CARCINOGENESIS

El desarrollo de un tumor maligno requiere complejas interacciones entre factores exógenos y endógenos, y se produce a través de múltiples estadios. Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinogénesis:

En primer lugar una fase de iniciación resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno. En esta fase el carcinógeno produce una alteración estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogen o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria.

Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente llamado promotor. Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada. Es, a diferencia de la iniciación reversible. Parece ser que se desencadena no por acción directa sobre el DNA sino por estimulo de receptores de membrana.

Finalmente una tercera etapa de progresión

tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades

que conllevan mayor malignidad,

como la capacidad de diseminar a

distancia o la resistencia a

1

fármacos, probablemente por la acumulación de nuevas mutaciones de DNA celular.

Se denomina carcinógeno completo a aquel capaz de realizar todas las etapas de carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión). Sin embargo, algunos carcinógenos a dosis bajas puede que solo actué como iniciador siendo en este caso un carcinógeno incompleto

1. CARCINOGENESIS QUÍMICA

Ya en siglo XVIII Percival Pott relaciono el cáncer de escroto de los deshollinadores por su alta exposición al alquitrán del hollín, otros ejemplos en ciertas industrias y los experimentos de Yamagiwa y Ichikawa en 1916, provocando cáncer cutáneo al conejo por instilaciones de alquitrán, relacionaron claramente a ciertos productos químicos con el desarrollo de cáncer.

En la actualidad se considera a compuestos químicos responsables del 5% de los tumores de la población en general y al 30% entre los trabajadores que los manipulan. Los tumores inducidos por sustancias químicas se caracterizan por presentar unos rasgos comunes: 1) aparecer en edades relativamente mas tempranas, 2) presentar especifidad de órgano, 3) aparecer tras exposiciones repetidas y prolongadas, 4) su periodo de latencia suele ser largo y 5) mayor incidencia en varones debido a la mayor actividad masculina en actividades laborales de riesgo.

La Agencia Internacional para la Investigación del cáncer clasifica las sustancias químicas y procesos industriales según el riesgo cancerigeno en:

Grupo I – Carcinógenos reconocidos para el hombre

Grupo II – Probables para el hombre: a) de alta probabilidad y b) de baja probabilidad.

Grupo III – No pueden considerarse cancerigenos para el hombre

Grupo IV – No cancerigenos para el hombre

Según el nivel de actuación, se pueden considerar carcinógenos químicos en genotóxicos (interactúan con el DNA) o epigenéticos (facilitan el crecimiento de células e intervienen en la promoción tumoral)

Se han identificado carcinógenos relacionados con los hábitos de vida y dietéticos, la actividad laboral y procedimientos médicos y terapéuticos

2

2. CARCINOGENESIS FÍSICA

Aunque es difícil de demostrar de un modo taxativo que las radiaciones sean carcinógenas, existen evidencias clínicas y epidemiológicas que apoyan su implicación, como mayor incidencia de tumores radiólogos, la mayor incidencia en zonas de catástrofes nucleares o la mayor incidencia de tumores en la piel en personas expuestas al sol. Se dividen en dos grandes grupos dependiendo de la radiación:

a. RADIACIONES IONIZANTES

Cuando liberan su energía rompen los enlaces químicos moleculares

En las sociedades industriales los individuos están sujetos a dos clases de radiaciones ionizantes, unas de origen natural (isótopos radiactivos, rayos gamma terrestres y derivados del radon) y otras de origen iatrogénico (maniobras medias, diagnosticas y terapéuticas). De las primeras la más importante es el radon que se ha relacionado con el cáncer de pulmón, las segundas se han relacionado con diversos tumores como las leucemias, TUMORES CUTÁNEOS, OSEOS e incluso de mama.

El mecanismo intimo por el que actúan las radiaciones ionizantes para producir cáncer es desconocido pero es posible que su efecto se traduzca en inducción de aberraciones cromosómicas.

El riesgo de desarrollar un tumor va a depender de diversos factores, como son: la calidad de la radiación, la dosis, el nivel de dosis, factores genéticos e incluso la edad y el sexo.

b. RADIACIONES ULTRAVIOLETAS

3

Su poder carcinógeno se ha basado en los datos de la epidemiología, así el CANCER CUTÁNEO es muy frecuente en España y se ha relacionado a las largas exposiciones al sol en profesionales de la agricultura. Asimismo el MELANOMA esta aumentando en países nórdicos y se ha atribuido a la costumbre de exposición solar intensa en verano en países de alto índice de radiaciones como pueden ser los mediterráneos. A la luz de los actuales conocimientos el riesgo depende del tipo de piel, tiempo de exposición y raza.

3. CARCINOGENESIS BIOLÓGICA

Pueden ser la causas del 5% de todos los tumores. Uno o más miembros de cuatro familias de virus se han asociado casualmente con algunos canceres humanos. Los primeros canceres posiblemente causados por virus afectaban a personas que vivían en regiones especificas.La mayor parte de lo que se conoce en relación a virus y cáncer deriva de estudios de cultivos celulares. Tales virus tienen estrechos tropismos celulares y algunos infectan preferentemente células primarias. Las técnicas de ADN recombinante aportan el único medio practico para manipular estos virus. El ciclo vital de cada uno de ellos puede exponerse como una serie de acontecimientos secuenciales desde la infección de la célula hasta la liberación del virus.

En términos generales, los virus de los canceres humanos no son agentes cancerigenos eficaces. Son infectadas muchas células y aunque estas puedan permanecer infectadas durante décadas, solo unas pocas desarrollaran el cáncer.

4

En general es difícil calcular la probabilidad de que un individuo infectado por uno de estos virus desarrolle un cáncer. En estudios realizados en Taiwán el 5% de los varones infectados crónicamente por el virus de la hepatitis B desarrollan canceres hepatocelulares.

En contraste con la carcinogénesis química, que produce la alteración de la información celular preexistente, los virus introducen información a la célula, de hecho el ADN vírico es mantenido por la célula, incluso si no son expresados genes víricos significativos.

Otros factores, además de la infección vírica, pueden afectar la incidencia de canceres asociados a virus. Por ejemplo la incidencia del linfoma de Burkitt en los niños infectados por el virus E.B. en EEUU es aproximadamente la centésima parte de la observación en niños de zonas endémicas africanas infectados por el virus. No hay razones para adscribir estas variaciones a las cepas del virus, mas bien parece probable que existen diferencias en los ambientes de los niños, que contribuyen de forma sustancial al desarrollo del linfoma.

No podemos olvidar la posible relación, actualmente en estudio, del Helicobacter Pylori – con expresión del gen cagA + - con la gastritis atrófica y el cáncer gástrico.

5

4. FACTORES GENETICOS

En 1913 Warthin analizo el árbol generalógico de los pacientes ingresados por cáncer en la Universidad de Michigan entre 1895 y 1913. observo que el 15% de 3.600 pacientes tenían alguna historia familiar de cáncer.

La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diferentes formas:

Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al portador del desarrollo de un tumor

Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades que se heredan de forma recesiva

Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de carcinógeno.

Normalmente la herencia tiene mucho que ver con los genes supresores bien mediante la supresión de un solo alelo o la inactivación de este y posiblemente luego se requeriría la supresión de otro alelo que podría ser de forma adquirida, o con defectos en genes reparadores.

Se puede resumir en tres tipos de herencia:

Estados hereditarios preneoplásicos, como son las genodermatosis, diversas alteraciones cromosómicas, síndromes hamartomatosos o síndromes de déficit inmunitario

Mayor incidencia familiar, en los que el mas típico es el síndrome de Lynch, aunque sin llegar a esos extremos, se reconoce esta predisposición familiar en el cáncer de mama, de endometrio o de colon

Tumores hereditarios. Se heredan con diferentes probabilidades, pero esta demostrada su herencia, son típicas el retinoblastoma familiar o los pacientes con síndrome MEN tipo I y II.

6

7