg/kg/j ou Amphotéricine B désoxycholate* (Fungizone®) IV : 0,7 à 1 mg/kg/j pendant 1 à 2 semaines Relais par Itraconazole** (Sporanox®) po : 200 mg x 2/j jusqu’à 12 semaines Méthyl-prednisolone*** (Solumedrol®) iv 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 1 à 2 semaines

Histoplasmose pulmonaire aiguë avec manifestation légère à modérée

si symptômes < 4 semaines : pas de traitement antifongique mais surveillance si symptômes > 4 semaines : Itraconazole* po 200 mg x 1-2/j pendant 6-12 semaines

Histoplasmose chronique cavitaire Itraconazole** po : 200 mg x 2/j pendant au moins 1 anPéricardite modérée à sévère Itraconazole** po : 200 mg x 1-2/j pendant 6-12 semaines seulement si Prednisone associé à raison de

0,5 à 1 mg/kg/j avec diminution progressive de la dose au-delà 1 à 2 semainesPéricardite légère Pas de traitement antifongiqueHistoplasmose rhumatologique Anti-inflammatoires non stéroïdiensLymphadénite médiastinale Symptômes légers < 4 semaines : pas de traitement

Symptômes nécessitant un traitement par Prednisone : Pednisone 0,5 à 1 mg/kg/j avec diminution progressive de la dose au-delà de 1 à 2 semaines et Itraconazole** po : 200 mg x 3/j pendant 3 jours puis 200 mg x 2/j pendant 6-12 semainesSymptômes > 4 semaines : Itraconazole** po : 200 mg x 1-2/j pendant 6-12 semaines

Granulome médiastinal Asymptomatique : pas de traitement antifongique. Symptomatique : Itraconazole** po : 200 mg x 1-2/j pendant 6-12 semaines

Fibrose médiastinale Itraconazole** po : 200 mg x 1-2/j pendant 6-12 semaines seulement si on ne peut différencier la fibrose médiastinale du granulome médiastinal

Broncholithiase Pas de traitement antifongique. Ablation de calculs par bronchoscopie ou chirurgie si possibleNodule pulmonaire Pas de traitement antifongique. Eliminer une tumeur maligne.Histoplasmose disséminée progressive avec manifestation modérément sévère à sévère

Amphotéricine B liposomale iv 3 mg/kg/j ou Amphotéricine B lipides complexes iv (Amphocil®) 5 mg/kg/j ou Amphotéricine B désoxycholate* iv 0,7 à 1 mg/kg/j pendant 1 à 2 semaines puis relais par Itraconazole** po 200 mg x 3/j pendant 3 jours puis 200 mg x 2/j pendant au moins 12 mois

Histoplasmose disséminée progressive avec manifestation légère à modérée

Itraconazole** po : 200 mg x 2/j pendant au moins 12 mois

Histoplasmose du système nerveux central Amphotéricine B liposomale iv 5 mg/kg/j pendant 4-6 semainesrelais par Itraconazole* po 200 mg x 2/j pendant au moins 12 mois

* Amphotéricine B désoxycholate (Fungizone®) iv peut être utilisé si bas risque de néphrotoxicité** Itraconazole po : on peut commencer le traitement par 200 mg x 3/j pendant les 3 premiers jours puis 200 mg x 2/j par la suite. Dosage de l’itraconazole à faire après 15 jours de traitement. Médicaments contre-indiqués en association avec Itraconazole : quinidiniques, simvastatine, midazolam*** Méthyl-prednisolone (Solumedrol®) IV 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 1 à 2 semaines si hypoxémie ou détresse respiratoire



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III- Cas clinique

III-1- Notre cas clinique

Monsieur P. Adrien est un français né le 14 juillet 1922. Il a été gendarme de carrière

et avait été affecté dans le cadre de sa profession en 1949 en Guinée-Conakry (3

mois à Conakry et environ 1 an et demi dans le village de Kissi Dougou) puis en

1952 en Côte d’Ivoire (2 ans et demi dans les villages de Bandoukou et de Divo). En

1954 il est rentré en France et n’a jamais plus voyagé en dehors de la France

métropolitaine.

Ces antécédents connus avant décembre 2002 sont : une hypertension artérielle,

une arythmie par fibrillation auriculaire traitée par choc électrique externe en mai

2002, un paludisme ancien. Son traitement habituel jusqu’à cette date comprend les

médicaments suivant : Diltiazen®, Cozaar®, Sintron®, Amiodarone et Lasilix®.

Le 5 décembre 2002, monsieur P. Adrien âgé alors de 80 ans est hospitalisé dans le

service de cardiologie du Centre Hospitalier de Douarnenez pour une dyspnée

accompagnée de douleurs thoraciques et d’une fièvre. Dix jours auparavant il avait

été mordu par une taupe. L’examen clinique permet de découvrir une insuffisance

cardiaque globale, une rechute d’arythmie par fibrillation auriculaire, un souffle

d’insuffisance mitrale d’intensité 2/6, un naevus papillomateux au niveau scapulaire

gauche et une lésion plantaire droite avec une petite collection. La radiographie

thoracique montre une cardiomégalie entre V2 et V3 avec une stase pulmonaire. Le

bilan biologique montre une hyperleucocytose à 12600/mm3, un syndrome

inflammatoire avec vitesse de sédimentation à 55 mm à la 1ère heure, une CRP à 53

mg/l et une hémoculture positive avec un streptocoque alpha-hémolytique non

groupable. Le reste du bilan biologique est sans particularité : ASAT à 42 ui/l, ALAT

à 24 ui/l, LDH à 619 ui/l, créatinine à 115 µmol/l, troponine Ic à 0,02 ng/ml. Un

traitement par Amoxicilline et Gentamicine est mis en route le 7 décembre avant son

transfert dans le service de médecine où ce traitement sera poursuivi jusqu’à 15

jours avec une bonne évolution : disparition de la fièvre, régression du syndrome

inflammatoire et hémocultures de contrôle négatives. Sur le plan cardiaque il y a

amendement de son insuffisance cardiaque. Il sort de l'hôpital en bon état général.

Le 3 septembre 2003, monsieur P. Adrien est re-hospitalisé dans le service de

médecine du centre hospitalier de Douarnenez pour altération de l'état général avec

fièvre, déshydratation et perte de poids de 6 kg. L’examen clinique retrouve avec une



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arythmie par fibrillation auriculaire mais il n’y a pas de signes d’insuffisance

cardiaque. La radiographie thoracique montre un syndrome alvéolo-interstitiel

bilatéral sans image de systématisation (Fig. 1) La fibroscopie bronchique est

normale mais provoque un saignement facile au contact qui empêche la réalisation

de biopsies. L’échographie abdominale et l’écho-endoscopie biliaire ne montrent pas

d’anomalies. L’écho-doppler cardiaque et l’échographie trans-oesophagienne

objectivent une fuite mitrale, aortique et tricuspide, et une image filamenteuse d’un

demi centimètre au niveau de la valve mitrale pouvant correspondre à une pseudo-

végétation. Sur le plan biologique il y a un syndrome inflammatoire (CRP à 65 mg/l,

alpha-2 globulines à 8,3 g/l, bêta-globulines à 20,3 g/l) et une perturbation du bilan

hépatique (bilirubine totale à 28 mg/l, bilirubine conjuguée à 10 mg/l, ASAT à 77ui/l,

ALAT à 33ui/l, gamma-GT à 519 ui/l, phosphatases alcalines à 553 ui/l). Il n’y a pas

d’hyperleucocytose (globules blancs à 7250/mm3, polynucléaires neutrophiles à

4350/mm3, lymphocytes à 1885/mm3, monocytes à 870/mm3), la créatininémie est à

126 µmol/l. Les 6 hémocultures réalisées sont toutes négatives ainsi que l’ECBU et

l’examen des crachats. L’examen du liquide d’aspiration bronchique montre de

nombreuses colonies de streptocoque alpha-hémolytique non groupable. Le

traitement comporte une antibiothérapie par Augmentin® et Oflocet® puis par

Rocéphine® associée à Amiklin®. L’évolution est marquée par la persistance de la

fièvre.

Le 17 septembre 2003, Mr P. Adrien est transféré au service de médecine interne du

CHU de Brest où il arrive avec une fièvre à 40°C, des signes d’insuffisance

cardiaque globale et un bilan gazeux très perturbé (pH à 7,51, pCO2 à 31,9 mm Hg,

pO2 à 51 mm Hg, SaO2 à 89%). L’hypothèse d’une décompensation cardiaque sur

une probable endocardite infectieuse est évoquée mais les 4 hémocultures réalisées

sont négatives. Il est néanmoins traité par Amoxicilline et Gentamicine. L’évolution

est défavorable avec une aggravation de l’insuffisance cardiaque et une apparition

d’une insuffisance rénale aiguë.

Le 21 septembre, il est transféré dans le service de réanimation médicale pour une

insuffisance respiratoire aiguë avec encéphalopathie hypercapnique (pH à 7,21,

pCO2 à 68,5 mm Hg, pO2 à 56 mm Hg, SaO2 à 81%). L’échographie trans-

oesophagienne retrouve une insuffisance mitrale de grade I avec une image

hyperéchogène de 15 mm évoquant une végétation et une insuffisance aortique de

grade I. Le LBA réalisé le 22 septembre montre des petites levures évoquant H.



15

capsulatum var. capsulatum (Fig.2). Un traitement par Amphotéricine B par voie

intraveineuse est associé à l’Amoxiciline et Oflocet® déjà en cours. L’évolution est

défavorable avec décès le 23 septembre 2003 dans un état de choc septique avec

insuffisance rénale aiguë. Une autopsie sera réalisée pour rechercher une

histoplasmose disséminée.

Les résultats du bilan microbiologique, radiologique, de l’autopsie et de

l’histopathologie sont résumés dans les tableaux ci-dessous (Tableau n°2, n°3 et

n°4) :

Tableau n°2 : bilan microbiologique

Dates Prélèvements Résultats18/09/03 Hémoculture n°1 négative18/09/03 Hémoculture n°2 négative18/09/03 Hémoculture n°3 négative18/09/03 Hémoculture n°4 négative22/09/03 LBA BT et MGG : nombreux histoplasmes et autres

levures du genre Candida23/09/03 Hémoculture n°5 négative23/09/03 Hémoculture n°6 négative23/09/03 Hémoculture n°7 négativeBT : Bleu de toluidine, MGG : May Grunwald Giemsa

Fig.1. Image A du 21/09/2003 Image B : RP du 22/09/2003 Image C : RP du 23/09/2003

Fig. 2. Présence d’histoplasmes dans les macrophages



16

Tableau n°3 : résultats de l’autopsie réalisée le 25/09/03

Organes RésultatsPlèvre Epanchement pleural sérohématique droit et gaucheTrachée Muqueuse discrètement purpuriquePoumons Petites plaques blanches jaunâtres au niveau de la

plèvre pariétale à droite et au niveau du diaphragmeAspect de miliaire de la totalité des parenchymes pulmonaire droit et gaucheGanglions hilaires en liquéfaction nécrotique

Médiastin Amas d’adénopathies liquéfiéesPéricarde Discret épanchement péricardique citrinCoeur Nodule au niveau de la grande valve mitrale de 2 cm

lisse à contenu nécrotique et grumeleux, calcifiéPéritoine Epanchement citrin de moyenne abondanceEtage sous mésocolique Pas de masse ganglionnaire ni de formation tumorale à

la palpation Foie Granulations de 1-2 mm uniformément répartiesRate RASCerveau RASReins et surrénales Non explorés

Tableau n°4 : bilan histopathologique

25/09/03 Ganglions BT et MGG : rares histoplasmes25/09/03 Poumons BT et MGG : très nombreux histoplasmes et autres

levures du genre Candida25/09/03 Foie et diaphragme BT et MGG : négatif25/09/03 Cerveau et méninges BT et MGG : rares levures non histoplasmes25/09/03 Valves mitrales BT et MGG : très nombreux histoplasmes

III-2- Autres cas cliniques du sujet âgé décrits dans la littérature

Cas n°1 (Chauvet en 2003 [16])Il s’agit d’un homme de 78 ans de race caucasienne qui présente une douleur buccale

importante survenue 34 ans après son dernier séjour en Afrique. Cette douleur évoluait depuis

6 mois et était accompagnée d’un amaigrissement de 14 kg. Il avait séjourné en Guinée

équatoriale de 1938 à 1956, en Côte d’Ivoire de 1956 à 1966, en Lombardie de 1966 à 1968

puis avait regagné la France à l’âge de 46 ans. L’examen endobuccal montre au niveau du

plancher buccal de part et d’autre de la base du frein de la langue, une lésion d’environ 3 cm,

végétante framboisée, légèrement indurée, sensible à la palpation et saignant au contact. Il

existait des adénopathies sous-angulomaxillaires bilatérales, mobiles et infracentimétriques.

Le reste de l’examen clinique est normal. Au plan biologique on note une créatininémie

légèrement altérée (120 µmol/l), la NFS, l’ionogramme, l’électrophorèse des protéines

sanguines sont normaux. La biopsie profonde montre un granulome épithélio-



17

gigantocellulaire associé à des remaniements nécrotiques pouvant évoquer une tuberculose

mais la coloration de Ziehl est négative ainsi que les autres examens à la recherche du bacille

de Koch (tubages gastriques, recherche par PCR). La radiographie pulmonaire est normale et

l’IDR à la tuberculine est négative. La sérologie d’histoplasmose (immunoélectrophorèse)

demandée plus tard est positive. La biopsie relue en fonction des informations sur la sérologie

a permis d’identifier des spores PAS+, intrahistiocytaires de 3 à 5 µm très évocatrices

d’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum. Un traitement par itraconazole

de 200 mg/j en suspension buvable est mis en route. L’évolution est satisfaisante dès la

première semaine avec une régression de la douleur buccale et la reprise de l’alimentation

normale. Au 1er mois de traitement, la lésion a entièrement régressé et le patient a repris 2 kg.

Le traitement est maintenu 3 mois, au terme desquels le patient a repris 6 kg et est resté

asymptomatique. La recherche d’une immodépression sous-jacente, compte tenu du

diagnostic d’histoplasmose, est restée négative (sérologie VIH négative, absence de néoplasie,

de lymphopénie).

Cas n°2 (Mawahorter en 2000 [70])

Homme âgé de 77 ans, policier retraité du Nord de l’Ohio, présente une fièvre, une perte de

poids et une confusion. Ses antécédents sont : tabagisme (40 paquets-années), HTA,

hyperlipidémie, hypertrophie prostatique, endariectomies de la carotide (août et septembre

1986) et réparation d’anévrisme aortique (1981). Quatre mois avant, un an après la mort de sa

femme, on lui diagnostique une dépression qui est traité sans succès par des antidépresseurs.

Deux mois après le début de la fièvre il est hospitalisé pour fièvre à 38,2°C, dyspnée, toux

productrice et hypoxémie. Le bilan radiologique montre un infiltrat pulmonaire interstitiel

bilatéral et un épanchement pleural, qui régressent après plusieurs semaines sur la

radiographie pulmonaire et le scanner. Le bilan biologique est normal en dehors d’une

glycémie élevée et d’une hématurie microscopique intermittente. Le PSA est à 1,5 ng/ml. Les

hémocultures et l’ECBU sont négatifs. Il est traité de façon empirique par

ampicilline+sulbactam pour la pneumonie et par terazosin pour pollakiurie attribuée à une

hypertrophie bénigne de la prostate. Son état s’améliore partiellement mais il est réhospitalisé

pendant 2 semaines pour une fièvre d’origine indéterminée. Tous les médicaments en dehors

de sertraline sont arrêtés. Quatre semaines plus tard il encore hospitalisé pour persistance de

la fièvre, perte de poids d’environ 16 kg et démence progressive. Il signale aussi une asthénie

profonde, des céphalées occasionnelles et de rares hallucinations visuelles. L’examen

physique montre une confusion, une altération de la mémoire courte et une ataxie. Le bilan



18

biologique montre une pancytopénie relative (leucocytes 3570/mm3, hémoglobine 12,6g/dl,

plaquettes 158/mm3). L’urée, la créatinine, les enzymes hépatiques et l’analyse urinaire sont

normales. Il n’avait pas voyagé récemment et n’avait pas d’histoire d’exposition aux toxiques.

Ses sérologies HIV1 et HIV2 sont négatives. L’IDR à la tuberculine est négative malgré

l’exposition à la tuberculose auprès de sa mère. Le LCR montre 815 GR/mm3, 14 GB/mm3

(43% de polynucléaires neutrophiles, 38% de lymphocytes, 14% de monocytes, 4% d’autres

cellules mononucléaires, 1% de polynucléaires éosinophiles), glycorachie 0,44 g/l (glycémie

1,16 g/l), protéinorachie 0,69 g/l. La sérologie de la syphilis (VDRL) sur LCR est négative.

Le scanner cérébral montre de petits infarctus lacunaires au niveau de la partie gauche de la

tête du corps calleux et de la capsule externe gauche. L’IRM cérébral montre des lésions de 2

x 3 cm et 3 x 4 cm sur le coté droit et gauche de la tête du corps calleux respectivement

associées à des hémorragies aigue et sub-aigue (l’IRM fait un an auparavant était négatif).

Deux jours après l’IRM la sérologie de l’histoplasmose par réaction de fixation du

complément montre un taux d’anticorps anti-antigène de levure à 1/256 et d’anticorps anti-

antigène du mycélium à 1/512. L’analyse du LCR montre un taux d’anticorps anti-antigène de

levure à 1/4 et anti-antigène de mycélium à 1/4. L’immunodiffusion sur sérum et sur LCR

montre une bande M. Les hémocultures et urocultures révèlent la présence d’Histoplasma

capsulatum var. capsulatum par la technique d’hybridation de la sonde d’ADN durant la 3e

semaine d’évolution. L’antigène urinaire est resté négatif pendant toute la durée du suivi. Un

traitement par amphotéricine B 1 mg/kg est mis en route. Il reçoit 25 mg/kg d’amphotéricine

B (1500 mg) pendant 14 semaines. Ce traitement conduit à une insuffisance rénale (urée à 18

mmol//l, créatinine à 459 µmol/l) qui nécessite une nouvelle hospitalisation. L’échographie

montre une hydronéphrose bilatérale et la cystoscopie une obstruction urétrale par

l’hypertrophie prostatique. Il sera traité 10 jours plus tard par une résection de la prostate.

L’histopathologie de la prostate montre un granulome nécrosant avec présence des levures

d’Histoplasma capsulatum var. capsulatum. Le traitement est poursuivi avec itraconazole

après vérification du contrôle des lésions cérébrales à l’IRM. Quatre mois plus tard on notait

une amélioration avec une normalisation de son état mental et de son poids. Trois ans plus

tard il était toujours en bonne santé sous itraconazole.

Cas n°3 (Carvalho en 2007 [13])

Il s’agit d’un homme de 84 ans, médecin vétérinaire retraité, qui est hospitalisé dans le service

de gériatrie de Sao Paulo (Brésil) pour asthénie et faiblesse évoluant depuis 4 mois. Il signale

une nausée sporadique et une perte de poids de 15 kg, des chutes à domicile précédées de



19

prodomes à type d’étourdissement et des syncopes. A l’entrée il présente une confusion

mentale, des troubles de l’attention, une faiblesse musculaire généralisée, une déshydratation,

une hypotension orthostatique (sa TA est de 100/65 mmHg en position assise et 90/60 mmHg

en position debout). Le reste de l’examen clinique est normal. L’échographie montre une

cholécystopathie avec des calculs et une distension de la vésicule biliaire. La radiographie

pulmonaire montre un léger infiltrat hétérogène à la base du poumon gauche. Le scanner

montre la présence de nodules surrénaliens bilatéraux solides et hypodenses. Le test au

synacthène est normal, ainsi que le cortisol urinaire et le dosage de l’acide vanylmandélique.

L’endoscopie gastrique et la colonoscopie sont normales. Le scanner thoracique montre des

signes de congestion pulmonaire, celui de cerveau est normal. Pendant son hospitalisation il

développe une pneumonie traitée par céfépime et oxacilline. L’hémoculture montre la

présence de Staphylococcus aureus sensible à la méticilline. Douze jours après le début du

traitement antibiotique il développe une insuffisance urinaire aiguë oligoanurique. Il subit une

dialyse péritonéale qui se complique d’une hémorragie de la paroi abdominale nécessitant une

transfusion. Une hémodialyse est ensuite entreprise. La biopsie rénale montre une nécrose

tubulaire aiguë. Après amélioration clinique il subit une biopsie des surrénales qui montre une

nécrose caséeuse et dont l’examen microbiologique ne montrent pas de BARR et ni de

champignons. Son bilan biologique donne des résultats suivant : urée 13,5 mmol/l, créatinine

159 µmol//l, potassium 3,8 mmol/l, sodium 134 mmol/l, albumine 30 mg/l, ASAT 90 mg/dl

(N= 40 mg/dl), ALAT 79 mg/dl (N= 40 mg/dl), phosphatase alcaline 357 mg/dl (N<250

mg/dl), gammaglutamyl transférase 66 mg/dl (N<50 mg/dl). Globules blancs normaux, VS

15mm/H (N<10 mm/H). Trois jours après la biopsie il développe une défaillance respiratoire

avec choc septique et CIVD secondaire à une pneumonie due à un Pseudomonas aeruginosa

multirésistant. Il sera transféré en réanimation où il meurt 2 jours plus tard. L’autopsie montre

une hypertrophie des surrénales avec des zones extensives de nécrose parenchymateuse

liquéfiante. L’examen histopathologique après coloration de Gomori-Grocott des 2 surrénales

montre la présence de Histoplasma capsulatum var capsulatum à l’intérieur des macrophages

et dans la zone nécrotique. L’analyse immunohistochimique est positive avec l’anticorps anti-

Histoplasma capsulatum (anticorps polyclonal, Institut de médecine tropical de Sao Paulo) et

négative avec les anticorps anti-Toxoplasma gondii (anticorps polyclonal, DAKO,

Carpinteria, USA), anti-Candida albicans (anticorps polyclonal, DAKO, Carpinteria, USA) et

anti-Trypanozoma cruzii (anticorps polyclonal, Institut de médecine tropical de Sao Paulo).

Les autres organes analysés n’ont pas montré la présence d’histoplasmes.



20

IV- Revue des techniques de diagnostic biologique

IV-1- Biologie standard

La NFS montre habituellement un taux normal de globules blancs; une

hyperleucocytose peut être observée dans les formes aiguës et une pancytopénie

dans les formes disséminées avec envahissement médullaire [49, 84]. Une anémie

peut apparaître dans les formes chroniques.

Le syndrome inflammatoire caractérisé par une augmentation de la VS et de la CRP

n’est pas constant. Il semble qu’il n’est retrouvé que dans la primo-infection et lors

des formes disséminées [7].

Le bilan hépatique est généralement perturbé dans les histoplasmoses disséminées

en raison de la fréquence de l’infiltration hépatique : augmentation des

transaminases (84% des cas), des phosphatases alcalines (60% des cas) et de la

LDH (100% des cas) [71].

IV-2- IDR à l’histoplasmine

Ce test est réalisé par l’injection intradermique d’histoplasmine. La lecture se fait

après 48 h et classiquement la réaction est positive si la papule obtenue dépasse 6

mm [14]. Sa positivité témoigne d’un contact avec Histoplasma capsulatum var.

capsulatum mais n’affirme pas la maladie évolutive. Ce test se positive en 2 à 4

semaines après la contamination [79]. Il est négatif dans 50% des formes

disséminées [49]. L'IDR à l'histoplasmine présente surtout un intérêt épidémiologique

[97]. Son intérêt diagnostique est considéré comme limité cependant Torrez-

Rodriguez et al. [98] ont montré qu'il pourrait être intéressant dans les régions non

endémiques chez les sujets immunocompétents aussi bien pour le diagnostic que

pour des études épidémiologiques. Ce test n'est commercialisé que dans les régions

endémiques et il semble qu’il ne soit pas toujours disponible [87, 97].

IV-3- Sérologie

Elle n’est utile que dans les formes chroniques [58]. Son intérêt est limité dans les

formes sévères et chez les sujets immunodéprimés [46, 58, 72, 103]. Diverses

techniques ont été utilisées pour rechercher les anticorps anti-histoplasme, parmi ces

techniques on peut citer l'électrosynérèse, l'immunodiffusion, l'immunofixation, la

réaction de fixation du complément, l’agglutination de Latex, la RIA, l'ELISA et le

Western-blot. La technique la plus utilisée est l'immunodiffusion. Dans les techniques

de précipitation (électrosynérèse et immunodiffusion) la positivité est déterminée par



21

l'apparition de bandes ou d'arcs M (porteurs d'une activité catalase) témoins d’un

contact ou d'arcs H (porteurs d'une activité glucuronidase) témoins d’une

histoplasmose active. Ces techniques sont les plus spécifiques et les moins

sensibles. Selon El Guedj la bande M n’apparaît que dans 50 à 75% des cas 6 mois

après l’infection et persiste plusieurs année après la guérison [36]. La bande H

n’apparaît que dans 10 à 20% des cas [79] et disparaîtrait dans les 6 mois suivant

l’infection [36]. La tuberculose et d'autres infections fongiques peuvent entraîner des

arcs M alors que les infections à mycoplasme, les autres infections bactériennes et

les infections virales n'entraînent pas d'apparition d’arcs [108]. Globalement la

sensibilité des techniques d'immunoprécipitation est très moyenne (80% pour les

immunocompétents et 50% pour les immunodéprimés [68].

La réaction de fixation du complément a une sensibilité de 72,8% en utilisant

l’histoplasmine et 94,3% avec l’antigène de levure [3]. Elle est plus sensible que

l’immunodiffusion et se positive entre 2 à 6 semaines après l’infection avec des titres

supérieur à 1/32 ou multipliés par 4 [58, 79]. La RIA et la réaction de fixation donnent

beaucoup de faux positifs non seulement avec les autres infections fongiques mais

aussi avec la tuberculose, la sarcoïdose, les infections à Mycoplasma pneumoniae et

la légionellose [58, 108]. La recherche des anticorps par des techniques

immunoenzymatiques et par le western-blot a montré une détection précoce par

rapport aux méthodes classiques mais un taux important de faux positifs a été

constaté par la suite [58, 82]. La sérologie peut être faussement négative lorsqu’elle

est réalisée trop tôt (avant 2 semaines après la contamination) ou chez le sujet

immunodéprimé dont la production d'anticorps est limitée. Dans les cas d'infections

aiguës la répétition de ces tests à quelques semaines d'intervalle peut contribuer à

diminuer le nombre de faux négatif [76]. La persistance d'anticorps peut être

observée dans les cas d’histoplasmose ancienne (même jusqu’ à 5 ans après

l’infection) [72, 110]

Chez les sujets sains présentant une histoplasmose aiguë, la réponse sérologique

peut être corrélée avec l’importance de l’exposition et la sévérité clinique [103]. Dans

l’étude de Larrabee [62] les sujets asymptomatiques sont séropositifs dans 18% des

cas, alors que les sujets avec symptômes légers à modérés le sont dans 75 à 86%

cas et les sujets avec des symptômes sévères le sont dans 100% des cas. Dans les

cas de méningite chronique à Histoplasma capsulatum var. capsulatum la seule



22

présence d’anticorps dans le LCR même en absence de culture positive permet de

retenir ce diagnostic [58].

IV-4- Recherche d’antigène

Elle est utile surtout en cas d’histoplasmose disséminée [103] ou sévère et chez les

sujets immunodéprimés qui ont un risque plus élevé d’infection invasive. Elle peut

également être utile dans la phase aiguë d’histoplasmose afin de permettre un

diagnostic précoce car la détection d’antigènes se produit avant celle des anticorps

[103]. La recherche d'antigène peut avoir un intérêt dans la surveillance du traitement

et dans le diagnostic des rechutes [40, 46, 50, 70, 105]. Dans la phase chronique

son utilité est limitée du fait de la diminution de la charge fongique donc de la

production d’antigène et probablement aussi du fait de la présence d’anticorps. En

effet il est connu en sérologie mycologique que la présence d’antigène est

inversement corrélée avec celle des anticorps correspondant [81]. Ceci s’explique

par la formation des complexes immuns qui empêchent la détection de l’antigène et

entraînent une sous-estimation du taux d'antigène, cependant ces complexes

immuns peuvent être éliminés dans le sérum par le traitement des échantillons par

l'EDTA [95]. Les prélèvements utilisés sont : urine, sérum, LBA, LCR. L’antigène

recherché est de nature polysaccharidique. Les techniques utilisées sont le plus

souvent la RIA (radioimmunoassays), l'EIA (enzyme immunoassays) et l'ELISA

(enzyme linked-immunosorbent assay) [40, 46, 50, 105]. L’EIA donne des résultats

équivalents à ceux de la RIA avec l’avantage de ne pas utiliser les produits

radioactifs [32]. Les techniques de 3e génération permettent une quantification plus

précise et semblent plus adaptées que les techniques antérieures [19]. Les tests de

recherche d’antigène d’Histoplasma capsulatum ne sont disponibles que dans les

pays d’endémie.

La sensibilité est plus élevée dans l’urine (92%) que dans le sérum (88,5%) [58, 106]

et apparemment plus importante dans l’histoplasmose disséminée que dans

l’histoplasmose primaire aiguë et plus élevée chez le sujet HIV que non HIV [103].

L’antigène urinaire est détecté 2 semaines après l’exposition en cas d’histoplasmose

pulmonaire aiguë [79]. Compte tenu de sa sensibilité plus élevée par rapport à

l’antigénémie, l’antigénurie doit être préférée. Dans l'histoplasmose pulmonaire du

sujet HIV la recherche de l'antigène dans le LBA avec une sensibilité à 93% [106]

peut être un complément utile et constituer un moyen rapide de diagnostic [52, 106].



23

Chez les sujets non HIV il n’y a pas de données rapportant l’utilité de la recherche de

l’antigène dans le LBA [58]. La recherche de l’antigène a également été réalisée

dans LCR dans les cas de méningite à Histoplasma capsulatum var. capsulatum

avec une sensibilité allant de 40 à 66% [58].

Des faux positifs peuvent se rencontrer dans diverses mycoses systémiques

(blastomycose, pénicilliose, paracoccidioïdomycose, coccidioïdomycose,

histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. duboisii) [19, 32, 44, 56, 58, 102].

Dans l'analyse du sérum, des faux positifs ont été signalés dans le cadre de la

présence du facteur rhumatoïde ou de l'utilisation de traitement par des globulines

anti-thymocytes rabiques pour la prévention du rejet de greffes [58, 104]. Ces

globulines anti-thymocytes entraînent la production des anticorps anti-globulines

rabiques qui sont responsables de faux positifs dans le sérum et pas de l’urine [58].

Des faux négatifs sont également possibles chez les sujets ayant une faible charge

fongique ou dans des cas de différence antigénique de la souche en cause par

rapport à la spécificité du test [103].

L’antigène de Histoplasma capsulatum est responsable d’une réaction croisée avec

le test d’antigène galactomannane de l’Aspergillus (Platelia Aspergillus, Biorad) [85,

109]. Cette réactivité liée à la reconnaissance d’épitopes polysaccharidiques

d’histoplasmes proche du galactomannane de l’Aspergillus a été récemment

proposée pour le diagnostic de l’histoplasmose en utilisant le test Platelia Aspergillus

notamment dans les pays qui n’ont pas le test de l’antigène d’Histoplasma

capsulatum [81, 85].

IV-5- Mycologie

L’examen direct au microscope permet la mise en évidence de Histoplasma

capsulatum dans sa forme levure dans divers prélèvements pathologiques dont les

plus contributifs sont les expectorations, le LBA, les aspirations bronchiques mais

aussi les urines, le LCR, les frottis d’ulcérations cutanées, la moelle osseuse, les

biopsies d’organes, les pièces opératoires [97]. Les colorations utilisées pour la mise

en évidence des levures d’ Histoplasma capsulatum sont : le MGG (May Grunwald

Giemsa) et la coloration de Gomori-Grocott ou la coloration au bleu de toluidine est

utilisée à la place de la coloration de Gomori-Grocott. Les levures d’Histoplasma

capsulatum var. capsulatum sont réfringentes, intra- ou extracellulaires, ovalaires ou

rondes avec bourgeonnement unipolaire à base étroite, entourées d’un halo clair



24

(pseudocapsule) au MGG et mesurent 3-5 µm de diamètre (cf annexe : image 1 à 4).

Le caractère intracellulaire et le halo périphérique permettent de ne pas les

confondre avec d’autres levures comme Candida glabrata et Cryptococcus

neoformans.

La culture est réalisée sur milieu de Sabouraud (avec Chloramphénicol et Actidione)

incubé entre 25 et 30°C et gardé pendant environ 1 mois. Histoplasma capsulatum

pousse sous la forme filamenteuse en 10 à 30 jours [68]. Les colonies observées

sont duveteuses, un peu surélevées au centre, blanches puis ocrées en vieillissant

(cf annexes : images 7 à 10). Elles sont pulvérulentes, extrêmement contaminantes,

nécessitant pour leur manipulation l’utilisation d’une hotte de haute sécurité (PSM

type III) [60, 67, 68]. En microscopie on observe des filaments fins, septés, de 2 à 3

µm de diamètre, portant des microconidies (petites spores) rondes ou piriformes

lisses de 2 à 3 µm, des macroconidies (grandes spores) globuleuses à paroi épaisse

échinulée (hérissés de spicules) de 10 à 25 µm et des spores moyennes de 8 à 10

µm lisses à double contours [60]. Le test à l’uréase sur la culture de la forme

filamenteuse permet de faire la différence entre Histoplasama capsulatum var.

capsulatum (uréase fortement positive en 48h) et Histoplasma capsulatum var.

duboisii (uréase faiblement positif ou négatif) [68, 74]. La forme levure peut être

obtenue en procédant à une culture à 37°C sur le milieu BHI (brain heart infusion)

gélose au sang incubé sous CO2 [60, 68, 74]. La culture montre des levures

bourgeonnantes (bourgeons semblant juxtaposés), ovales, mesurant 2 à 3 µm sur 3

à 4 µm. La confirmation de l’identification des cultures peut nécessiter la mise en

évidence d’exoantigène, de l’ADN ou la conversion de la forme filamenteuse en

forme levure. Actuellement l’identification des cultures par des sondes d’ADN a pris

le dessus sur les autres techniques à cause de sa bonne spécificité et de sa rapidité.

Une technique d’identification par sondes nucléiques est disponible sur le marché

(Accu-Probe® ; GenProbe, Inc. San Diego, CA) [58]. Ces techniques sont

importantes non seulement pour confirmer l’isolement d’Histoplasma capsulatum

mais aussi pour éliminer d’autres champignons comme le Sepedonium sp (cf

annexe : images 6, 11 et 12) qui est un champignon dont l’aspect microscopique est

proche de Histoplasma capsulatum notamment à cause de la production de

macroconidies échinulées.

La culture sur milieu de Sabouraud est souvent positive dans les cas

d’histoplasmose disséminée, d’histoplasmose chronique cavitaire et d’histoplasmose



25

pulmonaire aiguë consécutive à un inoculum important. Cependant on observe

environ 20% de faux négatifs dans l'histoplasmose disséminée et 50% dans

l'histoplasmose pulmonaire chronique [103]. La culture est souvent négative dans les

cas d’histoplasmose pulmonaire aiguë légère à modérée, de médiastinite

granulomateuse, de fibrose médiastinale et de méningite chronique.

Les hémocultures utilisant la technique de lyse-centrifugation (isolator®) sont

positives (50 à 90%) dans les cas d’histoplasmose disséminée et rarement positive

dans les autres formes d’histoplasmose. Les hémocultures peuvent également être

réalisée par des systèmes automatisés (Bactec®) [71]. Les cultures du LCR sont

souvent négatives et le diagnostic des formes cérébrales s’effectue souvent sur des

prélèvements biopsiques [75]. Dans la forme disséminée le diagnostic peut se faire

dans le sang périphérique à partir du buffy coat (plasma riche en leucocytes et

plaquettes) qui peut être cytocentrifugé et coloré au MGG et/ou mis en culture [67].

IV- 6- Histopathologie

Elle est réalisée sur les biopsies des lésions cutanées, des ulcérations buccales ou

digestives ou sur des organes après intervention chirurgicale ou autopsie. Elle

permet la mise en évidence d’un granulome histiocytaire comprenant des cellules

épithélioïdes, des cellules géantes et une nécrose centrale avec présence de levures

intracellulaires de 2 à 5 µm entourées d’un halo clair. D'autres microorganismes

comme Leishmania peuvent ressembler à Histoplasma capsulatum var. capsulatum

et prêter à confusion. Leishmania, parasite intracellulaire se distingue de

Histoplasma capsulatum var. capsulatum par la présence d'un kinétoplaste. Les

renseignements cliniques peuvent donner une bonne orientation pour différencier

Histoplasma capsulatum var. capsulatum des autres microorganismes

morphologiquement proches.

Les colorations utilisées sont : HES (hematoxylin and eosin stains), PAS (periodic

acid Schiff) et la coloration de Gomori-Grocott (coloration à la méthénamine et au

nitrate d’argent). L'HES ne permet pas de visualiser les levures, elle permet surtout

de montrer la réaction cellulaire engendrée par les histoplasmes et lorsque les

macrophages sont fortement parasités ils donnent l'impression d'être remplis. La

coloration de Gomori-Grocott colore la paroi des histoplasmes en en brun noire

tandis que le PAS la colore en pourpre. Ces colorations permettent de visualiser les

histoplasmes typiquement à l'intérieur des macrophages mais aussi en situation



26

extracellulaire [58]. La confirmation du diagnostic peut être obtenue par des

techniques immunohistochimiques avec l’utilisation des anticorps spécifiques [54]. La

mise en évidence des histoplasmes est plus facile dans l'histoplasmose pulmonaire

sévère que dans l'histoplasmose pulmonaire légère à modérée. Dans la médiastinite

granulomateuse les ganglions montrent la présence des histostoplasmes dans le

caséum alors que la fibrose médiastinale ne révèle pas d'histoplasmes.

IV-7- Biologie moléculaire

Des techniques de PCR ont été développées soit pour détecter la présence de

Histoplasma capsulatum var. capsulatum dans les tissus et fluides corporels [8, 12]

soit pour identifier les cultures [47, 99] mais ces techniques restent pour l'instant

réservées aux laboratoires spécialisés. Ces techniques amplifient généralement des

régions ITS (internal transcribed spacer) de l’ADN ribosomal [12, 99] ou des régions

du gène de l’antigène M ou H [8, 47]. Plusieurs types de PCR ont déjà été utilisés

parmi lesquels on peut citer : la PCR multiplex amplifiant plusieurs séquences cibles

de l’ADN, la nested PCR [69] ou la semi-nested PCR [8] amplifiant une séquence

spécifique après une première amplification d’une séquence générique, la RT-PCR

en temps réel [12] qui permet de suivre l’amplification de l’ADN par mesure de la

fluorescence et permet la quantification de l’ADN. Les performances des techniques

de PCR sont vraisemblablement dépendantes de la nature du prélèvement utilisé, de

la technique utilisée et de la cible amplifiée. Builtrago et al. trouvent une sensibilité

de 100% dans les sécrétions respiratoires alors que dans le sérum la sensibilité est

estimée à 70% [12]. Bialek et al. en comparant une nested-PCR amplifiant le gène

codant pour la protéine fongique 100 kd à une autre nested-PCR amplifiant le gène

de l’ARN ribosomal 18S trouvent une spécificité de 100% pour la première PCR alors

que la deuxième montre un nombre important de faux positifs (amplifications non

spécifiques liées probablement à la présence d’une colonisation des tissus par des

champignons non pathogènes) [6]. La sensibilité de la PCR dans les tissus ne

semble pas plus élevée que celle de l'histopathologie [6, 110]. L'intérêt de la PCR

dans l'urine est limité car elle est moins sensible que l'antigénurie [96]. Rickerts al.

ont pu faire un diagnostic rapide dans le LBA en 24 h sur un prélèvement négatif à

l’examen direct et qui avait poussé en culture après 10 jours [88]. Dans la majorité

des études la PCR apparaît plus spécifique que les autres techniques [8, 12, 69].



27

Des techniques d'hybridation moléculaire ont été également utilisées pour identifier

les cultures d'Histoplasma capsulatum var. capsulatum [53] ou pour détecter sa

présence dans les prélèvements [17, 53]. La détection d'Histoplasma capsulatum

var. capsulatum directement dans les prélèvements par PCR ou par technique

d’hybridation permet un diagnostic rapide contrairement à la culture. Cependant la

place de ces techniques de biologie moléculaire reste à déterminer en pratique

clinique [97].



28

V- Commentaires

Chez ce patient il s'est d'emblée posé le problème de l'origine de l'infection :

l'hypothèse d'une histoplasmose autochtone transmise par morsure de taupe a été

formulée initialement. La France en particulier et l’Europe en général ne sont pas

considérées comme des régions endémiques d’histoplasmose. Pourtant quelques

cas autochtones ont déjà été suspectés en France métropolitaine en 1950 et en

1983-1984 [26, 27, 78]. De même en Italie plusieurs cas autochtones ont été

régulièrement signalés dans la région d’Emilie-Romagne ou de la Lombardie [29, 38]

et en Espagne au moins un cas considéré comme autochtone (origine européenne)

a été rapporté [84]. Dans l’étude rétrospective de Ashbee et al sur des cas

d’histoplasmose survenue en Europe entre 1995 et 1999 on constate que 8 patients

(vivant en Italie, Allemagne et Turquie) affirment n’avoir jamais voyagé en dehors de

leur pays d’origine [2]. Cette hypothèse de l’origine autochtone a été éliminée par le

fait que ce patient avait vécu en zone endémique et que le mode supposé de

contamination par morsure de taupe ne convenait pas, ce d’autant plus que

Histoplasma capsulatum var. capsulatum n'a jamais été isolé sur le sol français [27].

Pourtant, il semblerait que certaines régions comme la Normandie soit favorables au

développement de ce champignon [10, 26]. La morsure par la taupe d'Europe peut

certainement provoquer des maladies infectieuses bactériennes, virales, parasitaires

et fongiques mais aucun cas d'histoplasmose transmise par morsure de taupe n'a

été décrit jusqu'à ce jour bien que Histoplasma capsulatum var. capsulatum soit

capable d’infecter cet animal. En effet l’infection de plusieurs petits mammifères ou

rongeurs comme les rats, les souris, les lapins et les cobayes a été prouvée [18, 80].

On sait que la contamination se fait habituellement par voie respiratoire par

inhalation des spores qui se développent dans l'environnement et que la

transmission d’animal à homme ou par la voie transcutanée est exceptionnelle. Les

formes levures présentes chez les animaux infectés ou sujets malades ne sont pas

contagieuses, c’est pourquoi il n'y a normalement pas de contamination directe

d'animal à homme ou d'homme à homme.

Ce patient n'avait jamais voyagé en dehors de la France et de l'Afrique. Son séjour

en Afrique qui remontait à près de 49 ans était la seule possibilité qu'il ait eu de

s'exposer à ce pathogène dans cette région où plusieurs cas d'histoplasmose à

Histoplasma capsulatum var. capsulatum ont déjà été signalés [23, 55, 77].



29

La seule explication plausible était une réactivation d’une infection latente endogène

acquise 49 ans auparavant. La réactivation tardive de l’histoplasmose est connue

aussi bien chez le sujet immunodéprimé que chez le sujet considéré

immunocompétent, mais cette hypothèse n'avait jamais encore été évoquée chez ce

patient et aucun bilan ciblé sur la recherche de l'histoplasmose n'a été fait pendant

ces précédentes hospitalisations. Des cas de réactivation tardive (jusqu'à 56 ans)

après la contamination sont bien connus en France [5, 16, 43, 51, 60, 66, 73, 97].

Généralement il y a une immunodépression qui explique cette réactivation. Chez

notre patient il n'a pas été retrouvé de cause d'immunodépression infectieuse ou

thérapeutique. Il était considéré comme immunocompétent mais l’exploration

approfondie du système immunitaire n’a pas été réalisée. Seule son grand âge

semble expliquer une possible baisse de l'immunité cellulaire [57] qui n’a pas pu être

prouvée. En effet des cas d’histoplasmoses disséminées sont régulièrement

rapportés chez des sujets âgés sans qu’une cause d’immunodépression autre que

l’âge ne soit détectée [4, 13, 57, 70]. Un cas similaire (cf chap III-2 : cas n°1) survenu

34 ans après le retour d’Afrique chez un sujet âgé, a priori immunocompétent, a déjà

été rapporté [16]. On sait que le grand âge s’accompagne d’un vieillissement du

système immunitaire (immunosenescence) touchant l’immunité cellulaire (diminution

de la prolifération lymphocytaire, de la toxicité cellulaire dépendant des anticorps, de

l’activation des lymphocytes T, de la production des lymphokines, etc) et l’immunité

humorale (diminution de la formation des anticorps spécifiques, de l’efficacité des

anticorps, de la proportion des cellules B capables d’expansion clonale, etc). Cette

immunosenescence peut être source de réactivation d’infections latentes chez le

sujet âgé [41, 57, 91]. Elle aurait pu être prouvée si des explorations plus

spécialisées avaient été réalisées, comme par exemple l’immunophénotypage

lymphocytaire (CD4+ et CD8+), l’étude des réponses lymphoprolifératives in vitro, le

dosage des cytokines (interféron gamma, IL1, IL2, IL12), l’étude des récepteurs de

l’interféron gamma (ou de l’IL2). Le tableau clinique de notre patient a été

particulièrement sévère. Ceci peut s’expliquer non seulement par la forme

disséminée de l’histoplasmose qui touchait à la fois les poumons, les ganglions

lymphatiques et l’endocarde mais aussi par le grand âge du patient (80 ans) et

certainement aussi le retard dans la mise en route du traitement. On peut se poser la

question de savoir si cette infection n’avait pas déjà commencé lors de sa première

hospitalisation en décembre 2002 lorsqu’il avait présenté un tableau infectieux fébrile



30

avec présence d’un souffle d’insuffisance mitrale pour lequel une seule hémoculture

était revenue positive avec isolement d’un streptocoque alpha-hémolytique. Les

analyses biologiques réalisées chez ce patient depuis sa première hospitalisation

avaient bien montré des modifications non spécifiques telles que l’hyperleucocytose,

le syndrome inflammatoire, la perturbation du bilan hépatique mais aucune analyse

orientée sur la recherche de l’histoplasmose n’a été demandée lors de sa première

hospitalisation. Pour approfondir l’étude clinique de l’histoplasmose dans un contexte

de vieillesse nous avons exposés 3 cas décrits dans la littérature. Le cas n°1 illustre

un aspect ORL de la réactivation d’histoplasmose (tumeur du plancher buccal) et

nous démontre l’intérêt de donner des renseignements cliniques au biologiste et de

demander explicitement une recherche d’histoplasmose. En effet pour ce cas nous

constatons que la mise en évidence d’histoplasmes n’a été possible qu’à relecture

des lames de biopsie orientée sur la recherche d’histoplasmes. Le cas n°2 illustre

une dissémination d’histoplasmose avec atteinte prostatique et cérébrale. On peut se

demander chez ce patient avec antécédent d’hypertrophie prostatique si celle-ci

n’était pas déjà en rapport avec une histoplasmose qui n’a été pas évoqué

antérieurement. Le cas n°3 illustre une histoplasmose surrénalienne a priori sans

atteinte d’autres organes. Pour ces 3 cas comme pour le cas que nous avons suivi

nous constatons : que le diagnostic d’immunodépression n’est pas établi et le seul

élément pouvant expliquer une éventuellement baisse de l’immunité est le grand

âge, que non seulement la nature exacte de l’exposition à Histoplasma capsulatum

var. capsulatum n’est pas connue mais aussi que la primo-infection pulmonaire n’est

pas retrouvée, que le tableau clinique est sévère avec souvent une importante

altération de l’état général dans un contexte infectieux, que le diagnostic de

l’histoplasmose est fait plus ou moins tardivement après avoir recherché d’autres

pathologies sans penser initialement à l’histoplasmose.

Les techniques biologiques ont une place importante dans le diagnostic de certitude

d’autant plus que les signes cliniques ne sont pas spécifiques. La biologie standard

donne une orientation en montrant un syndrome inflammatoire, une pancytopénie

due à un envahissement médullaire ou des perturbations du bilan hépatique en

rapport avec l’infiltration hépatique dans l’histoplasmose disséminée. L'IDR à

l’histoplasmine est plus utilisée dans les études épidémiologiques. Son intérêt

diagnostique est limité d’autant plus qu’il peut être à l’origine de l’augmentation des

anticorps chez des sujets sains ayant des antécédents d’infection ancienne donnant



31

ainsi une fausse impression d’infection récente [9]. La sérologie reste utile chez le

sujet immunocompétent en particulier dans les formes chroniques. Dans les formes

aiguës où elle permet surtout un diagnostic rétrospectif, compte tenu des délais de

production d’anticorps, la sérologie devra être répétée en cas de négativité du bilan

initial. L’antigène doit être recherché en priorité sur l’urine dans les cas

d’histoplasmose disséminée. Sa négativité dans le sérum doit entraîner une

recherche dans l’urine où sa sensibilité est meilleure. Chez le sujet immunodéprimé

la recherche d’antigène est plus adaptée que celle des anticorps qui sont déficitaires

compte tenu de la dépression du système immunitaire. La mise évidence

d’Histoplasma capsulatum dans les prélèvements mycologiques à l’examen direct ou

après culture ou dans les prélèvements histopathologiques est capitale dans les

formes graves car elle permet le diagnostic de certitude utile pour ne pas prendre

pour histoplasmose une autre pathologie proche (autres mycoses ou pathologies

infectieuses ou granulomateuses) pouvant donner des faux positifs en sérologie ou

en recherche d’antigène et dont le traitement peut être différent. Les techniques de

biologie moléculaire peuvent être utiles si l’identification en mycologie ou en

histopathologie est douteuse. Elles peuvent aussi être utiles pour le typage des

souches qui dans certains cas peut être important pour comprendre les aspects

épidémiologiques de la maladie.

L’intérêt de l’examen microscopique direct aussi bien mycologique que

histopathologique est lié à sa spécificité et à sa rapidité bien que sa sensibilité ne soit

pas importante. L'histopathologie a une sensibilité inférieure à 50 % dans

l’histoplasmose disséminée et encore moindre dans l’histoplasmose pulmonaire

[110].

Bien qu’utile parce qu’elle permet la confirmation du diagnostic initial évoqué à partir

de l’examen directe, la culture mycologique n’est pas adaptée au diagnostic rapide

car la pousse est lente et demande jusqu'à 4 à 6 semaines [58, 103]. Dans les cas

graves (histoplasmose pulmonaire diffuse aiguë consécutive à une exposition

intense) ce délai peut paraître trop long pour la prise en charge thérapeutique des

malades.



32

VI- Conclusion

L’histoplasmose à Histoplasma capsulatum var. capsulatum dans sa forme

disséminée est une maladie grave pouvant conduire au décès avec une mortalité de

33% dans les cas de SIDA [66]. Tout doit être fait pour que cette maladie ne soit pas

oubliée devant un tableau infectieux survenant chez un sujet ayant une notion de

séjour en zone d’endémie même ancien et même en l’absence d’immunodépression.

Le grand âge doit être considéré comme un état de faiblesse immunitaire favorable à

la réactivation de cette affection même si le bilan biologique classique ne permet pas

de le prouver. Les moyens de diagnostic biologique sont nombreux et adaptables

aux différentes situations cliniques. En France comme dans beaucoup de pays non

endémiques, seuls les analyses mycologiques, histopathologiques et sérologiques

sont disponibles. L’IDR, la recherche d’antigène et les techniques de biologie

moléculaire ne sont accessibles que dans les pays d’endémie, notamment au USA.

Les techniques biologiques permettent dans la majorité des cas d’identifier cette

maladie soit de façon directe soit de façon indirecte. La sérologie a une place de

choix chez le sujet immunocompétent ainsi que l’antigénurie ou l’antigénémie chez le

sujet immunodéprimé. La mise en évidence de la forme levure dans les

prélèvements ou de la forme filamenteuse dans les cultures reste le diagnostic de

certitude. La place de la PCR dans le diagnostic de certitude n’est pas encore

clairement définie. Dans tous les cas, en particulier dans les cas graves les

techniques biologiques doivent permettre un diagnostic rapide et sûr afin que les

malades puissent bénéficier de l’arsenal thérapeutique actuellement disponible. Cet

arsenal thérapeutique est riche de plusieurs molécules qui ont déjà fait la preuve de

leur efficacité même si les traitements sont souvent longs.



33

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VIII- ANNEXES (iconographie)

Image 1. Frottis du LBA de P. Adrien coloré au MGG :Présence de nombreuses levures d’Histoplasma capsulatum var. capsulatum à l’intérieur des macrophages

Image 2. Frottis du LBA de P. Adrien coloré au MGG : Présence de levures d’Histoplasma capsulatum var. capsulatumdont une paraissant bourgeonnante

Image 3. Frottis du LBA de P. Adrien coloré au MGG Présence de 3 levures d’Histoplasma capsulatum var. capsulatum à l’intérieur d’un macrophage

Image 4. Frottis du LBA de P. Adrien coloré au MGG : Présence d’un petit amas de levures d’Histoplasma capsulatum var. capsulatum à l’intérieur d’un macrophage

Image 5. Microscopie de la culture de Histoplasma capsulatum var capsulatum (source : Mycology on line) :Présence de macroconidies (grandes spores) de 8 à 14 µm à paroi échinulée et de microconidies (petites spores) de 2 à 4 µm à paroi lisse.

Image 6. Microscopie de la culture de Sepedonium sp (source : Mycology on line) :Présence de macroconidies (grandes spores) de 7 à 17 µm à paroi échinulée. Absence de microconidie.



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Image 7. Macroscopie de la culture de Histoplasma capsulatum var. capsulatum forme filamenteuse (endos). Source :http : www.mycology.adelaide.edu.au

Image 8. Macroscopie de la culture de Histoplasma capsulatumvar. capsulatum forme filamenteuse (envers). Source : http : www.mycology.adelaide.edu.au

Image 9. Macroscopie de la culture de Histoplasma capsulatum var. capsulatum forme levure. Source : http : www.mycology.adelaide.edu.au

Image 10. Macroscopie de la culture de Histoplasma capsulatum var. capsulatum forme levure. Source : http : www.immunecliniclondon.com

Image 11. Macroscopie de la culture de Sepedonium sp(endos): Source : http ://labmed ucsf.educ

Image 12. Macroscopie de la culture Sepedonium sp (envers). Source : http ://labmed ucsf.educ

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Capacité de Médecine Tropicale - Universite Bordeaux Segalen · histoplasmose disséminée sont peut être considérés à tort comme immunocompétents. Etant donné les nombreuses