"ETIOPATOGENIA ŞI EPIDEMIOLOGIA BOLILOR

AUTOIMUNE"

TOLERANŢA

Toleranţa naturală, incapacitatea de a produce un raspuns imun la un autoantigen este o rezultantă a acţiunii mai multor factori.

Deleţia clonală a LT şi LB self-reactive în timpul (sunt îndepărtate limfocitele cu aviditate mare pentru receptorii self-antigenelor ubicvitare prezente în timus şi măduvă).

Anergia clonală se declanşează în momentul în care LB imature întâlnesc un antigen solubil şi când LT întâlnesc un antigen neprelucrat sau prelucrat în absenţa semnalelor costimulatoare.

menţine toleranţa la unele (dar nu la toate ) self antigene care nu sunt disponibile pentru deleţie clonală în timus şi măduvă

Ignoranţa imunologică - la apariţia unui număr mic de LT cu aviditate joasă self-specifică, menţinându-se la niveluri scăzute de peptide self prezentate fără să devină activate pentru a răspunde.

RUPEREA TOLERANŢEI ŞI AUTOIMUNITATEA

Ruperea toleranţei se produce prin :1. selecţia anormală a clonelor autoreactive;2. stimularea inadecvată a limfocitelor care sunt normal

anergice faţă de autoantigeni;3. eliberarea autoantigenelor sechestrate.

Pentru diferenţierea stării autoimune (afecţiune care poate fi însoţită de autoreactivitate) de boală autoimună, Bona (1991) a propus urmărirea unor criterii: prezenţa anticorpilor circulanţi sau a LT sensibilizate faţă de

autoantigene sau celule autologe la nivelul leziunii; izolarea şi caracterizarea autoantigenelor care au generat

autoanticorpi sau LT autoreactive (demonstrarea proprietăţiiimunogene)

reproducerea bolii la animale folosind aceleaşi antigene care au indus formarea autoanticorpilor sau a LT autoreactive;

modificările histologice induse la animalele de experienţă trebuie să fie aceleaşi cu modificările imunopatologice care se constată în boala spontană.

Imunopatologic - se caracterizează prin modificări de mare importanţă pentru diagnostic:

depunerea imunoglobulinelor şi a complementului în diferite organe;

prezenţa LT într-un organ este sugestivă, dar mai valoroşi sunt markerii tisulari ai activării acestor celule (IL- 2R) şi moleculele CMH

CLASIFICAREA BOLILOR AUTOIMUNE

Bolile autoimune fenomenul de trecere de la autoimunitatea benignă la autoimunitatea patologică, trecere influenţată de diverşi factori

Boli autoimune organospecifice - distrucţia locală, inflamaţia sau disfuncţiile sunt produse de autoanticorpi şi de reacţii mediate celular împotriva unui antigen ţintă localizat în celule specializate, ţesuturi sau organe.

Boli autoimune sistemice - disfuncţiile tisulare şi inflamaţia apar în mai multe organe şi sunt iniţiate, de regulă, de complexe imune circulante formate ca răspuns al autoanticorpilor la antigene celulare solubile ubicvitare cu origine nucleară şi mai puţin citoplasmatică.

Se mai numesc boli tisulare conective difuze , boli difuze de colagen sau boli vasculare de colagen.

Principalele boli autoimune sistemice la om şi animale

BOALA CARACTERE GENERALE

Artrita reumatoidă boală sistemică inflamatorie cronică caracterizatăde poliartrite (inflamaţia simultană a mai multorarticulaţii) care pot duce la distrugereaarticulatiilor si deformare;

Lupusul eritematos boală inflamatorie ce implică mai multe organe(pielea, articulaţiile, rinichii);

Sclerodermia/ scleroza sistemica progresiva (PSS)

caracterizată de fibroza dermică şi îngroşareapielii (sclerodermie), fibroza progresivă (sclerozasistemică) a organelor interne (tractul GI, rinichi,inima, pulmoni) prin intermediul depozitelorexcesive de colagen

Dermatomiozita disfuncţii inflamatorii primare ale musculaturiistriate, cu implicarea pielii (dermatomiozita) şi aorganelor interne (inima, pulmoni);

Sindromul Goodpasture

boală caracterizată prin distrucţia rapidă arinichilor şi hemoragii pulmonare prin reacţiiautimune împotriva unui atg care se găseşte înambele organe

Febra reumatismală un proces inflamator cu evoluţie acută saucronică, cu afectarea în princial a ţesuturilorarticulare şi periarticulare dar şi cu implicareaaltor ţesuturi, mai frecvent cel cardiac

Amiloidoza Distribuţia tisulară a depozitelor de amiloid

Sindromul Sjogren (SS)

caracterizat de sindromul de gură/ochi uscaţi(datorită infiltraţiei limfocitare a glandelorsalivare lacrimale), poliartrite ;ca boala primară sau secundară asociată RA sauSLE;

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivelul SNC

BOALA CARACTERE GENERALE

Scleroza multiplă este o disfuncţie a SNC (creier şi măduva spinării) carese caracterizează prin scăderea funcţiei nervoasedatorită pierderilor de mielină şi disfuncţi axonalesecundare.

Myasthenia gravis este o dereglare a transmiterii neuromusculare ducând laapariţia unei slăbiciuni fluctuante şi a oboselii.Slăbiciunea este cauzată de atc circulanţi care blochezăreceptorii pentru acetilcolină şi joncţiunileneuromusculare.

Sindromul Opsoclonus Myoclonus

este o boală neurologică care apare carezultat al ataculuiautoimun asupra SNC. Simptomele includ opsoclonus,myoclonus, ataxia, intention tremor, dysphasia,dysarthria, mutism, hypotonia, lethargy, irritability ormalaise. Aproape la jumătate din pacienţi boala evolueazăîn asociere cu neuroblastoma.

Encefalita câinilor Mops inflamaţia generalizată şi necroza a meningelui şicreierului

Encefalita alergică -simptome de encefalomielită, posibil şi cuparalizie. Leziunile constau în prezenţa focarelorde vasculită, infiltraţii cu celule mononucleare,demielinizări perivasculare şi leziuni la nivelulaxonilor.

Coonhound paralysis polineurită, manifestată prn paralizia flascăascendentă

Meningita tratabilă cu steroizi

arterită primară a vaselor meningeale

Sindromul Guillain-Barré (GBS)

disfuncţie inflamatorie mediată imun a SNP (nucreierul şi coloana vertebrală); poliradiculonevritaidiopatică acută, polineuropatia demielinizantăinflamatorie acută, paralizia ascendentă Landry

Nevrita opticăUveita autoimună

inflamaţie a nervului optic care poate cauzapierderea vederii totală sau parţială.

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivelul tubului digestiv şi glandelor endocrine

Ciroza biliară primară este o boală autoimună care afectează epiteliulcelulelor biliare ale canaliculelor biliare din ficat.Cauza nu este încă stabilită, dar cei mai mulţipacienţi par să aibă atc antimitocondriali împotrivacomplexului piruvat dehidrogenază, o enzimă carepoate fi găsită în mitocondrii.

Boala Crohn este o boală inflamatorie a intestinelorcaracterizată prin inflamaţie cronică a tractuluiintestinal . Simptomatologia cuprinde durereabdominală şi diaree.

Boala Coeliac este o boala caracterizată prin inflamaţia cronică aporţiunii proximale a intestinului subţire cauzatăde expunerea la anumite diete cu gluteni.

Diabetul zaharat tip 1

este rezultatul atacului autoimun asupracelulelor insulare din pancreas.

Boala Graves este cea mai comună formă dehipertiroidism şi este produsă de atcantitiroidieni care au ca efect stimulareatiroidei cu superproducţie de hormonitiroidieni.

Tiroidita Hashimoto

este o formă comună de hipotiroidismcaracterizată prin inflamaţia iniţială atiroidei şi apoi disfuncţia. Există o seriede atc caracteristici (antitireoglobulină).

Hipoadrenocorticismul (boala Addison)

ţesutul glandular este infiltrat culimfocite, iar în ser se gãsescautoanticorpi specifici faţã de antigenedin citoplasma celulelorcorticosuprarenalelor, cu specificitate deorgan

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivelul sângelui şi vaselor de sânge

Anemia hemolitică autoimună

grup de dezordini cu substrat imunitar, în care se sintetizeazã anticorpi specifici faţã de una sau mai multe componente ale membranei eritrocitare, rezultatul fiind liza eritrocitelor. AHA sunt mediate de IgG şi IgM.

Boala cu aglutinine la rece

hemaglutinarea completă nu se produce la temperaturecorporală, ci apare la temperature mai joase

Trombocitopenia autoimună

caracterizatã prin diminuarea numãrului plachetelorsanguine, pânã la 1/10 din valoarea normalã. In serulpacienţilor se detecteazã anticorpi antiplachetari.

Anemia aplastică cauzată de atacul autoimun asupra măduvei osoase

Sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APS)

afectează procesul de coagulare al sângelui şi determinăformarea de cheaguri de sânge în vene şi artere, oriundeîn corp. Tromboza venoasă, cheagurile de sânge dinartere, avorturile, atacurile de cord pot fi rezultatulacestei boli. Doctorul Hughes, cel care a descoperit APSa asemănat sângele cu un motor care primeşte prea multgaz care scuipă tot timpul. Nu se cunoaşte cauzaproducerii APS. Nu există tratament. Oricum,tratamentul este folosit pentru a minimaliza efecteledevastatoare ale bolii.

Arterita temporală (arterita cu cellule gigante)

este o inflamaţie a vaselor de sânge, mai ales a vaselormari ale capului. Netratate, boala poate duce lapierderea vederii.

Granulomatoza Wegener este o formă de vasculită în plămâni, rinichi şi alteorgane.

Poliarterita nodosa (PAN)

Vasculită necrozantă a arterelor mici şi medii în aproapeorice organ (rinichi, cord, intestine).

Sindromul dureros canin Vasculită ce apare la câini, leziunile fiind localizate îndermul membrelor şi membrana mucoasă de la nivelulcavităţii bucale

Vasculita leoucocitoclastică

vasculita alergică, leziunea dominantă constă în infiltraţiimasive în vasele mici din întregul organism, dar mai alesdin piele

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivel cutanat şi ocular

Vitiligo este o pierdere spontană de pigment de pe diferitezone ale corpului. Zonele fără pigment au câtevamelanocite sau deloc. Cercetătorii au detectat atcantimelanocite în unele cazuri de vitiligo, ceea ceduce la ipoteza unei boli autoimune.

Pemphigus o boală autoimună care produce pustule şi inflmaţiiale pielii şi membranelor mucoase.

Pemphigoid bullos prezenţa unor bule mari subepidermice, la niveluljoncţiunilor muco-cutanate şi pe mucoasa bucală,succedate de eroziuni

Alopecia areata o alopecie sub formă de zone rotunde depilate,fără nici o reacţie inflamatorie

Dermatita lineară cu IgA

dermatită herpetiformă ce apare ca rezultat aldepunerii unui strat subţire linear de IgA la nivelulmembarnei bazale a pielii

Psoriazisul este o boală a pielii în care multiplicarea rapidă aceluleor pielii produce prurit şi pete inflamate pepiele

Keratoconjunctivitissicca

autoimunopatie predominant oculară, în careautoantigenul este reprezentat de epiteliulmembranei nictitante şin eventual faţă de glandalacrimală

Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)

depigmentare şi, simultan o boală oculară.

Nevrita optică inflamaţia nervului optic urmată de pierdereatotală sau parţială a vederii.

Uveitele autoimune un grup de afecţiuni care pot cuprinde irisul, corpiiciliari şi coroida. Leziunile inflamatorii pot fiindependente sau pot apare în asociere cu alte bolicu substrat imunologic

FACTORII CARE FAVORIZEAZĂ INSTALAREA UNEI BOLI AUTOIMUNE

Infecţii intercurente (virale, bacteriene, parazitare)Mimetismul molecular (similaritatea între antigenicele bacteriene şi moleculele CMH

proprii)

Virusul Coxsackie B antigen comun cu miocardul şi infecţia cu acest virus poate provoca o miocardită letală

Virusul rujeolei împarte un antigen cu LT şi produce diminuarea gravă a funcţionării LT (anergie).

Proteina flagelară a Lyme bacillus ("flagellina")

Asemănătoare cu proteina axonică, unul dintre cele mai grave efecte ale infecţiei Lyme fiind neurotoxicitatea

Streptococii beta-hemolitici antigene comune cu miocardul (producând miocardita în febra reumatică)

HIV poate simula lupusul, poliartrita reumatoidă, sindromul Sjogren sau sindromul polimiozită-dermatomiozită.

Thymomas exprimă structuri foarte asemănătoare receptorilor pentru acetilcolină, favorizând apariţia myastheniei gravis (Lancet 339: 707, 1992).

Expresia exagerată a moleculelor CMH şi a proteinelor de şoc termic (HSP)

supraproducţia citokinelor proinflamatorii poate exagera expresia moleculelor CMH clasa II, HSP, amplificând prezentarea antigenelor sechestrate . HSP sunt produse când o celulă este supusă unei creşteri bruşte de temperatură unor factori stresanţi, motiv pentru care au fost numite proteine de stress şi pot modifica funcţia şi soarta altor proteine.

Superantigenelemolecule proteice ale microorganismelor cu efecte asupra LT. Acestea se fixează puternic de moleculele CMH II, dar alături de zona rezervată antigenilor convenţionali, fără să fie procesaţi de celulele prezentatoare de antigene.

Factorii favorizanţi Modul de acţiune

Predispoziţia genetică

-pot afecta un sistem imun individual şi răspunsul la antigene străine în mai multe moduri. Genele determină varietatea moleculelor MHC pe care indivizii le poartă pe celule. Genele influenţează potenţialul receptorilor LT. De fapt, unele gene MHC sunt asociat cu boli autoimune.

Hormonii sexul feminin este mai expus pentru apariţia unor boli autoimune (LED, poliartrita reumatoidă, miastenia) datorită împregnării cu hormoni sexuali specifici. Administrarea de androgeni la şoricioaicele NZB bolnave de LED atenuează gravitatea bolii.

Deficitul apoptozei În bolile autoimune apar numeroase dereglări imunologice şi se consideră că substratul acestor anomalii este capacitatea redusă de eliminare a limfocitelor T şi B autoreactive.

Vaccinurile Scleroza multiplă, Myastenia gravis pot deveni clinic aparente sau exacerbate după imunizare cu o multitudine de vaccinuri. Sindromul Guillain-Barre a fost observată după imunizare cu vaccinul recombinat anti-hepatita B şi tetanos ; Vaccinurile omorâte (vaccinul anti-streptococic) au fost raportate ca posibile inductoare şi augmentatoare ale bolilor autoimune ale celulelor sanguine, inclusiv trombocitele

Medicamente trimetoprim-sulfat (Tribrissen, antibiotice), nitrofurantoin (Macrodantin, antibiotice), carprofen (Rimadyl), fenilbutazona (Butazolidin), fenobarbitalul (anti convulsive şi sedative), primidone (Neurosyn, anti-convulsive), dieticarbamazine-oxibendazol (doar combinaţii, Filaribits Plus), milbemicin oxime (Interceptor), ivermectina

Stressul este important, indiferent dacă este din mediu, psihologic sau fiziologic.

Starea funcţională a aparatului imun

stările de imunodepresie ereditare sau dobândite, neoplasmele limfoide, se însoţesc adesea de BA şi invers. În patologia umană asemenea asocieri reciproce apar frecvent în leucemia cronică şi în limfoamele non-Hodgkin.

Vârsta BA apar mai frecvent la tineri, la vârstnici constându-se frecvent apariţia de anticorpi cu diverse specificităţi fără instalarea unei stări de boală;

Lupusul eritematos sistemic

- factor infecţios (la om, LES se asociază adesea cu tuberculoza. Este foarte posibil ca infecţia virală să joace mai curând un rol declanşator nespecific al LED, în condiţiile unui teren genetic predispus.

Frecvent s-a demonstrat prezenţa incluziilor virus-like de tip tubular la nivelul unor celule, care seamănă cu nucleocapsidele mixovirusurilor, însă natura virală nu a putut fi acceptată.

Factorul actinic - insolaţia are un rol cunoscut în declanşarea puseelor lupice, probabil prin acţiunea UV de „provocare a sistemului imun”, precum şi a acţiunii lor directe de alterare a ADN.

Factorul medicamentos - medicamente capabile să favorizeze sau chiar să provoace LES : hipotensoarele, unele antibiotice, sulfamidele, fenilbutazona. Dintre medicamente sunt amintite hidralazina, procainamida, clopromazina, fenilbutazona, penicilina.

Factorul imunologicexacerbarea imunităţii umoraledeprimarea imunităţii celulare

Bolile articulare mediate imun

factorul infecţios - reumatismul articular este singura boală inclusă în categoria bolilor de colagen, la care până în prezent se recunoaşte intervenţia unor factori infecţioşi. – Un rol deosebit se pare că îl au diferite specii de streptococi

hemolitici. Din leziunile întâlnite la porci se izolează Streptococcus suis şi Erysipelothrix insidiosa. Nu se exclude şi posibila intervenţie a unor virusuri (51).

factorii de mediu factori genetici în poliartrita reumatoidă, s-ademonstrat că anumiţi

determinanţi din locusul D al CMH sunt mai frecvenţi la indivizii cu poliartrită comparativ cu cei care suferă de alte maladii.

Scleroza multiplă

influenţată de o varietate de factori, unul fiind reprezentat de fondul genetic individual.

infecţiile virale

Trombocitopenia autoimună - provocată de medicamente

3.3. MECANISMELE GENERALE ALE RUPERII TOLERANŢEI

1.. Eliberarea antigenului sechestrat (antigene endogene) proteinele cristalinului (delimitate de cristaloidã), se elibereazã

în cursul intervenţiilor chirurgicale, dupã traumatisme care sparg capsula sau dupã afecţiuni care permeabilizeazã cristaloida. Ele sunt recunoscute ca molecule nonself şi stimuleazã rãspunsul imun anti-cristalin, ce poate afecta irisul, procesele ciliare şi coroida;

proteinele spermatice, în stãrile de spermostazã, induc sinteza localã a autoanticorpilor în structurile epididimului. Anticorpii recunosc specific un antigen al spermatozoizilor şi rezultatul este imobilizarea sau chiar aglutinarea, cu consecinţa sa, sterilitatea imunitarã;

caseina din lapte poate stimula reactivitatea autoimunitarã.

2. Pierderea stãrii de toleranţã - datoritã unor mutaţii, ar fi posibilã apariţia clonelor de celule limfoide imunocompetente, care pierd proprietatea de toleranţã faţã de self (deficitul LTs şi activarea LTh).

LT şi LB autoreactive, genereazã efectorii rãspunsului imun care interacţioneazã specific cu componentele self

3. Modificarea structurii chimice a antigenelor proprii (teoria selfului alterat), în urma cărora proteinele proprii se modificã şi expun determinanţi antigenici interni sau se altereazã configuraţia lor moleculaă

-factori fizici (arsuri, radiaţii)-factori biologici de naturã infecţioasã (bacterii,

virusuri, fungi) -substanţe chimice (medicamente),

4. Întreruperea stãrii de echilibru a reţelei idiotipice. Limfocitele sunt legate într-o reţea funcţionalã complexã, prin

interacţiuni ce implicã regiunile variabile ale receptorilor de antigen.

LT au receptor de antigen cu regiuni variabile şi stimuleazã rãspunsul anti-idiotipic. In mod normal, în absenţa stimulului antigenic, interacţiunile celulare menţin sistemul imunitar în echilibru, dar la contactul cu antigenul, reţeaua se orienteazã în sensul elaborãrii rãspunsului imun specific. Ulterior, datoritã semnalelor supresoare, reţeaua se întoarce la starea de echilibru. Interacţiunile idiotipice pot avea rol stimulator sau inhibitor al rãspunsului imun. Anticorpii anti-idiotipici, care în mod obişnuit au rol reglator, pot fi autoanticorpi

5. Supravieţuirea limfocitelor autoreactive - În organism, rãmân totuşi clone cu o autoreactivitate medie, care pot deveni foarte reactive, dupã ce s-au activat sub acţiunea unui antigen exogen. Dupã activare, prolifereazã şi atacã ţesutul self. Dacã limfocitele supravieţuiesc mai mult decât este necesar, efectul acţiunii lor se extinde.

datorită producerii unor molecule ce blocheazã ligandul Fas.

6. Stimularea policlonalã a limfocitelor B– - virusurile infecteazã limfocitele şi macrofagele, stimulează

eliberarea citochinelor– - Aceste molecule influenţeazã nivelul de exprimare a moleculelor

CMH I şi II, modulând rãspunsul imun

7. Trecerea în circulaţie a unei concentraţii mari de antigene self– se depăşeşte pragul tolerogen şi se activează fie LTh depresate, fie

direct LB (în stări infecţioase sau toxice - boli prin complexe imune, febra reumatismală , glomerulonefrita prin anticorpi anti-membrană bazală)

8. Stările de hipersensibilizare produse prin antigene non-self, care persistă în organism ca urmare a unui deficit imun, produc o dereglare a unui răspuns imun cu exces de antigene, de complexe imune şi de anticorpi, care ar deregla cooperarea imună normală între LT şi LB.

9. Acţiunea unor antigene străine cu caracter de haptene, consecutiv pătrunderii în circulaţie a unor antigene, care sunt capabile să modifice structura antigenică a componentelor proprii. (droguri, stări toxice, diferite substanţe chimice)

În aceste cazuri sunt necesare modificări de compoziţie chimică, pentru ca noile structuri să devină puternic imunogene şi capabile de a induce o boală autoimună.

MECANISME CELULARE ŞI MOLECULARE ALE PROGRESIEI MALADIILOR AUTOIMUNE

Maladiile autoimune se caracterizeazã prin sinteza autoanticorpilor sau prin generarea LT autoreactive.

1. LTc infiltrate produc liza directă a ţesuturilor afectate2. Autoanticorpii pot avea acţiune :

– directã faţã de antigenele tisulare cu care formeazã complexe imune, activeazã complementul şi rezultatul este liza celulelor;

– Indirectã: CI (antigen – anticorp - complement) se depun la nivelul vaselor mici (arteriole, capilare) din diferite organe şi produc reacţii inflamatorii, consecinţa fiind distrugerea ţesutului

– particularitate comunã: inflamaţia cronicã fãrã o cauzã infecţioasã cunoscutã.

În evaluarea semnificaţiei autoanticorpilor :

1. pot fi agenţii efectori ai maladiei (anemia hemoliticã autoimunã)

2. alteori, dupã lezarea unor ţesuturi (nervos, cardiac) se sintetizeazã autoanticorpi care reacţioneazã cu ţesuturile respective;

3. autoanticorpii pot semnifica prezenţa unui agent etiologic, fãrã sã aibã rol în patogenitate şi pot indica originea infecţioasã a maladiei;

4. autoanticorpii se gãsesc uneori, mai ales la vârstnici, în absenţa manifestãrilor patologice. – Specificitatea autoanticorpilor faţã de diferite componente

antigenice: 1. faţã de molecule ale suprafeţei celulare şi au rol patologic(ca de

exemplu, anticorpii anti- receptori de hormoni);2. faţã de ţinte extracelulare (molecule circulante sau ale matricei

extracelulare) şi pot fi agravanţi ai maladiei autoimune; 3. faţã de componente intracelulare

Spectrul de acţiune al bolilor autoimune

Spectrul maladiilor autoimune

Organ sau ţesut afectat

Antigenul

Tiroidita Hashimoto Tiroida Tiroglobulina

Mixedemul primar Tiroida Citoplasma, suprafaţa celulei

Maladia Basedow-graves Tiroida Receptorul pentru TSH alsuprafeţei celulare

Diabetul juvenil Celulele beta insulare Citoplasma celulelor insulare

Unele alergii atopice Sistemul nervosperiferic

Receptorul beta-adrenergic

Myastenia gravis Muşchi striat şicardiac

Receptorul pentruacetilcolină

Sterilitatea masculină Spermatozoid -

Maladia lui addison Celulelecorticosuprarenalei

citoplasma

Menopauza precoce Ovar Citoplasma celuleorproducătoare de steroizi

Anemia hemolitică autoimună Hematii Suprafaţa hematiilor

miozita Muşchiul striat ARN, miozina

Purpura trombocitopenicãidiopaticã

Plachete Suprafaţa plachetelor

Hepatita cronică activă fărăHBs

Ficatul şi muşchiulneted

Celula hepatică, actina

Ciroza biliară primară Ficatul şi muşchiulneted

Piruvat hedidrogenazamitondrială

Poliartrita reumatoidă Membrana sinovială Regiunea Fc a moleculei deIgG

Sindromul Goodpasture Rinichi şi pulmoni Membrana bazalã

LES Distribuţie difuză ADN, ADN-proteine, IgG

Colita ulcerativă Mucoasa colonului Lipopolizaharidul celulelorepiteliale

Sindromul Sjogren Glandele lacrimale şisalivare

Mitocondrii, nuclei

Pemphigus vulgaris Tegumentul Membrana bazalã aepidermei

Cardiomiopatia autoimunã Muşchiul cardiac Miofibrilele şi sarcolemacelulei musculare cardiace

Având în vedere toate aceste considerente s-a ajuns la concluzia că bolile autoimune pot fi mediate de:

1. Autoanticorpi: apar disfuncţii şi semne clinice de boală: AHA (ţinta este reprezentată de suprafaţa hematiilor), myasthenia gravis (receptorii de acetilcolină de la nivelul joncţiunii neuromusculare), hipoadrenocorticismul (boala Addison) în care ţinta este reprezentată de celule ale glandei suprarenale.

2. Complexe imune:– în LES, anticorpii ADN dublu catenar formează complexe solubile

ADNdc– anticorpi, care se scindează î

– în piele producând sensibilitate crescută la lumina UV şi o varietate de semne.

– Sângele este filtrat prin rinichi, complexele imune fiind captate de glomeruli şi vase de sânge, producând glomerulonefrită cu proteinurie.

– Complexele se pot acumula în vasele de sânge producând hemoragii sau în lichidul sinovial producând semne de artrită şi dureri articulare.

3. Anticorpi şi LT: LT sunt una din cele două clase care mediază reacţiile imune. După expunerea la un anumit antigen ele devin programate să detecteze şi să distrugă anumite antigenele proteice respective la un recontact. O dată ce animalul a fost expus unui antigen, el va fi capabil să producă un răspuns mai rapid la o viitoare întâlnire (principiul vaccinării).

Tiroiditele (hipotiroidismul autoimun) par să aibă o etiologie mixtă. Mai multe antigene ţintă au fost identificate, inclusiv tireoglobulina, principalul hormon produs de tiroidă. Autoanticorpii la antigenele din celulele epiteliale ale tiroidei au fost de asemenea detectaţi. Tiroida este invadată de un număr mare de LT, LB şi macrofage, celule care înglobează şi distrug alte tipuri celulare. Au fost identificate LT programate specific pentru tireoglobulină. (115)

4. Boli produse ca urmare a deficienţei sistemului complement: după contactul antigenelor cu anticorpii şi formarea complexelor imune, pot deveni active o serie de enzime serice (sistemul complement), ce are drept rezultat liza celulelor sau este favorizată distrugerea acestora de către fagocite (macrofage). Animalele cu deficienţe ale sistemului complement (activarea prea rapidă a enzimelor) dezvoltă boli autoimune ca LES.

ASPECTE IMUNOLOGICE ÎN BOLILE AUTOIMUNE

sinteza autoanticorpilor circulanţi elaboraţi împotriva unei varietăţi de antigene celulare. Majoritatea acestor boli pot fi diagnosticate pe baza semnelor clinice şi pe baza profilului anticorpilor elaboraţi împotriva antigenelor implicate, care includ ANDds, SM, RNP, Ro, La, Scl-70, Jo-1 si histone.

Apariţia unor celule specifice unor maladii autoimune:– Celulele lupice– ragocitele

Tipuri de autoanticorpi întâlniţi în diferite boli autoimune sistemice

Autoanticorpi Descriere Boala

Anticorpi anti-ADN

-implicaţi în patogeneza inflamaţiilor şi distrucţiilortisulare iniţiate de complexe imune (hipersensibilitatetip III) în LES, exprimate ca nefrite, vasculite şiserozite .

Anticorpi anti-AND dublu catenar

-apar la 70% dintre indivizii cu lupus-specifici pentru LES activ, se corelează cu debutulnefritei lupice-rol în creşterea şi multiplicarea celulelor

Anticorpi anti-AND mono catenar

-apar în alte afecţiuni decât lupus, la cei cu lupus activ,mai ales cu implicare renală şi a SNC.

Anticorpi anti-histone

- apar la 70% dintre indivizii cu lupus- apar în lupusul indus medicamentos- apar la mulţi pacienţi cu lupus şi sunt îndreptaţiîmpotriva unei proteine ataşată de AND;-prezintă un interes particular deoarece se găsesc însângele unor indivizi cu titruri mari de ANA produse deingerarea anumitor medicamente

Anticorpi anti -SM (Smith)

- alcatuiţi din ARNnuclear şi câtevapolipepide

-prezenti la aproximativ 30%dintre pacienţii cu LES; -SM esteun marker specific pentru LES;- sunt foarte rari în alte boliautoimune şi la indivizii normali;-se asociază cu frecvenţacrescută a complicaţiilor renaleşi ale SNC

Anticorpi anti-RNP (ribonucleoproteine)

alcatuiţi din ARN şi altecomponente proteice,strâns asociat cu antigenulSM

-titruri crescute apar în bolile mixte aleţesutului conjunctiv, asociate cu o boalăbenignă;-titruri scăzute, împreună cu alţiautoanticorpi apar în scleroza sistemicăprogresivă, sindrom Sjögren şi poliartritareumatoidă-prezenţa lor în serul indivizilor cu LESeste de regulă asociat cu o incidenţaredusă a afectării renale şi cu evoluţiaunei afecţiuni benigne.-apar în lupus şi alte afecţiuni. Anumiţiindivizi (femei) prezintă simptome carenu ne orientează spre lupus sau altă boalăinflamatorie a ţesutului conjunctiv, cispre o combinaţie de boli.

Anticorpi anti-Ro (SS-A)

complex format dinproteine şi ARN

-apar la aproximativ 60% din indivizii cusindrom Sjogren şi 35% din cei cu LES(ANA negativi);-indivizii LES cu anticorpi anti-Ro(negativ La/SSB) sunt predispuşi lanefrită-apare la unii pacienţi cu lupus, în specialla cei cu o anumită sensibilitate la soare.

Anticorpi anti-La (SS-B)

complex format dinproteine şi ARN

-apar la aproximativ 60% din indivizii cusindrom Sjogren şi 15% din cei cu LES.

Anticorpi anti-Scl-70

o enzima nucleară topoizomeraza 1

- apare la 20-30% dintre pacientii cusclerodermie pezinta şi foarte rar în alteafecţiuni;-apar de regula în tipul difuz desclerodermie

Antigenul Jo-1 enzima celularăhistidi1-ARNtsintetaza.

-apare la aproximativ 30% dintre pacienţiicu polimiozită (PM) şi 10% dintre pacienţiicu dermatomiozită (DM);-apar foarte rar la indivizii normali sau înalte afecţiuni, exceptând indivizii curecăderi de PM-DM-asociaţi cu o incidenţă crescută a bolilorpulmonare interstiţiale

Anticorpii anti-PM-1

-apar în polimiozită

Anticorpii anti-centromere

-apar în altă formă de sclerodermie (tipullocalizat de sclerodermie sau sindromulCREST.

Factorul reumatoid

-70% dintre pacienţiicu artritãreumatoidã

-apare frecvent în sângele pacienţilor cuartrită reumatoidă, o afecţiune care seconfundă cu lupusul, la care apare înproporţie de 20% , precum şi în alteafecţiuni

EPIDEMIOLOGIA BOLILOR AUTOIMUNE

maladiile autoimune afectează apropate toate speciile de animale şi omul, cu particularităţi de specie;

unele rase sunt mai predispuse ca altele la apariţia acestor boli, având în vedere fondul genetic şi influenţa factorilor de mediu;

bolile sunt mai frecvente la femele decât la masculi (influenţa hormonală), iar în ceea ce priveşte vârsta depinde de fiecare boală în parte;

cu cât rasele sunt mai selecţionate, cu atît sunt mai predispuse la apariţia acestor maladii.

Bolile autoimune se împart în :

Boli autoimune organospecifice în care distrucţia locală, inflamaţia sau disfuncţia sunt produse de autoanticorpi şi de reacţii mediate celular împotriva unui antigen ţintă localizat în celule specializate, ţesuturi sau organe: anemia hemolitică autoimună (autoanticorpi eritrocitari), tiroidita Hashimoto (autoanticorpi tiroidieni şi LT autoreactive), myasthenia gravis (autoanticorpi receptori acetilcolinaă), tipul I diabet insulino-dependent (autoanticorpi şi LT autoreactive împotriva celulelor beta din pancreas).

Boli autoimune sistemice în care disfuncţiile tisulare şi inflamaţia apar în mai multe locuri din organe şi sunt iniţiate, de regulă, de complexe imune autologe circulante. Aceste complexe imune sunt formate ca răspuns al autoanticorpilor la antigene celulare solubile ubicvitare cu origine nucleară şi mai putin citoplasmatică.

Principalele boli autoimune sistemice la om şi animale

Artrita reumatoidă boală sistemică inflamatorie cronică caracterizată depoliartrite (inflamaţia simultană a mai multor articulaţii)care pot duce la distrugerea articulatiilor si deformare;

Lupusul eritematos boală inflamatorie ce implică mai multe organe (pielea,articulaţiile, rinichii);

Dermatomiozita disfuncţii inflamatorii primare ale musculaturii striate,cu implicarea pielii (dermatomiozita) şi a organelorinterne (inima, plamani);

Febra reumatismală un proces inflamator cu evoluţie acută sau cronică, cuafectarea în princial a ţesuturilor articulare şiperiarticulare dar şi cu implicarea altor ţesuturi, maifrecvent cel cardiac

Amiloidoza Distribuţia tisulară a depozitelor de amiloid

Sindromul Sjogren (SS) caracterizat de sindromul de gură/ochi uscaţi (datorităinfiltraţiei limfocitare a glandelor salivare lacrimale),poliartrite ;ca boala primară sau secundară asociată RA sau SLE;

LUPUSUL ERITEMATOS

1. Lupusul eritematos sistemic sau diseminat – caracterizat prin 4 manifestări : cutanate, renale, sinoviale şi serozite.

La câini sunt mai bine exprimate leziunile de poliartrită şi dermatită

2. Lupusul eritematos discoid este o formă benignă de lupus şi este o dermatită autoimună localizată la nivelul feţei. Este mai frecventă la cai şi câinii din rasa Ciobănesc german, Collie, Brittany Spaniel, Shetland Ciobănesc, Siberian Husky şi German Shorthaired Pointer, mai mult de 60% dintre animalele afectate fiind femele.

3. Paniculita lupică apare la câine şi se caracterizează prin apariţia de noduli bine circumscrişi, iar epidermul şi dermul prezintă leziuni caracteristice pentru lupus: dermatita joncţională, cu degenerare hidropică a statului bazal al epidermului, incontinenţă pigmentară, îngroşarea membranei bazale prin depuneri de complexe imune şi scleroză dermică

4. Lupusul indus de medicamente este produs de anumite medicamente care duc la apariţia unui sindrom lupus-like similar LES, care afectează fie rinichii, fie SNC. Printre medicamentele incriminate se numără Enbrel, Remicade, Celebrex, beta-blocante, peniciline, tetracicline, dilantin, contraceptivele orale şi diverse vaccinuri. Se presupune că este o reacţie de hipersensibilitate care dispare la încetarea administrării medicamentului. – La pisici se descrie o dermatită asemănătoare celei din

lupus cu macule eritematoase, plăci, ulceraţii şi depigmenatre, localizată pe faţă şi urechi şi adesea genralizată. Apare ca răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi

5. Lupusul neonatal este cea mai timpurie formă de lupus şi este de regulă temporar. Este rar şi de cele mai multe ori nu necesită tratament dispărând spontan în câteva săptămâni, fără sechele

Lupus eritematos sistemic.

Dermatită acută; leziuni de grataj

Celule lupice (LE). Neutrofil cu nucleul împins la periferie şi o masă amorfă, fagocitată.

Lupus eritematos sistemic.Dermatită seboreică cronică. Depilaţia pavilionului urechii

Lupusul eritematos discoid este o formă benignă de lupus şi este o dermatită autoimună localizată la nivelul

feţei

Paniculita lupică apare la câine şi se caracterizează prin apariţia de noduli bine circumscrişi, iar epidermul şi dermul prezintă leziuni

caracteristice pentru lupus: dermatita joncţională, cu degenerare hidropică a stratului bazal al epidermului,depigmentare, îngroşarea

membranei bazale prin depuneri de complexe imune şi scleroză dermică

Diagnosticul LES este foarte greu de stabilit cu certitudine. Citologic - prezenţa celulelor LE (lupice) sau clone Hargreaves (70-

90% din cazuri)– polimorfonucleare care au fagocitat nuclei alteraţi ai altor

polimorfonucleare. Aceşti nuclei se prezintă sub forma unor mase amorfe palid-liliachii (corpi hematoxilinici).

Serologic 1. ANA testul realizat pe probe de ser (titrul ANA dă indicaţii

asupra severităţii bolii, însă nu toate testele ANA pozitive indică prezenţa bolilor autoimune, mai ales când titrul este scăzut)– După screening ANA pozitiv, testele mai specifice pentru LES includ

detecţia autoanticorpilor ADN dc şi antigen Smith:– ANA reacţioneazã cu toate tipurile de nuclei, indiferent de origine,

dar reacţioneazã şi cu antigenele nucleare ale gazdei şi de aceea sunt consideraţi autoanticorpi.

– Lupus Screen testul detectează simultan, AAC asociaţi SLE cu semnificaţie clinică: anticorpi anti-ADNdc, anti-histone, anti-Sm, anti-RNP, anti-SS-A/Ro şi anti-SS-B/La.

– Câinii cu lupus discoid dau rezultate ANA negative

– 2. ELISA - utilizează antigene purificate (ADNdc, histone, Sm, RNP, SS-A/Ro şi SS-B/La) fixate pe substrat solid pentru detectarea autoanticorpilor din ser prin metoda indirectă.

Prezintă avantaje faţă de imunofluorescenţă, fiind mai sensibilă, mai specifică şi mai rapidă. Antigenul ADNdc folosit este purificat prin modificarea imunoafinităţii adsorbţiei folosind Ig umane specifice de antigen mobilizate.

– 3. Farr testul (dozarea cantitativă a ADN)- ADN marcat radioactiv (cu C14 sau cu I125) sunt incubate cu serul bolnavului. Complexele formate de aceste substrate cu anticorpi specifici sunt separate, iar măsurarea radioactivităţii evaluează concentraţia anticorpilor respectivi.

4. Hemaglutinarea evidenţiază anticorpii anti-antigene nucleare solubile noncromatiniene (antigen Sm).– anticorpi foarte specifici pentru LES, dar incidenţa lor nu depăşeşte

30% din cazuri.

Tratamentul - se administrează produse care :

- să diminueze producerea de anticorpi

- şi combată procesele inflamatorii (corticosteroizi, medicamente imunosupresive).

- plasmafareză, procedeu ce duce la îndepărtarea din ser a unor componente şi a complexelor imune, considerate ca principal factor lezant.

POLIARTRITA EROZIVĂ (REUMATOIDĂ)

primele descrieri ale semnelor clinice de artrită reumatoidă la om se presupune că au apărut în 1676. Prima recunoaştere ca entitate distinctă a fost publicată în 1800, iar termenul de artrită reumatoidă a fost introdus în 1859 de Sir Alfred Baring Garrod.

Clinic se manifestă ca o artrită acută la nivelul articulaţiilor diartrodiale.

Modificările articulaţiilor sunt asemănătoare la om şi câine.

modificările articulare apar prima dată în ţesutul sinovial (congestia membranei sinoviale şi pierderea luciului cartilajului articular

cartilajul articular, osul subcondral, ligamentele şi tendoanele sunt afectate secundar.

- în stadii tardive capsula articulară se îngroaşă şi pierderea cartilajului articular este evidentă, la periferia articulaţiei, la interfaţa cartilaj articular-ţesut sinovial sau chiar în regiunile centrale. Leziunile proliferative constau într-un exces de ţesut conjunctiv, vase de sânge, macrofage şi celule mezenchimale cu funţii de sinteză şi fagocitoză.

Ţesutului sinovial de natură proliferativă devine organizat într-un corp comun invaziv care are capacitatea de a distruge cartilajul articular, subcondral şi tendoanele articulaţiei afectate. Proteazele, enzimele şi alte substanţe sunt produse de ţesutul invaziv şi sunt direct responsabile de distrugerea articulaţiei.

Leziunile nearticulare constau din vasculită cu localizări viscerale şi tisulare diverse, precum şi miocardită, serozită şi chiar leziuni de neuropatie periferică.

Diagnosticul pozitiv clinic- artrite acute.

- diferenţierea de alte artrite septice, se face prin examen bacteriologic

Examenul histopatologic care poate releva infiltraţii focale cu limfocite, plasmocite şi macrofage.

Testele imunologice: dozarea complexelor imune, detectarea factorului reumatoid

1. Reacţii de aglutinare in vitro : - a unor particule (latex ) învelite cu IgG.

- a unor eritrocite de oaie (testul Waaler-Rose).

Factorul reumatoid de tip IgG pot fi detectaţi prin aglutinarea unor eritrocite Rh+, "sensibilizate" prin incubarea lor cu serul bolnavului şi puse în contact cu un antiser anti-D.

FR pot fi prezenţi şi în alte boli imune sau infecţioase (lepră, tuberculoză, leishmanioză) sau pot fi induşi experimental cu antigene bacteriene (streptolizină S) sau cu alte microorganisme. Cele de mai sus sugerează o relaţie cauzală între PR şi o stimulare imună cronică produsă la rândul ei de o presiune antigenică de lungă durată.

Se precizează că 60-75% din câini cu artrtită reumatoidă reacţionează pozitiv cu titruturi mai mari de 1/16;

2. Examenul citologic al lichidului sinovial - prezenţa “ragocitelor”, celule din categoria polinuclearelor, care conţin incluzii intracitoplasmatice, rotunjite de culoare verzuie, asemănătoare boabelor de strugure (Pouchelon-1976, cit.Ghergariu).

Tratamentul : medicaţie antiinflamatorie şi în unele situaţii imunosupresivă: Salicilatul (ar reduce prostaglandinele ), asociat cu doze mici de corticosteroizi,

Corticosteroizii sunt constraindicaţi, datorită accentuării distrucţiilor asupra cartilajului articular.

SINOVITA PLASMOCITARĂ-LIMFOCITARĂ

este o variantă a artritei reumatoide, ce apare la rasele de câini de talie medie şi mare.

predispoziţie pentru articulaţiile genunchiului.

Lichidul sinovial - Limfocitele şi polimorfonuclearele neutrofile

Inspecţia articulaţiei relevă proliferarea gălbuie a membranei sinoviale şi întinderea sau ruptura ligamentelor încrucişate.

Tratamentul constă în administrarea de ciclofosfamide şi azatioprină frecvent utilizate cu glucocorticoizi.

FEBRA REUMATISMALÃ SAU REUMATISMUL ARTICULAR ACUT (RAA)

- proces inflamator cu evoluţie acută sau cronică, cu afectarea în princial a ţesuturilor articulare şi periarticulare dar şi cu implicarea altor ţesuturi, mai frecvent cel cardiac.

La animale boala poare a fi frecventă la miei, câini, porci şi taurine, deşi cazuri de artrită generalizată sunt destul de frecvent semnalate şi la alte animale.

- este singura boală inclusă în categoria bolilor de colagen, la care până în prezent se recunoaşte intervenţia unor agenţi infecţioşi. Streptococcuis suis şi Erysipelothrix insidiosa.

- este provocatã de complexele imune circulante, care se localizeazã în regiunile articulare.

- Anticorpii cu reacţie încrucişatã atacã valvele cardiace, pentru cã antigenele self ale ţesutului cardiac se aseamãnã cu proteina M din structura Streptococcus haemolyticus.

Clinic se manifestã ca o poliartritã febrilã, cu evoluţie favorabilã, singurul risc fiind complicaţiile valvulare cardiace, miocardice sau pericardice.

Testele de laborator cuprind :

Reacţii de aglutinare in vitro a unor particule învelite cu IgG. Aceste particule pot fi bentonită sau latex, pentru detectarea anticorpilor anti-streptolizinã O – testul ASLO. (49)

Tratamentul se bazează pe medicaţie antiinflamatorie şi în unele situaţii imunosupresivă. Salicilatul, asociat cu doze mici de corticosteroizi, poate avea un efect benefic.

Rheumatic Fever: Valvulitis

Rheumatic Fever: Mitral Stenosis

Rheumatic Fever: Cross Reactive Antibody

Recognises Myocardium

DERMATOMIOZITA

- este o imunopatie ereditară, cunoscută la om şi câine. - rasele sensibile sunt Collie şi Shetland. - se caracterizează prin leziuni evidente la nivelul pielii şi

ceva mai şterse şi mai târziu la nivelul musculaturii. - evoluţia bolii este corelată cu creşterea IgG serice şi a

complexelor imune circulante. Intensitatea leziunilor se reduce o dată cu scăderea Ig şi a complexelor în sânge.

Dermatita apare, mai întâi, în regiunea facială şi progresează apoi pe trunchi şi membre, fiind mai accentuată la nivelul proeminenţelor osoase.

- leziunile au un caracter eritematos, apoi veziculos şi pustulos. În urma spargerii veziculelor se produceL crustizarea. Leziunile mai vechi se caracterizează prin alopecie şi modificări de pigmentaţie şi se localizează cu predilecţie la baza nasului şi în jurul ochilor.

caracter ciclic şi în decurs de un an este posibilă vindecarea spontană.

Leziunile musculare succed totdeauna celor cutanate - se localizează la muşchii maseteri şi temporali şi se

manifestă prin atrofia acestora

Consecutiv extinderii şi agravării leziunilor musculare, se pot produce dilataţia le esofagului, ajungând la megaesofag, care pot favoriza bronhopneumoniile ab ingestis

la nici unul din cazuri nu s-a evidenţiat glomerulonefrită.

SINDROMUL SJÖGREN

- autoimunapatie poliglandulară diagnosticată la om şi câine, care se compune din cel puţin trei afecţiuni: keratoconjunctivitis sicca, xerostomia şi artrita reumatoidă, la care se mai pot asocia leziuni de LES, polimiozită, glomerulonefrită şi tiroidită autoimună.

- xerostomie - diminuarea secreţiei salivare şi uscăciunea mucoasei bucale (apar gingivite, carii dentare, o sete continuă) care se extind şi asupra mucoase nazale.

- asocierea dintre keratoconjunctivitis sicca, xerostomia şi uscăciunea mucoasei nazale se întâlneşte în 10-30% din cazuri.

- anticorpii evidenţiaţi în acest sindrom sunt de o mare diversitate anticelulă epitelială din membrana nictitantă, antiglandă lacrimală, antiglamde salivare, antiţesut pancreatic, antinuceari şi FR.

ANA apar în 41% din cazuri, iar FR la 34%. La marea majoriotate a animalelor bolnave (90%) apare hipergamaglobulinemie.

BOLILE AUTOIMUNE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Scleroza multiplă este o disfuncţie a SNC (creier şi măduva spinării) carese caracterizează prin scăderea funcţiei nervoasedatorită pierderilor de mielină şi disfuncţi axonalesecundare.

Myasthenia gravis este o dereglare a transmiterii neuromusculare ducând laapariţia unei slăbiciuni fluctuante şi a oboselii.Slăbiciunea este cauzată de atc circulanţi care blochezăreceptorii pentru acetilcolină şi joncţiunileneuromusculare.

Sindromul Opsoclonus Myoclonus

este o boală neurologică care apare carezultat al ataculuiautoimun asupra SNC. Simptomele includ opsoclonus,myoclonus, ataxia, intention tremor, dysphasia,dysarthria, mutism, hypotonia, lethargy, irritability ormalaise. Aproape la jumătate din pacienţi boala evolueazăîn asociere cu neuroblastoma.

Encefalita câinilor Mops

inflamaţia generalizată şi necroza a meningelui şicreierului

Encefalita alergică -simptome de encefalomielită, posibil şi cuparalizie. Leziunile constau în prezenţa focarelorde vasculită, infiltraţii cu celule mononucleare,demielinizări perivasculare şi leziuni la nivelulaxonilor.

Coonhound paralysis polineurită, manifestată prn paralizia flascăascendentă

Meningita tratabilă cu steroizi

arterită primară a vaselor meningeale

MYASTENIA GRAVIS

- este o autoimunopatie neuromusculară, identificată la om, câine, rar la capre şi pisică şi care constă într-o slăbire progresivă a musculaturii scheletice, ca urmare a unei defecţiuni în transmiterea comenzii nervoase muşchilor striaţi.

- predispoziţie de rasă : Terrier Jack Russell, Foxterrier şi Spaniel Springer - există un deficit genetic care se exprimă printr-un număr redus de receptori pentru acetilcolină, la nivelul joncţiunilor neuromusculare

Clinic : slăbiciune musculară, accentuată la eforturi medii, însoţită, la câini, de megaesofag.

Imunologic : anticorpi anti-receptor de acetilcolinã, prezenţi pe membrana celulei musculare la nivelul plãcii motorii, care face legătura între neuroni şi fibra muscularã (85-90% din pacienţii cu myasthenia gravis generalizatã şi la 50-60% dintre cei cu maladia limitatã la musculatura ocularã)

- sunt absenţi la indivizii sãnãtoşi.

- serul de la miastenicii negativi pentru anticorpii anti-receptor de acetilcolinã poate sã transfere maladia la animale de experienţã, sugerând cã maladia poate fi produsã de anticorpi faţã de o altã proteinã.

- La câine, myastenia are o tendinţă de autolimitare şi o evoluţie mai puţin gravă decât la om, cu toate că există mai multe şanse de a se complica cu megaesofag, miozită şi miocardită.

Diagnosticul este relativ uşor de stabilit pe baza slăbiciunii musculare şi a redresării spectaculoase a acesteia prin administrarea de anticolinesteraze cu efect rapid, cum este cazul tensilonului (clorurii de edrofonium)

evidenţierea anticorpilor anti-acetilcolină

Tratamentul : administrarea unei medicaţii anticolinesterazice (piridostigmina şi neostigmina)

La câine, se preferă tratamentul cu piridostigmină şi prednisolon.

pentru prevenirea pneumoniei de aspiraţie, este important ca animalele să fie hrănite din vase situate la înălţime şi încurajaţi să rămână în această poziţie 10 minute după ce a mâncat.

în cazuri severe este necesar tratamentul cu corticosteroizii.

Un număr de animale cu Myastenia gravis dobândită prezintă remisii ale bolii. Este foarte importantă monitorizarea anticorpilor anti-receptori colinesterază înainte de tratament şi la intervale regulate în timpul tratament.

BOLILE AUTOIMUNE ALE GLANDELOR ENDOCRINE

Diabetul zaharat tip 1 este rezultatul atacului autoimun asupra celulelor

insulare din pancreas.

Tiroidita Hashimoto este o formă comună de hipotiroidism caracterizată

prin inflamaţia iniţială a tiroidei şi apoi disfuncţia.

Există o serie de atc caracteristici (antitireoglobulină).

Hipoadrenocorticismul

(boala Addison)

ţesutul glandular este infiltrat cu limfocite, iar în ser se

gãsesc autoanticorpi specifici faţã de antigene din

citoplasma celulelor corticosuprarenalelor, cu

specificitate de organ

TIROIDITA HASHIMOTO

distrucţia glandei tiroide datorită unui proces autoimun mediat umoral şi celular

mai frecventă la rasele Doberman Pinschers, Beagles, Golden Retrievers şi Akitas.

apar autoanticorpi cu diferite specificitãţi: anticorpi antitireoglobulină

anticorpi anti-celule tiroidiene

anticorpi anti-TSH (inhibă regenerarea foliculilor)

anticorpi antimicrosomiali (constituienţi intracelulari ai veziculei de exocitozã a celulei tiroidiene, în care se matureazã hormonul tiroidian. Veziculele de exocitozã transportã tiroglobulina spre suprafaţa apicalã a celulei şi o elibereazã prin fuziunea cu membrana polului apical. Microsomii tiroidieni se exprimã şi pe membrana laterobazalã a celulei, când vezicula de exocitozã fuzioneazã greşit cu aceastã zonã. Astfel, hormonul devine accesibil sistemului imunitar)

anticoloidali

- Acţionează LT care infiltreazã ţesutul glandular

– definitorie pentru aceastã maladie este înlocuirea ţesutului tiroidian, cu ţesut limfoid.

In vivo, autoanticorpii se fixeazã pe ţesutul tiroidian, produc inflamaţia cronicã a tiroidei şi creşterea în volum (guşa), celulele foliculare tiroidiene se lizeazã. Consecinţa este deficitul tiroidian (hipotiroidia), proporţional cu volumul tisular pierdut.

Hipotiroidismul poate fi singura manifestare a bolii sau poate fi componenta clinică sau subclinică a altor maladii autoimune ca LES, poliartrita idiopatică, meningita mediată imun (periarterita nodosa), panendocrinopatii şi artrita reumatoidă

Clinic se observă creşterea în volum a glandei, dar lipseşte sinteza hormonilor (guşã uscatã).

Diagnosticul :– detectarea anticorpilor anti-tiroglobulinã cu titru de pânã la 1/2500 prin

reacţia de precipitare dintre serul pacienţilor şi mojaratul de ţesut tiroidian.

– verificarea funcţiei tiroidiene este posibilă pe baza reacţiei cu izotopi radiactivi faţă de T3 şi T4, de evidenţiere a hormonului stimulator a tiroidiei prin titrarea T4 înainte şi după inocularea factorului stimunlator.

– detectarea anticorpii antimicrozomali şi anticoloid prin ELISA– detecrarea autoantigenele tiroidiene prin imunofluorescenţă indirectă– anticorpii antimicrozomali, antitiroglobulină pot fi evidenţiaiţi şi prin

hemaglutinare pasivă cu eritrocite tanate. – Examenul histologic – infltraţia limfocitară urmată de afluxul macrofagelor şi de apariţia

fenomenelor de degradare tisulară constând în atrofie acinară şi dezintegrarea celulelor foliculare.

– pot apare celule de neoformaţie mari, eozinofile, situate în epiteliul folicular-numite şi celule Hurthle.

La pisică hipertiroidim ca în boala Grave la om (simptomul de exoftalmie lipseşte)

– anticorpi faţă de peroxidaza tiroidiană– La 10% se evidenţiază AN– La 33% se observă infiltraţie limfocitară

BOLILE AUTOIMUNE ALE PIELII

Pemphigus o boală autoimună care produce pustule şi inflmaţii alepielii şi membranelor mucoase.

Pemphigoid bullos prezenţa unor bule mari subepidermice, la niveluljoncţiunilor muco-cutanate şi pe mucoasa bucală,succedate de eroziuni

Alopecia areata o alopecie sub formă de zone rotunde depilate, fărănici o reacţie inflamatorie

Dermatita lineară cu IgA

dermatită herpetiformă ce apare ca rezultat aldepunerii unui strat subţire linear de IgA la nivelulmembarnei bazale a pielii

Psoriazisul este o boală a pielii în care multiplicarea rapidă aceluleor pielii produce prurit şi pete inflamate pe piele

PEMPHIGUS

Pemphigus folliaceus

– cea mai frecventă boală la câinii din rasele Akitas, Chow Chow, Dachshund, Bearded collies, Doberman pinscher, Schipperke, Finnish Spitz şi Newfoundland, mai rară la pisici şi cai.

– se manifestă rar la nivelul cavităţii bucale şi a joncţiunii mucocutanate.

– Pustulele au un caracter temporar.

– Clinic : eritem, cruste, căderea părului debutează pe faţă, urechi şi adesea se extinde la membre,

periniţe plantare şi zona inghinală caracter pruriginos , favorizând apariţia ulcerelor şi a eroziunilor

grave ale pielii. boala este rezultatul acţiunii autoanticorpilor asupra membranei

celulare a celulelor epiteliale, acestea devenind rotunde şi separate, în loc să formeze un strat compact.

Pemfigusul eritematos- sindrom Senear-Uscher– Clinic ca pemfigusul foliaceu

frecvent localizat la nivelul nasului.

Lumina UV agravează această formă şi poate duce la un diagnostic greşit de dermatită nazală solară (nas de Collie).

considerată o formă benignă de pemphigus foliaceus.

vezicule şi ulcere pot fi găsite în cavitatea orală, la nivelul joncţiunii muco-cutanate, la axilă şi zona ingvinală.

Diferenţierea este posibilă numai prin biopsie. Evaluarea veziculelor este esenţială pentru diagnostic şi, datorită ruperii lor imediat după formare, câinele trebuie spitalizat şi examinat la fiecare două ore, până la realizarea biopsiei.

Pemphigus vulgaris– cea mai gravă formă de boală, producându-se leziuni

buloase de-a lungul joncţiunii muco-cutanate (zona de trecere dintre "pielea normală" şi "cea specializată") a cavităţii bucale, anusului, prepuţului, nasului şi vulvei.

– Alte zone cutanate sunt rar implicate deoarece epiderma la animale este relativ subţire comparativ cu cea umană, bulele se sparg rapid şi apar eroziuni. Bulele apar ca urmare a acantolizei suprabazilare.

– Cavitatea bucală este în mod constant afectată. Complicaţiile secundare sunt mai frecvente în pemphigus vulgaris decât în alte forme de pemphigus şi pot fi foarte severe. Dacă nu sunt tratate boala este adesea fatală.

Pemphigus vegetans– o formă mai puţin severă de pemphigus vulgaris -

vegetaţii care pot ulcera. Comparativ, leziunile din pemfigus vegetans sunt groase, neregulate, proliferate în leziuni vegetative, marcate de infiltraţie şi ulcere.

Pemphigusul neoplastic care evoluează cu un proces malign preexistent.

– Leziuni foarte dureroase apar la nivelul cavităţii bucale, buzelor şi esofagului. Uneori, tumora nu este malignă, iar îndepărtarea tumorii duce la remisia pemphigusului.

– Sunt multe boli asemănătoare pemphigus-ului. Erupţiile cutanate datorate consumului de medicamente sunt cele mai asemănătoare, dar LES, lupusul discoid şi cancerele de piele pot fi adesea confundate cu pemphigus-ul.

Diagnosticul– biopsiilor cutanate - autoanticorpii anti-proteine din lamina bazală

(reacţionează cu cimentul intracelular, produc separarea straturilor celulare cornificate de cele necornificate).

– pot fi observaţi în secţiuni imunohistopatologice. – Absenţa leziunilor la nivelul cavităţii bucale, natura crustoasă a

leziunilor cutanate, diferenţiază pemphigus foliaceus de pemphigus vulgaris.

– imunofluorescenţă s-au pus în evidenţă IgG şi C3 atât în epiteliul mucoasei bucale cât şi la nivelul joncţiunii dintre epiteliu şi ţesutul conjunctiv subcutan, la acest nivel fiind relevaţi IgM şi C3.

– Ttratamentul Glucocorticoizi Medicamentele imunosupresoare (ciclofosfamidele sau azatioprina)

utilizate în combinaţie cu glucocorticoizii Sărurile de aur prednison (corticosteroid) pentru controlul simptomelor cutanate în

pemphigus foliaceous şi al ulceraţiilor pielii în jurul membranelor mucoase (pielea mai "specializată").

PEMPHIGOID BULLOS

– prezenţa unor bule mari subepidermice, la nivelul joncţiunilor muco-cutanate şi pe mucoasa bucală, succedate de eroziuni.

– evoluează la câini, mai ales din rasele Collies şi Doberman Pinschers– apare datorită elaborării de autoanticorpi împotriva stratului omogen

central al membranei bazale, conflictul imunologic de la acest nivel fiind finalizat cu disoluţia membranei bazale şi desprinderea cheratinocitelor bazale, cu formarea de bule subepidermice.

– Autoanticorpii aparţin claselor IgA (2/3 din cazuri), IgG (50% din cazuri) şi IgM (1/3 din cazuri),

– Acţiunea autoanticorpilor este completată de cea a fracţiunii C3 a complementului

Clinic, - erupţii veziculo-buloase, apoi ulcerative şi crustoase, pe faţă, urechi, regiunea ingvinală, axilară, abdominală-ventrală, perineală, pe membre. Eroziunile mucoasei bucale şi ale joncţiunii muco-cutanate bucale se întâlnesc la 80% din cazuri. Poate fi afectată şi joncţiunea muco-cutanată anală

Leziunile buloase sunt subepidermale şi pot fi pline de eozinofile, dar nu apare acantoliza. Bulele au un caracter tranzitoriu, se sparg rapid şi dacă bula nu este surprinsă de la început, la examenul histologic se constată lipsa epidermului, incontinenţă pigmentară, cu apariţia de melanofage în jurul vaselor dermice

Diagnosticul– efectuarea de frotiuri directe (testul

Tzanck) în care nu apar cheratinocite acantolitice, caracteristice pentru pemphigus.

– La imunofluorescenţa directă (cu anti-Ig specifice sau cu ser conjugat total) se evidenţiază un depozit continuu de imunoglobuline la joncţiunea dermo-epidermică, comparativ cu cel din lupus în care este granular şi discontinuu.

ALOPECIA AREATA– alopecie sub formă de

zone rotunde depilate, fără nici o reacţie inflamatorie.

– Speciile afectate sunt omul, câinele pisica şi bovinele. I se atribuie o etiopatogenie autoimună pe baza a două argumente: Asocierea căderii

părului cu infiltraţia limfocitară şi prezenţa IgG , IgM şi C3, evidenţiate prin imunofluorescenţă la nivelul foliculilor piloşi

Efectul terapeutic al corticosteroizilor în tratamentul bolii.

DERMATOZA LINEARĂ CU IgA

– dermatită herpetiformă descrisă la câini din rasele Beagle şi Teckel, ca rezultat al depunerii unui strat subţire linear de IgA la nivelul membarnei bazale a pielii.

– Leziunea cutanată se caracterizează prin formarea de papule şi pustule asemănătoare cu cele de piodermită, după cum şi a unor vezicule mai mici subepidermice, care conţin eozinofile. Unele cazuri sunt intens pruriginoase.

– Tratamnentul a dat rezultate cu preparatul Diapson.

PSORIAZISUL

– boală de piele cu etiologie complexă, insuficient delimitată, întâlnită la om, maimuţă, cal şi câine.

– implicarea LT stimulate de exotoxina streptococilor beta hemolitici.

– Caracterul cronic, persistent şi rebel la tratament a leziunilor se atribuie interacţiunii celulelor T cu proteina streptococică şi cu un epitop criptic al unor keratinocite activate de citokine

– Leziunea cutanată constă în eritem, însoţit de formarea de scuame şi cruste. Localizările prevalente sunt pe faţă, gât, membre şi spinare. Uneori pot apare microabcese în care se găsesc polimorfonucleare neutrofile şi LT CD 4+, în derm şi CD8+ în epiderm. Se admite ipotetic că factorul declanşator al bolii sunt LTc. Citokinele produse de ele au un efect mitogen direct asupra keratocinelor, acăror multiplicare în exces imprimă caracterul scuamos caracteristic.

BOLILE AUTOIMUNE OCULARE

keratoconjunctivitis sicca autoimunopatie predominant oculară, în care autoantigenul

este reprezentat de epiteliul membranei nictitante şin

eventual faţă de glanda lacrimală

Sindromul Vogt-

Koyanagi-Harada (VKH)

depigmentare şi, simultan o boală oculară.

Nevrita optică inflamaţia nervului optic urmată de pierderea totală sau

parţială a vederii.

Uveitele autoimune un grup de afecţiuni care pot cuprinde irisul, corpii ciliari şi

coroida. Leziunile inflamatorii pot fi independente sau pot

apare în asociere cu alte boli cu substrat imunologic

KERATOCONJUNCTIVITIS SICCA (CIKS) - ultima denumire pentru pannus. – autoantigenul este reprezentat de epiteliul membranei nictitante şin

eventual faţă de glanda lacrimală – foarte frecventă la câini cu predispoziţie genetică din rasa Bulldog

englez, West Highland (Westy), Ciobănesc german, Greyhounds, Cocker Spaniels, Lasha Apso, pechiezul, mopsul şi Siberian huskies

– poate fi deteminată de un răspuns imun la modificările produse de radiaţiile UV

– reducerea sensibilă a secreţiei lacrimale care atrage după sine uscăciunea corneei. Această boală debutează la marginea externă a corneei, cu infiltrarea vaselor de sânge şi cu pigmentarea corneei. Pe măsură ce boala progresează se răspândeşte dincolo de cornee la unghiul nazal al ochiului, putând produce orbirea. A treia pleoapă (membrana nictitantă) devine îngroşată şi depigmentată, vederea fiind şi mai greoaie. Dacă boala apare la animale mai mici de 2 ani, are tendinţa să se agraveze pe măsură ce evoluează. Dacă apare la animale de 4-5 ani, de obicei este mai puţin severă.

Diagnostic - testul lacrimal Schirmer Tratamentul - cu picături oculare cu ciclosporine (inhibă selectiv

afecţiunile mediate de LT). – administrarea parenterală de corticosteroizi în ţesuturile limitrofe

ochiului.

SINDROMUL VOGT-KOYANAGI-HARADA (VKH)

– extrem de rar întâlnită, are o posibilă origine autoimună, ducând la depigmentare şi, simultan la o boală oculară. Pigmentul negru de la nivelul nasului, buzelor, pleopelor, periniţelor plantare şi anusului se decolorează devenind alb sau roz şi apare uveita.

– afecţiune oculară autoimună cunoscută la om şi câine - uveită anterioară sau posterioară, combinată cu polioză şi vitiligo.

– Diagnosticată pentru prima dată în Japonia la rasa Akita Inu a fost semnalaltă mai târziu la multe rase ca: Samoyed, Saint-Bernard, Husky Sibrerian, Ciobănescul australian, Shetland, Retriever auriu, Setter irlandez.

– producţia de anticorpi şi de LTc faţă de melanocite.

Clinic :una acută - orbire bruscă şi una cronică.

– Primele leziuni pot varia de la o panuveită severă la una bianterioară bilaterală, dezlipiri de retină glaucom.

Caracteristice sunt depigmentările, ce afectează ţesuturile oculare (irisul şi retina), se extind la nivelul pielii din jurul ochilor şi cuprind apoi toată regiunea feţei ca în unele cazuri să se generalizeze.

Zonele cele mai frecvent afectate de vitiligo sunt pleoapele, nasul, buzele, scrotul şi talpa picioarelor.

Leziunea dominantă este de inflamaţie granulomatoasă. În piele se găsesc macrofage, celule gigante, limfocite şi plasmocite infiltrate la nivelul joncţiunii dermo epidermice. Cantitatea de melanină din celulele epidermice şi din firele de păr este sensibil redusă.

Tratamentul - pierderea pigmentului este de obicei permanentă

– cortocsteroizii determină ameliorări, dar, după încetarea administrării lor, boala înregistrează reveniri.

– Cel mai eficace s-a dovedit prednisonul.

NEVRITA OPTICĂ– inflamaţia nervului optic urmată de pierderea totală sau

parţială a vederii.

– Cauzele majore sunt infecţiile virale şi bacteriene (herpes zoster), bolile (lupus) şi vasculitele.

Simptomele majore sunt pierderea bruscă a vederii (parţială sau completă)

– funcţiile vizuale revin la normal în câteva săptămâni, dar pot să se finalizeze cu pierderea completă şi permanentă a vederii.

Tratamentul sistemic intravenos cu corticosteroizi, previne pierderea compleă a vederii şi întârzie debutul altor simptome de scleroză multiplă. S-a demonstra că administrarea orală de corticosteroizi poate avea urmări mai grave decât la pacienţii netrataţi (admisitratrea orală a steroizilor es recomandă după administrarea intravenoasă).

UVEITELE AUTOIMUNE– un grup de afecţiuni care pot cuprinde irisul, corpii

ciliari şi coroida.

– Injectarea unui animal, întru-un punct îndepărtat de ochi, cu extracte retiniene suplimentate în amestec cu un adjuvant produce o uveită autoimună experimentală (UAE), manifestată cu edem şi o reacţie granulomatoasă compusă iniţial din limfocite T inductoare şi polinucleare, iar ulterior din limfocite citotoxic-supresoare.

– Principiul uveitogen din aceste extracte ar fi o glicoproteină retiniană, denumită proteina S.

TULBURĂRI DE REPRODUCŢIE PE FOND AUTOIMUN

– ţesuturile şi hormonii ce apar în organism în perioada dezvoltării ontogenetice postembrionare nu sunt recunosciute de sistemul imunitar ca self.

– structurile şi compuşii chimici care apar de novo din momentul pubertăţii şi apoi în viaţa sexuală activă sunt de fapt toate non self şi ar declanşa un răspuns autoimun dacă organizarea biologică nu ar fi de aşa natură încât ele să fie înconjurate de ţesuturi care să le separe mecanic de restul structurilor corpului.

– în această situaţie se află ţesutul seminal la masculi, unii hormoni şi fătul în timpul sarcinii.

– dacă accidental se crează o breşă în această armătură separatoare şi celule sau molecule ajung în circulaţie în contact cu organele şi celulele imunoformatoare, acestea vor reacţiona ca faţă de orice non self, elaborând anticorpi sau formând LTc care vor leziona şi deregla activitatea sexuală şi procesul de reproducţie la masculi şi femele.

Dereglări ale apratului mascul- ţesutul spermatic poate ajunge în circulaţie şi în mod accidental,

în urma unei plăgi sau obstrucţii prelungite a canalelor seminifere;– la câinii infectaţi cu Brucella canis leziunea de epididimdită

cronică ce se dezvoltă, favorizează un răspuns imun faţă de antigenele spermatice, în urma fagocitozei lor de către macrofage. Autoanticorpii antispermatici elaboraţi aparţin izotipurilor IgG şi IgA ;

– acţionează prin imobilizarea şi aglutinarea spermatozoizilor ceea ce duce la infertilitate.

Dereglări aparatului genital femel pe fond autoimun se produc în urma unor reacţii imune antihormonale.– la căţele s-a diagnosticat o dermatită autoimună, având o bază

alergică de tip I sau IV, ca urmare a unui răspuns imun faţă de progesteronul sau estrogenul endogen;

– clinic se caracterizază prin prurit, eritem, formarea de papule; reacutizările erau corelate cu estrul sau pseudogstaţia.

– prin inocularea i.d. a hormonului care a declanşat răspunsul autoimun şi hipersensibilitatea, se obţine o reacţie inflamatorie locală.

Dirijarea reproducţiei prin provocarea de reacţii autoimune antihormonale poate fi indusă, fie în scopuri contraceptive, fie pentru obţinerea unui număr mare de produşi

– Câteva exemple de manipulare imunohormonală contraceptivă: abolirea ciclului reproductiv la femele şi atrofia ţesutului testicular epididimal şi prostatic la masculi, ceea ce are semnificaţia unei castrări biologice, se poate obţine la câine prin imunizare cu hormon luteinizant bovin sau ovin care generterază anticorpi capabili să reacţioneze încrucişat cu hormonul luteinizant canin şi să-i neutralizeze activitatea. La femele poate fi provocată prin imunizare contra proteinei majore din zona pellucida a ovarului.