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Copyright © 2006 Zanichelli editore
11.1 Le proteine che interagiscono con il DNA
attivano e disattivano i geni dei procarioti in risposta
ai cambiamenti ambientali
I primi risultati nel campo del controllo genico furono
ottenuti grazie a esperimenti condotti sul batterio
Escherichia coli.
La regolazione genica nei procarioti e negli eucarioti
Figura 11.1A Colo
rizzata
SEM
7000×
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L’operone del lattosio
• Spesso, nei procarioti, i geni con funzioni
interconnesse sono aggregati in strutture chiamate
operoni.
• Il vantaggio principale che deriva dal raggruppare i
geni in operoni è che l’espressione di questi geni
può essere facilmente coordinata.
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DNA
mRNA
DNA
Proteina
mRNA
Proteina
Lattosio
Promotore OperatoreGeni per metabolizzare il lattosio
Repressore
attivoL’RNA-polimerasi non può attaccarsi
al promotore
L’RNA-polimerasi
si lega al
promotore
Repressore
inattivoEnzimi per l’utilizzo del lattosio
OPERONE
Operone del lattosio disattivato (lattosio assente)
Operone del lattosio attivato (il repressore è disattivato dal lattosio)
Gene
regolatore
Figure 11.1B,C
Proteine di regolazione si legano a sequenze di
controllo nel DNA e attivano o disattivano gli operoni in
risposta a cambiamenti ambientali.
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Altri tipi di operone
• L’operone trp è simile all’operone del lattosio
(operone lac) ma funziona in modo un po’
differente.
• Questo operone controlla la sintesi degli enzimi per
la produzione del triptofano.Promotore
DNA
Repressore
attivo
Repressore
inattivo
Lattosio
Repressore
attivoTriptofano
Repressore
inattivo
Operone lac Operone trp
Operatore Geni
Figura 11.1D
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11.2 Il processo di differenziamento dà origine a
una grande varietà di cellule specializzate
• La regolazione dell’espressione genica negli
organismi eucariotici, soprattutto nei pluricellulari,
è più complicata che nei batteri.
• Durante le ripetute divisioni cellulari che portano
uno zigote a diventare un organismo pluricellulare
adulto, le singole cellule vanno incontro al
differenziamento e diventano cellule specializzate
nella struttura e nelle funzioni.
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• Differenti tipi di cellule umane producono differenti
tipi di proteine a seconda delle combinazioni di
geni che sono attivi in ciascuna di esse.
• A seconda dei geni attivi, ciascuna cellula assume
una specifica struttura e funzione.
Cellule muscolari Cellule del pancreas Cellule del sangueFigura 11.2
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Radice di una pianta
di carota
Cellule radicali
coltivate in una
soluzione
nutritiva
Le cellule
si dividono
nel terreno di coltura
Germoglio Pianta adulta
Singola cellula
Figura 11.3
11.3 Le cellule differenziate possono conservare
tutto il loro potenziale genetico
Le cellule differenziate esprimono solo una piccola
percentuale dei loro geni.
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11.4 Il modo in cui il DNA si ripiega all’interno dei
cromosomi eucariotici contribuisce a regolare
l’espressione genica
Un nucleosoma è formato da un filamento di DNA
avvolto attorno a un nucleo proteico centrale costituito
da otto istoni.
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Spiralizzazione del DNA in un cromosoma eucariotico:
Doppia elica di DNA
(2 nm di diametro)
Istoni
Linker«Perle di una
collana»
Nucleosoma
(10 nm di diametro)
Fibra elicoidale compatta
(30 nm di diametro)Superavvolgimento
(300 nm di diametro)
Cromosoma in metafase
700
nm
TE
M
TE
M
Figura 11.4
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• Questa fibra elicoidale compatta si avvolge e
ripiega ulteriormente.
• Presumibilmente, la spiralizzazione del DNA
impedisce l’espressione dei geni in quanto non
consente all’enzima RNA-polimerasi (e ad altre
proteine che contribuiscono alla trascrizione) di
prendere contatto con il DNA.
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11.5 Nelle femmine dei mammiferi uno dei due
cromosomi X è disattivato in tutte le cellule
Nelle femmine dei mammiferi uno dei due cromosomi X
si presenta fortemente condensato in tutte le cellule
somatiche e quasi del tutto inattivo (disattivazione del
cromosoma X).
Embrione
Cromosomi X
Allele
per il pelo
arancioneAllele per
il pelo nero
Divisione
cellulare
e inattivazione
casuale del
cromosoma X
Due cellule nella
popolazione adulta
X attivo
X inattivo
X inattivo
X attivo
Pelo
arancione
Pelo
nero
Figura 11.5
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11.6 Negli eucarioti la trascrizione è controllata da
complessi aggregati di proteine
• Come i procarioti, anche gli eucarioti utilizzano
proteine di regolazione che, legandosi al DNA,
attivano o disattivano la trascrizione.
• I meccanismi di controllo comprendono proteine
che si legano a segmenti specifici del DNA (con
sistemi più complessi di quelli dei procarioti).
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I fattori di trascrizione
Alcune proteine di regolazione, chiamate fattori di
trascrizione, favoriscono l’inizio della trascrizione.Intensificatori
Promotore
Gene
DNA
Induttori
Altre
proteine
Fattori di
trascrizione
RNA-polimerasi
Ripiegamento
del DNA
Trascrizione Figura 11.6
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La coordinazione dell’espressione genica negli eucarioti
• Negli eucarioti la coordinazione dell’espressione
genica sembra dipendere dalla presenza di una
specifica sequenza enhancer (o di diversi
enhancer) in ogni gene che fa parte dello stesso
«gruppo di lavoro».
• Diverse copie di fattori di trascrizione che
riconoscono queste sequenze di DNA si legano a
esse promuovendo la trascrizione simultanea dei
geni.
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11.7 L’RNA eucariotico può essere modificato in vari
modi
• Completata la trascrizione, i segmenti non codificanti
(introni) vengono rimossi grazie al processo di splicing.
• In alcuni casi la cellula svolge lo splicing in maniera
differente e genera diverse molecole di mRNA a partire
dallo stesso trascritto di RNA.
DNA
Trascritto
di RNA
mRNA
Esone
oppureSplicing dell’RNA
Figura 11.7
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11.8 Anche la traduzione e le ultime fasi
dell’espressione genica sono soggette a regolazione
Dopo che l’RNA è stato modificato e trasferito dal
nucleo al citoplasma, avvengono altre forme di controllo
dell’espressione genica:
• demolizione più o meno rapida dell’mRNA;
• attivazione della traduzione;
• modificazione dei polipeptidi tradotti;
• demolizione delle proteine.
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La degradazione dell’mRNA
• Le molecole di mRNA non sono eterne: nel
citoplasma si trovano, infatti, degli enzimi che
hanno il compito di degradarle.
• Il tempo di sopravvivenza delle molecole di mRNA
è un fattore importante che regola la quantità di
proteine assemblate dalla cellula.
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L’innesco della traduzione
• Anche il processo di traduzione dell’mRNA in
polipeptidi offre una possibilità di regolazione
genica.
• Tra le molecole coinvolte nella traduzione vi sono
numerose proteine che hanno la funzione di
regolare l’inizio della sintesi proteica.
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L’attivazione delle proteine
I polipeptidi che si formano dopo la traduzione non
sempre sono già pronti ad agire: spesso devono essere
modificati per diventare funzionali.
Ripiegamento del polipeptide
e formazione dei legami S—S Taglio
SH
SH
SH
SH
SS
S S
SS
SS
S S
SS
Polipeptide iniziale
(inattivo)
Polipeptide ripiegato
(inattivo)
Insulina
(ormone attivo)
SH
SH
Figura 11.8
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La demolizione delle proteine
• Un altro meccanismo di controllo che opera dopo
la traduzione è la demolizione selettiva delle
proteine.
• Alcune proteine che controllano il tasso metabolico
delle cellule vengono demolite in pochi minuti o in
poche ore.
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11.9 Una visione d’insieme
dell’espressione genica negli
eucarioti
I molteplici meccanismi che
controllano l’espressione genica
sono analoghi alle valvole di controllo
delle tubazioni.
Figura 11.9
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11.10 Gli animali possono essere clonati tramite
trasferimento nucleare
La clonazione degli animali
Rimozione
del nucleo
dalla cellula uovo
Inclusione del
nucleo di una cellula
somatica del donatore
adulto
Accrescimento in coltura
per produrre una blastocisti
Impianto della blastocisti
in una madre surrogata
Cellule staminali
embrionali si sviluppano
dalla blastocisti
e crescono in coltura
Formazione di cellule
specializzate a partire
dalle cellule staminali
(clonazione terapeutica)
Nascita di un clone
del donatore
(clonazione riproduttiva)
Cellula
del donatore
Nucleo della cellula del donatore
Figura 11.10
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Figura 11.11A
11.11 La clonazione terapeutica può produrre cellule
staminali che hanno grandi potenzialità mediche
• La clonazione riproduttiva dei mammiferi è utile per la
ricerca, l’agricoltura e la medicina.
COLLEGAMENTI
• L’uso di cellule staminali
embrionali è però correlato a
problemi di natura tecnica e di
ordine etico, connessi all’utilizzo
di embrioni umani.
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• Le cellule staminali adulte sono cellule indifferenziate
presenti in molti tessuti adulti che sostituiscono le
cellule che non sono in grado di dividersi.
• Anche le cellule staminali adulte possono crescere in
coltura e dare origine a cellule differenziate.
Cellule staminali
adulte
nel midollo osseo
Colture di cellule
staminali embrionali
Diverse condizioni
di coltura
Cellule muscolari del cuore
Diversi tipi di cellule
differenziate
Cellule nervose
Cellule ematiche
Figura 11.11B
Copyright © 2006 Zanichelli editore
• Contrariamente alle cellule embrionali staminali, le
cellule staminali adulte si trovano già sulla strada
del differenziamento ed è molto più difficile isolarle
e coltivarle in laboratorio.
• Normalmente le cellule staminali adulte danno
origine solo a un gruppo limitato di tipi di cellule.
• Un terzo modo per ottenere cellule staminali è
quello di prelevarle dal sangue del cordone
ombelicale o dalla placenta al momento del parto.
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11.12 Le reazioni in sequenza dell’espressione genica
e la comunicazione cellulare dirigono lo sviluppo di un
animale
Le prime intuizioni sulle relazioni esistenti tra espressione
genica e sviluppo embrionale scaturirono studiando i mutanti
dei moscerini della frutta (Drosophila melanogaster).
Il controllo genetico dello sviluppo embrionale
Occhio
Antenna
ZampaS
EM
50×
Capo di un moscerino della frutta
normaleCapo di un moscerino della frutta mutanteFigura 11.12A
Copyright © 2006 Zanichelli editore
Un gradiente di espressione
genica controlla lo sviluppo del
moscerino della frutta a partire
dalla cellula uovo fecondata:
Figura 11.12B
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• Un gene omeotico (detto anche omeogene) è il
gene di controllo principale che regola una serie di
altri geni adibiti allo sviluppo del piano strutturale di
un organismo.
• Un gruppo di geni omeotici dei moscerini della
frutta ordina alle cellule dei segmenti del capo e
del torace (la parte centrale del corpo) di formare
rispettivamente le antenne e le zampe.
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11.13 Sequenze di trasduzione del segnale
trasformano i messaggi ricevuti dalla membrana
plasmatica in reazioni di risposta all’interno della
cellula
• Uno dei fattori più importanti nello sviluppo di un
organismo è la comunicazione tra cellule, un
meccanismo con cui certe proteine o altri tipi di
molecole portano i messaggi dalle cellule che li
trasmettono alle cellule (bersaglio) che li ricevono.
• Questo consente di coordinare meglio le attività
cellulari in un organismo adulto.
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Cellula che trasmette il segnale
Molecola segnale
Recettore
proteico
Membrana
plasmatica
Cellula bersaglio
Ripetitori proteici
Fattore di
trascrizione
(attivato)
Trascrizione
Nucleo
DNA
mRNA Nuova
proteina
Traduzione
1
2
3
4
5
6
Figura 11.13
Una sequenza di
trasduzione del segnale
trasforma un segnale che
arriva sulla membrana di
una cellula bersaglio in
una risposta specifica
all’interno della cellula.
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11.14 I geni che sono alla base dello sviluppo sono
molto antichi
I geni omeotici del moscerino della frutta contengono
sequenze di nucleotidi, chiamate homeobox, che sono
molto simili in molti tipi di organismi eucarioti.Cromosoma del moscerino Cromosomi del topo
Embrione di moscerino (10 ore)Embrione di topo (12 ore)
Moscerino adulto Topo adultoFigura 11.14
Copyright © 2006 Zanichelli editore
11.15 Il cancro si può scatenare a causa di mutazioni
di geni che controllano la divisione cellulare
• Le cellule tumorali, che si dividono in modo
incontrollato, derivano da mutazioni in geni codificanti
per proteine che influiscono sul ciclo cellulare.
• Le cellule possono diventare cancerose se il loro ciclo
è alterato a causa dell’espressione di oncogèni di
origine virale o dovuti a mutazioni causate da agenti
cancerogeni.
Le basi genetiche del cancro
18
Sylvia S. Mader Immagini e concetti della biologia © Zanichelli editore, 2012
Le mutazioni genetiche possono provocare il cancro
L’apoptosi (morte cellulare programmata) è un meccanismo molto importante per la prevenzione della cancerogenesi. Nel cancro la cellula perde il controllo del ciclo cellulare a causa di mutazioni di due tipi di geni: • i protoncogeni, che codificano per proteine che promuovono il ciclo cellulare e inibiscono l’apoptosi; • i geni soppressori dei tumori, che codificano per proteine che inibiscono il ciclo cellulare e favoriscono l’apoptosi.
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I proto-oncogèni
• I proto-oncogèni sono geni che possono essere
trasformati in ocogèni da una mutazione nel DNA.
• I proto-oncogèni codificano per i fattori di crescita (le
proteine che stimolano la divisione cellulare) e per altre
proteine che li regolano.DNA del Proto-oncogène
Mutazione
all’interno del gene
Copie multiple
del geneIl gene si è spostato verso un nuovo locus del
DNA e viene regolato da nuovi geni di controllo
Oncogène Nuovo promotore
Proteina iperattiva
in quantità normale
Proteina normale
in eccesso
Proteina normale
in eccessoFigura 11.15A
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Gli oncosoppressori
Il cancro può essere indotto anche da alterazioni dei
geni (detti oncosoppressori) i cui prodotti inibiscono la
divisione cellulare.
Gene oncosoppressore Gene oncosoppressore mutato
Proteina
normale
Divisione
cellulare
controllata
Proteina
alterata
Divisione
cellulare
incontrollata
Figura 11.15B
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11.16 Le proteine codificate dagli oncogeni e gli
oncosoppressori alterati interferiscono con le
normali sequenze di trasduzione del segnale
I prodotti normali degli oncogèni e dei geni soppressori
sono proteine coinvolte nelle sequenze di trasduzione
del segnale.
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Le proteine degli
oncogèni possono
stimolare la
sequenza di
trasduzione del
segnale:
Figura 11.16A
Fattore
di crescita
Cellula bersaglio
Recettore
RipetitoreproteicoiperattivoProdotto normale
del gene ras
Ripetitori
proteici
Fattore di
trascrizione
(attivato)
DNA
Nucleo Trascrizione
TraduzioneProteina che
stimola
la divisione cellulare
(prodotto da unoncogène)
inv ia i segnali
autonomamente
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Le proteine degli
oncosoppressori
possono inibire la
sequenza di
trasduzione del
segnale:
Fattore che
inibisce la
crescita Recettore
Fattore di trascrizionenon funzionante
Ripetitori
proteici
Fattore di
trascrizione
(attivato)
Trascrizione
Traduzione
Proteina
che inibisce
la divisione cellulare
Assenza delle proteine
(divisione cellulare
non inibita)
Prodotto normale
del gene p53
(prodotto dal geneoncosoppressore p53)
non può attivare latrascrizione.
Figura 11.16B
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11.17 Lo sviluppo del cancro ha origine da
mutazioni genetiche multiple
Perché si abbia un completo sviluppo del cancro, è
necessario che si verifichi più di una mutazione nelle
cellule somatiche.
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Cromosomi
mutazione
1 2 3 4
mutazioni mutazioni mutazioni
Cellula normale Cellula maligna
Figura 11.17B
Le mutazioni che conducono all’insorgenza di un tumore
possono accumularsi in una linea di cellule somatiche:
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Sylvia S. Mader Immagini e concetti della biologia © Zanichelli editore, 2012
Il cancro procede
lentamente e diventa maligno
gradualmente La cancerogenesi, ossia lo sviluppo di un tumore maligno, richiede l’intervento di numerose mutazioni; il processo risulta quindi graduale.
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Sylvia S. Mader Immagini e concetti della biologia © Zanichelli editore, 2012
Le cellule del tumore rilasciano fattori di crescita che promuovono l’angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi sanguigni.
Le cellule tumorali invadono anche i vasi linfatici e sanguigni, e vengono così trasportate ad altre parti del corpo.
Quando le cellule cancerose danno origine a nuovi tumori in distretti lontani dal tumore originario, si dice che il cancro è in metastasi.
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11.18 Evitare l’esposizione agli agenti cancerogeni
può ridurre il rischio del cancro
• Gli agenti che causano il cancro, cioè i fattori che
alterano il DNA e rendono una cellula cancerosa,
sono detti cancerogeni.
• Evitare l’esposizione agli agenti cancerogeni e
scegliere altri stili di vita può aiutare a ridurre il
rischio di cancro.
COLLEGAMENTI
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Fattori di rischio del cancro nei paesi sviluppati:
Tabella 11.18
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La terapia del cancro tende a colpire le cellule malate in modo selettivo
La diagnosi del cancro richiede un’attenta valutazione della salute generale e un esame medico del paziente (esami del sangue e delle urine, indagini per immagini, biopsia, esami endoscopici e chirurgici, test genetici).
L’asportazione chirurgica è indicata per i cancri in situ, ma visto il rischio di lasciare alcune cellule malate, gli interventi sono spesso preceduti e/o seguiti da chemioterapia e/o radioterapia.
La chemioterapia è il trattamento del cancro con farmaci e tende ad agire in modo selettivo sulle cellule cancerose.
La radioterapia si basa sull’uso di radiazioni ionizzanti che colpiscono con forte energia le cellule cancerose danneggiandole o distruggendole.