CAPSULE 2006-2007

CAPSULE CAPSULE

CORSO DI IMPIANTI CORSO DI IMPIANTI DELL’INDUSTRIA DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICAFARMACEUTICA

ANNO ACCADEMICO ANNO ACCADEMICO 20062006--20072007

UN PO’ DI STORIAUN PO’ DI STORIA• - 1833, il farmacista francese Mothes brevetta le capsule

di gelatina molle; queste venivano preparate immergendo uno stampo a forma di oliva in una soluzione calda di gelatina contenente zucchero e gomma acacia. Il film così ottenuto veniva staccato, essiccato, riempito e sigillato con una goccia di soluzione di gelatina.

• - 1848, l’inglese Murdoch brevetta le capsule di gelatina rigida formate da due parti.

• - 1836, la compagnia americana Planten & Son inizia la produzione di capsule di gelatina molle e rigida.

• - tra il 1850 e il 1900 negli USA vengono brevettati 80 metodi di riempimento con polveri delle capsule di gelatina rigida, mentre nello stesso periodo in Inghilterra vengono brevettati solo 15 processi.

UN PO’ DI STORIAUN PO’ DI STORIA� - nel 1874 il farmacista francese Taetz suggerisce

l’inclusione di glicerina nella formulazione per rendere le capsule piu’ flessibili e piu’ facili da deglutire.

� - nello stesso anno il farmacista americano Hubel, a Detroit, inizia la prima produzione industriale di capsule di gelatina rigida in due pezzi.

� - nel 1932 Scherer, negli Stati Uniti, brevetta l’omonimo processo per ottenere le capsule di gelatina molle.

� - le due maggiori ditte produttrici di opercoli vuoti, la EliLilly e la Parke Davis iniziano la produzione di opercoli vuoti su larga scala rispettivamente nel 1897 e nel 1901.

� - queste forme farmaceutiche si sviluppano in Europa dopo la Seconda Guerra mondiale.

� - attualmente sono una delle forme farmaceutiche più diffuse.

CAPSULE DI GELATINA CAPSULE DI GELATINA

RIGIDA: SNAPRIGIDA: SNAP--FITFITLe odierne capsule di gelatina rigida (o opercoli) sono formate da due parti, il corpo e la testa, che si infilano l’una sull’altra. Sono in genere

realizzate in modo tale da evitare l’apertura accidentale dopo il riempimento.

CORPO TESTACORPO TESTA

APERTAAPERTA

SEMIAPERTASEMIAPERTA

CHIUSACHIUSA

Capsule del tipo “Snap-Fit”

CAPSULE DI GELATINA RIGIDA: CAPSULE DI GELATINA RIGIDA:

CONICONI--SNAPSNAP®® E POSILOKE POSILOK®®

Capsula POSILOK®

Questi tipi di capsula sono caratterizzati non solo dalla presenza di due scanalature (una nel corpo e una nella testa) che si incastrano ma anche da una seconda scanalatura presente in basso nella testa che rende la chiusura piu’

sicura.

Capsula CONI-SNAP®


RIGIDA: UNIRIGIDA: UNI--LOCKLOCK®®


RIGIDA: LICAPSRIGIDA: LICAPS®®

Questo tipo di capsule è destinato a contenere liquidi e materiali pastosi ed è caratterizzato dalla presenza di due scanalature ad incastro e di 6

“fossette” per aumentare la sicurezza della chiusura.

Sono sigillate facendo fondere delicatamente i due strati di gelatina

e poi scaldando per saldarli.

DIMENSIONI DELLE CAPSULE DI DIMENSIONI DELLE CAPSULE DI

GELATINA RIGIDA PER USO GELATINA RIGIDA PER USO

UMANOUMANO

1.3600028.0

0.950023.5

0.67021.3

0.48119.3

0.37217.9

0.27316.1

0.20414.1

0.13510.3

VOLUME [cm3]NUMEROLUNGHEZZA [mm]

CAPSULE DI GELATINA RIGIDA CAPSULE DI GELATINA RIGIDA

PER USO VETERINARIOPER USO VETERINARIO

Per i piccoli animali si usano in genere le stesse capsule destinate all’uso umano

CAPSULE DI GELATINA RIGIDA CAPSULE DI GELATINA RIGIDA

PER USO VETERINARIOPER USO VETERINARIO

Per gli animali più grandi sono

disponibili formati specifici;

la massima capacità è di 28

ml.

MINIMINI--CAPSULE DI GELATINA RIGIDA CAPSULE DI GELATINA RIGIDA

PER USI DI LABORATORIO (TOPI E PER USI DI LABORATORIO (TOPI E

RATTI)RATTI)Esistono anche capsule molto piccole (prodotte dalla Torpac)

usate per somministrare farmaci a piccoli roditori per scopi di ricerca

CONTENUTO DELLE CAPSULE CONTENUTO DELLE CAPSULE

DI GELATINA RIGIDADI GELATINA RIGIDAUno dei motivi del grande successo delle capsule di gelatina

rigida è costituito dalla loro versatilita’versatilita’: esse possono contenere diverse combinazioni di prodotti solidi, nonché

prodotti liquidi o pastosi.

ECCIPIENTI LIQUIDI O SEMISOLIDI ECCIPIENTI LIQUIDI O SEMISOLIDI

COMPATIBILI CON GLI OPERCOLI DI COMPATIBILI CON GLI OPERCOLI DI

GELATINA RIGIDAGELATINA RIGIDA

Dati forniti dalla Capsugel, ditta produttrice delle

LICAPS®

MATERIALI INCOMPATIBILI CON MATERIALI INCOMPATIBILI CON

LE CAPSULE DI GELATINA RIGIDALE CAPSULE DI GELATINA RIGIDA

Le limitazioni relative ai materiali di riempimento sono poche e ben definite:

� non si possono usare sostanze che reagiscono con la gelatina (es., aldeidi come la formaldeide, che cross-

linkano la gelatina e ne riducono la solubilità)

� non si possono usare formulazioni con un elevato contenuto di umidità

� non si possono usare principi attivi che devono essere somministrati ad alte dosi e che hanno una bassa

densità bulk, perché la massa da incapsulare sarebbe troppo voluminosa

PRODUZIONE INDUSTRIALE DI PRODUZIONE INDUSTRIALE DI

OPERCOLI DI GELATINA RIGIDAOPERCOLI DI GELATINA RIGIDA

Le capsule di gelatina rigida e di gelatina morbida sono costituite dalle stesse materie prime: gelatina, acqua, coloranti, tensioattivi, conservanti e plasticizzanti; le capsule di gelatina morbida contengono una quantità di plasticizzante significativamente

maggiore.

La gelatina deriva dal collagene, proteina che si trova nella pelle, nelle ossa e nel connettivo; essendo insolubile, viene solubilizzata per idrolisi, che può essere condotta in ambiente acido (gelatina di tipo A) o basico (gelatina di tipo B). Posta in acqua al di sotto di 30°C la gelatina rigonfia

ma non si scioglie, mentre oltre 30°C si solubilizza velocemente. La gelatina è edibile, non pone problemi di tossicità e finora non è stata

soggetta ad alcun tipo di restrizione in alcun paese.



Per la preparazione degli opercoli di gelatina rigida viene preparata una soluzione concentrata di

gelatina in acqua demineralizzata calda, che viene poi sottoposta ad

un certo grado di vuoto per eliminare le bolle d’aria. La soluzione contiene anche

plasticizzanti, coloranti (pigmenti o coloranti idrosolubili),

conservanti (parabeni, bisolfito di sodio, acido sorbico, acido benzoico), opacizzanti. La

soluzione finale contiene di solito il 25-30% p/vol di gelatina. Si

preparano 20-30 litri di soluzione per volta.



La soluzione viene versata in appositi contenitori dotati di un

sistema che mantiene il suo livello costante. La temperatura della miscela è tenuta tra 50 e 55°C. Nei contenitori vengono immersi i perni metallici (in una sezione della macchina quelli che

origineranno i corpi, in un’altra quelli che formeranno le teste), che sono fissati ad un supporto metallico rettangolare. Nel momento dell’immersione la

temperatura dei perni è di circa 22°C.



La differenza di temperatura tra perni e soluzione fa sì che la gelatina gelifichi immediatamente sulle superfici metalliche. I set di perni

vengono quindi sollevati lentamente dalla soluzione; essi sono rivestiti di una certa quantità di gelatina, che è proporzionale alla viscosità

della soluzione. L’eccesso di soluzione gocciola via.

PRODUZIONE INDUSTRIALE PRODUZIONE INDUSTRIALE

DI OPERCOLI DI GELATINA DI OPERCOLI DI GELATINA

RIGIDARIGIDA

A questo punto i supporti con i perni vengono lentamente ruotati di 180° in modo tale che il film di gelatina ancora fluido si distribuisca uniformemente sulla superficie di ciascun perno, e vengono trasferiti nella zona di essiccamento, dove l’aria ha una temperatura ed una

umidità relativa controllate.

PRODUZIONE INDUSTRIALE PRODUZIONE INDUSTRIALE

DI OPERCOLI DI GELATINA DI OPERCOLI DI GELATINA

RIGIDARIGIDA

Alla fine dell’essiccamento il contenuto d’umidità dei film di gelatina è passato dal 70% p/p al 16-17% p/p.



I film di gelatina essiccati sono a questo punto rimossi individualmente

dai perni da pinze metalliche…

…e teste e corpi sono tagliati alla lunghezza richiesta ruotando contro una lama. L’eccesso di gelatina viene

riciclato.



Infine i corpi e le teste vengono uniti automaticamente. La chiusura non è completa, ma è tale da consentire, da una parte, la separazione delle due metà da parte della macchina riempitrice,e dall’altra da evitare che corpi e teste si stacchino accidentalmente

durante le successive manipolazioni.

CONSERVAZIONE DEGLI CONSERVAZIONE DEGLI

OPERCOLI VUOTIOPERCOLI VUOTI

Le capsule vuote devono avere un contenuto di umidità compreso tra il 13 e il 16%; se questo valore diminuisce le capsule diventano troppo friabili, se aumenta rammollisce.

Inoltre il contenuto d’acqua influenza anche le dimensioni delle capsule; in generale le dimensioni cambiano di 0.5% per ogni 1% di variazione di umidità nel range 13-16%. Quanto maggiore è la velocità della macchina riempitrice, tanto più accurato deve essere il controllo del contenuto di

umidità.

Le capsule vuote hanno una notevole durata se conservate nelle giuste condizioni ambientali, cioè tra 10 e 35°C con

umidità relativa tra 20 e 60%.

POLIMERI ALTERNATIVI POLIMERI ALTERNATIVI

ALLA GELATINAALLA GELATINASono oggi disponibili capsule prodotte con polimeri di origine

vegetale, utilizzabili nei casi in cui i consumatori non assumono quelle fatte di gelatina per motivi religiosi, culturali, dietetici.

Le NPCaps® della Capsugel sono fatte di pullulano, ottenuto dalla fermentazione

del mais.

Le Vegicaps® della CardinalHealth sono fatte di cellulosa, e contengono meno del 5% di umidità.

Le Vcaps della Capsugelsono fatte di HPMC e

hanno il 5-6% di umidità al 50% di R.U.

RIEMPIMENTO DI OPERCOLI RIEMPIMENTO DI OPERCOLI

DI GELATINA RIGIDADI GELATINA RIGIDAQUALUNQUE APPARECCHIATURA PER IL RIEMPIMENTO DEGLI OPERCOLI DEVE ESEGUIRE 4 OPERAZIONI:

� RADDRIZZARE LE CAPSULE (CIOE’DISPORLE TUTTE CON LA TESTA IN

ALTO)

� SEPARARE LA TESTA DAL CORPO

� RIEMPIRE IL CORPO

� RIMETTERE LA TESTA SUL CORPO PRIMA DELL’EIEZIONE

IL RIEMPIMENTO DELLE CAPSULE VARIA NOTEVOLMENTE A SECONDA

DELL’APPARECCHIATURA UTILIZZATA; NON C’E’ UN METODO

UNIVERSALMENTE ACCETTATO.

RADDRIZZAMENTO DELLE RADDRIZZAMENTO DELLE

CAPSULE VUOTECAPSULE VUOTE

Tutte le incapsulatriciautomatiche

possiedono dispositivi che raddrizzano le

capsule vuote in arrivo dalla tramoggia di carico, disponendole

tutte con la testa verso l’alto.

Tratto da Ceschel

METODI DI RIEMPIMENTOMETODI DI RIEMPIMENTO

Esiste un certo numero di metodi di riempimento degli opercoli; ciascuno di essi deve garantire un dosaggio dosaggio

uniformeuniforme in ciascuna capsula.

La maggior parte delle capsule sono ancora oggi riempite con polveripolveri. I metodi di riempimento con polveri si possono

dividere in metodi direttimetodi diretti ed indirettiindiretti.

Nei metodi diretti il corpo della capsula è utilizzato come camera volumetrica in cui viene misurata la dose di polvere;

nei metodi indiretti la polvere è misurata in un camera completamente indipendente dal corpo della capsula.

I metodi piu’ recenti, usati dalla maggior parte dei produttori, sono molto simili e si basano sul principio di comprimere la polvere per formare un comprimere la polvere per formare un plugplug o un o un pelletpellet, che poi viene inserito nel corpo della capsula.

RIEMPIMENTO PER CADUTA RIEMPIMENTO PER CADUTA

CON MACCHINA A PIATTO CON MACCHINA A PIATTO

FISSOFISSOLe apparecchiature che

utilizzano questo principio sono costituite da un piano

di lavoro con degli alloggiamenti dove vengono inseriti i corpi delle capsule; la polvere viene deposta sul piano e scorre per gravità

all’interno dei corpi riempiendoli. Dopo il

riempimento le capsule vengono chiuse.

E’ possibile effettuare una leggera compressione con dei pistonied è anche possibile far vibrare il piano per facilitare l’ingresso

del materiale negli opercoli.

Tratto da Ceschel

RIEMPIMENTO PER CADUTA CON RIEMPIMENTO PER CADUTA CON

MACCHINA A PIATTO FISSOMACCHINA A PIATTO FISSO

Le macchine che utilizzano il

riempimento per caduta possono

essere semiautomatiche o completamente automatizzate.

Opercolatrice semiautomatica

Questo sistema è utilizzabile per polveri dotate di buona scorrevolezza e di adeguata densità apparente.

RIEMPIMENTO PER CADUTA CON RIEMPIMENTO PER CADUTA CON

MACCHINA A PIATTO MOBILEMACCHINA A PIATTO MOBILE

INCAPSULATRICE CON SISTEMA DI DOSAGGIO A DISCO

Le capsule vuote sono caricate da una tramoggia (1)

attraverso un orientatore (6) su due dischi forati (3 e 4); il disco superiore tratterrà le teste,

quello inferiore tratterrà i corpi. I corpi sono aspirati da una pompa da vuoto (9) che crea una depressione; il disco

superiore con le teste viene sollevato mentre quello

inferiore ruotando porta i corpi in corrispondenza di una

tramoggia (2). Quando i corpi sono stati tutti riempiti la

tramoggia viene allontanata, le capsule chiuse a pressione ed

allontanate.

Tratto da Ceschel

RIEMPIMENTO A COCLEARIEMPIMENTO A COCLEA

L’ingresso della polvere dentro i corpi delle capsule viene agevolato da una vite senza fine. E’ un

metodo che permette di dosare accuratamente il peso del contenuto dei singoli opercoli ed è

particolarmente adatto per polveri poco scorrevoli.

Il materiale di riempimento è contenuto dentro una tramoggia (1), nella quale si trova un sistema di agitazione (4) che previene la

demiscelazione delle polveri. Una coclea (3) spinge la miscela dentro le basi delle capsule (5) alloggiate nel piano di carico (2).

Questo sistema di riempimento può essere applicato alle incapsulatricia disco rotante viste in precedenza.

Tratto da Ceschel

VANTAGGI E SVANTAGGI DEL VANTAGGI E SVANTAGGI DEL

RIEMPIMENTO PER CADUTARIEMPIMENTO PER CADUTA

VANTAGGIVANTAGGI

I metodi per caduta permettono la produzione di piccoli lotti (laboratori di ricerca, piccole industrie, farmacie).

SVANTAGGISVANTAGGI

Uniformità di peso non soddisfacente; capsule molto impolverate e quindi necessità di depolverazione; spesso necessità di

precomprimere o granulare se il volume della miscela è troppo grande.

Oggi i metodi di riempimento delle capsule per caduta sono obsoleti e si ricorre in ambito industriale ai metodi indiretti.

METODI DI RIEMPIMENTO METODI DI RIEMPIMENTO

INDIRETTO DELLE CAPSULE INDIRETTO DELLE CAPSULE

CON POLVERICON POLVERI

I metodi di riempimento indiretto delle capsule con polveri sono:

� RIEMPIMENTO PER PRECOMPRESSIONE

�RIEMPIMENTO PER MEZZO DI TUBICINI DOSATORI A MOVIMENTO ALTERNATO

� RIEMPIMENTO PER MEZZO DI TUBICINI DOSATORI A MOVIMENTO CONTINUO

� RIEMPIMENTO CON TUBICINI DOSATORI IN DEPRESSIONE

RIEMPIMENTO PER RIEMPIMENTO PER

PRECOMPRESSIONEPRECOMPRESSIONECon questo sistema la polvere o il granulato vengono compressi in porzioni e in tempi successivi, dando

luogo alla formazione di un cilindretto

compatto che viene poi inserito nel corpo

della capsula.

La miscela viene versata sul piano di caricamento in cui sono presenti cavità cilindriche chiuse inferiormente di volume uguale a quello delle capsule da riempire. La polvere riempie le cavità sia per caduta che

spinta da punzoni mobili che la pressano; il riempimento e la compressione hanno luogo in 5 stadi successivi. Alla fine del quinto

stadio la cavità contenente il cilindretto viene a trovarsi in corrispondenza della base della capsula ed un pistone spinge il

cilindretto dentro di essa.

DOSAGGIO CON TUBICINI DOSATORI A DOSAGGIO CON TUBICINI DOSATORI A

MOVIMENTO MOVIMENTO ALTERNATOALTERNATO--11

In questo sistema la precompressione avviene in un’unica fase all’interno di

tubicini dosatori; il numero dei tubicini può variare da due, nelle macchine più semplici, a 24 nelle macchine più grandi.

La capacità dei tubicini dipende dalla posizione del pistone

interno, regolato da una molla.

Dosatore Zanasi

DOSAGGIO CON TUBICINI DOSATORI DOSAGGIO CON TUBICINI DOSATORI

A MOVIMENTO A MOVIMENTO ALTERNATOALTERNATO--22

Il materiale di riempimento viene trasferito da una tramoggia al piatto

di caricamento; con opportuni accorgimenti il suo livello viene tenuto costante. Nella massa di polvere viene immerso il tubicino dosatore fino a sfiorare il piatto di caricamento. Per abbassamento del pistone la polvere contenuta nel dosatore viene compressa; il

dosatore, col suo contenuto, viene sollevato dal braccio a cui è fissato,

che ruota di 180°, e portato esattamente sopra la capsula aperta. L’abbassamento del pistone fa cadere

il cilindretto dentro la capsula.

DOSAGGIO CON TUBICINI DOSATORI DOSAGGIO CON TUBICINI DOSATORI

A MOVIMENTO CONTINUOA MOVIMENTO CONTINUO

In questo sistema, molto simile al precedente, il movimento dei tubicini, fissati ad un disco ruotante, è continuo e graduale; il processo è nel complesso più veloce.

1 = tubicino vuoto in discesa

2 = tubicino in fase di compressione

3 = tubicino pieno in fase di risalita

4 = piatto di caricamento

Tratto da Ceschel

RIEMPIMENTO CON TUBICINI RIEMPIMENTO CON TUBICINI

DOSATORI IN DEPRESSIONEDOSATORI IN DEPRESSIONE

Questo sistema è simile a quello con tubicini dosatori che operano in continuo; in questo caso i tubicini dosatori consistono di due parti, un cilindro e un pistone regolabile, fatto di polietilene munito di un filtro di nylon. Ciascun tubicino dosatore viene regolato separatamente.

Tratto da Ceschel

RIEMPIMENTO CON TUBICINI RIEMPIMENTO CON TUBICINI

DOSATORI IN DEPRESSIONEDOSATORI IN DEPRESSIONE

Dopo essere stati immersi nel letto di polvere, i tubicini dosatori vengono riempiti ad opera dell’aspirazione

esercitata da una pompa da vuoto. Quando il dosatore è portato sul corpo della capsula l’aspirazione viene interrotta e sostituita da una leggera pressione d’aria che espelle il cilindretto. Alla fine un getto d’aria più forte pulisce filtro e camera dosatrice dai residui di polvere. E’ un metodo adatto

per polveri che non scorrono bene.

Non sono richiesti lubrificanti nella formulazione; la polvere subisce una certa compattazione ma inferiore a quella che si

verifica nei sistemi per compressione.

RIEMPIMENTO CON RIEMPIMENTO CON

GRANULIGRANULIIl riempimento delle capsule con granulati è oggi frequente; il caso più tipico è il riempimento con granuli a cessione controllata o cronoidi. Le operazioni di riempimento dovranno essere tali da non frantumare i granuli né

incrinare il loro eventuale rivestimento.

Anche con i granuli i metodi di riempimento possono essere diretti o indiretti, però i secondi sono di gran lunga più

utilizzati. Le apparecchiature a riempimento indiretto sono dotate di tramogge di carico particolari; le più usate sono:

� a diaframma

� a pistone con diaframma

� a pistone semplice

� a pistone a caricamento continuo

RIPARTIZIONE DI GRANULI: RIPARTIZIONE DI GRANULI:

CARICAMENTO A DIAFRAMMACARICAMENTO A DIAFRAMMA

La ripartizione del granulato avviene per riempimento di una apposita camera di dosaggio (2) di

opportuno volume da una tramoggia di caricamento (1).

Una volta che la camera di dosaggio è riempita, un primo diaframma (3) chiude la comunicazione tra la tramoggia e la camera stessa; un secondo diaframma (5) si apre scaricando il materiale dentro la base della capsula.

Un inconveniente è che se il livello del granulato nella tramoggia scende oltre 1/3 il dosaggio non è più accurato.

Questo sistema permette un riempimento parziale dei corpi delle capsule, importante quando si devono introdurre nella stessa capsula granulati

diversi.

Tratto da Ceschel

RIPARTIZIONE DI GRANULI: A RIPARTIZIONE DI GRANULI: A

PISTONE CON DIAFRAMMAPISTONE CON DIAFRAMMAQuesto sistema di dosaggio è stato

introdotto per ovviare all’inconveniente della scarsa uniformità di

peso che si verifica nel sistema a diaframma

quando nella tramoggia c’è poco materiale.

Nella tramoggia di caricamento (2) il livello del granulato è tenuto costante da una serranda (8) che ne regola l’afflusso da un serbatoio di riserva (1). Sotto la tramoggia di carico c’è un diaframma o slitta (3)

che spostandosi fa scendere la quantità desiderata di granulato dentro il sottostante cilindro di dosaggio (4) delimitato inferiormente da un

pistone (5). Quando il diaframma si chiude ed il pistone si abbassa, il materiale fluisce nell’alveolo di dosaggio (6) e da qui nella semicapsula

inferiore (7).

Tratto da Ceschel

RIPARTIZIONE DI GRANULI: RIPARTIZIONE DI GRANULI:

A PISTONE SEMPLICEA PISTONE SEMPLICE

Questo sistema prevede un dosaggio di volume in

cilindri di dosaggio mobili. E’ presente lo

stesso tipo di tramoggia illustrata nell’esempio

precedente, con tramoggia di riserva e tramoggia di carica.

Il cilindro di dosaggio (3), aperto in alto e delimitato inferiormente da un pistone (1), scorre verticalmente dentro la tramoggia di carico (4); salendo, esso si riempie di granulato. Arrivato ad una finestra (5) il

cilindro termina la sua corsa; il pistone sale e spinge i granuli contenuti nel cilindro attraverso la finestra in un tubo convogliatore che li porta

dentro il corpo della capsula.

Tratto da Ceschel

RIPARTIZIONE DI GRANULI: A RIPARTIZIONE DI GRANULI: A

PISTONE A CICLO CONTINUOPISTONE A CICLO CONTINUOIn questo sistema le camere di dosaggio, delimitate ciascuna da un pistone, sono alloggiate in un piano circolare. Al di sopra di questo piano si trova un disco basale che ruota, ai bordi del quale sono ricavate delle aperture ovali che fanno scendere il materiale nelle

camere.

Sopra il disco si trovano le tramogge di caricamento, che possono caricare le camere con granuli di tipi diversi. Quando le camere sono

piene, i pistoni si abbassano e fanno defluire il granulato nelle semicapsule inferiori attraverso un’apertura laterale.

Tratto da Ceschel

RIEMPIMENTO DI CAPSULE CON RIEMPIMENTO DI CAPSULE CON

FORME FARMACEUTICHE SOLIDEFORME FARMACEUTICHE SOLIDEL’introduzione di forme farmaceutiche solide (capsule, confetti,compresse) dentro le capsule di gelatina rigida, in combinazionecon polveri o granulati, sta assumendo un’importanza sempre maggiore e risponde a diverse esigenze, come ad esempio superare incompatibilità chimiche tra principi attivi diversi o

realizzare un rilascio controllato.

Le forme farmaceutiche da inserire dentro le capsule devono avere dei requisiti particolari:

� compresse e granuli devono essere resistenti all’abrasione, nondevono sfaldarsi e non devono produrre polvere durante i vari trasferimenti; è preferibile che ci sia un rivestimento filmogeno

� compresse e granuli devono rientrare nei limiti dimensionali previsti (rapporto diametro altezza 1:0.8 – 1:0.5); le forme

migliori sono quelle sferiche

� le capsule di gelatina molle devono essere dure e secche il piùpossibile

MISURE DI DIVERSE FORME MISURE DI DIVERSE FORME

FARMACEUTICHE SOLIDE FARMACEUTICHE SOLIDE

INSERIBILI IN CAPSULEINSERIBILI IN CAPSULE


COMPRESSE: SISTEMA A SLITTACOMPRESSE: SISTEMA A SLITTANei sistemi di riempimento

con compresse col meccanismo a slitta le

compresse sono contenute, tutte orientate nello stesso modo, dentro un canale

(1) nel quale scendono per gravità.

Le compresse vengono spinte da una slitta (2) in un canale praticato nel piano di lavoro e cadono nelle semicapsule inferiori (3) che sono alloggiate in appositi alveoli ricavati in un piatto rotante sottostante.

La macchina compie il suo ciclo soltanto se c’è una compressa che può essere inserita nel corpo della capsula; in questo caso la presenza

della compressa è rilevata da una sonda a leva (4) che si abbassa solo in presenza della compressa.


COMPRESSE: SISTEMA A SPILLOCOMPRESSE: SISTEMA A SPILLO

Anche questo il sistema è caratterizzato dalla presenza di un canale calibrato (1) dove sono alloggiate le compresse, chiuso inferiormente da un dispositivo mobile a

spillo (2).

Il movimento del dispositivo a spillo fa fuoriuscire dal canale una compressa per volta; la compressa cade in una cavità ricavata nello spessore di un braccio rotante che, compiendo una rotazione di

180°, si porta sopra il corpo di una capsula e vi fa cadere dentro la compressa.

RIEMPIMENTO DI CAPSULE RIEMPIMENTO DI CAPSULE

CON SOSTANZE LIQUIDECON SOSTANZE LIQUIDE

Il riempimento di capsule con sostanze liquide è sempre più frequente e richiede una pompa di dosaggio per liquidi;

esso offre il grande vantaggio di un dosaggio molto preciso, con variazioni in peso spesso inferiori all’1%.

Il materiale di riempimento deve essere tale da non intaccare né rigonfiare la gelatina; non si possono quindi utilizzare soluzioni acquose o idroalcooliche, ma si possono usare oli, soluzioni oleose, paste, liquidi tissotropici. In quest’ultimo caso il serbatoio del prodotto è munito di un sistema di miscelazione ed agitazione per evitare un

aumento della viscosità.

ALTRE OPERAZIONI ESEGUIBILI ALTRE OPERAZIONI ESEGUIBILI

SU CAPSULE DURESU CAPSULE DURE

Altre operazioni che è possibile eseguire sulle capsule dure, vuote o piene, sono le seguenti:

� stampa

� eliminazione di polvere superficiale

� sigillatura

� fascettatura

� rivestimento

STAMPA DI CAPSULESTAMPA DI CAPSULE

La stampa di scritte o numeri sulle capsule dure consente di acquisire informazioni sul nome del prodotto, sul nome della

ditta produttrice o sul dosaggio del prodotto.

Per la stampa si utilizzano inchiostri autorizzati per uso alimentare, disponibili in

diversi colori. La stampa può essere effettuata sia secondo l’asse maggiore

(stampa assiale) che lungo la circonferenza (stampa radiale).

Il procedimento di stampa radiale permette di stampare su una superficie 5 volte più

estesa rispetto alla stampa assiale; dei 360° di circonferenza ne sono utilizzabili 270° per una buona leggibilità. Sulle capsule da 000 a 0 è possibile stampare su due righe su

entrambi gli alveoli.

STAMPA DI CAPSULESTAMPA DI CAPSULEInoltre la ditta Capsugel ha sviluppato una particolare tecnologia di stampa, Opti-

Print; si tratta di una stampa longitudinale con rullo flessibile che si adatta alla forma arrotondata della capsula e permette di stampare su un’area di 84° rispetto ai

normali 42°.

In questo modo la superficie stampabile raddoppia ed è anche possibile stampare su due righe. La superficie stampabile è ancora maggiore nel caso delle capsule Coni-Snap Supro® in cui la testa è molto allungata per contenere tutto il corpo. Più leggibili sono le scritte sulle capsule, più si riduce il pericolo di scambi da parte di

paziente e personale medico.

ELIMINAZIONE DEL PULVISCOLO ELIMINAZIONE DEL PULVISCOLO

E PULITURA DELLE CAPSULEE PULITURA DELLE CAPSULE

Quando le capsule sono riempite con polveri molto sottili una parte di questo materiale può diffondere nell’aria e aderire alla superficie esterna degli alveoli. Questo pregiudica sia l’aspetto

delle capsule che il loro sapore.

La polvere superficiale deve essere quindi allontanata; per piccoli lotti questa operazione può essere compiuta

manualmente con un feltro; per quantitativi maggiori si ricorre a: tamburi rotanti rivestiti di un apposito materiale (stoffa impregnata di un olio inerte che conferisce alle capsule un

aspetto lucido); bassine contenenti cloruro di sodio granulare (successivamente c’è una fase di setacciatura;

tuttavia questo trattamento può danneggiare le scritte stampate sulle capsule) oppure ad apposite macchine munite di

spazzole morbide.

MACCHINA PER MACCHINA PER

LUCIDARE LE CAPSULELUCIDARE LE CAPSULE

Esempio di macchina industriale che elimina la polvere dalla superficie delle capsule sia mediante apposite spazzole rotanti sia mediante il

vuoto.

MACCHINA PER MACCHINA PER

DEPOLVERARE LE CAPSULEDEPOLVERARE LE CAPSULE

Macchina

depolveratrice per capsule XCJ Dust

Collector

RIVESTIMENTO DELLE RIVESTIMENTO DELLE

CAPSULE DURECAPSULE DUREQuando necessario, è possibile far sì che le capsule liberino ilprincipio attivo nell’intestino anzichè nello stomaco; questo

scopo si può ottenere con due approcci diversi:

� riempiendo gli opercoli con materiale (pellet, compresse, etc) gastroprotetto con opportuno rivestimento.

� rivestendo con materiale gastroresistente tutta la capsula o rendendo la gelatina meno solubile con legami crociati.

Un tempo la gelatina veniva resa meno solubile con l’uso di formaldeide gassosa o in soluzione; oggi si preferisce impartire

gastroresistenza alle capsule mediante polimeri filmogeniresistenti ai succhi gastrici (es., acetoftalato di cellulosa o di

polivinile, HPMC, Eudragit, etc.), applicati con le tecniche di letto fluido, Wurster, etc.

MACCHINA PER L’ISPEZIONE MACCHINA PER L’ISPEZIONE

DI CAPSULE E COMPRESSEDI CAPSULE E COMPRESSE

Le macchine di questo tipo sono progettate per individuare in unlotto di capsule o compresse finite quelle rotte o difettose; le

compresse vengono controllate su entrambe le facce, mentre le capsule vengono fatte ruotare di 360°. L’operatore può facilmente

individuare ed eliminare le unità non standard.

MACCHINA PER CONTARE MACCHINA PER CONTARE

CAPSULECAPSULE

Macchina industriale a 12 canali capace di contare e confezionare in flaconcini compresse, capsule dure e morbide di qualunque forma e dimensione. Capacità

massima: 360.000 pezzi/ora.


MOLLE: LE ORIGINIMOLLE: LE ORIGINICome già detto, l’invenzione

delle capsule di gelatina molle si fa risalire al farmacista francese Mothes che nel 1833 chiese di

brevettare, insieme al farmacista Dublanc, un processo di

produzione di capsule di gelatina molle. Queste erano realizzate in modo rudimentale immergendo dei sacchetti di pelle riempiti di mercurio in una soluzione di gelatina; quando il film di

gelatina era solidificato veniva facilmente sfilato dallo stampo, riempito con una pipetta e chiuso con una goccia di

soluzione di gelatina. Il brevetto fu ottenuto nel 1834.


MOLLE: LE ORIGINIMOLLE: LE ORIGINI

Dopo circa 50 anni fece la sua apparizione un altro sistema per la preparazione delle capsule di gelatina molle, proposto da Fournier. Il metodo consisteva nell’inserire il farmaco tra due film di gelatina che poi venivano pressati tra due piastre recanti ciascuna degli alveoli a forma di mezza capsula; su questo principio, nel 1900, è stata costruita la macchina

Colton.

Nel 1933 R. Scherer, di Detroit, brevetta la macchina a cilindri rotativi ed il processo di produzione delle capsule di

gelatina molle che porta il suo nome e che è ancora ampiamente in uso.

CARATTERISTICHE GENERALI CARATTERISTICHE GENERALI

DELLE CAPSULE DI GELATINA DELLE CAPSULE DI GELATINA

MOLLEMOLLE

Le capsule di gelatina molle sono costituite da un involucro fatto di un solo pezzo, e più morbido e di spessore superiore

rispetto a quello delle capsule di gelatina dura.

La composizione dell’involucro è qualitativamente la stessa delle capsule dure, con una maggiore quantitàdi plastificante

(glicerina) che trattiene nell’involucro più acqua.

Inoltre, a differenza delle capsule dure, il loro uso non è esclusivamente orale, ma si possono utilizzare anche per via

rettale, vaginale e dermatologica.

Le capsule di gelatina dura esistono in una grande varietà di forme e dimensioni.

METODI DI PREPARAZIONE DI METODI DI PREPARAZIONE DI

CAPSULE MOLLICAPSULE MOLLI

I più importanti metodi di preparazione delle capsule di gelatina molle sono:

� Metodo Scherer

� Metodo Accogel (brevettato dalla Lederle)

� Metodo alla goccia

PROCESSO SCHERERPROCESSO SCHERER

Macchina Scherer originale

Il processo Scherer prevede i seguenti passaggi:

� preparazione continua ed automatica di due nastri di gelatina che alimentano la

macchina

� formazione e contemporaneo riempimento delle capsule (la

pressione del liquido di riempimento fa espandere la

gelatina)

� sigillatura e “taglio” delle capsule ad opera dei cilindri rotanti, con recupero dei ritagli di gelatina

� lavaggio delle capsule e loro asciugatura e parziale essiccamento in tunnel o cilindri a infrarossi

APPARECCHIATURA SCHERER PER APPARECCHIATURA SCHERER PER

CAPSULE DI GELATINA MOLLECAPSULE DI GELATINA MOLLE

Particolare dei cilindri rotativi

dell’apparecchiatura Scherer

ESEMPI DI MACCHINE PER LA ESEMPI DI MACCHINE PER LA

PRODUZIONE DI CAPSULE PRODUZIONE DI CAPSULE

MOLLIMOLLI

Macchina SGM-1010 per la produzione di capsule di gelatina molle e cilindro essiccante TD8

METODO ACCOGELMETODO ACCOGEL

L’apparecchiatura Accogel, prodotta dai laboratori Lederle, è simile alla macchina Scherer ma è in grado di riempire le

capsule molli con farmaci solidi.

Un nastro di gelatina viene convogliato su un cilindro punzonato; per mezzo del vuoto si formano delle sacche che vengono riempite con una quantità di polvere esattamente misurata e che vengono ricoperte da una seconda sacca. Le capsule, sigillate, sono convogliate ad una bassina dove

vengono liberate dalla polvere che aderisce esternamente e poi all’essiccamento.

METODO ALLA GOCCIAMETODO ALLA GOCCIA

E’ un procedimento messo a punto nel 1943 da Mabbs e sviluppato poi in Olanda dalla Lambo. Consente solo la produzione di perle, cioè di capsule sferiche, contenenti liquidi aventi una certa densità, e non richiede stampi.

L’apparecchiatura consiste in pratica di due ugelli concentrici:in quello esterno scorre la gelatina liquefatta, in quello

interno la soluzione da incapsulare. All’uscita dall’ugello, a causa della tensione superficiale, il “tubo” di gelatina fluida tende a raccogliersi in gocce sferiche contenenti all’interno lasoluzione; le gocce cadono in un bagno di olio di paraffina

fredda (3-4°C) dove si induriscono. Vengono poi sgrassate ed asciugate. Nei dispositivi più moderni si raggiunge la

produzione di 30.000 perle/ora. Non c’è perdita di gelatina e non c’è quasi contatto con l’aria.

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CAPSULE 2006-2007