Fenomene electrice ale inimii

Esenţa fenomenelor electrice ale inimii rezultă din faptul că fibrele miocardice sunt celule polarizate, prezentând o diferenţă de potenţial între mediul intra- şi extracelular, variabilă în funcţie de tipul şi starea de activitate a celulei. Această diferenţă de potenţial este o consecinţă a distribuţiei inegale a ionilor de o parte şi de alta a unor membrane cu permeabilitate selectivă, prin activitatea unor proteine funcţionând ca şi sisteme de transport membranar (Figura 1).

Figura 1. Prezentare schematică a structurii membranei celulare, conform modelului în mozaic fluid. Stratul bilipidic membranar este impermeabil pentru moleculele polare, cum sunt unii electroliţi, fiind responsabil de menţinerea unor gradiente importante de concentraţie de o parte şi de alta a membranei. Proteinele transmembranare străbat stratul bilipidic membranar, comportându-se funcţional ca şi canale ionice, pompe sau sisteme de cotransport/contratransport şi permiţând transferul ionic transmembranar.

1

Sisteme de transport membranarCanalele ionice

Canalele ionice sunt structuri proteice care traversează stratul bilipidic membranar, permiţând transferul ionilor pe baza unor gradiente electro-chimice şi generând prin aceasta curenţii ionici. Clasificarea canalelor ionice este destul de heterogenă, luând în considerare mai multe criterii. După tipul ionilor transferaţi, canalele membranare pot fi cationice, atunci când permit transferul ionilor pozitivi (de exemplu canalele de Na+, K+ sau Ca+2) sau anionice când transferă ioni negativi (de exemplu canalele pentru Cl-).

Unele canale sunt selective pentru anumiţi ioni, în timp ce altele sunt neselective permiţând, în funcţie de condiţii, transferul mai multor tipuri de ioni.

Curenţii ionici realizaţi prin canalele membranare se clasifică în funcţie de efectul lor asupra potenţialului membranar; curenţii care tind să reducă electronegativitatea intracelulară se numesc depolarizanţi (curenţii cationici spre interior cum ar fi de exemplu cei de Na+ sau Ca+2), în timp ce curenţii care tind să accentueze electronegativitatea intracelulară se numesc repolarizanţi (curenţii cationici spre exterior cum ar fi de exemplu cei de K+).

Stimulii care declanşează activarea canalelor sunt reprezentaţi de modificarea potenţialului membranar (canale voltaj-dependente), modificări mecanice ale membranei sau acţiunea unor substanţe chimice care pot acţiona direct sau ocupând un receptor adiacent canalului. Acţiunea acestor factori produce o modificare conformaţională a proteinelor din structura canalului (fenomenul de gating) care permite transferul ionic transmembranar. Odată deschis canalul poate rămâne în această stare până la închiderea indusă de un alt semnal sau poate fi inactivat chiar în cazul menţinerii stimulului. Canalele inactivate nu se redeschid în general atunci când sunt restimulate până când se refac din inactivare, proces dependent de timp şi de voltaj. Cinetica acestei modificări poate fi rapidă, atunci când ea are loc în aproximativ 1-2 milisecunde sau lentă, atunci modificarea se produce pe parcursul a câtorva sute de milisecunde.

Nomenclatura canalelor, respectiv a curenţilor mediaţi de acestea este destul de complicată şi pe alocuri confuză; unele denumiri sunt date pe considerente istorice (ex.IK1), altele sunt legate de cinetica sau durata activării (ex. IKr, IKs, Ito) sau de substanţe care determină activarea sau inactivarea (ex. IKAch, IKATP). Clonarea acestor canale a adăugat nume şi cifre suplimentare, desemnând atât proteinele canalului cât şi genele implicate în sinteza lor.

Structura canalelor ionice este destul de variată, deși secvenţe de aminoacizi, îndeosebi cele conţinute în porţiunea intramembranară, sunt comune mai multor tipuri de canale, ceea ce sugerează că structura canalelor membranare este rezultatul unui îndelungat proces de evoluţie filogenetică.

2

Prima structură funcţionând efectiv ca un canal de K+ include două helixuri transmembranare unite printr-un lanţ polipeptidic; patru asemenea subunităţii (2 helixuri + lanţ polipeptidic) delimitează porul apos al canalului. Activarea canalului nu este realmente dependentă de voltaj, deşi conductanţa lui scade pe măsură ce membrana se depolarizează (rectificare spre interior), din acest motiv curentul realizat fiind numit IKir (inward rectifier), termen care înlocuieşte denumirea mai veche de IK1. Efluxul de K+

realizând IKir este principalul responsabil de menţinerea potenţialului membranar de repaus în jurul valorii de -90 mV.Tot din familia canalelor de K+ rectificatoare spre interior fac parte şi canalele operate de mediatori cum ar fi cele care mediază curenţii de K+

sensibili la Acetilcolină (IKAch) şi cei sensibil la Adenozină (IKAdo), respectiv canalul de K+ sensibil la ATP (KATP), un canal reglat metabolic, a cărui activare este blocată de nivelurile fiziologice de ATP intracelular şi care se deschide atunci când acesta scade sub o anumită concentraţie critică.Evoluţia filogenetică adaugă celor două helixuri membranare care delimitează porul canalului Kir încă patru astfel de structuri. Unul din aceste helixuri (S4) este bogat în aminoacizi cu sarcini electrice pozitive, funcţionând ca şi senzor de voltaj al canalului. Alte două helixuri membranare (S2 şi S3) au evoluat probabil pentru a proteja senzorul de voltaj S4 de modificări irelevante ale stratului bilipidic. Patru astfel de subunităţi proteice, formate fiecare din şase helixuri transmembranare, formează prototipul familiei canalelor voltaj-dependente.Mai multe canale mediind curenţi, cu cinetică de activare diferită, fac parte din această familie, principalii reprezentanți la nivelul miocardului fiind curentul rapid de sodiu (INa), curentul lent de calciu (ICaL) și curenții de potasiu cu cinetică letă (IKs), rapidă (IKr) sau ultrarapidă (IKur).

Figura 2. Organizarea funcțională a canalelor de potasiu (explicațiile în text)

Funcţionarea canalelor voltaj-dependente a fost explicată pe baza unui model fizic în care dispoziţia unor aminoacizi polari din structura lanţurilor polipeptidice din componenţa canalului formează bariere dinamice de permeabilitate (porţi) influenţând trecerea ionilor. Conform acestui model,

3

canalul de Na+ poate exista în trei stări distincte: închis, deschis şi inactiv, tranzitând din una în cealaltă în funcţie de voltajul membranar.Figura 3. Reprezentare schematică a stărilor prin care trece un canalul de

Na+ voltaj-dependent pe parcursul unui ciclu de activitate al celulei miocardice; m reprezintă poarta de activare iar h poarta de inactivare. În starea de repaus conductanţa canalului este redusă, datorită faptului că poarta m este închisă. Atingerea potenţialului de prag este sesizată la nivelul senzorului de voltaj, determinând deschiderea porţii m şi ca urmare creşterea permeabilităţii ionice. Influxul încetează în momentul în care se produce închiderea porţii h, canalul trecând în starea inactivă. Recuperarea exitabilităţii canalului se face însă numai după repolarizarea parţială a celulei

miocardice, trecând printr-o fază intermediară în care ambele porţi sunt închise.

Pompe ionicePompele ionice sunt sisteme enzimatice membranare, care prin consumul lor energetic determinat de activitatea ATP-azică, realizează transferul ionic prin membranele celulare împotriva gradientelor de concentraţie. Cele mai importante pompe ionice prezente la nivelul membranelor fibrei miocardice sunt ATP-aza Na+-K+ dependentă şi ATP-aza Ca+2 dependentă.ATP-aza Na+-K+ dependentă are rolul de a elimina Na+ care pătrunde în celulă în timpul depolarizării membranei şi de a readuce în interior K+ pierdut în cursul repolarizării, mişcări ce au loc împotriva gradientelor de concentraţie a acestor ioni. Schimbul Na+-K+ se face într-un raport de 3/2 pentru degradarea fiecărei molecule de ATP, cu o cadenţă de aproximativ 150 cicluri/sec. Datorită acestui raport funcţionarea ei este electrogenică creând în permanenţă un deficit de sarcini pozitive în interiorul celulei. Gradientul de Na+ format asigură de asemenea energia pentru o serie de alte procese de transport cum ar fi schimburile Na+-Ca+2 sau Na+-H+. Activitatea ei este inhibată de glicozizii digitalici (Ouabaina).ATP-aza Ca+2 dependentă are rol în expulzia activă a Ca+2 din celulă, ponderea ei în menţinerea concentraţiei Ca+2 intracelular fiind mult mai redusă comparativ cu a schimbului Na+-Ca+2. La nivelul membranei reticulului sarcoplasmic a fost identificată o ATP-ază Ca+2 dependentă (SERCA - sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase), jucând un rol important în dinamica evenimentelor din cadrul cuplului electro-contractil.

Mecanisme de contratransportMecanismele de co/contratransport (carriers) sunt reprezentate de proteine membranare care realizează schimbul de ioni de-o parte şi de alta a membranelor; transferul se realizează în sensul gradientelor de concentraţie,

4

fiind condiţionat însă de activitatea pompelor ionice, care realizează şi menţin aceste gradiente. Principalele mecanisme de contratransport descrise la nivelul fibrei miocardice sunt antiportul Na+-Ca+2 şi antiportul Na+-H+.Antiportul Na+-Ca+2 este realizat de o proteină sarcolemală detectabilă pe întreaga suprafaţă a celulei, dar având densitatea mai mare la nivelul tubilor T. Funcţional, activitatea acestei proteine reprezintă principalul mecanism de expulzare a Ca+2 din celula miocardică. Mecanismul de antiport Na+-Ca+2 este controlat indirect de activitatea ATP-azei Na+-K+ dependente, care prin consum energetic menţine scăzută concentraţia Na+ intracelular, necesară pentru intrarea Na+ la schimb cu ieşirea Ca+2.Antiportul Na+-H+ este realizat de o proteină prezentă în marea majoritate a ţesuturilor din organism, inclusiv miocardul şi având roluri importante în menţinerea unor funcţii vitale, cum ar fi reglarea pH-ului intracelular, reglarea volumului celular şi menţinerea bilanţului sodic al întregului organism. La nivelul miocardului, datorită capacităţii de a expulza protonii în spaţiul extracelular, funcţionează ca un mecanism de protecţie împotriva acidifierii celulare excesive, mai ales în condiţii de ischemie.

Potenţialul de repausMăsurarea cu ajutorul microelectrozilor a diferenţei de potenţial transmembranar la celula miocardică în repaus, a arătat valori de aproximativ -90 mV, interiorul celulei fiind electronegativ (Figura 4). Această diferenţă de potenţial este datorată inegalităţii de distribuţie a ionilor de o parte şi de alta a membranei, mediul extracelular fiind compus în principal din săruri disociate de NaCl, CaCl2 şi într-o proporţie scăzută de KCl, în timp ce în mediul intracelular principalul cation este K+, anionii fiind reprezentaţi în principal de constituenţi celulari organici, mai ales proteine (Figura 1). Menţinerea acestei distribuţii ionice se face cu consum energetic prin activitatea pompelor ionice şi îndeosebi a ATP-azei Na+-K+ dependente.Pe de altă parte, existenţa canalelor de potasiu IKir, active la valoarea potenţialului membranar de repaus, determină o conductanţă membranară potasică mare făcând ca acest ion să difuzeze prin membrana celulară în spre exterior pe baza gradientului de concentraţie creat de activitatea ATP-azei Na+-K+ dependente. Plecarea K+, necompensată de intrarea corespunzătoare a unui alt cation lasă în interiorul celulei un exces de anioni organici nedifuzibili, responsabili de electronegativitatea intracelulară; gradientul electric astfel creat favorizează influxul celular de K+. Valoarea potenţialului membranar la care cele două tendinţe opuse se egalizează este numită potenţial de echilibru al acelui ion, putând fii calculată pe baza ecuaţiei lui Nerst.

i

exXX lg

F zTRE

unde:Ex = potenţialul de echilibru al ionului x; R = constanta gazului ideal;z = valenţa;F = numărul lui Faraday;Xi = concentraţia intracelulară a ionului x;

5

Xe = concentraţia extracelulară a ionului x.

Valoarea potenţialului de echlibru calculat pentru K+ de –94 mV, foarte apropiată de potenţialul de repaus măsurat, arată ca acesta este un potenţial de K+ . Referitor la Na+ sau Ca+2, în ciuda existenţei unei forţe motrice importante favorizând transferul lor intracelular, la fibra miocardică în repaus curenţii ionici realizaţi de aceşti ioni sunt minimi datorită conductanţei membranare reduse.

Figura 4. Prezentare schematică a mişcărilor ionice responsabile de apariţia potenţialului membranar de repaus la fibra miocardică (explicaţiile în text).

Excitabilitatea miocardică

Excitabilitatea (batmotropismul) reprezintă capacitatea miocardului de a răspunde la acţiunea unui stimul a cărui intensitate depăşeşte o anumită valoare prag. Modalitatea de răspuns constă în modificarea polarităţii membranare sub forma aşa numitului potenţial de acţiune, responabil apoi de iniţierea contracţiei miocardice prin intermediul cuplului electro-contractil.Potenţialul de acţiuneÎnregistrarea grafică cu ajutorul microelectrozilor a potenţialului de acţiune celular la nivelul inimii, a arătat că există mai multe tipuri distincte ale acestuia, în funcţie de zona de recoltare. (Figura 5) În esenţă toate aceste potenţiale pot fi clasificate în două mari grupe: potenţialul de acţiune rapid, corespunzător fibrelor miocardului contractil atrial şi ventricular şi

6

fibrelor Purkinje, respectiv potenţialul de acţiune lent, corespunzător celulelor din nodul sinusal şi nodul atrio-ventricular.

Figura 5. Aspectul potenţialelor de acţiune din diferite zone ale inimii. Potenţiale lente se găsesc la nivelul nodului sinusal şi a nodului atrioventricular iar potenţiale rapide la nivelul miocardului atrial şi ventricular şi a sistemului His-Purkinje.

Analiza aspectului potenţialului de acţiune distinge o etapă de depolarizare, în care se produce inversarea polarităţii membranare, urmată de una de repolarizare, constând în revenirea la valoarea potenţialului de repaus. În cadrul acestei secvenţe, la fibrele cu răspuns rapid se disting mai multe faze, fiecare determinată de diferiţi curenţi ionici (Figura 6).

7

Figura 6. Principalii curenţi ionici implicaţi în geneza potenţialului de acţiune la nivelul fibrelor miocardice cu răspuns rapid. Faza 0 este determinată de influxul de Na+ pe baza gradientelor electrice şi chimice.Faza 1 este determinată de efluxul de K+ pe baza gradientelor electrice şi chimice prin activarea curentului I to. Faza 2 este rezultatul echilibrului dintre curentul spre interior realizat de ICa-L şi curenţii spre exterior realizaţi de IK, Ito. Faza 3 este rezultatul efluxului de K+ pe baza gradientului chimic realizat de curenţii IK, IKir. Faza 4 corespunde potenţialului de repaus generat de efluxul de K+ realizând curentul IKir.

Faza 0 - Depolarizarea rapidă. Apare în momentul în care un stimul este capabil să producă o depolarizare membranară suficientă pentru activarea curentului de Na+ (INa). Acesta este un curent cu o cinetică rapidă (1-2 msec) dependentă de voltaj, fiind inactiv la celulele miocardice în repaus şi

8

activându-se la valori ale potenţialului de membrană situate în jurul a –70 / -80 mV. Activitatea canalului de Na+ blocată prin anumite substanţe medicamentoase din clasa anestezicelor locale (Lidocaina), întârziind astfel depolarizarea membranară şi reducând viteza propagării impulsului.Activarea curentului INa determină creşterea permeabilităţii pentru Na+ care, atât pe baza gradientului de concentraţie cât şi a celui electric pătrunde în celulă, determinând reducerea rapidă electronegativităţii intracelulare şi făcând ca potenţialul membranar să ajungă până la +30 mV; saltul peste valoarea 0 constituie aşa-numitul overshoot.Faza 1 - Repolarizarea iniţială. Este mai exprimată la nivelul fibrelor Purkinje şi fibrelor epicardice ale miocardului ventricular fiind mult mai puţin evidentă la nivelul fibrelor ventriculare endocardice. Mecanismul repolarizării iniţiale constă în activarea curentului de K+ tranzitor spre exterior (Ito – transient outward), un curent dependent de voltaj şi activat pentru un scurt interval de timp imediat după depolarizarea fibrelor miocardice. Acest curent contribuie la heterogenitatea repolarizării miocardice datorită distribuţiei sale neuniforme în grosimea miocardului. Este puternic modulat de neurotransmiţători şi influenţat de frecvenţa de activare, având rol în modificarea duratei potenţialului de acţiune în funcţie de frecvenţa cardiacă.Activarea Ito duce la creşterea semnificativă a efluxului de K+ din celulă pe baza gradientului electro-chimic existent; ca urmare, în condiţiile în care influxul de Na+ diminuă marcat prin inactivarea curentului INa, potenţialul de membrană se reduce până în jurul valorii de 0 mV.Faza 2 - Platoul. Reprezintă un aspect caracteristic al potenţialului de acţiune la fibrele miocardice cu răspuns rapid, pe parcursul acestei faze potenţialul membranar menţinându-se la valori relativ constante. Mecanismul platoului constă în realizarea unui echilibru între curenţii cationici spre interior, cu efect depolarizant şi curenţii cationici spre exterior, cu efect repolarizant.Curenţii spre interior sunt reprezentaţi în primul rând de curentul lent de Ca+2 (ICa-L). Acesta este un curent voltaj-dependent, cu o cinetică lentă, prezent atât la nivelul fibrelor miocardice cu răspuns rapid cât şi la nivelul celor cu răspuns lent. El poate fi blocat competitiv de cationi bivalenţi (Mg2+) şi prin efectul medicamentelor blocante ale canalelor lente de Ca+2

(Verapamil, Diltiazem). Pătrunderea intracelulară a Ca+2 în timpul platoului potenţialului de acţiune este responsabilă de declanşarea contracţiei miocardice în cadrul cuplului electro-contractil.Curenţii spre exterior sunt realizaţi de ionul de K+. Curentul tranzitor spre exterior (Ito) care joacă rolul esenţial în geneza repolarizării iniţiale se continuă şi pe parcursul platoului. Curentul rectificator (IKir) care asigura efluxul bazal de K+ se reduce foarte mult în această fază, fenomen cunoscut sub numele de rectificare anormală, jucând un rol important în întârzierea repolarizării comparativ cu celula nervoasă. Se produce în schimb activarea progresivă a curenților potasici dependenți de voltaj (IKs, IKr), principaii curenți care cauzează repolarizarea, atât la fibrele cu răspuns rapid cât şi la cele cu răspuns lent. Ei sunt puternic influenţați de neuromodulatori şi reprezintă unul din sediile de acţiune al mai multor medicamente antiritmice (Chinidina, Sotalolul, Amiodarona).Faza 3 – Repolarizarea finală. Urmează fazei de platou, fiind caracterizată de revenirea potenţialului de membrană la valoarea de repaus de -90 mV. În această fază, curenţii cationici spre interior reprezentaţi în primul rând de curentul lent de Ca+2 (ICa-L) se reduc progresiv şi devin mai mici decât curenţii

9

cationici spre exterior, ceea ce determină repolarizarea celulei. Curenţii spre exterior în timpul fazei 3 sunt curenți potasici, reprezentaţi de curenții voltaj-dependenți (IKs, Irs) care ating valoarea lor maximă şi de recuperarea rapidă a curentului rectificator (IKir).Refacerea concentraţiilor ionice se face prin activitatea pompelor ionice; ATP-aza Na+-K+ dependentă elimină din celulă micile cantităţi de Na+ care au pătruns în faza de depolarizare rapidă şi reintroduce K+ ieşit pe parcursul repolarizării. Expulzarea Ca+2 se face prin mecanismul de antiport Na+-Ca+2 şi într-o mică măsură sub acţiunea ATP-azei Ca+2 dependente. Fazele excitabilităţii miocardiceCapacitatea unei celule miocardice de a răspunde la acţiunea unui nou stimul după declanşarea unui potenţial de acţiune nu este constantă, distingându-se mai multe faze ale excitabilităţii miocardice. (figura 7)

Figura 7. Fazele excitabilităţii la fibrele miocardice cu răspuns rapid şi aspectul potenţialelor obţinute prin stimularea inimii pe parcursul acestor faze.FRA=faza refractară absolută, FRE=faza refractară efectivă, FRR=faza refractară relativă, FRT=faza refractară totală, FSN=faza supranormală, FRC=faza de refacere completă.

Faza refractară absolută reprezintă intervalul de timp după declanşarea unui potenţial de acţiune, pe parcursul căruia nu se poate obţine un nou răspuns, indiferent de intensitatea stimulului aplicat.Mecanismul perioadei refractare absolute la fibrele miocardice cu răspuns rapid este legat de tranziţia între diferitele stări a canalului de Na+

responsabil de depolarizarea membranară. Recuperarea acestuia este dependentă de voltaj, necesitând revenirea potenţialului membranar la valori de aproximativ -40 mV, atins în a doua parte a fazei 3 a potenţialului de acţiune.Faza refractară efectivă cuprinde în plus faţă de perioada refractară absolută şi un scurt interval de timp pe parcursul căruia, cu ajutorul unor

10

stimuli de intensitate mare, se pot obţine răspunsuri locale care se propagă doar pe o distanţă limitată în jurul locului de aplicare a stimulului. Această depolarizare locală poate însă prelungi durata perioadei refractare la acţiunea unui nou stimul sau chiar declanşa un nou potenţial de acţiune dacă la propagarea lor în jurul locului de acţiune a stimulului întâlnesc celule care eventual şi-au recuperat excitabilitatea. Ambele mecanisme pot avea rol în geneza unor aritmii.Faza refractară relativă reprezintă intervalul de timp pe parcursul căruia există posibilitatea obţinerii de răspunsuri propagate, folosind stimuli cu intensitate mai mare decât valoarea prag. Potenţialele obţinute în acest mod sunt însă diferite de potenţialul de acţiune normal având o amplitudine mai mică, o fază 0 mai lentă şi durata repolarizării mai redusă. Mecanismul ţine de recuperarea doar parţială a numărului canalelor de Na+ necesare pentru o nouă excitaţie. Aspectul diferit al potenţialelor de acţiune din perioada refractară relativă favorizează şi el apariţia aritmiilor cardiace.Faza refractară totală cuprinde faza refractară efectivă şi faza refractară relativă.Faza supranormală reprezintă intervalul de timp de la sfârşitul fazei refractare în care excitabilitatea este mai mare decât în mod obişnuit, putând fi obţinute potenţiale de acţiune chiar cu stimuli cu intensitate mai mică decât valoarea prag. Mecanismul apariţiei acestui fenomen constă în recuperarea completă a excitabilităţii canalelor de Na+ în condiţiile în care celula este încă uşor depolarizată.Faza de refacere completă a excitabilităţii cuprinde timpul de la începutul potenţialului de acţiune şi până la sfârşitul fazei supranormale, dincolo de care se obţin răspunsuri normale la stimuli prag.Durata fazelor refractare depinde de frecvenţa de activare, scăzând la fibrele cu răspuns rapid atunci când frecvenţa cardiacă creşte. Medicamentele care prelungesc repolarizarea prin blocarea curenților de potasiu prelungesc durata fazelor refractare, exercitând un efect antiaritmic.

Automatismul miocardicAutomatismul (cronotropismul) este proprietatea miocardului de a genera spontan stimuli cu caracter ritmic. Aceasta se datorează existenţei la nivelul ţesutului miocardic a unor celule cu proprietăţi electrofiziologice particulare numite celule pacemaker.Celulele pacemaker se găsesc la nivelul nodului sinusal şi a nodului atrioventricular. Potenţialul de acţiune a acestor celule este de tip lent, fiind caracterizat prin faptul că ele sunt relativ slab polarizate, iar potenţialul de repaus este instabil, prezentând fenomenul de depolarizare diastolică spontană; viteza fazei 0 este mică şi ca urmare conducerea impulsurilor este lentă, iar faza de platou este absentă. Depolarizarea diastolică spontan ă este fenomenul prin care pe parcursul fazei 4 a potenţialului de acţiune, electronegativitatea intracelulară se reduce progresiv până la atingerea potenţialului de prag necesar unei noi activări. Comportamentul unei celule pacemaker este explicat prin efectele a trei tipuri de curenţi ionici:- curentul spre interior activat de hiperpolarizare (If -funny ) numit şi curentul de pacemaker este un curent neselectiv, realizat de obicei de Na+ şi care se activează atunci când electronegativitatea membranei este sub -40 mV, fiind cu atât mai activ cu cât membrana este mai

11

polarizată. Deoarece în membrana fibrelor pacemaker lipseşte curentul IKir, responsabil de menţinerea potenţialului de repaus la celulele contractile, curentul If nu este compensat de un curent corespunzător spre exterior, producând depolarizarea diastolică spontană de fază 4.

Figura 8. Comportamentul curentului If.- curentul de Ca+2 spre interior se activează la atingerea potenţialului de prag al canalelor de calciu de tip L. Întrucât membrana celulelor pacemaker conţine puţine canale de Na+, depolarizarea acestora este dependentă de curentul lent de Ca+2, având viteza fazei 0 redusă, de unde şi denumirea de fibre cu răspuns lent.- curenții de K+ spre exterior (IKr, IKs) se activează după depolarizare, având, în condiţiile reducerii la această valoare a potenţialului membranar a curentului ICaL un efect repolarizant. Ei sunt activi până în momentul în care celula este repolarizată suficient, moment în care, reducerea sa concomitent cu activarea If determină o nouă depolarizare.

12

Figura 9. Principalii curenţi ionici implicaţi în geneza potenţialului de acţiune la nivelul fibrelor miocardice cu răspuns lent (explicaţii în text)

Frecvenţa de descărcare intrinsecă a unui centru pacemaker rezultă prin interacţiunea dintre 3 parametri fiziologici: • panta depolarizării diastolice spontane • valoarea potenţialului prag şi • valoarea potenţialului diastolic maximal. (figura 10) Modificarea oricăruia din aceşti factori modifică timpul necesar atingerii potenţialului de prag şi implicit frecvenţa de descărcare a impulsurilor.Ierarhizarea controlului ritmului cardiac se face în funcţie de frecvenţa de activare, celulele pacemaker cu cea mai mare frecvenţă de descărcare suprimând activitatea celorlalţi centri şi constituind sediul pacemakerului dominat. Alte celule cu proprietăţi de pacemaker, care îşi pot valida acest comportament doar în condiţiile reducerii activităţii pacemakerului dominant, constituie pacemakerii subsidiari.Nodul sinusal reprezintă în condiţii normale sediul pacemakerului dominant, având cea mai mare frecvenţă de descărcare a impulsurilor. Anatomic, el este situat în porţiunea superioară a atriului drept, în apropierea locului de vărsare a venei cave superioare, având un aspect alungit în direcţie cranio-caudală (10-20 mm lungime, 2-3 mm grosime). Histologic, este format din celule P (palide) care reprezintă sediul activităţii pacemaker şi celule T (tranziţionale) care fac legătura cu miocardul atrial. Din punct de vedere electrofiziologic, celulele P sunt celule cu răspuns lent având un potenţial diastolic maximal de aproximativ –60 mV, potenţialul prag fiind de –40 mV. Activitatea de pacemaker a fost atribuită unui grup de aproximativ 5.000 de astfel de celule ocupând o arie de 0.3 mm2 în porţiunea centrală a nodului sinoatrial, sincronizate între ele prin interacţiuni electrice

13

datorate numeroaselor joncţiuni intercelulare de tip gap. Vascularizaţia nodului sinusal este asigurată de o arteră provenind cel mai adesea din artera coronară stângă şi ocazional din artera circumflexă. Nodul sinusal are o bogată inervaţie, atât simpatică provenind din ganglionii simpatici cervicali cât şi parasimpatică provenind din nervul vag.

Figura 10. Schemă ilustrând principalele mecanisme implicate în determinarea frecvenţei de descărcare a unei celule pacemaker. (A) Reducerea pantei depolarizării diastolice spontane face ca potenţialul de prag (PP) să fie atins mai târziu, frecvenţa de descărcare a impulsurilor scăzând. (B) Creşterea potenţialului de prag sau a potenţialului diastolic maxim reduce frecvenţa de descărcare a impulsurilor.

Suprimarea prin overdrive (overdrive supression) reprezintă fenomenul prin care automatismul unui pacemaker este inhibat printr-o stimulare cu o frecvenţă mai mare decât frecvenţa propriilor descărcări. Aceasta permite pacemakerului dominat reprezentat de nodul sinusal, care are cea mai mare frecvenţă de descărcare a impulsurilor, să mențină controlul asupra activităţii cardiace. Pentru nodul sinusal, după o stimulare externă la o frecvenţă mai mare decât frecvenţa proprie, timpul de recuperare depăşeşte cu 300-500 msec ciclul propriu de activare, reprezentând timpul corectat de recuperare al nodului sinsual. Prelungirea acestuia indică o tulburarea a funcţiei cronotrope a nodului sinusal, caracteristică pentru boala de nod sinusal.Modularea activităţii de pacemaker prezintă un interes deosebit în înţelegerea controlului activităţii cardiace. La om, frecvența intrinsecă a nodului sinusal este de aproximativ 100-110/minut, mai ridicată decât cea evidențiată clinic care este rezultatul modulării nervoase și umorale.Simpaticul, prin eliberarea de noradrenalină acţionând asupra receptorilor 1 de la nivelul ţesutului nodal, creşte frecvenţa impulsurilor descărcate la

14

acest nivel; mecanismul intracelular implicat în acest fenomen ţine de creşterea pantei depolarizării diastolice spontane prin activarea curentului I f şi creşterea dependentă de AMPc a curentului de Ca+2 responsabil de viteza fazei 0.Parasimpaticul, prin eliberare de acetilcolină acţionând pe receptorii muscarinici de la nivelul ţesutului nodal, scade frecvenţa descărcărilor la acest nivel, atât prin scăderea activităţii curentului de pacemaker If, cât şi prin activarea curentului potasic sensibil la acetilcolină (IKAch) care produce hiperpolarizarea celulei.

Figura 11. Efectele stimulării simpatice şi parasimpatice asupra comportamentului de pacemaker.

Efectul pe termen lung al sistemului nervos vegetativ asupra funcţiei nodului sinusal este apreciat prin înregistrări electrocardiografice continue de lungă durată (sisteme Holter) permiţând o analiză matematică a frecvenţei de activare pe 24 ore, apreciată pe baza variabilităţii intervalului R-R. Astfel de analize permit studierea echilibrului dintre tonusul vegetativ simpatic şi parasimpatic, tulburarea acestuia fiind considerată un important factor de risc cardiovascular.Adenozina este produsul de metabolizare al ATP-ului, care acţionează şi asupra celulelor nodale prin intermediul receptorilor adenozinici A1, producând de asemenea activarea curentului potasic IKAch cu hiperpolarizare celulară şi reducerea importantă a frecvenţei de descărcare a impulsurilor. Pe acest efect se bazează şi utilizarea adenozinei în tratamentul unor aritmii.O serie de substanţe medicamentoase pot influenţa automatismul la nivelul ţesutului nodal. Astfel, Ivabradina reduce automatismul prin blocarea selectivă a curentului If responsabil de depolarizarea diastolică spontană, medicamentele blocante de Ca+2 (Verapamil) reduc automatismul prin scăderea curentului lent de Ca+2 responsabil de viteza depolarizării, medicamentele -blocante (Propranolol) scad automatismul prin antagonizarea efectului stimulării simpatice, în timp ce blocantele receptorilor muscarinici (Atropina) cresc automatismul ţesutului nodal prin antagonizarea efectului stimulării parasimpatice.

ConductibilitateaConductibilitatea (dromotropismul) este capacitatea miocardului de a transmite potenţialul de acţiune în întreg teritoriul inimii. Ea se realizează la nivel cardiac de o manieră asemănătoare cu a celorlalte ţesuturi excitabile,

15

ultrastructura mai complexă şi neomogenitatea miocardului determinând însă o serie de particularităţi.Transmiterea impulsului electric de la o celulă miocardică la alta se face cu uşurinţă realizând un comportament de tip “sinciţiu funcţional”. Substratul molecular al acestui fenomen îl constituie prezenţa la limita de separaţie dintre celule a joncţiunilor strânse (gap jonction), porţiuni în care membranele celulelor adiacente sunt foarte apropiate una de cealaltă, fiind despărţite de un spaţiu extrem de îngust, de aproximativ 2 nm.La nivelul acestor joncţiuni există o reţea de canale membranare hidrofile numite conexoni, care traversează ambele membrane realizând o continuitate între citoplasmele celulelor alăturate, alcătuite din proteine numite conexine ce cuprind 6 subunităţi aranjate hexagonal. Există mai multe tipuri de conexine, clasificate după greutatea lor moleculară exprimată în kDa; cea mai importantă conexină în cordul mamiferelor este conexina 43 (Cx43) care se găseşte mai ales în ventriculi şi mai rar în atrii. Cx40 se găseşte mai ales în sistemul His-Purkinje, conductanţa sporită a joncţiunilor strânse conţinând această conexină constituind baza transmiterii rapide a excitaţiei la acest nivel, iar Cx45 se găseşte mai ales în ţesuturile embrionare.

Figura 12. Organizarea moleculară a conexonilor.

Densitatea, distribuţia şi starea funcţională a joncţiunilor strânse reprezintă factori determinanţi pentru viteza şi direcţia de propagare a fenomenelor electrice în miocard (Figura 13). Nodul atrio-ventricular se caracterizează prin raritatea joncţiunilor strânse şi distribuţie nesistematizată a acestora, contribuind la viteza scăzută de conducere a impulsului şi dispersia curenţilor în toate direcţiile la acest nivel. Miocardul contractil (atrial, ventricular) realizează o distribuţie caracteristică a joncţiunilor strânse, mai dense la extremităţi şi mai rare pe feţele laterale. Aceasta face ca viteza de

16

conducere în sens longitudinal să fie mult mai mare decât în sens transversal, inomogenitatea vitezei de conducere în diverse direcţii fiind desemnată cu termenul de anizotropie. Deşi viteza de conducere este aproape similară între atrii şi ventriculi, raportul dintre conducerea longitudinală şi transversală este de 10/1 în atriu şi 3/1 în ventricul. Fibrele Purkinje au o distribuţie foarte densă a joncţiunilor strânse, dispuse circular atât la extremităţi cât şi pe feţele laterale, dar numai între celulele de acelaşi tip; acest lucru se explică prin faptul că Cx40 caracteristică celulelor Purkinje nu interacţionează cu Cx43 caracteristică miocardului ventricular, realizându-se astfel o adevărată compartimentare electrică a ţesutului miocardic, în care sistemul His-Purkinje pătrunde prin miocardul contractil fără a transmite impulsul electric la acesta decât în zonele terminale.

Figura 13. Distribuția joncțiunilor strânse (reprezentate sub forma petelor de culoare închisă) în diferite regiuni din miocard.

Starea funcţională a joncţiunilor strânse poate fi modificată de mediatorii celulari fiziologici (AMPc, GMPc) sau de stări patologice (ischemie, acidoză, diselectrolitemii). Modificăriile arhitecturii conexonilor însoţesc remodelarea miocardică în cazul hipertrofiei, dilataţiei sau leziunilor fibrotice, alterarea cuplării electrice intercelulare putând precipita aritmii.

17

Figura 14. Reprezentare schematică a sistemului excito-conductor al inimii.Conducerea intraatrială.Activitatea electrică a inimii iniţiată la nivelul nodului sinusal, se propagă prin musculatura atriilor urmând configuraţia anatomică a acestora. Mai multe fronturi de depolarizare progresează simultan în mai multe direcţii, determinând un aspect radiar al activării. Atriul drept se activează de sus în jos în timp ce atriul stâng primeşte excitaţia de la atriul drept, activându-se în cea mai mare parte după acesta. Ultima porţiune activată este regiunea auriculară stângă şi regiunea postero-inferioară a atriului stâng, în jurul venelor pulmonare. Durata totală a activării atriale este de 90-100 msec.Este descrisă la nivel atrial existenţa unor fascicule specializate realizând o conducere preferenţială a impulsului într-o anumită direcţie. Există însă numeroase controverse privitor la rolul acestor fascicule, neexistând dovezi clare despre existenţa unor structuri de conducere bine organizate care să cuprindă celule specializate de tipul fibrelor Purkinje. Este posibil ca explicaţia conducerii preferenţiale în miocardul atrial să ţină mai degrabă de aranjamentului arhitectonic al fibrelor, grosimea mai mare şi dispoziţia acestora cap la cap favorizând conducerea într-o anumită direcţie.Conducerea nodalăNodul atrioventricular reprezintă singura cale fiziologică prin care impulsul electric poate trece de la atrii la ventriculi. Anatomic, nodul atrioventricular este localizat în porţiunea inferioară a atriului drept, în grosimea septului interatrial, prezentându-se ca o formaţiune compactă, alungită (5-7 mm lungime, 2-5 mm grosime), care ia naştere din mai multe fibre dispuse în evantai şi se continuă în jos cu fasciculul His care pătrunde în porţiunea fibroasă a septului interventricular. Vascularizaţia nodului atrioventricular este asigurată în aproximativ 85% din cazuri de artera coronară dreaptă, în restul de 15% provenind din artera circumflexă.

18

Inervaţia nodului atrioventricular este asigurată atât de fibre simpatice provenind din ganglionii simpatici cervicali, cât şi de fibre parasimpatice care ajung la acest nivel pe calea nervului vag.Electrofiziologic, partea compactă a nodului atrioventricular cuprinde celulele nodale cu răspuns lent, relativ slab polarizate, cu un potenţial de acţiune având pantă de depolarizare lentă şi perioade refractare lungi. Tranziția acestora înspre miocardul atrial și fasciculul His se face prin celule având un aspect intermediar al potențialului de acțiune față de celulele cu răspuns rapid care intră în componența acestor structuri.Prezenţa în structura nodului atrioventricular a celulelor nodale cu răspuns lent are un rol important în explicarea comportamentului electrofiziologic al acestei structuri, caracterizat prin perioadele refractare lungi, asigurând protecţia ventriculilor faţă de frecvenţe atriale mari în cazul unor aritmii supraventriculare și viteza scăzută de conducere a impulsului (0.01-0.10 m/sec), determinând întârziera conducerii impulsului (100-200 msec) şi prin aceasta sincronizarea contracţiei ventriculare faţă de cea atrială. Alături de prezenţa celulelor cu răspuns lent, o serie de alţi factori cum ar fi raritatea joncţiunilor strânse, diametrul mic al fibrelor şi accesul multiplu în nodul atrioventricular sunt implicaţi în explicarea conducerii lente la acest nivel.Conducerea intraventricularăSe face pe calea sistemul His-Purkinje care constituie calea de conducere specializată care transmite excitaţia în cei doi ventriculi.Anatomic, fasciculul His ia naştere în porţiunea inferioară a nodului atrioventricular şi se întinde pe aproximativ 1 cm în porţiunea superioară dreaptă a septului interventricular unde se bifurcă în două ramuri: ramul drept mai lung şi mai subţire şi ramul stâng mai gros, împărţindu-se după un scurt traiect într-un fasciculul anterior şi unul posterior. Aceste ramuri se continuă cu mai multe prelungiri ramificate realizând arborizaţiile Purkinje care se întind în zonele subendocardice, în special în cele 2/3 mijlocie şi inferioară ale ventriculului stâng.Histologic, sistemul His-Purkinje este alcătuit din celule de tip Purkinje mari având o lungime de 20-50 m şi o grosime de 10-30 m, cu puţine miofibrile şi densitate mare a joncţiunilor intercelulare strânse.Electrofiziologic, acestea sunt celule cu răspuns rapid, puternic polarizate dar prezentând fenomenul de depolarizare diastolică spontană şi având o viteză mare a depolarizării rapide. Aceasta favorizează o conducere rapidă ce atinge la om 2 m/sec în fasciculul His şi 1.6 m/sec în reţeaua Purkinje. Durata totală a activării ventriculare este de 60-100 msec. (figura 15)

19

Figura 15. Secvenţa depolarizării miocardice. Cifrele exprimă timpul în care excitaţia ajunge în acel punct exprimat în zeci de msec.

Activarea septului interventricular are loc de la stânga spre dreapta, mai ales prin conducere miocardică, fibrele Purkinje penetrând 3-5 mm în porţiunile apicale şi mijlocii ale părţii stângi a septului. Activarea părţii drepte a septului are loc ceva mai târziu în zona inferioară, în timp ce porţiunea bazală şi posterioară, în care nu există fibre Purkinje, sunt ultimele care se activează.Activarea ventriculului stâng. Primele arii miocardice excitate sunt cele situate la terminarea ramurii drepte şi stângi ale fasciculului His şi baza muşchilor papilari. Activarea se continuă apoi în direcţia epicardului într-un mod aproximativ concentric, ultima porţiune care se activează fiind reprezentată de porţiunea epicardică a bazei ventriculului stâng în regiunea posterioară a acesteia. Muşchii papilari se activează de la bază spre vârf, aproape sincron cu începutul depolarizării ventriculare, având un rol mecanic important prin faptul că împiedică răsfrângerea valvelor atrio-ventriculare.Activarea ventricului drept are loc mai întâi la baza muşchilor papilari şi în zonele adiacente peretelui liber, întinzându-se apoi tangenţial spre epicard unde ajunge cam în 25 msec, înaintea activării suprafeţei epicardice a ventriculului stâng.Secvenţa normală a activării ventriculare are o importanţă deosebită pentru realizarea unei contracţii sincrone ce favorizează activitatea de pompă a inimii. Orice întârziere a excitaţiei în anumite teritorii poate duce la scăderea eficienţei acestei activităţi cu până la 20-30%.Modularea conducerii atrioventriculare se realizează prin intermediul sistemului nervos vegetativ. Simpaticul accelerează conducerea atrioventriculară atât la nivel supra- cât şi infrahisian în timp ce parasimpaticul încetineşte coducerea atrioventriculară numai la nivel suprahisian, teritoriul infrahisian având o inervaţie vagală foarte săracă. Adenozina blochează condcerea atrioventriculară prin hiperpolarizarea celulelor nodale iar medicamentele Ca+2 blocante (Verapamilul) încetinesc

20

conducerea atrioventriculară prin reducerea influxului lent de Ca+2 la acest nivel.Evaluarea conducerii atrioventriculare poate fi realizată înregistrând electrocardiograma, pe care întârzierea conducerii la nivelul nodului atrioventricular este ilustrată prin segmentul izoelectric situat între unda P şi complexul QRS iar conducerea intraventriculare prin durata complexului QRS.O metodă mai precisă de evaluare o reprezintă înregistrarea electrogramei fasciculului His cu ajutorul unui cateter introdus pe cale venoasă şi plasat pe septul interatrial în regiunea nodului atrioventricular. În această poziţie, cateterul poate înregistra atât depolarizarea atrială şi ventriculară cât şi o deflexiune situată între acestea, corespunzătoare depolarizării hisiene. (figura 16) De pe această înregistrare poate fi apreciată atât durata conducerii nodale (intervalul A-H) având valori normale sub 120 msec, cât şi conducerea infrahisiană (intervalul H-V) având valori normale sub 50 msec.

Figura 16. Modalitatea de înregistrare a electrogramei fasciculului His

Tulburările conducerii atrioventriculare se pot exprima fie prin încetinirea sau blocarea conducerii, determinând apariţia blocurilor atrioventriculare respectiv blocurile de ramură, fie prin accelerarea conducerii în cazul sindroamelor de preexcitaţie ventriculară; acestea se datoresc existenţei căilor accesorii de conducere atrioventriculară, fascicule cu o structură asemănătoare miocardului contractil, care ocolesc total sau parţial zona de întârziere de la nivelul nodului atrioventricular, având un rol important în geneza unor aritmii.

21