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Universidade de Aveiro
2007 Departamento de Qumica
Clementina Maria Moreira dos Santos
Transformaes de cetonas ,- e ,,,-insaturadas. Novas rotas de sntese de 2,3-diarilxantonas
Universidade de Aveiro
2007 Departamento de Qumica
Clementina Maria Moreira dos Santos
Transformaes de cetonas ,- e ,,,-insaturadas. Novas rotas de sntese de 2,3-diarilxantonas
dissertao apresentada Universidade de Aveiro para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Qumica, realizada sob a orientao cientfica do Doutor Artur Manuel Soares da Silva, Professor Catedrtico do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro
Apoio financeiro do PRODEP III Aco 5.3 no mbito do III Quadro Comunitrio de Apoio.
Apoio financeiro do FSE e do FEDER no mbito do III Quadro Comunitrio de Apoio.
Unio Europeia
Fundo Social Europeu
Ao meu Ricardo Aos meus queridos pais
fazendo-me sentir que nunca estive sozinha nesta caminhada, um instante sequer...
o jri
presidente Prof. Doutor Artur da Rosa Pires professor catedrtico da Seco Autnoma de Cincias Sociais, Jurdicas e Polticas daUniversidade de Aveiro
Prof. Doutor Jos Abrunheiro da Silva Cavaleiro professor catedrtico do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro
Prof. Doutor Artur Manuel Soares da Silva professor catedrtico do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro
Prof. Doutora Ana Maria Ferreira de Oliveira Campos professora catedrtica do Departamento de Qumica da Escola de Cincias da Universidade do Minho
Prof. Doutora Maria da Graa Pinho Morgado da Silva Neves professora associada com agregao do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro
Prof. Doutor Carlos Alberto Mateus Afonso professor associado do Departamento de Engenharia Qumica e Biolgica do Instituto Superior Tcnico da Universidade Tcnica de Lisboa
Prof. Doutora Diana Cludia Gouveia Alves Pinto professora auxiliar do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro
agradecimentos
Ao Professor Doutor Artur Silva, orientador desta dissertao, desejoexpressar o meu mais profundo agradecimento. A valiosa orientao cientfica,o apoio, o incentivo e a amizade foram uma constante ao longo destes anos.Ficaro na minha memria tambm as nossas pequenas divergncias eilustres discusses mas sempre acompanhadas com o seu rigor e preciosa tranquilidade! Por tudo, o meu sincero obrigado. Ao Professor Doutor Jos Cavaleiro, Professor Catedrtico do grupo dedisciplinas de Qumica Orgnica do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro, desejo agradecer a gentileza com que me recebeu na sua Unidade de Investigao e pelo apoio prestado ao longo da realizao deste trabalho. Doutora Diana Pinto desejo expressar o meu reconhecimento pelacolaborao, disponibilidade e sugestes que contriburam, de formainequvoca para o meu enriquecimento cientfico, bem como a amizade e o apoio que dela sempre pude receber. Universidade de Aveiro e ao seu Departamento de Qumica agradeo oapoio financeiro que tornou possvel a realizao deste trabalho. Ao Instituto Politcnico de Bragana e sua Escola Superior Agrria, agradeoas facilidades concedidas, quer em termos financeiros, quer na dispensa do servio docente e que foram imprescindveis para a execuo deste trabalho. Agradeo o apoio financeiro ao PRODEP III - Aco 5.3 Formao Avanada de Docentes do Ensino Superior, no mbito do III Quadro Comunitrio de Apoio, pela concesso de uma bolsa de doutoramento. Ao Dr. Hilrio Tavares e Doutora Diana Patoilo, agradeo a disponibilidadeque revelaram na obteno de espectros de RMN. Dra. Cristina Barros agradeo o contributo prestado na obteno deespectros de massa. Dra. Maria Fernanda Lucas agradeo o valioso contributo prestado quer naobteno das anlises elementares quer no auxlio ao nvel da tcnica de HPLC. s Dra. Lcia Almeida e Cristela Brito agradeo igualmente o contributoprestado na obteno de algumas das anlises elementares.
Aos colegas e amigos do laboratrio de Qumica Orgnica do Departamentode Qumica da Universidade de Aveiro, agradeo a ajuda, amizade, boadisposio e esprito de inter-ajuda demonstrada durante este perodo deconvivncia. Aos colegas e funcionrios da Escola Superior Agrria de Bragana e emespecial aos do Departamento de Agro-Indstrias, pelo apoio, incentivo e ajuda incondicional e que to importantes foram para o desenrolar destetrabalho. minha querida amiga Cristela, ao Attila, ao Alberto e Raquel, meuscompanheiros de bancada, pelo apoio, sugestes e conhecimentos de carctercientfico prestados ao longo da realizao deste trabalho, e ainda pelaamizade e bons momentos que com eles tive o prazer de passar no laboratriode Qumica Orgnica do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro. Um agradecimento muito especial para vs, minhas amigas: Elsa, Judite e Olga. Um dia conhecemo-nos e vivemos em Aveiro. O meu sinceroagradecimento pela amizade e prontido dispensadas em todos os momentos. Foi o mundo da qumica que nos uniu! E a ti Ricardo, meu marido, meuamigo, meu companheiro de luta, te dedico esta tese. No h palavras quepossam descrever todo o apoio, dedicao e amor que me foram transmitidos,incansavelmente, todos estes anos. Agradeo a tua pacincia nos momentosmenos bons, o teu sorriso nas horas de angstia e as tuas palavras de incentivo e coragem no limiar do desnimo. A ti Ricardo, o meu muitoobrigado. Me! Pai! com imensa alegria que partilho com vocs estas palavras. Osentido do trabalho, da responsabilidade, da perseverana e o esprito desacrifcio, devo-o a vs. Estes valores bem como o vosso apoio, preocupaoe presena constantes foram determinantes para encarar com dedicao esteprojecto das nossas vidas. Me, obrigada pelo teu conforto. Pai, obrigada peloteu alento. Espero que sintam e partilhem comigo este sorriso. Finalmente, desejo agradecer aos meus queridos familiares, que so muitos para puder aqui enumer-los, que sempre me apoiaram e estimularam nosentido de levar a cabo a concretizao deste trabalho.
palavras-chave
(E,E)-cinamilidenoacetofenonas, (E)-2-estirilcromonas, xantonas, epoxidao, reaco de Heck, RMN
resumo
Esta dissertao constituda por duas partes: na primeira parte reportam-se estudos de epoxidao em cetonas ,- e ,,,-insaturadas, catalisados por um complexo de salen Mn(III), conhecido como catalisador de Jacobsen; na segunda parte desenvolvem-se novas rotas de sntese de 2,3-diarilxantonas em que se recorre reaco de Heck de cromonas bromadas com estirenos. Os estudos de epoxidao apresentados na primeira parte desta dissertaoforam efectuados em trs sistemas carbonlicos ,- e ,,,-insaturados: (E)-calconas, (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas e utilizandoo perxido de hidrognio e o iodosilbenzeno como oxidantes. As reaces de epoxidao de (E)-calconas originaram os respectivos trans-epxidos em bons rendimentos enquanto que nas (E)-2-hidroxicalconas isolaram-se os produtos de ciclizao dos respectivos trans-epxidos, as trans-3-hidroxiflavanonas em rendimentos moderados. As reaces de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonasproporcionaram a formao dos respectivos ,-trans-monoepxidos e ,:,-trans,trans-diepxidos. De referir que no caso da (E)-4-nitrocinamilidenoacetofenona foi tambm possvel isolar o ,-trans-monoepxido. Para as (E,E)-2-hidroxicinamilidenoacetofenonas, alm dos ,-trans-monoepxidos, isolaram-se os produtos resultantes da ciclizao de ,-trans-monoepxidos, as (E)-2,3-trans-3-hidroxi-2-estiril-4-cromanonas. A epoxidao de (E,E)--metilcinamilidenoacetofenonas originou uma mistura diasteriomrica dos ,-trans-monoepxidos, o que leva a considerar um mecanismo radicalar para este tipo de reaco. As reaces de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas e (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas originaram os respectivas ,-epxidos, tendo sido necessrio recorrer tcnica de HPLC para isolar os resultantes da epoxidao de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas. Estudos de RMN e HPLC revelaram que apesar de ter sido utilizado um catalisador quiral na reaco de epoxidao, este no conseguiu induzirquiralidade em quaisquer dos produtos obtidos dos trs tipos de compostos estudados. Na segunda parte desta dissertao aborda-se a sntese de novos derivados de xantona, nomeadamente 2,3-diarilxantonas. Para o efeito foram desenvolvidas duas rotas sintticas. A primeira via de sntese utiliza como reagente de partida a 3-bromo-2-metilcromona e a segunda envolve a utilizao de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas.
A preparao de 3-bromo-2-metilcromonas envolveu; i) acetilao de 2-hidroxiacetofenonas seguida de transposio do grupo acetilo; ii) bromao dos compostos cetnicos formados e ciclizao do produto obtido, num passonico, originando as 3-bromo-2-metilcromonas. O derivado no substitudo foi obtido em bom rendimento, os derivados 4-benziloxilo e 6-benziloxilo foram obtidos em rendimentos moderados, nao tendo sido possvel isolar a 4,6-dibenziloxi-3-bromo-2-metilcromona. A preparao de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas foi efectuada recorrendo aomtodo de Baker-Venkataraman, partindo de 2-hidroxiacetofenonas e derivados de cidos cinmicos, ambos adequadamente substitudos. Os steres assim obtidos foram tratados com base originando as 3-hidroxi-1,4-pentadieno-4-onas que foram sujeitas, num s passo, a condies debromao e ciclizao do produto obtido, de forma a originar as pretendidas (E)-3-bromo-2-estirilcromonas. A sntese de 2,3-diarilxantonas partindo da 3-bromo-2-metilcromona envolveureaces de Heck com estirenos comerciais e catalisadas por reagentes de paldio, obtendo-se (E)-2-metil-3-estirilcromonas. Por condensao aldlica destas com benzaldedos originaram (E,E)-2,3-diestirilcromonas, que aps refluxo em 1,2,4-triclorobenzeno do origem s pretendidas 2,3-diarilxantonas.A reaco de Heck de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas e estirenos levou formao directa de 2,3-diarilxantonas. Esta transformao explica-se pela formao de (E,E)-2,3-diestirilcromonas, seguida de processos deelectrociclizao e oxidao. Foi tambm possvel isolar neste tipo de reaco2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas, intermedirios semi-oxidados das xantonas obtidas. A ltima etapa deste trabalho consistiu na desalquilao das benziloxi- e metoxi-2,3-diarilxantonas sintetizadas. Na caracterizao estrutural dos compostos sintetizados recorreu-se a tcnicas analticas actuais, em especial atravs de estudos de espectroscopia de ressonncia magntica nuclear (RMN) [espectros de 1H, de 13C e estudos bidimensionais de correlao espectroscpica homo e heteronuclear e deefeito nuclear de Overhauser (NOESY)]. Estes estudos foram tambmessenciais no estabelecimento da estereoqumica presente na maioria doscompostos sintetizados. Os novos produtos obtidos foram igualmentecaracterizados por espectrometria de massa recorrendo em alguns casos tcnica de impacto electrnico noutros, tcnica de electrospray e sempreque possvel acompanhados de microanlise elementar ou espectrometria de massa de alta resoluo.
keywords
(E,E)-cinnamylideneacetophenones, (E)-2-styrylchromones, xanthones, epoxidation, Heck reaction, NMR
abstract
This dissertation is constituted by two parts: in the first one we report the epoxidation studies of ,-and ,,,-unsaturated ketones, catalysed by the well-known Jacobsen catalyst; in the second one novel routes of 2,3-diarylxanthones were developed, in which we use the Heck reaction of bromochromones with styrenes. The epoxidation studies presented in the firs part of this dissertation were accomplished in three ,-unsaturated carbonylic systems: (E)-chalcones, (E,E)-cinnamylideneacetophenones and (E)-2-styrylchromones using hydrogen peroxide and iodosylbenzene as oxidants. Good yields were obtained in the synthesis of chalcone trans-epoxides; concerning the (E)-2-hydroxychalcones, the cyclisation products of the epoxides, trans-3-hydroxyflavanones, were obtained in moderated yields. The epoxidation of (E,E)-cinnamylideneacetophenones leads to the formation of the respective ,-trans-monoepoxides and ,:,-trans,trans-diepoxides. In the case of the (E)-4-nitrocinnamylideneacetophenone it was also possible to isolate the ,-trans-monoepoxide. For (E,E)-2-hydroxycinnamylideneacetophenones besides the ,-trans-monoepoxides it was also possible to isolate the cyclisation products of the ,-trans-monoepoxides, (E)-2,3-trans-3-hydroxy-2-styryl-4-chromanones. The epoxidation of (E,E)--methylcinnamylideneacetophenones gives a diasteriomeric mixture of ,-trans-monoepoxides which lead us to propose a stepwise radicalar mechanism. The epoxidation of (E)-2-styrylchromones and (E)-5-hydroxystyrylchromones leads to the formation of the respective ,-trans-epoxides, being necessarythe use of HPLC to separate those obtained from (E)-5-hydroxystyrylchromones. NMR and HPLC studies showned that no chirality were induced in theepoxidation products of any of the studies, in spite of the use of chiral catalyst. The second part of this dissertation is dedicated to the synthesis of novelxantone derivatives, mainly 2,3-diarylxanthones. To achive the target, two synthetic routes were developed: The first uses the 3-bromo-2-methylchromone as starting material and the second one uses (E)-3-bromo-2-styrylchromones.
The preparation of 3-bromo-2-methylchromones was made through: i) acetylation of 2-hydroxyacetophenones followed by the transposition of the acetyl group, ii) bromination of the formed ketonic compounds and cyclisationin one step, giving the desired 3-bromo-2-methylchromones. The unsubstitutedderivative was obtained in good yield, the 4-benzyloxy and 6-benzyloxy derivatives were obtained in moderate yields and it was not possible to isolate 4,6-dibenzyloxy-3-bromo-2-methylchromone. (E)-3-Bromo-2-styrylchromones were obtained by the Baker-Venkataraman method, starting with 2-hydroxyacetophenones and cinnamic acid derivatives,both appropriated substituted. The formed esters were treated with base giving3-hydroxy-1,4-pentadiene-1-ones which were submitted to bromination and cyclisation in one step in order to achive the desired (E)-3-bromo-2-styrylchromones. The synthesis of 2,3-diarylxanthones starting from the 3-bromo-2-methylchromones involved a Heck reaction with commercial styrenes,catalysed by palladium catalysts, to afford (E)-2-methyl-3-styrylchromones. The aldol condensation of these products with benzaldehydes leads to (E,E)-2,3-distyrylchromones, which after reflux in 1,2,4-trichlorobenzene gives the desired 2,3-diarylxanthones. A Heck reaction between (E)-3-bromo-2-styrylchromones and commercialstyrenes aforded directly the desired 2,3-diarylxanthones. This transformation is explained by the formation of (E,E)-2,3-distyrylchromones followed byelectrocyclisation and oxidation processes. It was also possible to isolate in this type of reaction 2,3-diaryl-3,4-di-hidroxanthones, semi-oxidized intermediates of the obtained xanthones. Finally the dealkylation of the benzyloxy- and methoxy-2,3-diarylxanthonessynthetized were performed in order to prepare hydroxy-2,3-diarylxanthones. All the synthesised compounds were characterised using modern analyticaltechniques, with special emphasis on exhaustive nuclear magnetic resonance(NMR) spectroscopic studies [1H and 13C spectra, two dimensional homonuclear and heteronuclear spectroscopy and NOESY]. All the new compounds were also characterized by mass spectrometry, in some cases using electronic impact and in others electrospray ionization technique and as long as possible elemental analysis or high resolution mass spectrometry were also carried on.
xi
ABREVIATURAS
acac - acetilacetonato
Bn - Benzilo
Bu - Butilo
Catal. - Catalisador
COSY - Correlao espectroscpica homonuclear, bidimensional, em RMN
- Desvio qumico em relao ao tetrametilsilano (em ppm)
- Diferena de desvios qumicos (em ppm)
d - Dupleto
dba Dibenzilidenoacetona
DBU - 1,8-Diazobiciclo[5.4.0]undeca-7-eno
DCC N,N-Diciclo-hexilcarbodiimida
dd - Duplo dupleto
ddd - Duplo dupleto de dupletos
DDQ - 1,2-Diciano-3,4-dicloro-1,4-benzoquinona
dt - Duplo tripleto
DMD - Dimetildioxirano
DMF - N, N - Dimetilformamida
DMSO - Dimetilsulfxido
ee - Excesso enantiomrico
Efec. - Efectivo
EM - Espectrometria de massa
EMAR - Espectrometria de massa de alta resoluo
Et - Etilo
Equiv. - Equivalente
FAB - Ionizao por bombardeamento com tomos rpidos
HMBC - Correlao espectroscpica heteronuclear a longa distncia, bidimensional, em
RMN
HSQC - Correlao espectroscpica heteronuclear, bidimensional, em RMN
IE - Impacto electrnico
xii
Im - Imidazol
Int. rel. - Intensidade relativa iPr - Isopropilo
IUPAC - Unio Internacional de Qumica Pura e Aplicada
J - Constante de acoplamento (em Hz)
Lit. - Literatura
M+. - Io molecular
m - Multipleto
MCPBA cido meta-cloroperbenzico
Me - Metilo
min. - Minuto
m/z - Relao massa/carga (espectrometria de massa)
- Rendimento
NBS N-bromossuccinimida
NOESY - Efeito nuclear de Overhauser e de troca
NMP - N-metil-2-pirrolidona
OAc - Acetato
OBn - Benziloxilo
OMe - Metoxilo
OTf - Triflato
p.f. - Ponto de fuso
Ph - Fenilo
Py - Piridina
PPNO - N-xido de 4-fenilpiridnio
PyNO - N-xido de piridnio
ppm - Partes por milho
PTT - Tribrometo de feniltrimetilamnio
Ref. - Referncia
Rf - Factor de retardo
RMN de 13C - Ressonncia magntica nuclear de carbono-13
RMN de 1H - Ressonncia magntica nuclear de proto
s - Singuleto
xiii
Salen - (S,S)-(+)-N,N-Bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexanodiamino
SPB - Perborato de sdio
SPC - Percarbonato de sdio
t - Tripleto
temp. amb. - Temperatura ambiente
THF - Tetra-hidrofurano
tlc - Cromatografia de camada fina
tol - Tolilo
tt - Triplo tripleto
TMS Tetrametilsilano
xv
NDICE Agradecimentos ................................................................................................................. v
Resumo .............................................................................................................................. vii
Abstract .............................................................................................................................. ix
Abreviaturas ...................................................................................................................... xi
ndice ................................................................................................................................. xv
PARTE I Epoxidao de cetonas ,- e ,,,-insaturadas
CAPTULO 1 Introduo ............................................................................................... 3
1.1 (E)-Calconas ........................................................ 5
1.1.1 Ocorrncia na natureza .................................................................................... 5
1.1.2 Nomenclatura ....................................................................................................... 6
1.1.3 Sntese de (E)-calconas ................................................ 7
1.1.4 Actividade biolgica de compostos do tipo calcona ........................................... 8
1.2 (E,E)-Cinamilidenoacetofenonas .................................................................... 9
1.2.1 Ocorrncia na natureza .................................................................................... 9
1.2.2 Nomenclatura ...................................................................................................... 9
1.2.3 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas .......................................... 10
1.3 (E)-2-Estirilcromonas ................................................................................................ 11
1.3.1 Ocorrncia na natureza .................................................................................. 11
1.3.2 Nomenclatura ..................................................................................................... 11
1.3.3 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ................................... 12
1.3.4 Actividade biolgica de (E)-2-estirilcromonas .................................. 14
1.4 A importncia das reaces de epoxidao de (E)-calconas, (E,E)-cinamilideno-
acetofenonas e (E)-2-estirilcromonas ....................................................................... 15
xvi
CAPTULO 2 Epoxidao de sistemas ,- e ,,,-insaturados catalisada por
complexos de Salen Mn(III) ............................................................................................. 17
2.1 - Introduo .................................................................................................................. 19
2.2 Escolha de oxidantes ................................................. 23
2.3 Efeito do ligando axial .............................................................. 27
2.4 Efeitos do substrato ............................................................... 28
2.5 Efeitos estreos e electrnicos ................................................... 31
2.6 Consideraes mecansticas ...................................................... 33
CAPTULO 3 Estudos de epoxidao de (E)-calconas, (E,E)-cinamilideno-
acetofenonas e de (E)-2-estirilcromonas ......................................................................... 39
3.1 Estudos preliminares nas reaces de epoxidao de (E)-calconas .......................... 41
3.1.1 Preparao de (E)-calconas ........................................................................... 41
3.1.2 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando perxido de hidrognio como
oxidante e sem recurso a catalisadores .......................................................... 41
3.1.3 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando perxido de hidrognio como
oxidante e complexo de salen Mn(III) como catalisador ............................... 45
3.1.4 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando iodosilbenzeno como oxidante e
complexo de salen Mn(III) como catalisador ................................ 49
3.2 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ..................................... 53
3.2.1 Preparao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ............................................ 53
3.2.2 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando perxido de
hidrognio como oxidante ............................................................................. 54
3.2.3 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando
iodosilbenzeno como oxidante ........................... 62
3.3 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas ...................................................... 68
3.3.1 Preparao de (E)-2-estirilcromonas ............................................................. 68
3.3.2 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando perxido de hidrognio
como oxidante ................................................................................................ 69
3.3.3 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando iodosilbenzeno como
oxidante .............................. 75
3.3.4 Estudos de epoxidao da (E)-2-estirilcromona no substituda usando outros
oxidantes .................................... 78
xvii
CAPTULO 4 Caracterizao estrutural dos compostos obtidos nos estudos de
epoxidao ......................................................................................................................... 81
4.1 Caracterizao por ressonncia magntica nuclear (RMN) ...................................... 83
4.1.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas ............................ 83
4.1.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas ................................................................ 86
4.1.3 Caracterizao de trans-3-hidroxiflavanonas .................................................... 90
4.1.4 Caracterizao de ,- trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas
substitudos em C-4 e em C-4 ......................................................................... 94
4.1.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas
substitudos em C- e/ou em C-2 .................................................................... 99
4.1.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-
cinamilidenoacetofenonas .............................................................................. 106
4.1.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ................. 114
4.1.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas ..................... 118
4.1.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ..... 122
4.2 Estudos de induo de quiralidade nos epxidos obtidos ....................................... 126
4.3 - Caracterizao por espectrometria de massa (MS) .................................................. 132
4.3.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas .......................................... 132
4.3.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas .............................................................. 133
4.3.3 Caracterizao de trans-3-hidroxiflavanonas .................................................. 135
4.3.4 Caracterizao de ,- trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas
substitudas em C-4 e em C-4 ....................................................................... 137
4.3.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas
substitudas em C- e/ou em C-2................................................................... 139
4.3.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-cinamilideno-
acetofenonas ................................................................................................... 141
4.3.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ................. 143
4.3.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas ..................... 144
4.3.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ..... 146
CAPTULO 5 Consideraes finais ........................................................................... 149
xviii
CAPTULO 6 Parte experimental ............................................................................. 155
6.1 Reagentes, solventes, slicas e equipamentos utilizados ......................................... 157
6.2 Mtodos de sntese dos reagentes de partida ........................................................... 158
6.2.1 Sntese de (E)-calconas .................................................................................... 158
6.2.2 Sntese de (E)-nitrocalconas ............................................................................ 159
6.2.3 Sntese de cinamaldedos ................................................................................. 159
6.2.4 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas .................................................... 161
6.2.5 Sntese de (E,E)-nitrocinamilidenoacetofenonas ............................................. 163
6.2.6 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ..................................................................... 164
6.2.7 Sntese de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ..................................................... 166
6.3 Mtodos de sntese de epxidos .......................................................... 167
6.3.1 Epoxidao de (E)-calconas / (E)-2-hidroxicalconas ..................................... 167
6.3.2 Epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ............................................. 176
6.3.3 Epoxidao de (E)-2-estirilcromonas / (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ........ 189
CAPTULO 7 Bibliografia ......................................................................................... 195
ANEXO I ......................................................................................................................... 205
ANEXO II ....................................................................................................................... 207
PARTE II Sntese de 2,3-diarilxantonas
CAPTULO 1 Introduo ........................................................................................... 211
1.1 Xantonas: ocorrncia na natureza ......................................................................... 213
1.2. Nomenclatura ....................................................................................................... 214
1.2.1 Nomenclatura de compostos intermedirios na sntese de xantonas ............... 214
1.2.1.1 Nomenclatura de 2-acetiloxiacetofenonas e 2-cinamoloxiacetofenonas
........ 214
xix
1.2.1.2 Nomenclatura de 1-(2-hidroxifenil)-1,3-butanodionas / 1-(2-hidroxifenil)-3-
hidroxi-2-butenonas e 5-fenil-1-(2-hidroxifenil)-4-penteno-1,3-dionas / 5-fenil-3-
hidroxi-1-(2-hidroxifenil)-2,4-pentadieno-1-onas ...... 215
1.2.1.3 Nomenclatura de derivados do tipo cromona .................. 216
1.2.2 Nomenclatura de xantonas ............................................................................... 216
1.3 Sntese de xantonas ................................................................................................. 217
1.4 Actividade biolgica de xantonas ............................................................................ 224
1.5 A importncia de sntese de novos derivados de xantona ....................................... 226
CAPTULO 2 Formao de ligaes carbono-carbono catalisada por complexos de
paldio ............................................................................................................................. 227
2.1 Introduo ................................................................................................................ 229
2.2 Efeito do substrato ................................................................................................... 231
2.3 Consideraes mecansticas .................................................................................... 233
CAPTULO 3 Sntese de derivados do tipo xantona ............................................... 237
3.1 Proteco de grupos hidroxilo ................................................................................. 239
3.2 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .............................................................. 243
3.2.1 Partindo de 2-acetiloxiacetofenonas ............................................................... 243
3.2.2 Partindo de 2-cinamoloxiacetofenonas ......................................................... 249
3.3 Sntese de 2,3-diarilxantonas ................................................................................... 255
3.3.1 Partindo da 3-bromo-2-metilcromona ............................................................. 255
3.3.1.1 Sntese de (E)-2-metil-3-estirilcromonas ..................... 255
3.3.1.2 Sntese de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ..................... 257
3.3.1.3 Sntese de 2,3-diarilxantonas a partir de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ..... 258
3.3.2 Partindo de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .................................................... 259
3.4 Sntese de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas ...................................................... 266
CAPTULO 4 Caracterizao estrutural dos compostos obtidos na sntese de 2,3-
diarilxantonas ................................................................................................................. 269
4.1 Caracterizao por ressonncia magntica nuclear (RMN) ........................ 271
4.1.1 Caracterizao de 2-acetiloxiacetofenonas ................................ 271
4.1.2 Caracterizao de 2-cinamoloxiacetofenonas ............................................... 273
xx
4.1.3 Caracterizao de 1,3-butanodionas / 3-hidroxi-2-butenonas ......................... 280
4.1.4 Caracterizao de 1,5-diaril-3-hidroxi-1,4-pentadieno-4-onas........................ 283
4.1.5 Caracterizao de 3-bromo-2-metilcromonas.................................................. 290
4.1.6 Caracterizao de (E)-2-metil-3-estirilcromonas ............................................ 293
4.1.7 Caracterizao de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ................................................ 296
4.1.8 Caracterizao de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .......................................... 301
4.1.9 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas metoxiladas .......................................... 306
4.1.9.1 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas metoxiladas no substitudas no anel A
................................................................................................................... 306
4.1.9.2 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas substitudas no anel A com grupos
metoxilo nas posies 6-, 8- e 6,8- ............................... 314
4.1.10 Caracterizao de 2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas metoxiladas .................... 322
4.1.10.1 Caracterizao de 2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas metoxiladas no
substitudas no anel A ............................................................................... 322
4.1.10.2 Caracterizao de 2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas substitudas no anel A
com grupos metoxilo nas posies 6-, 8- e 6,8- ....................................... 327
4.1.11 Caracterizao de 2,3-diaril-8-hidroxixantonas ............................................ 334
4.1.12 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas ................................ 338
4.1.12.1 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas no substitudas no
anel A ....................................................................................................... 338
4.1.12.2 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas substitudas no anel
A com um grupo 8-hidroxilo .................................................................... 346
4.2 - Caracterizao por espectrometria de massa (MS) .................................................. 350
CAPTULO 5 Consideraes finais ........................................................................... 355
CAPTULO 6 Parte experimental ............................................................................. 359
6.1 Reagentes, solventes, slicas e equipamentos utilizados ......................................... 361
6.2 Proteco de grupos hidroxilo de acetofenonas ...................................................... 361
6.2.1 Sntese da 4-benziloxi-2-hidroxiacetofenona e da 2-benziloxi-6-hidroxi-
acetofenona ..................................................................................................... 361
6.2.2 Sntese da 2,4-dibenziloxi-6-hidroxiacetofenona ....................... 362
6.2.3 Sntese de 2-hidroxiacetofenonas metoxiladas ............................. 362
xxi
6.3 Proteco de grupos hidroxilo de benzaldedos e cidos cinmicos ........... 363
6.3.1 Proteco de grupos hidroxilo de benzaldedos ................. 363
6.3.2 Proteco de grupos hidroxilo de cidos cinmicos ....................... 364
6.3.2.1 Metilao de cidos hidroxicinmicos ..................................................... 364
6.3.2.2 Hidrlise de metoxicinamatos de metilo .................................. 365
6.4 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .............................................................. 365
6.4.1 Partindo de 2-acetiloxiacetofenonas ........................... 365
6.4.1.1 Sntese de 2-acetiloxiacetofenonas ................. 365
6.4.1.2 Sntese de 1,3-butanodionas / 3-hidroxi-2-butenonas .................. 368
6.4.1.3 Sntese de 3-bromo-2-metilcromonas ...................................... 371
6.4.1.4 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas ............................... 373
6.4.2 Partindo de 2-cinamoloxiacetofenonas ..................... 375
6.4.2.1 Sntese de 2-cinamoloxiacetofenonas ............ 375
6.4.2.2 Sntese de 1,5-diaril-3-hidroxi-2,4-pentadieno-1-onas ........ 381
6.4.2.3 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas ................................... 387
6.5 Sntese de 2,3-diarilxantonas ................................................................................... 391
6.5.1 Partindo da 3-bromo-2-metilcromona ......................... 391
6.5.1.1 Sntese de (E)-2-metil-3-estirilcromonas ......................... 391
6.5.1.2 Sntese de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ............................ 393
6.5.1.3 Sntese de 2,3-diarilxantonas ................................................... 396
6.5.2 Partindo de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas ................................ 400
6.6 Sntese de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas ...................................................... 437
CAPTULO 7 Bibliografia ......................................................................................... 447 ANEXO III ...................................................................................................................... 459
ANEXO IV ...................................................................................................................... 461
ANEXO V ........................................................................................................................ 463
ANEXO VI ...................................................................................................................... 465
i
Transformaes de cetonas , e ,,, insaturadas
INTRODUO ................................................................................................................................................... 3 1.1 (E)-CALCONAS................................................................................................................................ 5
1.1.1 Ocorrncia na natureza............................................................................................................. 5 1.1.2 Nomenclatura ............................................................................................................................ 6 1.1.3 Sntese de (E)-calconas ............................................................................................................. 7 1.1.4 Actividade biolgica de compostos do tipo calcona.................................................................. 8
1.2 (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS............................................................................................. 9 1.2.1 Ocorrncia na natureza............................................................................................................. 9 1.2.2 Nomenclatura ............................................................................................................................ 9 1.2.3 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas............................................................................. 10
1.3 (E)-2-ESTIRILCROMONAS.............................................................................................................. 11 1.3.1 Ocorrncia na natureza........................................................................................................... 11 1.3.2 Nomenclatura .......................................................................................................................... 11 1.3.3 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ............................................................................................. 12 1.3.4 Actividade biolgica de (E)-2-estirilcromonas........................................................................ 14
1.4 A IMPORTNCIA DAS REACES DE EPOXIDAO DE (E)-CALCONAS, (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS E (E)-2-ESTIRILCROMONAS ........................................................................ 15
EPOXIDAO DE SISTEMAS ,- E ,,,-INSATURADOS CATALISADA POR COMPLEXOS DE SALEN MN(III) ............................................................................................................................................. 17
2.1 INTRODUO ................................................................................................................................ 19 2.2 ESCOLHA DE OXIDANTES............................................................................................................... 23 2.3 EFEITO DO LIGANDO AXIAL ........................................................................................................... 27 2.4 EFEITOS DO SUBSTRATO................................................................................................................ 28 2.5 EFEITOS ESTREOS E ELECTRNICOS............................................................................................. 31 2.6 CONSIDERAES MECANSTICAS................................................................................................... 33
ESTUDOS DE EPOXIDAO DE ................................................................................................................... 39 (E)-CALCONAS,............................................................................................................................................. 39 (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS ...................................................................................................... 39 E (E)-2-ESTIRILCROMONAS ........................................................................................................................ 39
3.1 ESTUDOS PRELIMINARES NAS REACES DE EPOXIDAO DE (E)-CALCONAS............................... 41 3.1.1 Preparao de (E)-calconas.................................................................................................... 41 3.1.2 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando o perxido de hidrognio como oxidante e sem recurso a catalisadores................................................................................................................... 41 3.1.3 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando o perxido de hidrognio como oxidante e complexo de salen Mn(III) como catalisador ........................................................................................ 45 3.1.4 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando o iodosilbenzeno como oxidante e complexo de salen Mn(III) como catalisador......................................................................................................... 49
3.2 ESTUDOS DE EPOXIDAO DE (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS ............................................ 53 3.2.1 Preparao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas..................................................................... 53 3.2.2 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando o perxido de hidrognio como oxidante ........................................................................................................................................ 54 3.2.3 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando o iodosilbenzeno como oxidante 62
3.3 ESTUDOS DE EPOXIDAO DE (E)-2-ESTIRILCROMONAS ............................................................... 68 3.3.1 Preparao de (E)-2-estirilcromonas...................................................................................... 68 3.3.2 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando o perxido de hidrognio como oxidante 69 3.3.3 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando o iodosilbenzeno como oxidante.... 75 3.3.4 Estudos de epoxidao da (E)-2-estirilcromona no substituda usando outros oxidantes .... 78
ii
CARACTERIZAO ESTRUTURAL DOS COMPOSTOS OBTIDOS NOS ESTUDOS DE EPOXIDAO.....81 4.1 CARACTERIZAO POR RESSONNCIA MAGNTICA NUCLEAR (RMN)...........................................83
4.1.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas .................................................................83 4.1.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas.......................................................................................86 4.1.3 Caracterizao de trans-3-hidroxiflavanonas .........................................................................90 4.1.4 Caracterizao de ,-trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas substitudos em C-4 e em C-4....................................................................................................................................94 4.1.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas substitudos em C- e/ou em C-2 ...........................................................................................................................................99 4.1.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas ......106 4.1.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ......................................114 4.1.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas...........................................118 4.1.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estiril-cromonas .........................122
4.2 ESTUDOS DE INDUO DE QUIRALIDADE NOS EPXIDOS OBTIDOS ...............................................126 4.3 CARACTERIZAO POR ESPECTROMETRIA DE MASSA (EM).........................................................132
4.3.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas ...............................................................132 4.3.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas.....................................................................................133 4.3.3 Caracterizao de trans-3-hidroflavanonas ..........................................................................135 4.3.4 Caracterizao de ,-trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas substitudos em C-4 e C-4 .......................................................................................................................................137 4.3.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas substitudos em C- e/ou C-2...............................................................................................................................................139 4.3.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas ......141 4.3.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ......................................143 4.3.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas...........................................144 4.3.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estiril-cromonas .........................146
CONSIDERAES FINAIS............................................................................................................................149 PARTE EXPERIMENTAL.............................................................................................................................155
6.1 REAGENTES, SOLVENTES, SLICAS E EQUIPAMENTOS UTILIZADOS................................................157 6.2 MTODOS DE SNTESE DOS REAGENTES DE PARTIDA....................................................................158
6.2.1 Sntese de (E)-calconas ..........................................................................................................158 6.2.2 Sntese de (E)-nitrocalconas ..................................................................................................159 6.2.3 Sntese de cinamaldedos .......................................................................................................159 6.2.4 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ...........................................................................161 6.2.5 Sntese de (E,E)-nitrocinamilidenoacetofenonas ...................................................................163 6.2.6 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ............................................................................................164 6.2.7 Sntese de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas............................................................................166
6.3 MTODOS DE SNTESE DE EPXIDOS ............................................................................................167 6.3.1 Epoxidao de (E)-calconas / (E)-2-hidroxicalconas...........................................................167 6.3.2 Epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ...................................................................176 6.3.3 Epoxidao de (E)-2-estirilcromonas / (E)-5-hidroxi-2-estiril-cromonas .............................189
BIBLIOGRAFIA.............................................................................................................................................195
PARTE I
EPOXIDAO DE CETONAS , - E ,,,-INSATURADAS
CAPTULO 1
INTRODUO
PARTE I - Introduo
5
1.1 (E)-Calconas
1.1.1 Ocorrncia na natureza
s (E)-calconas so compostos do tipo flavonide de cadeia aberta em que os dois
anis aromticos esto unidos por trs carbonos dum sistema carbonlico ,-
insaturado (estrutura tipo C6-C3-C6 1).1
O (1)
A B
O isolamento de derivados do tipo calcona tem sido vastamente reportado na literatura
nas ltimas dcadas, podendo estes compostos ser extrados de diversas partes de plantas:
raz, cerne, rebentos, folha, flor e sementes.2 A (E)-calcona no substituda ainda no foi
encontrada como produto natural mas alguns dos seus derivados mais simples como a 4-
hidroxi- e a 4-metoxicalcona j foram encontrados em plantas dos gneros Citrus e
Flemingia, respectivamente.3,4
As (E)-calconas naturais podem apresentar substituio em ambos os anis aromticos,
em maior ou menor extenso, sendo os grupos hidroxilo, metoxilo, metilo e isopentenilo,
os mais abundantes. Estes compostos foram isolados a partir de diferentes partes da planta
e podem encontrar-se na forma livre ou como O- ou C-glicosdeos, sendo a glucose e a
ramnose os acares que ocorrem predominantemente.4
As (E)-calconas so o precursor central C15 da biossntese dos flavonides. Aps
isomerizao pela enzima calcona flavanona isomerase, o sistema calcona/flavanona
originaro a maior parte dos compostos que pertencem a esta classe.4,5 Tambm a nvel
sinttico, nomeadamente derivados hidroxilados na posio 2 no ncleo da calcona, so
responsveis pela sntese da maioria dos compostos flavonides. O esquema 1 apresenta os
derivados mais simples que podem ser obtidos por sntese e biossntese, usando calconas
como precursores.
A
PARTE I - Introduo
6
OOH
O
O
O
O
O
OIsoflavona Flavona
Flavanona
OOH
2'-Hidroxicalcona
2'-Hidroxidi-hidrocalcona
O
O
CH
Aurona
ESQUEMA I
1.1.2 Nomenclatura
A numerao do ncleo calcona diverso do apresentado para os outros flavonides,
isto , o anel A numerado de 1 a 6 e o anel B de 1 a 6 (2a). Este sistema de numerao e
a designao de calcona aceite pela IUPAC.6
Os epxidos obtidos na transformao de (E)-calconas sero desigandos como
derivados da 1,3-diaril-2,3-epoxi-1-propanona. No entanto, por uma questo de
simplicidade de discuso dos resultados e caracterizao estrutural destes compostos, usar-
se- uma numerao similar s das calconas e a designao genrica de epxido de
calcona, tal como se apresenta em 2b.
1'
2'3'
4'5'
6'
O
1
23
45
6
1'
2'3'
4'5'
6'
O
1
23
45
6
O
(2a) (2b)
A B BA
PARTE I - Introduo
7
As 3-hidroxiflavanonas e as 3-hidroxiflavonas so compostos resultantes da
transformao dos epxidos de calconas. O sistema de numerao o indicado nas
estruturas 3a e 3b, respectivamente, o qual recomendado pela IUPAC.6
2
34
5
6
O
O
OH
1'
2'3'
4'5'
6'
78
9
10
(3a)
2
34
5
6
O
O
OH
1'
2'3'
4'5'
6'
78
9
10
(3b)
1.1.3 Sntese de (E)-calconas
As propriedades biolgicas apresentadas por compostos do tipo calcona fizeram com
que tivessem surgido vrios mtodos de sntese para estes compostos. Assim, alguns dos
mtodos mais reportados na literatura so:
Condensao de cido cinmico e de alguns dos seus derivados com benzeno e
derivados.
Isomerizao de flavanonas.
Condensao aldlica, catalisada por cido ou base, de acetofenonas e benzaldedos
adequadamente substitudos.7,8
Na sntese das (E)-calconas descritas neste trabalho aplicou-se o mtodo da
condensao aldlica, em meio alcalino, usando o hidrxido de sdio ou hidreto de sdio
como base, dependendo do tipo de substituinte.
O
+
O
RR'R' ROHC
A ou B
A: MeOH, NaOH/H2O, 3 h, temp. amb.B: THF seco, NaH, 2 h, temp. amb.
ESQUEMA II
PARTE I - Introduo
8
Quando se utilizou o hidrxido de sdio, dissolveram-se as acetofenonas em metanol e
deixou-se a mistura reaccional durante 3 horas temperatura ambiente (Esquema II). Nos
casos em que se utilizou hidreto de sdio como base,9 dissolveram-se as acetofenonas em
tetra-hidrofurano seco, deixando-se a mistura reaccional temperatura ambiente durante 2
horas e protegida da luz.
1.1.4 Actividade biolgica de compostos do tipo calcona
As (E)-calconas desempenham um papel vital na natureza dado que actuam como
protectores contra radiaes ultravioleta, insectos, vrus e bactrias. Alm disso, tm uma
aco de atraco de polinizadores, visto alguns derivados presentes em plantas serem os
responsveis pela colorao intensa das mesmas (Figura 1). Esta aco atractiva da
colorao de folhas e flores sobre os insectos pode contribuir para a polinizao directa e
cruzada. A presena destes pigmentos amarelos pode ser rapidamente demonstrada
expondo as ptalas a vapores de amnia verificando-se que a cor destas muda
drasticamente de amarela a vermelha.10
OGlc
OHHO
O
OH
OH
HO
O
OH
HO OH
(4a) (4b) Figura 1 Exemplos de (E)-calconas presentes em plantas: isosalipurposdeo (4a) e
ocanina (4b).
Estes compostos apresentam tambm importantes propriedades biocidas, biolgicas e
farmacolgicas e so intermedirios na sntese e biossntese de outros flavonides, como j
foi referido anteriormente. De entre as potenciais aplicaes que lhes podem ser atribudas,
salientam-se a actividade bactericida, fungicida, insecticida, como antibiticos, inibidores
de enzimas e agentes anticancergenos, etc.11
PARTE I - Introduo
9
1.2 (E,E)-Cinamilidenoacetofenonas
1.2.1 Ocorrncia na natureza
No so conhecidos compostos naturais com uma estrutura do tipo 2-
cinamilidenoacetofenona (5), no entanto, existem compostos naturais no ch, tabaco e em
alguns alimentos que apresentam estruturas semelhantes a estas cetonas.12-15
1.2.2 Nomenclatura
As referncias aos compostos do tipo (E,E)-cinamilidenoacetofenona tem vindo a
aumentar e a nomenclatura descrita considera-os como derivados de cetonas. Tal como
para as (E)-calconas, o anel A numerado de 1 a 6 e o anel B de 1 a 6 e o sistema de
numerao o indicado na estrutura 5.16
O
1
2
3
546
1'
2'3'
4'5'
6'
(5)
BA
Os monoepxidos 5a e 5b obtidos na transformao das (E,E)-
cinamilidenoacetofenonas sero designados como derivados de 1,5-diaril-2,3-epoxi-4-
penteno-1-ona e 1,5-diaril-4,5-epoxi-2-penteno-1-ona, respectivamente. Os diepxidos do
tipo 5c sero designados como 1,5-diaril-2,3:4,5-diepoxi-1-pentanona. No entanto, por
uma questo de simplicidade de discuso dos resultados e caracterizao estrutural destes
compostos, usar-se- uma numerao similar s das cinamilidenoacetofenonas e os
epxidos sero referidos genericamente por ,-epxido (5a), ,-epxido (5b) e ,:,-
diepxido (5c).
PARTE I - Introduo
10
O
1
23
546
1'
2'3'
4'5'
6'
O
O
1
23
546
1'
2'3'
4'5'
6'
OO
(5b)
(5c)
A B
BA
O
1
23
546
1'
2'3'
4'5'
6'
(5a)
A BO
O sistema de numerao das (E)-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas (6), obtidos a partir
de ,-monoepxidos de cinamilidenoacetofenonas (5a), similar ao usado para as
flavanonas.
2
34
5
6
O
O
OH
1'
2'3'
4'5'
6'
78
9
10
(6)
A
B
1.2.3 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas
So escassas as referncias relativamente sntese destes compostos carbonlicos
,,,-insaturados. O mtodo mais utilizado envolve a condensao, em meio alcalino, de
um aldedo ,-insaturado com uma cetona, apropriadamente substitudos.17
As (E,E)-cinamilidenoacetofenonas descritas neste trabalho foram sintetizadas por este
processo, que consiste na condensao de acetofenonas e cinamaldedos adequados, em
meio fortemente alcalino, usando hidrxido de sdio ou hidreto de sdio e temperatura
ambiente (Esquema III).
PARTE I - Introduo
11
O
R'+
ROHC
A ou B
A: MeOH, NaOH/H2O, 20 h, temp. amb.B: THF seco, NaH, 12 h, temp. amb.
O
RR'
ESQUEMA III
1.3 (E)-2-Estirilcromonas
1.3.1 Ocorrncia na natureza
As cromonas so compostos heterocclicos que se encontram amplamente distribudas
no Reino Vegetal. A descoberta de muitos destes compostos serem os responsveis pela
actividade medicinal de algumas plantas, levou a um crescente interesse tanto no
isolamento como na sntese deste tipo de compostos.18
As (E)-2-estirilcromonas so uma classe de cromonas pouco abundantes na natureza
conhecendo-se somente 2 derivados naturais: a hormotamniona (7a, isolada em 1986) e a
6-desmetoxi-hormotamniona (7b, isolada em 1991), as quais foram isoladas de extractos
da alga Chrysophaeum taylori existente na costa nordeste de Porto Rico.19,20
O
O
OH
OH
CH3
OH
R
H3CO
OCH3
7a) R = OCH3 Hormotamniona7b) R = H 6-Desmetoxi-hormotamniona
1.3.2 Nomenclatura
As cromonas cuja sntese e caracterizao estrutural esto descritas ao longo deste
trabalho so compostos com esqueleto estrutural do tipo 8.
PARTE I - Introduo
12
A designao de (E)-2-estirilcromonas resulta de serem cromonas [parte X da estrutura
8], e de terem no carbono C-2 um grupo estirilo [parte Y da estrutura 8]. O sistema de
numerao que ser usado neste trabalho apresentado em 8.21,22
Os epxidos obtidos na transformao das (E)-2-estirilcromonas designam-se como
derivados de 2-(2-aril-1,2-epoxietil)cromona. Mais uma vez e semelhana do descrito
anteriormente para as (E)-calconas e (E,E)-cinamilidenoacetofenonas, por uma questo de
simplicidade, estes epxidos apresentam um sistema de nomenclatura idntico ao das 2-
estirilcromonas que lhes deram origem e designam-se genericamente por ,-epxidos (9).
O
O
2
345
6
78
9
10
1'
2'3'
4'5'
6'
O
O
2
345
6
78
9
10
1'
2'3'
4'5'
6'
O
X
Y
(8) (9)
A
B
A
B
1.3.3 Sntese de (E)-2-estirilcromonas
O elevado interesse nas aplicaes potenciais de (E)-2-estirilcromonas levou ao
aparecimento de vrias rotas de sntese para estes compostos. Assim, podem-se classificar
os mtodos de sntese destes compostos em seis tipos:22-25
Condensao de Allan-Robinson, partindo de uma 2-hidroxiacetofenona poli-
oxigenada e um anidrido cinmico em presena do correspondente cinamato de sdio
ou potssio, a cerca de 180 C.
Reaco de Wittig intramolecular do produto da reaco de cloretos de cinamolo
com [1-(2-hidroxibenzol)alquilideno]trifenilfosforanos.
Condensao aldlica de 2-metilcromonas com benzaldedos, em meio alcalino.
Ciclizao de cetonas acetilnicas, catalisada por meio cido.
PARTE I - Introduo
13
Condensao aldlica de 2-hidroxiacetofenonas com cinamaldedos em meio
alcalino originando 2-hidroxicinamilidenoacetofenonas, seguido de ciclizao
oxidativa destas.
Rearranjo de Baker-Venkataraman, partindo de uma 2-hidroxiacetofenona e um
cido cinmico ou seu derivado.
Faz-se em seguida uma ligeira abordagem aos mtodos de sntese que foram usados
neste trabalho.
1.3.3.1 Condensao aldlica/ciclizao oxidativa
A condensao aldlica de cinamaldedos com 2-hidroxiacetofenonas em meio
alcalino origina (E,E)-2-hidroxicinamilidenoacetofenonas. A ciclizao oxidativa destes
compostos com DMSO e na presena de iodo como catalisador, dixido de selnio ou
iodato de potssio, d origem a (E)-2-estirilcromonas (Esquema IV).26
O
RR'Me
O
R'
OH+
RCHO
A BO
O
R'
R
OHA: Piperidina ou Ba(OH)2 em etanol ou NaOH em H2O/MeOHB: DMSO/I2 ou DMSO/KIO3 ou SeO2 em pentanol ou xilenos
ESQUEMA IV
1.3.3.2 Rearranjo de Baker-Venkataraman
Este o mtodo mais usado na sntese de (E)-2-estirilcromonas27 e para o qual existem
numerosas modificaes.28,29 Estas tm como objectivo proporcionar as melhores
condies de reaco visto este ser um mtodo que envolve vrios passos e que pode ser
aplicado a uma grande variedade de compostos.
O mtodo consiste no tratamento de uma 2-hidroxiacetofenona com um cido
cinmico ou com um seu derivado, originando a 2-cinamoloxiacetofenona
PARTE I - Introduo
14
correspondente. Esta por seu turno, sofre uma transposio do grupo cinamolo em meio
bsico, dando origem a 2-cinamol-2-hidroxiacetofenonas. Por fim, efectua-se a ciclizao
para a obteno de (E)-2-estirilcromonas (Esquema V). A ciclizao pode ocorrer
utilizando vrios mtodos, sendo os mais comuns aqueles que usam meio cido forte,
misturas de cido actico e cido clordrico ou cido actico e cido sulfrico, e tambm
com cido p-toluenossulfnico ou I2 em DMSO.
O
R'+
RA
A: Z = H, X = OH; POCl3, piridinaB: KOH, piridina, temp. amb. ou NaH, DMSO, temp. amb.C: 2% H2SO4 em AcOH, refluxo, 1h ou 2% HCl em AcOH, refluxo ou DMSO / I2 ou DMSO / cido p-toluenossulfnico, 90-100 C.D: Z = H, X = -O2CCH=CHAr, Bu4N+HSO4-, C6H6, K2CO3 / H2O, 70-80 C.E: Z = CH3 ou Ph, X = Cl, K2CO3, acetona, refluxo, 12h.
OH
Z
X
O
O
O
Z
O
RR'
B
O OHOH
Z RR'C
D
O
O
R
R'
Z
E
ESQUEMA V
1.3.4 Actividade biolgica de (E)-2-estirilcromonas
As (E)-2-estirilcromonas tm sido alvo de intensas pesquisas cientficas, devido
essencialmente sua possvel utilizao na indstria farmacutica.25 Estudos de actividade
biolgica revelaram que a hormotamniona (7a) apresenta actividade citotxica contra
algumas clulas cancerosas humanas, nomeadamente contra clulas leucmicas P388.19 A
actividade antialrgica, antitumoral e anticancergena de algumas 2-estirilcromonas obtidas
por sntese tambm j foi comprovada.24 Possuem ainda a capacidade de inibir a actividade
de algumas enzimas, como a ATPase mitocondrial, oxidorreductases e cinases.30
PARTE I - Introduo
15
Estudos mais recentes revelam que certos derivados sintticos demonstraram inibir a
replicao do vrus HRV 1B e HRV 14, dois tipos de rinovrus humano.31
Alguns trabalhos publicados pelo nosso grupo de investigao relataram a actividade
antirradicalar de alguns derivados de (E)-2-estirilcromonas poli-hidroxiladas,
nomeadamente atravs da avaliao da inibio da enzima xantina oxidase.32 Este tipo de
compostos demonstraram ainda possuir actividade protectora contra a hepatotoxicidade
exercida pelo terc-butil-hidroperxido em hepatcitos de ratos33 bem como capacidade de
inibio do sistema oxidativo Cu2+ em lipoprotenas de baixa densidade do soro humano.34
1.4 A importncia das reaces de epoxidao de (E)-calconas, (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas
Nos ltimos anos o grupo de Qumica Orgnica do Departamento de Qumica da
Universidade de Aveiro iniciou um programa de trabalho que visa o estabelecimento de
novas rotas de sntese de compostos heterocclicos e a avaliao da actividade antioxidante
dos novos compostos. Os resultados j obtidos demonstram que compostos do tipo 2-
estirilcromona apresentam importante actividade antioxidante.32-34 Tendo em considerao
os estudos j efectuados e as caractersticas estruturais necessrias para um bom agente
antioxidante, decidiu-se estudar a preparao de novos produtos hidroxilados. Para o
efeito, estudou-se a reactividade de compostos ,- e ,,,-insaturados em reaces de
epoxidao e tinha-se tambm por objectivo a possvel abertura desses mesmos epxidos.
Assim, a introduo de grupos hidroxilo nas ligaes duplas permitiria a preparao de
novos compostos polifenlicos, para posterior avaliao da actividade antioxidante, que
envolveria essencialmente a avaliao da actividade antirradicalar (radicais DPPH,
hidroxilo e peroxilo).
Como veremos ao longo desta parte do trabalho, foi possvel realizar um dos principais
objectivos que se props alcanar, estudar a epoxidao de (E,E)-
cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas. Estudou-se tambm a epoxidao de
(E)-calconas, essencialmente para estabelecer condies experimentais para a epoxidao
de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas, embora tambm se tenha
PARTE I - Introduo
16
estudado pela primeira vez a sua epoxidao em presena de catalisadores de salen
Mn(III).
O estudo de abertura dos epxidos no foi efectuado porque a epoxidao de (E)-2-
estirilcromonas origina os correspondentes epxidos em rendimentos muito baixos,
impossibilitando ainda posteriores estudos de avaliao da actividade biolgica.
CAPTULO 2
EPOXIDAO DE SISTEMAS ,- E ,,,-INSATURADOS CATALISADA POR COMPLEXOS DE SALEN Mn(III)
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
19
2.1 Introduo
s epxidos so importantes intermedirios em qumica orgnica. A polaridade
e propriedades do anel de trs lados fazem com que participem em reaces
estereoespecficas de abertura de anel com nuclefilos, dando origem a compostos
difuncionalizados.35 Epxidos opticamente activos com dois centros estereognicos
adjacentes so particularmente teis na preparao de compostos activos apresentando
importantes propriedades biolgicas e farmacolgicas.36
As primeiras tentativas de preparao de epxidos opticamente activos datam de
196537 e, desde ento, a epoxidao assimtrica de olefinas tem vindo a ser alvo de
diversos estudos.36,38 Particularmente, o uso de complexos quirais de metais de transio
como catalisadores em reaces de epoxidao, so cada vez mais reportados na
literatura.36,39 A epoxidao assimtrica de lcoois allicos, publicada por Katsuki e
Sharpless em 1980,40 utilizando terc-butil-hidroperxido como oxidante e di-
aquiltartaratos de titnio(IV) como catalisadores, um excelente exemplo deste mtodo
cataltico (Figura 2). Obtiveram-se bons rendimentos e com elevada enantiosselectividade,
sendo geralmente superior a 90 % o excesso enantiomrico (ee).
OH
R3R1
R2
(S,S)-(-)-DAT
(R,R)-(+)-DAT
OH
R3R1
R2O
OH
R3R1
R2O
DAT = di-alquiltartarato
Figura 2 - Selectividade diastereofacial na epoxidao de lcoois allicos usando o sistema titnio-tartarato.
Outra caracterstica importante deste tipo de reaco a sua quimiosselectividade. O
sistema titnio-tartarato compatvel com uma grande variedade de grupos funcionais
como por exemplo, acetal, acetileno, amida, ter, epxido, ster, cetona, nitro, sulfona e
uretano; no entanto, sulfitos e fosfinas so oxidados nas condies reaccionais descritas.41
O
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
20
A epoxidao assimtrica desenvolvida por Juli e Colonna usando perxido de
hidrognio em solues aquosas bsicas e poli-aminocidos, revelou que uma variedade de
substratos, incluindo compostos do tipo calcona, podia ser oxidada a epxidos opticamente
activos.42,43 Este sistema de oxidao trifsico pode ainda ser aplicado a outras estruturas
do tipo enedionas, ceto-steres insaturados e enonas (Esquema VI).44-46
PhPh
O
O
PhPh
O
OH
HOpoli-(L-leucina)
H2O2, NaOHCH2Cl2, H2O
PhOBut
O
O
PhOBut
O
OH
HOpoli-(L-leucina)
H2O2, NaOHPhMe, H2O
76%, 76% ee
66%, > 95% ee
Phpoli-(L-leucina)
> 98% ee
Ph
O
Ph Ph
O
O
H
H H
HO
Ph Ph
O
O
H
HO
H
H
H2O2, NaOHCH2Cl2, H2O 8:1
ESQUEMA VI
Mais tarde, o grupo de Stanley Roberts reportou ainda uma variante no aquosa ao
mtodo de Juli-Colonna na epoxidao de dienonas e trienonas (Esquema VII), que inclui
igualmente a sntese de ,-monoepxidos de cetonas do tipo cinamilidenoacetofenona.47,48
Estudos mais recentes deste tipo de compostos revelam que a adio de transferidores de
fase acelera a reaco de epoxidao usando o mtodo de Juli e Colonna, originando ceto-
epxidos quirais no racmicos.49,50
MePh
O
O
MePh
O
O
HO
Hpoli-(L-leucina)
ureia-H2O2DBU,THF 43%, 90% ee
MeO
O
poli-(D-leucina)
ureia-H2O2DBU,THF
90%, 95% ee
O
PhMeO
O
O
Ph
OH
H
ESQUEMA VII
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
21
Verifica-se um aumento crescente no nmero de publicaes usando metaloporfirinas
como catalisadores na epoxidao de alcenos desde o incio dos anos 80.51 Em 1979,
Groves et al.52 utilizou o iodosilbenzeno como oxidante na epoxidao de alcenos, usando
o complexo porfirnico de Fe(III) (Figura 3).
N
N N
N
Fe
L N
N N
N
Fe
L
O
PhIO PhI
O
R R
Figura 3 Ciclo cataltico proposto na epoxidao de alcenos catalisada por metaloporfirinas.
Cis-olefinas so mais reactivas que trans-olefinas em reaces de epoxidao
catalisadas por porfirinas usando o iodosilbenzeno como oxidante. Por exemplo, o cis-
estilbeno epoxidado pelo Fe(TPP)Cl com 77 % de rendimento, enquanto que o trans-
estilbeno no reage nas mesmas condies reaccionais.53 Por seu lado, o uso de porfirinas
de mangans originam uma mistura dos ismeros cis e trans.54
O uso de outros oxidantes alm do iodosilbenzeno com complexos porfirnicos tanto de
Fe(III) como de Mn(III) tem sido amplamente estudados.55-60
Porfirinas quirais, preparadas de diferentes formas (unidades quirais ligadas a
porfirinas j sintetizadas,61 substituintes quirais introduzidos durante a sntese de
porfirinas62 ou porfirinas quirais sintetizadas sem a introduo de grupos quirais63), tm
sido usadas como eficientes catalisadores em epoxidaes assimtricas.
Datam j h duas dcadas desde a utilizao de complexos de salen Mn(III) como
catalisadores prticos e eficientes na epoxidao assimtrica de alcenos no
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
22
funcionalizados cis-dissubstitudos, trissubstitudos e tetrassubstitudos. Kochi et al.64 em
1985 foram pioneiros na utilizao de catalisadores aquirais de salen Cr(III). Os resultados
indicaram que estes complexos catinicos foram cataliticamente capazes de epoxidar
alcenos na presena de quantidades estequiomtricas de iodosilbenzeno como oxidante.
A grande inovao na epoxidao assimtrica catalisada por metais de transio de
alcenos no funcionalizados ocorre em 1990 quando dois grupos, Jacobsen et al.65 e
Katsuki et al.,66 independemente reportaram o uso de complexos opticamente activos de
salen Mn(III) como catalisadores em reaces de epoxidao. Exemplos representativos de
catalisadores tipo Jacobsen (10a-f e 11a-c)65,67-70 e catalisadores tipo Katsuki (12a-e e 13a-
c)66,71-74 esto apresentados na figura 4. Jacobsen et al. desenvolveram um procedimento de
aplicao prtica na sntese em grande escala de um dos catalisadores quirais de salen
Mn(III) mais reportado na literatura, o cloreto de N,N-bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-
1,2-ciclo-hexanodiaminomangans(III) (11b).75 Este catalisador j existe disponvel
comercialmente em ambas as formas enantiomericamente puras e foi este o catalisador
utilizado nas reaces de epoxidao descritas no presente trabalho. Este complexo
estvel ao ar e pode ser armazenado por longos perodos de tempo sem decomposio.76
Desde ento, catalisadores do tipo salen revelaram ser eficientes na epoxidao
enantiosselectiva de vrias olefinas no funcionalizadas.77,78
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
23
O
N
R1
R2
N
Ph Ph
O
R1
R2Mn
Cl O
N
tBu
R
N
O
But
R
Mn
Cl10a) R1 = H 10b) R1 = t-Bu 10c) R1 = t-Bu 10d) R1 = t-Bu 10e) R1 = t-Bu 10f) R1 = t-Bu
R2 = HR2 = HR2 = MeR2 = OMeR2 = NO2R2 = OSi(i-Pr)3
11a) R = Me11b) R = t-Bu11c) R = OSi(i-Pr)3
O
N N
R1 R1
O
Mn+
R2
R3 EtR2
Et R3H H
2''1''
8'8
7'7
5'
3'
5
3
PF6-
12a) R1 = Ph12b) R1 = Ph12c) R1 = Ph 12d) R1,R1 = (CH2)412e) R1 = H
R2 = HR2 = MeR2 = MeR2 = MeR2 = Me
R3 = PhR3 = PhR3 = 4-t-BuPhR3 = 4-t-BuPhR3 = 4-t-BuPh
O
N N
R1 R1
O
Mn
R2R2
+
XX = AcO-, PF6-
* *
*Apenas uma das possveis formas enantiomricas est representada
13a) R1 = Ph13b) R1 = 3,5-MePh13c) R1,R1 = (CH2)4
R2 = PhR2 = PhR2 = Ph
Ref. 65Ref. 65Ref. 67Ref. 67Ref. 69Ref. 68
Ref. 67Ref. 68Ref. 70
Ref. 66 Ref. 71Ref. 72Ref. 73Ref. 73
Ref. 71Ref. 74Ref. 74
Figura 4 Exemplos de catalisadores do tipo Jacobsen (10a-f e 11a-c) e catalisadores do
tipo Katsuki (12a-e e 13a-c).
Faz-se de seguida uma breve abordagem a alguns aspectos relevantes para a
epoxidao assimtrica catalisada por complexos de salen Mn(III).
2.2 Escolha de oxidantes
Uma das caractersticas mais relevantes na epoxidao catalisada por metais de
transio e que afectam o rendimento da reaco incluem a natureza do ligando axial e a
escolha do oxidante. Geralmente as epoxidaes assimtricas so realizadas na presena de
quantidades catalticas de complexos de salen Mn(III) (1-10% mol) com 1 a 2 equivalentes
de oxidante e ligando axial em condies de tempo e temperatura variveis. Os solventes
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
24
mais comuns so o diclorometano e o acetonitrilo mas outros solventes podem tambm ser
aplicveis, inclusivamente sistemas bifsicos.
Vrias espcies oxidantes tm sido exaustivamente usadas em estudos de epoxidao
catalisados por complexos de salen Mn(III), como doadores de oxignio, em que se
salientam o perxido de hidrognio, o iodosilbenzeno, o hipoclorito de sdio, percidos,
oxone e dimetildioxirano. A maior parte destes oxidantes apresenta a desvantagem de, para
alm dos produtos oxigenados, dar origem a quantidades estequiomtricas de subprodutos
que tm que ser separados dos epxidos.
O perxido de hidrognio (H2O2) um oxidante particularmente atractivo pois
barato, est disponvel comercialmente, razoavelmente estvel dando origem somente a
gua como subproduto. O maior problema associado a este oxidante a clivagem
homoltica da fraca ligao O-O, que leva formao de radicais e consequentemente a
oxidaes indiscriminadas. A clivagem heteroltica da ligao produzindo espcies
reactivas metal-oxo pode ser favorecida pelo uso de cocatalisadores heterocclicos
azotados (imidazis, piridinas, etc.) actuando estes como bases ou como ligandos axiais na
catlise de metais de transio.79,80
O iodosilbenzeno (PhIO) uma substncia polimrica produzida pelo tratamento de
diacetato de iodobenzeno com hidrxido de sdio. As principais caractersticas so a sua
instabilidade trmica e natureza insolvel. Kochi et al. utilizaram o iodosilbenzeno nos
seus estudos pioneiros com complexos aquirais de salen Cr(III) e Mn(III).65,81 Os primeiros
estudos de Jacobsen et al.65 e Katsuki et al.66 e mais tarde os estudos mecansticos com
complexos de salen Mn(III) quirais foram efectuados com iodosilarenos como
oxidantes.82,83
O hipoclorito de sdio (NaOCl) considerado um oxidante barato e comercialmente
disponvel com muitas aplicaes em qumica orgnica. Tem sido tambm utilizado em
algumas aplicaes industrais, como por exemplo ao nvel do branqueamento de pastas de
papel. usado como uma soluo aquosa e estvel a pH alcalino. Actualmente, o
hipoclorito de sdio um dos mais usados oxidantes terminais em epoxidao assimtrica
catalisada por complexos de salen Mn(III).84-86
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
25
O oxone (2KHSO5KHSO4K2SO4) um agente oxidante forte, barato e verstil
exaustivamente estudado em oxidaes catalisadas por metaloporfirinas. O uso de oxone
na epoxidao assimtrica catalisada por complexos de salen Mn(III) de alcenos no
funcionais tem sido descrita recentemente. Enantiosselectividades moderadas a boas tm
sido obtidas na epoxidao assimtrica de alcenos ricos em electres, particularmente se
uma grande quantidade (15% mol) de catalisador for usada.87,88
O dimetildioxirano (DMD) um oxidante neutro e solvel preparado a partir de
acetona e oxone.89,90 Tem sido utilizado na epoxidao de sistemas do tipo calcona, sendo
que no caso de derivados hidroxilados na posio 2 foi possvel no s obter o
correspondente ,-epxido mas tambm os produtos de - e -ciclizao destes,
respectivamente em 2-(-hidroxibenzil)-3-cumaranonas e 3-hidroxiflavanonas (Esquema
VIII).89,91
O
R' R
O
R' RODMD
CH2Cl2
O
R' R
O
R' RODMD
CH2Cl2
OH
O
O
R'
R
OH
OH
R'O
O
OH
-Ciclizao -Ciclizao
RC
O
OH3C
H3CDMD
ESQUEMA VIII
Adam et al. reportaram pela primeira vez a converso de flavonas92 nos respectivos
epxidos utilizando o DMD como oxidante e ainda a epoxidao assimtrica de
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
26
isoflavonas substitudas na posio 2.93 A epoxidao de isoflavonas utilizando
catalisadores do tipo Jacobsen tambm foi reportada por este grupo (Esquema IX).94,95
O
O
O
O
R'
R
O
O
R'
R
O
R'
R
O
O
R'
RO
DMD
DMD
CH2Cl2
CH2Cl2
Catalisador (S,S)-11b
O
O
R'
R
O
O
R'
RODMD
CH2Cl2
R'' R''
H
ESQUEMA IX
A epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas envolvendo o uso de
dimetildioxirano como fonte de oxignio foi reportada por Lvai et al. (Esquema X).96
O
R
O
RO
O
RO O
DMDCH2Cl2
O
R DMD
CH2Cl2
OH
O
RO
DMDCH2Cl2
O
RO O
O
O O
OHROH
OH
ESQUEMA X
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
27
Usando um excesso de DMD obteve-se uma mistura diasteriomrica de ,:,-
diepxidos e em alguns casos foi tambm possvel isolar ,-monoepxidos como
produtos minoritrios. A epoxidao de (E)-2-hidroxicinamilidenoacetofenonas levou
formao de misturas diasteriomricas de ,:,-diepxidos bem como de ,-
monoepxidos como produtos minoritrios. Durante o processo de purificao
cromatogrfica, os ,:,-diepxidos foram transformados em derivados de cumaranona,
produtos estes que foram isolados e caracterizados por RMN (Esquema X).
2.3 Efeito do ligando axial
Katsuki et al. foram os primeiros autores a descreverem o efeito de ligandos em
reaces de epoxidao assimtrica conduzida com iodosilbenzeno como oxidante.
Verificaram que ligandos dadores de electres como o 2-metil-imidazol e derivados do N-
xido de piridneo aumentaram a enantiosselectividade.97 No entanto, a adio de um
ligando dador de electres (2-metil-imidazol) provocou um efeito negativo na epoxidao
do trans-estilbeno.72,97
Ligandos heterocclicos azotados tm sido de elevada importncia no sucesso de
reaces de epoxidao assimtrica. Ligandos como N-xidos de piridneo, piridinas e
imidazis, influenciam a proporo, rendimento, estereosselectividade e
enantiosselectividade da reaco de epoxidao catalisada por complexos de salen Mn(III),
com uma vasta gama de oxidantes.97
Kochi et al. verificaram nos seus estudos cinticos e estruturais de epoxidao
catalisada por complexos de salen-io metlico que a adio de um ligando como o N-
xido de piridneo estabiliza o intermedirio oxo-io metlico via coordenao axial (ver
sub-captulo 2.6) resultando num aumento da proporo da reaco e no rendimento da
epoxidao.64,98
Existem outros modos possveis de aco dos ligandos. As bases azotadas podem
aumentar o rendimento da epoxidao baixando a acidez de Lewis dos complexos salen
Mn(III) e suprimindo alguns passos de reaces indesejveis (formao de produtos
secundrios que resultaram da abertura do anel de epxido) e por decrscimo da
contribuio de passos de epoxidao no catalisados.98
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
28
2.4 Efeitos do substrato
Alcenos terminais
A epoxidao de olefinas conjugadas com grupos insaturados, catalisada por
complexos de salen Mn(III), apresenta geralmente enantiosselectividade mais elevada do
que em olefinas no conjugadas. A epoxidao de olefinas conjugadas com espcies
oxignio-salen-Mn envolve a formao reversvel de metaloxetano e irreversvel formao
de radical, obtendo-se elevada enantiosselectividade (ver consideraes mecansticas
item 2.6).
Alcenos terminais como o caso do estireno, revelaram inesperadamente baixas
enantiosselectividades em inmeras condies reaccionais de epoxidao. Este facto tem
sido explicado pela formao de produtos secundrios (por exemplo benzaldedo e lcool
benzlico), que no caso de alcenos dissubstitudos tem dado origem formao de
diasterimeros, mas no caso de alcenos monossubstitudos, origina racemizao parcial
dado que se formam os dois enantimeros.64,78 Jacobsen et al. resolveram este problema
usando MCPBA (cido meta-cloroperbenzico) como oxidante estequiomtrico na
presena de um excesso de N-xido de N-metilmorfolina (NMO) como ligando axial, a
baixas temperaturas (-78 C). A presena do NMO foi indispensvel uma vez que na
ausncia dele e em outras condies similares se obtiveram epxidos racmicos.69
Alcenos cis-dissubstitudos
Alcenos conjugados cis-dissubstitudos cclicos e acclicos com grupos arilo, alcenilo e
alcinilo so geralmente bons substratos em reaces de epoxidao catalisadas por Mn(III).
Elevadas enantiosselectividades tm sido alcanadas na epoxidao de derivados do 2,2-
dialquilcromeno com vrios oxidantes.85 Alcenos simples alquilsubstitudos no
conjugados apresentam uma reactividade mais baixa do que olefinas conjugadas,
originando baixos rendimentos e pobres enantiosselectividades. Esta diferena na
reactividade e selectividade entre alcenos conjugados e no conjugados explicada
assumindo diferentes efeitos estreos e electrnicos para as duas situaes. Epoxidao de
1,3-ciclodienos apresentam rendimentos e enantiosselectividades variveis, embora se
tenha observado excessos enantiomricos superiores a 90 %.70,99
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
29
Enquanto que cis-alcenos simples alquilsubstitudos so epoxidados com elevada
estereosselectividade (elevada razo cis/trans), a epoxidao de cis-alcenos conjugados
origina uma mistura de epxidos cis/trans.78 Alcenos substitudos com grupos arilo
originam predominantemene cis-epxidos como produtos, enquanto que dienos e eninos
conjugados originam trans-epxidos.100 Estes resultados so explicados assumindo que a
reaco de epoxidao envolve um mecanismo via intermedirio radical (ver sub-captulo
2.6). Este fenmeno tem sido usado propositadamente na sntese de trans-epxidos a partir
de cis-alcenos.101 Mais ainda, Jacobsen et al. verificaram que a epoxidao de cis-alcenos
na presena de sais de amnio quaternrios quirais, origina preferencialmente trans-
epxidos. A base mecanstica para este facto no se encontra estabelecida.102
Alcenos trans-dissubstitudos
A catlise envolvendo complexos de salen Mn(III) na epoxidao assimtrica de
alcenos trans-dissubstitudos apresenta diversas limitaes. Como esperado pelo modelo
lateral de aproximao do alceno ao complexo de salen Mn(III) (ver sub-captulo 2.6), as
enantiosselectividades so geralmente baixas a moderadas e altamente dependentes do
catalisador e das condies reaccionais (Tabela 1).77
Tabela 1 Epoxidao assimtrica de olefinas trans-dissubstitudas usando complexos de
salen Mn(III) como catalisadores. Substrato Catal. Solvente Oxid. Temp. (%) ee Ref.
Me3Si
11b CH2Cl2 NaOCl temp. amb. 23 46 85
11b CH2Cl2/CH3OH H2O2 34 47 78 12a CH2Cl2 PhIO temp. amb. 32 56 72 Ph
12c CH3CN PhIO temp. amb. 61 9 72
11b CH2Cl2 NaOCl temp. amb. --- 25 78 12c CH3CN PhIO temp. amb. 65 62 72 13a CH3CN PhIO temp. amb. 37 67 78 13a CH3CN PhIO 0 C 30 73 78 13a CH3CN PhIO -20 C 37 77 78
PhPh
12c CH3CN PhIO -40 C 17 81 78
Por exemplo, obtm-se elevada enantiosselectividade na epoxidao do trans--
metilestireno catalisada por salen Mn(III) quando o catalisador 12a usado na presena de
2-metil-imidazol. Maior enantiosselectividade observada na epoxidao do trans-
PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)
30
estilbeno quando o catalisador 13a usado a baixa temperatura na ausncia de ligando
axial (Tabela 1).
Alcenos tri- e tetrassubstitudos
Complexos quirais de salen Mn(III) revelaram ser catalisadores altamente selectivos na
epoxidao enantiosselectiva de vrios alcenos trissubstitudos conjugados cclicos e
acclicos (Tabela 2, entradas 1-8).103,104
Tabela 2 - Epoxidao assimtrica de olefinas tri- e tetrassubstitudas usando complexos
de salen Mn(III) como catalisadores. Entrada Substrato Catal. Solvente Oxid. Temp. (%) ee Ref.
1
Ph 11b CH2Cl2 NaOCl 0 C 69 93 103
2 O
NC 11b CH2Cl2 NaOCl 0 C 82 > 98 85
3
PhPh
11b CH2Cl2 NaOCl 0 C 87 88 103
4