Capítulo 30 · • Los barbitúricos constituían los fármacos i.v. más utilizados en la inducción de la anestesia con anterioridad a la introducción del propofol. El tiopental

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Anestesia intravenosaJAAP VUYK • ELSKE SITSEN • MARIJE REEKERS

Agradecimientos. Los redactores y el editor desean agradecer a los Dres. J. G. Reves, Peter Glass, David A. Lubarsky, Matthew D. McEvoy y Ricardo Martinez-Ruiz la aportación de un capítulo sobre el mismo tema en la edición previa de este tratado, que ha servido de base para el presente capítulo.

• La introducción de tiopental en la práctica clínica en 1934 supuso el comienzo de la era de la anestesia intravenosa (i.v.) moderna. Hoy en día, los anestésicos i.v. forman parte de la inducción y el mantenimiento de la anestesia y la sedación en un amplio abanico de situaciones.

• El anestésico i.v. más utilizado es el propofol, un alquilfenol formulado en emulsión lipídica. Se trata de un fármaco que ofrece rapidez de inicio y finalización de acción, así como tiempos decrecientes concordantes con el contexto de unos 10 min en infusiones de duración menor de 3 h e inferior a 40 min en aquellas de hasta 8 h. Su mecanismo de acción podría corresponder a la potenciación de las corrientes de cloro inducidas por el ácido g-aminobutírico (GABA). El propofol induce una disminución dependiente de la dosis de la presión arterial media por sendas reducciones del gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica, y ocasiona una depresión respiratoria moderada. El efecto antiemético constituye un rasgo exclusivo de este compuesto incluso a concentraciones menores de las que producen sedación.

• Los barbitúricos constituían los fármacos i.v. más utilizados en la inducción de la anestesia con anterioridad a la introducción del propofol. El tiopental se caracteriza por su rapidez de inicio y finalización de acción en dosis única, si bien las dosis repetidas o la administración continuada provocan su acumulación con celeridad, lo que demora la recuperación de la anestesia. El metohexital posee una rapidez de acción semejante a la del propofol en intervenciones de duración inferior a 2 h. Los barbitúricos se administran en forma de sales sódicas diluidas en una base acuosa a pH alcalino. De manera similar al propofol, los barbitúricos ejercen su acción hipnótica fundamentalmente a través del receptor de GABAA. Este grupo de fármacos confiere neuroprotección (v. capítulo 70) y se utiliza principalmente con este fin, además de la inducción de la anestesia. Ocasionan disminuciones moderadas dependientes de la dosis de la presión arterial (en esencia, debido a la vasodilatación periférica) y del estímulo respiratorio. Están contraindicados en pacientes con porfiria.

• Las benzodiacepinas se emplean en la ansiólisis y la amnesia, así como en la sedación consciente. La benzodiacepina hidrosoluble midazolam se usa más a menudo por vía i.v. debido a su rapidez de inicio y finalización de acción respecto a las de otros fármacos de este grupo (p. ej., diacepam). El inicio de acción del midazolam es más lento que el del propofol y de los barbitúricos, y el tiempo transcurrido hasta su finalización, en particular al administrar dosis mayores o una infusión prolongada, es considerablemente mayor que el del propofol y puede ser prolongado en sujetos con insuficiencia hepática o renal. Las benzodiacepinas actúan a través del receptor de GABA. El flumacenilo representa un antagonista específico de las benzodiacepinas. Resulta de utilidad en la reversión de los efectos de estos fármacos, si bien ha de emplearse con cautela debido a que la duración del efecto antagónico suele ser más breve que la de la benzodiacepina frente a la cual actúa. En general, las benzodiacepinas originan una disminución leve de la presión arterial, así como depresión respiratoria de leve a moderada. El remimazolam es la benzodiacepina más moderna, con una acción muy breve derivada de su rápido aclaramiento por parte de las esterasas plasmáticas.

• La ketamina es un derivado de la fenciclidina cuya acción primaria, aunque no única, es antagónica del receptor de N-metil-d-aspartato. Produce un estado de disociación de hipnosis y analgesia. Se ha utilizado en la inducción y el mantenimiento de

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PARTE III: Farmacología anestésica822

Los orígenes de la anestesia intravenosa (i.v.) se remontan a los experimentos sobre la administración de vino y cerveza en la vena de un perro a través de una pluma de ganso y una vejiga por parte de Percival Christopher Wren y Daniel Johann Major en el año 1656. En 1665, el naturalista y médico alemán Sigismund Elsholz llevó a cabo la primera tentativa de anestesia i.v. en el ser humano y estudió las posibilidades de la inyección i.v. de opiáceos. El uso de hedonal por parte de Fedoroff en San Petersburgo en 1905 supuso otro adelanto en el campo de la anestesia i.v.; la era de la anestesia moderna se inauguró con la introducción del tiopental en 19361. Tras estos comienzos, y en especial a partir de los años ochenta, se han estudiado con mayor detenimiento la farmacocinética y la farmacodinámica de los anestésicos i.v. Este conjunto de conocimientos, junto con la disponibilidad de moléculas de acción cada vez más breve, hacen posible la administración de una anestesia que no se basa en las necesidades globales de los pacientes, sino de cada individuo. La práctica del anestesiólogo moderno se sustenta en modernas técnicas de administración por vía i.v., como la infusión controlada según objetivos y dispositivos de control del sistema nervioso central (SNC), encaminados

a la optimización e individualización de la anestesia i.v. En este capítulo se aborda la farmacología actual de los anes-tésicos i.v. y su papel en la anestesia moderna.

PROPOFOL

HISTORIA

Desde su introducción en los años setenta, el propofol se ha convertido en el hipnótico i.v. más utilizado hoy en día. Imperial Chemical Industries desarrolló este fármaco en el Reino Unido como ICI 35868 a partir de los estudios sobre las propiedades sedantes de los derivados fenólicos en ratones. La disolución original de propofol se comercializó en 19772. Posteriormente, se retiró del mercado debido a la aparición de reacciones anafilácticas y se sustituyó por una nueva fórmula en emulsión de una mezcla de aceite de soja y propofol en agua, la cual se introdujo de nuevo en 1986. El propofol está indicado en la inducción y el mantenimiento de la anestesia y la sedación tanto dentro como fuera del quirófano.

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la anestesia. Las dosis altas de este compuesto producen diversas reacciones psicológicas adversas, además de otros efectos secundarios. En la actualidad, su principal indicación corresponde a la analgesia. Ofrece una acción de inicio y finalización relativamente rápida incluso tras una infusión de varias horas. Sus efectos simpaticomiméticos respetan la función cardíaca. Ejerce un efecto mínimo en la respiración y tiende a conservar los reflejos autónomos.

• El etomidato es un derivado imidazólico que se utiliza principalmente en la inducción de la anestesia, en especial en pacientes de mayor edad y aquellos con afectación cardiovascular (v. también capítulo 80). Ejerce una acción de inicio y finalización rápida incluso en infusión continua. La dosis empleada en la inducción de anestesia inhibe la síntesis corticosuprarrenal y eleva, posiblemente, la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). El efecto mínimo de este fármaco en los sistemas cardiovascular y respiratorio constituye su principal ventaja.

• La dexmedetomidina es el anestésico i.v. de más reciente comercialización. Se trata de un agonista a2-adrenérgico dotado de una gran selectividad que produce sedación, bloqueo del sistema nervioso simpático, hipnosis y analgesia. La dexmedetomidina está autorizada en la sedación postoperatoria breve (< 24 h). Se emplea como hipnótico complementario o único, más a menudo en la UCI. Su capacidad de prevención del delirio puede resultar ventajosa. La dexmedetomidina se administra como sedante en procedimientos invasivos o radiológicos y como complemento en el bloqueo nervioso central o periférico. Ejerce una acción primaria agonista de los receptores a2 en el locus caeruleus y un efecto mínimo en la respiración. Produce disminuciones dependientes de la concentración de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco.

• El droperidol, una butirofenona neuroléptica, se empleó en un principio en la inducción de un estado de neuroleptoanestesia. La prolongación del intervalo QT provocó su retirada del mercado en varios países y su restricción al tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO). Ostenta una advertencia «de recuadro negro» en EE. UU. La indicación de droperidol en dosis bajas (< 1,25 mg) frente a las NVPO no disfruta de la autorización de la Food and Drug Administration estadounidense, por lo que la advertencia no es válida para esta indicación. En varios editoriales se ha cuestionado la prolongación significativa del intervalo QT con las dosis utilizadas frente a las NVPO (0,625 a 1,25 mg) y no se ha logrado corroborar tal efecto en la revisión de los casos publicados y otros artículos de la bibliografía médica. El droperidol en dosis bajas continúa siendo un antiemético eficaz y se emplea para esta indicación en distintos países europeos (v. capítulo 97).

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CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICASEl propofol pertenece a un grupo de alquilfenoles de interés por su acción hipnótica en animales (fig. 30-1)3-5. Los alquil-fenoles son compuestos muy liposolubles e insolubles en disolución acuosa6. Se comercializan diversas formulaciones de este fármaco. La más utilizada corresponde al propofol al 1%, aceite de soja al 10%, fosfolípido de huevo purificado al 1,2% como emulsivo, glicerol al 2,25% como compuesto de ajuste de la tonicidad e hidróxido sódico como tampón. La posibilidad de proliferación de microorganismos en la emulsión motivó la adición de ácido etilenodiaminote-traacético (EDTA) por sus propiedades bacteriostáticas. El propofol presenta un pH 7 y un aspecto blanquecino lechoso ligeramente viscoso debido a la presencia de pequeñas gotas lipídicas en la disolución. En Europa se comercializan, ade-más, una formulación al 2% y otra en la que la emulsión contiene una mezcla de triglicéridos de cadena intermedia y larga. Las formulaciones comercializadas son estables a tem-peratura ambiente, no presentan fotosensibilidad y pueden diluirse en dextrosa al 5%. Las concentraciones de propofol pueden determinarse en sangre y aire exhalado7-10.

En diciembre de 2008, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó la utilización de fospropo-fol disódico en la anestesia controlada en intervenciones diagnósticas y terapéuticas en adultos. El fospropofol es un profármaco hidrosoluble de propofol que es metabolizado por fosfatasas alcalinas hepáticas en su metabolito activo, propofol. Cada milimol de fospropofol sódico genera la misma cantidad de propofol. El equivalente molar de 1 mg de propofol se acerca a 1,86 mg de fospropofol sódico. En abril de 2010 se retiraron seis estudios relativos a la farma-cocinética y farmacodinámica de fospropofol debido a una imprecisión analítica descubierta con posterioridad a su publicación11,12. Desde ese momento, apenas se han presen-tado datos farmacocinéticos y farmacodinámicos relativos a este compuesto. El fospropofol continúa utilizándose en la anestesia controlada, si bien las referencias disponibles son escasas y la mayoría de los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos existentes provienen de EE. UU., como se ha indicado en una revisión13. A diferencia del propofol, el fospropofol no se asocia a dolor en el punto de inyección, aunque se ha descrito la aparición de parestesias perineales de leves a moderadas y prurito varios minutos después de la inyección en bolo de este fármaco y que podrían deberse a la acción de un metabolito fosfato.

FARMACOCINÉTICAEl propofol sufre una reacción de oxidación a 1,4-diisopropil quinol en el hígado. Ambas moléculas se conjugan con

ácido glucurónico para dar lugar a propofol-1-glucurónido, quinol-1-glucurónido y quinol-4-glucurónido, los cuales pueden excretarse por vía renal14,15. Tras recibir anestesia con propofol durante 2,5 h, los pacientes excretan el fár-maco y sus metabolitos a lo largo de más de 60 h15. Una proporción inferior al 1% de propofol se excreta inalterado a través de la orina y tan solo un 2% lo hace a través de las heces. Se cree que sus metabolitos son inactivos. Dado que el aclaramiento de propofol (< 1,5 l/min) supera la irriga-ción hepática, podría darse un metabolismo extrahepático o extrarrenal. Se ha confirmado el primero durante la fase anhepática en pacientes sometidos a trasplante hepático al detectarse metabolitos de propofol tras la administración de este fármaco en ausencia de tejido hepático. El metabolismo extrahepático más relevante tiene lugar en el riñón16,17. El metabolismo renal de propofol aglutina hasta un 30% de su aclaramiento, lo que explica su rápida desaparición, que supera a la irrigación hepática. Por otra parte, los pulmones podrían intervenir en el metabolismo extrahepático del fármaco18,19. En ovejas, los pulmones se ocupan aproxima-damente del 30% de la captación y eliminación «de primer paso» tras la administración de una dosis en bolo. En el ser humano, se ha descrito una disminución del 20 al 30% de la concentración de propofol en los pulmones y una mayor concentración del metabolito 2,6-diisopropil 1,4-quinol en el lado arterial de la circulación.

En términos generales, el propofol se distingue por su efecto depresivo en la hemodinámica y podría ocasionar una disminución de la irrigación hepática. De ese modo, redu-ciría el aclaramiento de otros compuestos de metabolismo hepático, en especial de aquellos con un mayor rendimiento extractivo20. Asimismo, actúa como inhibidor de CYP3A421. A diferencia de la inducción enzimática, cuya aparición pue-de demorarse desde varios días a semanas, la inhibición competitiva del sistema del citocromo P450 puede darse de forma casi instantánea debido a la competencia por el sitio activo de la enzima entre ambos fármacos (p. ej., propofol y midazolam). La exposición a corto plazo a propofol a una concentración plasmática de 3 mg/ml comporta una reduc-ción del 37% de la actividad de CYP3A4.

El fospropofol es un profármaco hidrosoluble de pro-pofol con la designación química de sal disódica de fosfono- O-metil-2,6-diisopropilfenol (C13H19O5PNa2)22-28. El fos-propofol es metabolizado por fosfatasas alcalinas para formar propofol, formaldehído y fosfato. El formaldehído se transforma posteriormente en formiato, el cual se elimi-na, principalmente, por oxidación a dióxido de carbono. Más del 71% de fospropofol se recupera en orina 192 h después de la administración de una monodosis i.v. de 400 mg. La eliminación renal es inferior al 0,02%, y el aclaramiento corporal total se sitúa en torno a 0,28 l/h/kg. La semivida de eliminación terminal de fospropofol es de 0,88 h. La farmacocinética de fospropofol y propofol liberado no depende de la raza, del sexo ni de la afectación renal de leve a moderada. Asimismo, la farmacocinética de fospropofol tampoco varía con la edad ni la concentración de fosfatasas alcalinas. Hasta ahora no se ha identificado ninguna interacción farmacocinética entre el fospropofol y el fentanilo, el midazolam, la morfina ni el propofol, lo que podría atribuirse a que el primero no es metabolizado por el sistema del citocromo P45013.

Se ha descrito la farmacocinética de propofol mediante modelos de dos y tres compartimentos (tabla 30-1). Las con-centraciones sanguíneas de propofol disminuyen con rapi-dez tras la administración de una monodosis en bolo debido

Figura 30-1. Estructura del propofol, un derivado del alquilfenol. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


a la redistribución y eliminación (fig. 30-2). La semivida de distribución inicial de propofol se sitúa entre 2 y 8 min. Los estudios basados en un modelo de tres compartimentos sobre la disposición de propofol refieren unas semividas de distribución inicial y lenta de 1 a 8 min y de 30 a 70 min, respectivamente, así como una semivida de eliminación de 4 a 23,5 h29-34. La semivida dependiente del contexto de propofol en infusiones de hasta 8 h es inferior a 40 min (fig. 30-3)35. La disminución de la concentración necesaria para despertar tras la anestesia o la sedación con propofol suele ser inferior al 50%, por lo que la recuperación es rápida incluso después de una infusión prolongada. El volumen de distribución del compartimento central podría situarse entre 6 y 40 l, mientras que en estado de equilibro rondaría 150 a 700 l. En general, el compartimento central es más pequeño en adultos de mayor edad como consecuencia de su menor gasto cardíaco. Este gasto cardíaco reducido se

asocia a una concentración plasmática máxima más alta, lo que se refleja en un compartimento central más pequeño en el análisis farmacocinético. El aclaramiento de propofol es muy elevado, de 1,5 a 2,2 l/min. Como se ha señalado anteriormente, esta tasa supera a la irrigación hepática y se ha descrito metabolismo extrahepático.

La constante de equilibrio de propofol según la supresión de la actividad en el electroencefalograma (EEG) se acerca a 0,3 min, y la semivida de equilibrio (t1/2ke0) entre la concen-tración plasmática y el efecto EEG es de 2,5 min. El tiempo hasta la aparición del efecto máximo comprende de 90 a 100 s. Aparentemente, el inicio del efecto EEG de propofol es independiente de la edad. El comienzo de la disminución de la presión arterial es notablemente más lento (duplicación del tiempo) y se eleva con la edad36. En lo que respecta a los cambios en el EEG y en la presión arterial, los sujetos mayores presen-tan una sensibilidad que aumenta al hacerlo la concentración (v. también capítulo 80).

La farmacocinética de propofol puede alterarse debido a diversos factores (p. ej., sexo, peso, trastornos preexistentes, edad y tratamientos simultáneos)37-39. En algunos trabajos se ha indicado que el propofol podría presentar una farmaco-cinética no lineal40. Este fármaco posee una elevada tasa de extracción, lo que podría afectar a su aclaramiento al reducir el gasto cardíaco y, por tanto, la irrigación hepática41. Como consecuencia de ello, la duplicación de la dosis de propofol podría dar lugar a una concentración del fármaco más de dos veces por encima de la inicial. Por el contrario, un aumento del gasto cardíaco inducido por la administración de un fár-maco simpaticomimético podría comportar una disminución de su concentración plasmática. En un modelo de shock hemorrágico, las concentraciones de propofol registraron un incremento del 20% hasta la aparición de un shock descom-pensado, con un aumento rápido y acusado de sus valores42.

Figura 30-2. Simulación de la evolución temporal de las concentracio-nes de propofol en sangre total tras una dosis de inducción de 2 mg/kg. Las concentraciones sanguíneas necesarias en la anestesia durante intervenciones quirúrgicas se encuentran entre 2 y 5 mg/ml; el despertar suele producirse con valores menores de 1,5 mg/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriks-son LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

TABLA 30-1 VARIABLES FARMACOCINÉTICAS DE ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS DE USO FRECUENTE

EliminaciónSemivida de eliminación (h)

Aclaramiento (ml/kg/min) Vdee (l/kg)

Dexmedetomidina 2-3 10-30 2-3Diacepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7Droperidol 1,7-2,2 14 2Etomidato 2,9-5,3 18-25 2,5-4,5Flumacenilo 0,7-1,3 5-20 0,6-1,6Ketamina 2,5-2,8 12-17 3,1Loracepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3Metohexital 2-6 10-15 1,5-3Midazolam 1,7-2,6 6,4-11 1,1-1,7Propofol 4-7 20-30 2-10Tiopental 7-17 3-4 1,5-3

Vdee, volumen aparente de distribución en estado estacionario.

Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.

Figura 30-3. Semividas sensibles al contexto de los fármacos anes-tésicos intravenosos más utilizados. La semivida sensible al contexto se define como el tiempo necesario para que la concentración plas-mática del fármaco disminuya un 50% tras la interrupción de la infusión. La duración de la infusión se muestra en el eje de abscisas. La velocidad de disminución de la concentración del fármaco presenta una relación directa con la duración de la infusión (es decir, a mayor duración de la infusión, mayor semivida). El etomidato, el propofol y la ketamina poseen unas semividas significativamente más cortas que el tiopental y el diacepam, por lo que constituyen opciones más adecuadas en la infusión prolongada. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


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En los neonatos nacidos a término y pretérmino, la variabi-lidad observada en el aclaramiento del propofol se ha atribuido a la edad posconceptual y posnatal con una maduración extre-madamente rápida del aclaramiento en la etapa neonatal. En estos neonatos, la dosis ha de calcularse con gran cautela43,44. Las mujeres presentan un mayor volumen de distribución y unas tasas de aclaramiento más altas, si bien la semivida de eliminación es semejante en hombres y mujeres. Los pacientes mayores muestran unas tasas más bajas de aclaramiento y un volumen inferior del compartimento central45, lo que podría deberse a su menor gasto cardíaco. Debido a estas alteraciones y a la mayor sensibilidad ante propofol en adultos mayo-res, los sujetos de 80 o más años de edad suelen requerir un 50% de la dosis administrada a individuos de 20 años para obtener un nivel de sedación o hipnosis equivalente29,38,45,46. Los niños presentan un volumen relativamente mayor del compartimento central (50%) y un aclaramiento más rápido (25%)31,47. Es preciso efectuar ajustes de los volúmenes y los aclaramientos en relación con el peso en los mayores de 3 años (v. también capítulo 93). En los niños menores de 3 años se observa, igualmente, una farmacocinética relacionada con el peso, si bien los valores correspondientes al compartimento central y el aclaramiento sistémico son más altos que en adultos o niños mayores de esa edad. Este hallazgo permite explicar la necesidad de dosis más altas en este grupo de edad48,49. La afec-tación hepática parece dar lugar a volúmenes mayores del com-partimento en estado de equilibrio y el compartimento central; el aclaramiento no registra variaciones, aunque la semivida de eliminación muestra una ligera prolongación, al igual que el tiempo hasta la recuperación50,51. En la práctica clínica, no se requiere ajuste de la dosis en este grupo de pacientes. Ello podría deberse a la compensación de la afectación hepática merced al aclaramiento extrahepático del propofol.

El midazolam altera la farmacocinética del propofol52. En presencia de una concentración sedante de midazolam de 200 ng/ml, las concentraciones plasmáticas de propofol se incrementan en torno a un 25%. El midazolam merma el aclaramiento metabólico del propofol de 1,94 a 1,61 l/min, el Cl2 (aclaramiento de distribución rápida) de 2,86 a 1,52 l/min, y el Cl3 (aclaramiento de distribución lenta) de 0,95 a 0,73 l/min. El elevado cociente de extracción del propofol de 0,79 a 0,92 indica que el aclaramiento metabólico de este fármaco no se vería afectado por la inhibición enzimática, si bien podría ser sensible a alteraciones de la perfusión hepática. Las variaciones farmacocinéticas del propofol inducidas por el midazolam provendrían de los cambios hemodinámicos pro-vocados por la administración concomitante de este último.

A su vez, el propofol afecta en la farmacocinética del midazolam20. En presencia de concentraciones sedantes del primero, las concentraciones plasmáticas del midazolam registran un incremento del 27%. En presencia del propofol, el midazolam se administra en un compartimento central más pequeño, del que es eliminado y distribuido más lenta-mente hacia tejidos periféricos. Por ejemplo, se ha observado que el alfentanilo produce un aumento de las concentracio-nes plasmáticas de propofol al reducir la eliminación y el aclaramiento de distribución de este último53, un hallazgo concordante con otras interacciones farmacocinéticas exis-tentes entre los hipnóticos y los opioides en combinación con propofol. Este fármaco da lugar a un aumento de las concentraciones de alfentanilo a través de la disminución del aclaramiento y de las eliminaciones de distribución rápida y lenta. La administración simultánea de propofol incre-menta las concentraciones de remifentanilo debido a las disminuciones del volumen central de distribución y el

aclaramiento de distribución de este compuesto en un 41% y del aclaramiento en un 15%. La afectación renal no incide en las características farmacocinéticas del propofol.

Como se ha señalado anteriormente, son escasos los datos farmacocinéticos relativos a los procesos de distribución, metabolismo y eliminación del fospropofol. El hallazgo de un error de detección en varios estudios de fase I y II que se estaban llevando a cabo en Europa motivó la retirada de seis artículos publicados. No se ha puesto en marcha ningún otro estudio farmacocinético, por lo que apenas se conoce la farmacocinética del fospropofol en el ser humano.

La unión a proteínas por parte del fospropofol es notable (98%)13. Este fármaco posee un volumen de distribución peque-ño, de 0,3 l/kg, un aclaramiento corporal total de 0,36 l/kg/h y una semivida de eliminación terminal de 0,88 h. Tras la administración de una dosis en bolo de 6 mg/kg de fospro-pofol, el fármaco original alcanza una concentración máxima a los 4 min y se metaboliza con rapidez en propofol, el cual obtiene unos valores plasmáticos máximos 12 min después de la administración de fospropofol. Con esta dosis, la con-centración máxima de fospropofol fue de 78,7 mg/ml, y la concentración máxima de propofol se situó en 1,08 mg/ml. El aclaramiento corporal total de fospropofol y de propofol fue de 0,36 y 3,2 l/kg/h, respectivamente. Las semividas ter-minales correspondieron a 0,88 y 1,13 h, respectivamente.

FARMACODINÁMICA

Efectos en el sistema nervioso centralEl propofol lleva a cabo su acción hipnótica fundamental-mente mediante la potenciación de la corriente de cloro inducida por el ácido g-aminobutírico (GABA) a través de su unión a la subunidad b del receptor de GABAA. Los sitios de las subunidades b1, b2 y b3 de los dominios transmembra-nosos desempeñan un papel clave en la acción hipnótica del propofol54,55. La subunidad a y los subtipos de la subunidad g2 intervienen, igualmente, en la modulación de los efectos de este compuesto en el receptor de GABA. Los efectos del propofol se dividen en directos e indirectos. El fármaco tiene un efecto indirecto a través de la potenciación de la activación de canales iónicos mediada por GABA, lo que desvía la relación concentración-respuesta hacia la izquier-da. Asimismo, se cree que las concentraciones más altas de propofol activarían de manera directa los canales asociados a los receptores de GABAA

56-58.No se conocen con detalle el mecanismo ni la localización

exactos de los cambios asociados a la transición del estado de consciencia al de pérdida de conocimiento. Algunos especialistas han indicado que el funcionamiento correcto de los circuitos de activación del tronco encefálico- tálamo cortical reviste una enorme importancia, mientras que otros sostienen que el estado de consciencia guardaría una mayor relación con la actividad de la corteza frontoparietal de asociación. A través de su acción sobre los receptores de GABAA en el hipocampo, el propofol inhibe la liberación de acetilcolina tanto en este como en la corteza prefron-tal59. El sistema del receptor adrenérgico a2 también parece desempeñar una función indirecta en los efectos sedantes del fármaco60. Los estudios de resonancia magnética funcio-nal (RMf) en estado de reposo muestran que la acción del propofol podría estar relacionada con un SNC que reduce su estado de discriminación y pasa a patrones estereotipados de transmisión de impulsos nerviosos en condiciones de sedación con propofol61. La denominada red neuronal por


defecto (RND), que incluye las cortezas cingulada posterior, la frontal media y la parietal bilateral, constituye el sustrato anatómico en el que se hacen visibles dichos patrones. La tomografía por emisión de positrones ha revelado la existen-cia de una relación entre la hipnosis obtenida con propofol y una reducción de la actividad en las áreas talámica y del precúneo. Es probable que ambas regiones jueguen un papel destacado en el estado de pérdida de conocimiento inducida por este compuesto62.

Por otra parte, el propofol origina una amplia inhibición del subtipo N-metil-d-aspartato (NMDA) del receptor de glutamato mediante la modulación de la activación de los canales de sodio, una acción que podría participar en los efectos del fármaco en el SNC63,64. El propofol ejerce un efecto depresivo directo en las neuronas de la médula espinal. En las neuronas del asta dorsal disociadas de manera pronunciada, actúa a nivel de los receptores de GABAA y de glicina65. La sensación de bienestar en pacientes tratados con propofol se vincula al aumento de las concentraciones de dopamina en el núcleo acuminado (un fenómeno descrito en toxicomanías y conductas hedonistas)66. La acción anti-emética del propofol puede deberse al descenso de las concen-traciones de serotonina en el área postrema, probablemente mediado por su acción en los receptores de GABA67.

El inicio de la hipnosis tras la administración de una dosis de 2,5 mg/kg es rápido (circulación brazo-cerebro) y alcanza un efecto máximo después de entre 90 y 100 s. La mediana de la dosis eficaz (ED50) de propofol para la pérdida de conocimiento se sitúa entre 1 y 1,5 mg/kg en la adminis-tración en bolo. La duración de la hipnosis depende de la dosis y se sitúa entre 5 y 10 min en dosis de 2 a 2,5 mg/kg. La edad incide claramente en la dosis de inducción: es más alta en sujetos menores de 2 años (dosis eficaz 95 [ED95], 2,88 mg/kg) y disminuye conforme aumenta la edad, lo que se debe a la existencia de diferencias farmacocinéticas entre la población pediátrica y la adulta. Los niños poseen un compartimento central relativamente más grande, por lo que la obtención de una concentración plasmática similar del fármaco precisa una dosis más alta68-70. Por otra parte, el rápido aclaramiento del propofol en niños hace necesaria una dosis de mantenimiento más elevada. La concentración de propofol necesaria para la pérdida de conocimiento dis-minuye de forma inversa a la edad.

El propofol produce sedación y amnesia cuando se admi-nistra en dosis subhipnóticas. En voluntarios no estimula-dos se utilizaron infusiones de, al menos, 2 mg/kg/h para lograr la amnesia. Se han descrito pacientes en estado cons-ciente con tasas elevadas de infusión en el transcurso de intervenciones quirúrgicas. En la cirugía podrían requerirse unas tasas de infusión extremadamente altas por encima de 10 mg/ml con el fin de evitar el estado consciente cuando el propofol constituya el único anestésico. Por otra parte, este fármaco tiende a inducir un estado general de bienestar. Tras su administración pueden aparecer alucinaciones, fantasías sexuales y opistótonos.

Se ha evaluado el efecto del propofol en el EEG tras una dosis de 2,5 mg/kg seguida de infusión, el cual reveló un aumento inicial del ritmo a que se sucede de una desviación a frecuencias g y u. Las tasas de infusión rápidas generan supre-sión de ráfagas con concentraciones plasmáticas por encima de 8 mg/ml. El propofol origina un descenso dependiente de la concentración del índice biespectral (BIS, del inglés bis-pectral index): una proporción comprendida entre el 50% y el 95% de los pacientes se mostraba incapaz de responder a órdenes verbales a unos valores de 63 y 51, respectivamente.

La concentración de propofol a la cual el 50% de los volun-tarios no lograba responder a órdenes verbales se situó en 2,35 mg/ml. La ausencia de recuerdos se observó en el 95% de los sujetos a un valor BIS de 7771. Las concentraciones en el sitio del efecto del fármaco muestran una correlación semejante, con descensos de la entropía espectral variable derivada del EEG y el BIS, así como una capacidad similar de ajuste del efecto anestésico del propofol. El efecto del propofol en la actividad EEG epileptógena ha suscitado cierta polémica. Podría suprimir la actividad convulsiva mediante el agonismo con GABA, la inhibición de receptores de NMDA (RNMDA) y la modulación de los canales iónicos lentos de calcio. Sin embargo, este agonismo con GABA y antago-nismo con glicina podrían inducir convulsiones clínicas y alteraciones epileptiformes en el EEG72, en especial en el transcurso de la inducción de la anestesia y el despertar. El propofol ejerce una acción anticonvulsiva dependien-te de la dosis. El propofol se ha empleado en el tratamiento de las convulsiones epilépticas. Sin embargo, puede ocasionar convulsiones tónico-clónicas generalizadas y se ha empleado en el cartografiado cortical de focos epileptógenos73.

Por desgracia, el propofol puede crear dependencia. La aparición de tolerancia constituye un aspecto relevante de la posibilidad de toxicomanía. La tolerancia a un fármaco crea una situación propicia a su consumo abusivo. El propofol se emplea como sedante en la unidad de cuidados intensivos (UCI); en el 20 al 40% de los pacientes, la posología de este compuesto debe ajustarse al alza repetidas veces con el fin de mantener su efecto74. No se dispone de datos relativos al consumo abusivo de propofol en el público general, si bien la incidencia de esta toxicomanía podría ser baja en comparación con otras sustancias. Los profesionales sanita-rios disfrutan de un fácil acceso al propofol y se han dado algunos casos de autoadministración con consecuencias mortales. Algunos autores han propuesto una incidencia más elevada de consumo abusivo del fármaco en trabajadores sanitarios75,76 y propugnan una normativa más estricta en relación con él. En contraposición, en 2009 la Drug Enfor-cement Administration (DEA) estadounidense catalogó el fospropofol como sustancia controlada.

El propofol reduce la presión intracraneal (PIC) en pacien-tes con PIC normal o elevada (v. también capítulo 70). La dis-minución de este parámetro (30-50%) se vincula con descen-sos significativos de la presión de perfusión cerebral (PPC)77. El uso del propofol en pacientes con traumatismos craneales deberían limitarse a dosis que produzcan una sedación leve a moderada (es decir, concentración plasmática de 2 mg/ml, infusión de 1,5-4,5 mg/kg/h)78. Los anestésicos ejercen una acción neuroprotectora al reducir la demanda metabólica de oxígeno, lo que resulta beneficioso para el equilibrio entre el suministro y la demanda energética, y al potenciar la toleran-cia a la hipoxia en el tejido neuronal. El propofol no tiene un efecto precondicionador directo, aunque podría atenuar la excitotoxicidad mediada por el glutamato79-81. El propofol ocasiona una reducción aguda de la presión intraocular del 30 al 40%. En comparación con el tiopental, produce una dis-minución más acusada de la presión intraocular y previene de manera más eficaz el aumento de este parámetro inducido por succinilcolina y la intubación endotraqueal. La reactividad cerebral normal al dióxido de carbono y la autorregulación se mantienen en el transcurso de la infusión de propofol.

Los efectos neuroprotectores del propofol continúan siendo objeto de controversia82. En un modelo de isquemia incompleta en ratas, la administración de este fármaco hasta la supresión de ráfagas dio lugar a un desenlace neurológico


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significativamente mejor y redujo las lesiones en tejido cere-bral en comparación con el fentanilo. El tratamiento con propofol a concentraciones sedantes inmediatamente des-pués de un daño isquémico o 1 h después de él comportó un descenso significativo de las dimensiones del infarto respecto a los controles no sedados que recibieron una infusión de intralípidos83,84. Las dosis subanestésicas de propofol esti-mularon, asimismo, neuroapoptosis en el cerebro neonatal del ratón85. Por otra parte, las dosis anestésicas de propofol indujeron complejas modificaciones que se acompañaban de muerte celular en la corteza y el tálamo del cerebro en desarrollo en un modelo con ratas86. El efecto protector del propofol en el tejido neuronal podría provenir de la atenuación de las variaciones de las concentraciones de ATP, calcio, sodio y potasio producidas por las lesiones hipóxi-cas y su acción antioxidante basada en la inhibición de la peroxidación lipídica. Los datos más recientes indican que este compuesto confiere neuroprotección frente al daño isquémico debido a la excitotoxicidad, aunque únicamente se mantiene ante lesiones isquémicas relativamente leves y desaparece tras un período prolongado de recuperación. La sedación prolongada con propofol en niños se asocia a la aparición de secuelas neurológicas desfavorables87.

Muchos fármacos relacionados con la anestesia ocasionan una disminución de la dosis necesaria o bien de las concen-traciones plasmáticas con acción farmacológica de propofol. La «dosis necesaria» suele guardar una relación directa con la concentración requerida para la obtención de un efecto dado. La Cp50 de este compuesto (concentración plasmática necesaria para que el 50% de los sujetos no responda a un estímulo definido) definida para la desaparición de la respues-ta a una orden verbal en ausencia de otros fármacos se sitúa entre 2,3 y 3,5 mg/ml88-90. La Cp50 para impedir el movimiento al realizar una incisión cutánea es de 16 mg/ml; este valor des-ciende significativamente al aumentar las concentraciones (es decir, las dosis) de fentanilo o alfentanilo. La Cp50 corres-pondiente a la incisión cutánea en sujetos tratados previa-mente con benzodiacepinas (loracepam, 1 a 2 mg) y óxido nitroso al 66% es de 2,5 mg/ml (venoso)91. Esta concentración

disminuye a 1,7 mg/ml cuando se utiliza morfina (0,15 mg/kg) en lugar de loracepam como medicación preanestésica. La concentración de propofol (combinado con óxido nitroso al 66%) en intervenciones quirúrgicas menores abarca de 1,5 a 4,5 mg/ml, mientras que la concentración en intervenciones mayores varía entre 2,5 y 6 mg/ml92. La transición al estado de vigilia suele darse a concentraciones inferiores a 1,6 mg/ml, y la orientación aparece a valores por debajo de 1,2 mg/ml cuando la concentración de propofol está decreciendo. No resulta sorprendente, por tanto, que el despertar se demore en presencia de concentraciones plasmáticas elevadas de opioides. Se han determinado las concentraciones plasmáticas óptimas de propofol en combinación con diversos opioides, como remifentanilo, alfentanilo, sufentanilo y fentanilo, que proporcionan una anestesia adecuada y la transición más breve al estado de vigilia en el período postoperatorio (tabla 30-2). En presencia del remifentanilo, la dosis recomen-dada de opioides ha de ser relativamente alta, mientras que el fentanilo supone la administración de una dosis simultánea elevada de propofol con el fin de obtener una recuperación postoperatoria rápida (fig. 30-4). Cuando se alcanza el equili-brio entre las concentraciones plasmáticas y las del órgano diana, las concentraciones por debajo de las cuales el paciente despierta (2,2 mg/ml) son semejantes a las vinculadas a la desaparición de la respuesta a órdenes verbales93.

Efectos en el sistema respiratorioLa administración de una dosis de inducción de propofol produce apnea, cuya incidencia y duración dependen de la dosis, la velocidad de la inyección y la preanestesia conco-mitante94. La inducción con propofol se vincula con una incidencia del 25 al 30% de apnea derivada de sus efectos depresores del sistema respiratorio, si bien la presión parcial de dióxido de carbono en sangre (Paco2) es normal durante la inducción en ausencia de estimulación quirúrgica. La depresión metabólica impide, también, el aumento de este parámetro. No obstante, la duración de la apnea asociada al propofol puede superar los 30 s. La incidencia de apnea prolongada (> 30 s) se incrementa como consecuencia de

EC50, concentración eficaz semimáxima; EC95, concentración eficaz máxima.

TABLA 30-2 PAUTAS DE INFUSIÓN* DE PROPOFOL Y OPIOIDES COMBINADOS PARA OBTENER UNA ANESTESIA ADECUADA Y UNA RECUPERACIÓN ÓPTIMA Y RÁPIDA DE LA CIRUGÍA ABDOMINAL

OpioideAlfentanilo EC50-EC95 (90-130 ng/ml)

Fentanilo EC50-EC95 (1,1-1,6 ng/ml)

Sufentanilo EC50-EC95 (0,14-0,2 ng/ml)

Remifentanilo EC50-EC95 (4,7-8 ng/ml)

Bolo 25-35 mg/kg en 30 s 3 mg/kg en 30 s 0,15-0,25 mg/kg en 30 s 1,5-2 mg/kg en 30 s50-75 mg/kg/h para 30 min 1,5-2,5 mg/kg/h para 30 min 0,15-0,22 mg/kg posteriormente 13-22 mg/kg/h para 20 min

Infusión 2 30-42,5 mg/kg/h posteriormente

1,3-2 mg/kg/h hasta 150 min

11,5-19 mg/kg/h posteriormente

Infusión 3 0,7-1,4 mg/kg/h posteriormente

PropofolPropofol EC50-EC95 (3,2-4,4 mg/ml)

Propofol EC50-EC95 (3,4-5,4 mg/ml)



Bolo 2-2,8 mg/kg en 30 s 2-3 mg/kg en 30 s 2-2,8 mg/kg en 30 s 1,5 mg/kg en 30 sInfusión 1 9-12 mg/kg/h para 40 min 9-15 mg/kg/h para 40 min 9-12 mg/kg/h para 40 min 7-8 mg/kg/h para 40 minInfusión 2 7-10 mg/kg/h para 150 min 7-12 mg/kg/h para 150 min 7-10 mg/kg/h para 150 min 6-6,5 mg/kg/h para 150 minInfusión 3 6,5-8 mg/kg/h

posteriormente6,5-11 mg/kg/h

posteriormente6,5-8 mg/kg/h

posteriormente5-6 mg/kg/h

posteriormente

*Estas pautas óptimas de infusión se han elaborado a partir de datos de mujeres sometidas a intervenciones de cirugía abdominal inferior. Deben utilizarse de forma orientativa y ajustarse con arreglo a las necesidades de cada paciente.

Tomado de Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, et al: Propofol anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concen-trations that assure adequate anesthesia and a rapid return of consciousness, Anesthesiology 87:1549-1562, 1997, con autorización de Lippincott Williams & Wilkins, copyright 1997.


la adición de un opiáceo, ya sea en la preanestesia o inme-diatamente antes de la inducción de la anestesia92,95. La infusión de mantenimiento de propofol (100 mg/kg/min) provoca una disminución del 40% del volumen corriente y un aumento del 20% de la frecuencia respiratoria, así como una variación impredecible de la ventilación por minuto. La duplicación de la tasa de infusión de 100 a 200 mg/kg/min ocasiona un descenso moderado del volumen corriente sin alterar la frecuencia respiratoria96.

Al igual que otros fármacos hipnóticos, la ventilación espontánea es consecuencia de la combinación de los efectos depresores del sistema respiratorio de este grupo y la dis-minución de la producción de dióxido de carbono debida a la depresión metabólica con los efectos estimuladores de la Paco2 creciente derivada de la apnea y el nivel de nocicep-ción. Por otra parte, el propofol (50 a 120 mg/kg/min) oca-siona un descenso de la respuesta ventilatoria a la hipoxia, lo que podría atribuirse a una acción directa en los quimio-rreceptores del cuerpo carotídeo97. Este compuesto induce la broncodilatación en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, atenúa la broncoconstricción vasova-gal (a concentraciones bajas) e inducida por la metacolina (a concentraciones altas) y parece ejercer una acción directa en los receptores muscarínicos. Inhibe la vía de transducción de señales acoplada a receptores mediante la síntesis de inositol fosfato y la inhibición de la movilización del calcio. El con-servante utilizado en la formulación de propofol posee acti-vidad broncodilatadora. La combinación de propofol y meta-bisulfito (frente a su ausencia) no comporta la inhibición de la broncoconstricción vagal o la inducida por metacolina. El propofol potencia la vasoconstricción pulmonar hipó-xica, un efecto debido a la inhibición de la vasodilatación pulmonar mediada por el trifosfato de adenosina-potasio (ATP-k). El fármaco afecta a la fisiopatología pulmonar del síndrome disneico agudo del adulto. En un modelo animal de endotoxemia séptica, el propofol (10 mg/kg/h) provocó una disminución significativa de la peroxidación lipídica

catalizada por la ciclooxigenasa y mediada por radicales libres. Asimismo, los valores de la presión parcial de oxígeno arterial (Pao2) y la hemodinámica se mantuvieron próximos a los iniciales. Estos efectos beneficiosos de propofol no se han confirmado aún en el ser humano.

Efectos en el sistema cardiovascularSe han estudiado los efectos cardiovasculares del propo-fol en la inducción y el mantenimiento de la anestesia (tabla 30-3)98. Su efecto más notable corresponde a la dis-minución de la presión arterial durante la inducción. Inde-pendientemente de la presencia de enfermedades cardiovas-culares, una dosis de inducción de 2 a 2,5 mg/kg ocasiona una reducción del 25 al 40% de la presión sistólica, así como variaciones similares de las presiones media y diastólica. La disminución de la presión arterial se asocia a un descenso del gasto cardíaco y del índice cardíaco (±15%), del índice de volumen sistólico (±20%) y de la resistencia vascular periférica (15-25%). El índice de trabajo sistólico del ven-trículo izquierdo también disminuye (±30%). En lo que se refiere a la función ventricular derecha, el propofol produce una acusada reducción de la pendiente de la relación entre la presión sistólica final del ventrículo derecho y el volumen.

En pacientes afectados por una valvulopatía se observan sendas disminuciones de la presión de la arteria pulmonar y de la presión de enclavamiento (presión capilar pulmonar), de modo que el descenso resultante de la tensión refleja una reducción de la precarga y poscarga. A pesar de que la disminución de la presión sistémica tras la administración de una dosis de inducción de propofol puede atribuirse a la vasodilatación, los efectos depresivos directos en el miocar-dio son más discutidos. La disminución del gasto cardíaco con posterioridad a la administración de propofol podría deberse a su acción en el impulso simpático del corazón. La respuesta hemodinámica al propofol registra una demora significativa con relación a su efecto hipnótico. La semivida de equilibrio en el sitio del efecto del propofol se encuentra

Figura 30-4. Simulación por ordenador de las concentraciones en el sitio del efecto del propofol y del fentanilo (A) o del remifentanilo (B) res-pecto al tiempo durante los 40 min siguientes a la interrupción de infusiones controladas por objetivo de propofol y fentanilo o remifentanilo de 300 min de duración en combinaciones de concentraciones sanguíneas o plasmáticas definidas y constantes asociadas a una probabilidad del 50% de ausencia de respuesta a estímulos quirúrgicos. Estas combinaciones se representan mediante una línea curva en la parte inferior de la figura en el plano x-y. El declive de las concentraciones tras la administración de las combinaciones propofol-fentanilo y propofol-remifentanilo se muestra mediante curvas que ascienden desde el plano x-y. Las líneas curvas paralelas al plano x-y corresponden a intervalos consecutivos de 1 min. Las curvas en azul intenso de ambas figuras representan las relaciones temporales de las combinaciones propofol-fentanilo y propofol-remifentanilo en las que se recuperó el conocimiento en el 50% de los pacientes. (Tomado de Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, et al: Propofol anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate anesthesia and a rapid return of conscious-ness, Anesthesiology 87:1549-1562, 1997.)


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entre 2 y 3 min para el efecto hipnótico y alrededor de 7 min para el efecto hemodinámico depresivo36, lo que implica que la depresión hemodinámica aumenta a lo largo de los minutos siguientes a la pérdida de conocimiento producida por la inducción de la anestesia.

Las concentraciones elevadas de propofol suprimen el efecto inótropo de la estimulación de los receptores adrenér-gicos a, no así de los b, y potencian el efecto lusitrópico (rela-jante) derivado de la estimulación de estos últimos. Desde el punto de vista clínico, el efecto depresor en el miocardio y la vasodilatación dependen de la posología y la concentración plasmática99. El propofol ejerce una acción vasodilatadora al reducir la actividad simpática a través de una combinación de un efecto directo en la movilización intracelular de calcio en las células de músculo liso, la inhibición de la síntesis de prostaciclinas en las células endoteliales, la reducción de la entrada de calcio inducida por angiotensina II100,101, la activación de los canales de potasio dependientes de ATP y la estimulación del óxido nítrico. La modulación de este último mecanismo podría correr a cargo de algún intralípido en lugar de deberse al propofol.

La frecuencia cardíaca no registra ninguna variación significativa con posterioridad a la administración de una dosis de inducción de propofol. Este fármaco podría restable-cer o inhibir los barorreflejos, lo que reduciría la respuesta taquicárdica a la hipotensión. De igual modo, produce una disminución del tono parasimpático cardíaco dependien-te de la dosis. Ejerce un efecto mínimo en la función del nódulo sinoauricular o de la conducción a través de las vías accesoria y auriculoventricular normales. El propofol atenúa la respuesta de la frecuencia cardíaca a atropina de manera dependiente de la dosis. Por otra parte, suprime las taquicardias auriculares (supraventriculares) y, proba-blemente, debería evitarse cuando se realicen pruebas elec-trofisiológicas. Las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas tras la administración de una dosis en bolo son notablemente mayores que las observadas con la infusión continua y pueden alcanzar valores comprendidos entre 80 y 100 mg/ml. Los efectos depresores de la vasodilatación y el miocardio dependen de la concentración, por lo que la dis-minución de la presión arterial asociada al propofol durante la fase de infusión (mantenimiento de la anestesia) es menos acusada que la observada tras la inducción con un bolo i.v.

del fármaco. La infusión de propofol comporta un descenso de la irrigación y del consumo de oxígeno en el miocardio, por lo que podría conservarse la relación global suministro/demanda de oxígeno en este tejido.

El efecto cardioprotector del propofol respecto a los anestésicos volátiles en sujetos sometidos a intervenciones quirúrgicas cardíacas, en presencia o ausencia de un equipo de circulación extracorpórea, es menos discutible. En dos estudios extensos en los que se comparó el propofol con el sevoflurano en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, las concentraciones postoperatorias de troponina fueron más bajas, y la función hemodinámica fue mejor en los que recibieron sevoflurano. Los resultados de un trabajo de comparación de desflurano y propofol en sujetos sometidos a una intervención de derivación aortocoronaria sin bomba fueron similares. Por el contrario, la administración de una dosis alta de propofol (120 mg/kg/min) o una dosis baja (60 mg/kg/min) durante la circulación extracorpórea, o bien dosis ajustadas de isoflurano a lo largo de la intervención, se asoció a unas concentraciones más altas de troponina y una mejora de la función hemodinámica en el grupo de dosis altas de propofol respecto al grupo de isoflurano o dosis bajas de aquel. Estos hallazgos indican que la cardioprotección obtenida con propofol dependería de la dosis102. Finalmente, las combinaciones de propofol y anestésicos inhalatorios podrían suponer una estrategia óptima de preacondiciona-miento y postacondicionamiento en pacientes que hayan de someterse a una intervención de derivación aortocoronaria. El preacondicionamiento con isoflurano, combinado con el postacondicionamiento con propofol, ofrece una acción sinérgica en la atenuación de los daños debidos a reperfusión miocárdica postisquémica según los marcadores indirectos de daño y función miocárdicas103. Las oscilaciones de la frecuencia cardíaca son variables en el mantenimiento de la anestesia con propofol. El grado de hipotensión, la capa-cidad de compensación del paciente y la utilización de tra-tamientos concomitantes podrían considerarse los factores más relevantes en la evolución de la frecuencia cardíaca tras la administración del fármaco que nos ocupa.

Otros efectosAl igual que el tiopental, el propofol no favorece el blo-queo neuromuscular producido por fármacos relajantes

TABLA 30-3 CAMBIOS HEMODINÁMICOS (%) TRAS LA INDUCCIÓN DE LA ANESTESIA CON HIPNÓTICOS NO BARBITÚRICOS

Diacepam Droperidol Etomidato* Ketamina Loracepam Midazolam Propofol

FC −9 ± 13 Sin cambios −5 ± 10 0-59 Sin cambios −14 ± 12 −10 ± 10PAM 0-19 0-10 0-17 0 ± 40 −7-20 −12-26 −10-40RVS −22 ± 13 −5-15 −10 ± 14 0 ± 33 −10-35 0-20 −15-25PAP 0-10 Sin cambios −9 ± 8 +44 ± 47 — Sin cambios 0-10RVP 0-19 Sin cambios −18 ± 6 0 ± 33 Sin cambios Sin cambios 0-10POAP Sin cambios +25 ± 50 Sin cambios Sin cambios — 0-25 Sin cambiosPAD Sin cambios Sin cambios Sin cambios +15 ± 33 Sin cambios Sin cambios 0-10IC Sin cambios Sin cambios −20 ± 14 0 ± 42 0 ± 16 0-25 −10-30VS 0-8 0-10 0-20 0-21 Sin cambios 0-18 −10-25ITVVI 0-36 Sin cambios 0-33 0 ± 27 — −28-42 −10-20dP/dt Sin cambios — 0-18 Sin cambios — 0-12 Disminución

*Las desviaciones de mayor cuantía se observan en sujetos con valvulopatías.


dP/dt, primera derivada de la presión a lo largo del tiempo; FC, frecuencia cardíaca; IC, índice cardíaco; ITVVI, índice de trabajo de volumen ventricular izquierdo; PAD, presión auricular derecha; PAM, presión arterial media; PAP, presión arterial pulmonar; POAP, presión de oclusión de la arteria pulmonar; RVP, resistencia vascular pulmonar; RVS, resistencia vascular sistémica; VS, volumen sistólico.


musculares. No ejerce efecto alguno en el electromiograma evocado o de tensión de la contracción muscular espas-módica; no obstante, se han descrito condiciones buenas o aceptables de intubación traqueal tras la administración de propofol en monoterapia. El propofol no desencadena hiper-termia maligna y constituye una opción adecuada en sujetos aquejados de este trastorno104-106. El propofol no incide en la síntesis de corticoesteroides ni la respuesta normal a la esti-mulación con adrenocorticotropina tras la administración de una monodosis o una infusión prolongada. La formulación en emulsión del fármaco no altera las funciones hepática, hematológica ni fibrinolítica, si bien la emulsión lipídica comporta una reducción de la agregación plaquetaria in vitro. Se han referido algunas reacciones anafilactoides a la formulación actual de propofol. En algunos pacientes, la respuesta inmunitaria se ha atribuido exclusivamente a este compuesto y no a la emulsión lipídica. La mayoría de los sujetos afectados por una respuesta anafilactoide frente al propofol ostentaba antecedentes de reacciones alérgicas. Es posible que no deba utilizarse en sujetos con alergias múltiples107-109. El propofol por sí solo administrado con intralípidos no induce la liberación de histamina. El fos-propofol se metaboliza a propofol y formato. Las concen-traciones de este último no se incrementan con posterio-ridad a la administración de fospropofol. Por otra parte, el propofol muestra una notable actividad antiemética en dosis pequeñas (subhipnóticas; es decir, 10 mg en adultos). La mediana de concentración de propofol con efecto antieméti-co se sitúa en 343 ng/ml, lo que produce, además, un efecto sedante leve110. Esta concentración puede obtenerse merced a una dosis inicial de propofol en infusión de 10 a 20 mg seguida de 10 mg/kg/min. La utilización de propofol en el mantenimiento de la anestesia durante intervenciones de cirugía mamaria se considera más eficaz que la de ondanse-trón (4 mg) como tratamiento profiláctico de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) (v. también capítulo 97). El propofol en infusión de 1 mg/kg/h (17 mg/kg/min) ejerce, igualmente, una acción antiemética excelente en pacientes sometidos a quimioterapia antitumoral. En dosis subhipnó-ticas, el propofol alivia el prurito colestásico y podría ofrecer una eficacia similar a naloxona frente al prurito inducido por los opiáceos intradurales.

El propofol reduce la quimiotaxia de los leucocitos poli-morfonucleares sin afectar la fagocitosis y destrucción por adhesión, a diferencia del tiopental, el cual inhibe estas res-puestas quimiotácticas. No obstante, el propofol provoca la inhibición de la fagocitosis y la destrucción de Staphylococcus aureus y Escherichia coli. La administración de propofol se ha vinculado a infecciones sistémicas potencialmente mor-tales111. Se obtuvieron resultados positivos en el cultivo de los viales abiertos y las agujas en los centros hospitalarios afectados. El intralípido que actúa como disolvente para propofol representa un medio de cultivo excelente. Se ha añadido edetato disódico o metabisulfito a la formulación de propofol con el fin de demorar la proliferación bacteriana. Es preciso adoptar una técnica aséptica estricta.

La administración de propofol se asocia a la aparición de pancreatitis112, la cual podría guardar relación con la hipertrigliceridemia. Los pacientes que presentan hiper-trigliceridemia tienden a ser mayores, con una estancia más prolongada en la UCI y un tratamiento con propofol de mayor duración. Se deben controlar habitualmente los valores plasmáticos de triglicéridos en sujetos sometidos a sedación prolongada con propofol o a tasas de infusión altas (en particular, en aquellos de mayor edad).

INDICACIONES

Inducción y mantenimiento de la anestesiaEl propofol está indicado en la inducción y el mantenimiento de la anestesia (cuadro 30-1). La dosis de inducción i.v. varía de 1 a 2,5 mg/kg. Los rasgos fisiológicos que determinan la dosis adecuada de inducción de la anestesia son la edad, la masa corporal magra y la volemia central113. En el manteni-miento de la anestesia, la dosis de propofol puede ajustarse en relación con el valor del BIS para garantizar su adecuación y evitar las dosis excesivas. El tratamiento preanestésico con un opioide o una benzodiacepina, o ambos, reduce notablemente la necesidad de una dosis de inducción114-116. Esta dosis ha de ajustarse en sujetos mayores, por lo que se recomienda una dosis de 1 mg/kg (en presencia de trata-miento preanestésico) a 1,75 mg/kg (en ausencia de este) en la inducción de la anestesia en individuos mayores de 60 años. Asimismo, la hipotensión es más acusada en los pacientes de edad avanzada y más enfermos (clase III a IV de la American Society of Anesthesiologists [ASA]), especial-mente como consecuencia de la combinación de propofol con un opiáceo (v. también capítulo 80). La prevención de la hipotensión en sujetos más enfermos o con cirugía cardíaca programada exige la hidratación por vía i.v. con arreglo a la tolerancia, así como el ajuste de la posología de propofol con el fin de obtener el estado de anestesia deseado. En términos generales, los pacientes mayores (> 80 años) suelen precisar el 50% de la dosis utilizada en jóvenes (< 20 años) por motivos farmacocinéticos y farmacodinámicos117 (v. también capítulo 80). En la inducción de la anestesia en la población pediátrica suele incrementarse la ED95 (2-3 mg/kg), lo que obedece fundamentalmente a diferencias farmaco-cinéticas (v. capítulo 93). Los niños presentan un compar-timento central más pequeño, un aclaramiento metabólico más intenso y unos volúmenes de distribución mayores de propofol en relación con los adultos69. El propofol ofrece una recuperación significativamente más breve y una recu-peración más temprana de la función psicomotora que el tiopental o el metohexital en la inducción de la anestesia en intervenciones de corta duración, de manera independiente del fármaco empleado en el mantenimiento de la anestesia.

Se han utilizado diversas pautas de infusión para la con-secución de unas concentraciones plasmáticas adecuadas de propofol. Por lo general se instaura una infusión de 100 a 200 mg/kg/min con posterioridad a la dosis de infusión. La tasa de infusión se ajusta con arreglo a las necesidades de cada paciente y el estímulo quirúrgico. La tasa de infusión y

CUADRO 30-1 Indicaciones y dosis de propofol intravenoso

Inducción de anestesia general

1-2,5 mg/kg i.v., dosis menor al aumentar la edad del paciente

Mantenimiento de anestesia general

50-150 mg/kg/min i.v. combinado con N2O u opioide

Sedación 25-75 mg/kg/min i.v.Acción antiemética 10-20 mg i.v.; se puede repetir

cada 5-10 min o bien instaurar infusión de 10 mg/kg/min

i.v., intravenoso; N2O, óxido nitroso.



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las concentraciones de los opiáceos, del midazolam, la clo-nidina o la ketamina debería reducirse cuando se combinen con propofol20,118. Los opioides alteran la concentración de propofol necesaria para obtener una anestesia adecuada, por lo que su combinación puede incidir en el tiempo hasta el despertar y la recuperación. Por otra parte, los opioides influyen en la farmacocinética y la farmacodinámica de propofol. El alfentanilo ocasiona un descenso del aclara-miento de propofol de 2,1 a 1,9 l/min, el aclaramiento de distribución de 2,7 a 2 l/min y el volumen periférico de dis-tribución de 179 a 141 l. Los parámetros farmacocinéticos de propofol dependen del gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca y la concentración plasmática de alfentanilo39. De igual modo, el midazolam reduce el aclaramiento metabólico de propofol de 1,94 a 1,61 l/min, Cl2 de 2,86 a 1,52 l/min y Cl3 de 0,95 a 0,73 l/min. Por consiguiente, las concentracio-nes de propofol registran un aumento del 20 al 30% en presencia de midazolam y alfentanilo53. La combinación asociada a una recuperación más breve consta de una infu-sión de propofol 1 a 1,5 mg/kg, seguida de 140 mg/kg/min durante 10 min, seguida de 100 mg/kg/min y alfentanilo 30 mg/kg/min, seguido de una infusión de 0,25 mg/kg/min o bien fentanilo 3 mg/kg, seguido de 0,02 mg/kg/min.

Como se ha señalado anteriormente, la edad avanzada se vincula con un descenso de la dosis de propofol en infusión, mientras que la posología ha de ser mayor en niños y lactan-tes (v. capítulo 93). Las concentraciones plasmáticas de pro-pofol como anestésico único en la pérdida de conocimiento son de 2,5 a 4,5 mg/ml, mientras que las concentraciones plasmáticas (en combinación con óxido nitroso) necesarias en la cirugía comprenden de 2,5 a 8 mg/ml. Se utilizan con-centraciones semejantes para la combinación de propofol con un opioide en una técnica i.v. total. La definición de estos valores y el estudio de la farmacocinética de propofol han hecho posible el diseño de sistemas de infusión basados en modelos farmacocinéticos para su administración en infusión continua como anestésico de mantenimiento. En un metaanálisis de datos de recuperación tras la administra-ción de propofol de mantenimiento o tras la administración de anestésicos volátiles modernos, se obtuvieron diferencias leves en los tiempos hasta los objetivos de recuperación; sin embargo, la incidencia de náuseas y vómitos continuó siendo significativamente inferior en sujetos tratados con propofol en el mantenimiento de la anestesia (v. también capítulo 97).

El propofol en infusión se emplea en el mantenimiento de la anestesia en el transcurso de intervenciones quirúrgi-cas cardíacas (v. también capítulo 67). Las dosis reducidas y ajustadas de propofol en la inducción de la anestesia y las tasas ajustadas de infusión de 50 a 200 mg/kg/min de propofol en combinación con un opioide de mantenimien-to posibilitan un control hemodinámico y de episodios isquémicos durante la intervención similar al obtenido con enflurano en combinación con un opioide, o durante una técnica exclusivamente con opiáceos.

Las concentraciones plasmáticas de propofol aumentan en el shock hemorrágico, el cual incide en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de propofol. De igual modo, ralentiza los aclaramientos entre compartimentos y desvía la relación concentración-efecto hacia la izquierda, lo que se traduce en un descenso de 2,7 veces de la concen-tración en el sitio del efecto necesaria para obtener un 50% del efecto máximo en el BIS119. Estas alteraciones farmaco-cinéticas se invierten merced a la reanimación con líquidos i.v. Las dosis de propofol necesarias para la obtención de una disminución del 50% del valor inicial BIS y la ausencia de

movimiento debido a un estímulo nocivo se reducen en un 54 y 38%, respectivamente, como consecuencia del shock hemorrágico. El shock hemorrágico reduce la concentración en el órgano diana que producía una reducción del 50% del efecto máximo sobre el BIS de 11,6 ± 3,8 a 9,1 ± 1,7 mg/ml, y la que produce una probabilidad del 50% de movimiento al estímulo nocivo de 26,8 ± 1 a 20,6 ± 1 mg/ml.120

SedaciónSe ha evaluado la sedación con propofol durante interven-ciones quirúrgicas, así como en pacientes con ventilación mecánica en la UCI (v. también capítulos 101 y 103)121. Como se ha referido en una sección previa, el propofol puede generar tolerancia. Las dosis repetidas de propofol en la anes-tesia a lo largo de un período limitado en un mismo paciente y la infusión durante períodos prolongados pueden suponer un aumento de las necesidades de este fármaco74. Las tasas de infusión utilizadas en la sedación como complemento de la anestesia regional en sujetos sanos son iguales o menores del 50% de las empleadas en la anestesia general (esto es, 30 a 60 mg/kg/min). En pacientes mayores (> 65 años) y más enfermos, las tasas de infusión necesarias registran un acusa-do descenso de hasta un 50% respecto al grupo de pacientes de 20 años. La infusión debe ajustarse en cada caso para la obtención del efecto deseado. El perfil farmacocinético de propofol lo convierte en una opción adecuada en la sedación prolongada (días). No obstante, la elección debe sopesarse frente a los efectos hemodinámicos, la tolerancia y la pro-babilidad muy baja de hipertrigliceridemia (y posible pan-creatitis) o del síndrome de infusión con propofol. Se debe tratar de mantener la dosis más baja posible para el nivel de sedación deseado e incluir «vacaciones de sedación» dentro del tratamiento sedante a largo plazo con este fármaco. Ade-más, la FDA desaconseja específicamente el uso de propofol en la sedación prolongada de niños (v. también capítulo 93). Las directrices relativas a la sedación del American College of Critical Care Medicine propugnan, igualmente, «el con-trol de la acidosis metabólica de origen desconocido o de las arritmias en los pacientes sometidos a sedación a largo plazo con propofol. Se considerarán otros fármacos en suje-tos con necesidades crecientes de vasopresores o inótropos, o insuficiencia cardíaca durante las infusiones de propofol en dosis altas». La dosis máxima recomendada en la infusión de este compuesto es de 80 mg/kg/min (< 5 mg/kg/h)122. Por lo general, los pacientes sufren amnesia al recibir tasas de infusión de propofol por encima de 30 mg/kg/min.

EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONESA menudo, la inducción de la anestesia con propofol se aso-cia a dolor en el punto de inyección, apnea, hipotensión y, de manera infrecuente, tromboflebitis de la vena en la que se inyecta el fármaco123. El dolor en el sitio de inyección dismi-nuye al escoger una vena grande, evitar las venas localizadas en el dorso de la mano y añadir lidocaína a la disolución de propofol o bien modificar su formulación. Se han estudiado numerosos fármacos y técnicas de distracción encaminados a reducir el dolor ocasionado por la inyección de propofol. Se han evaluado tratamientos previos basados en una dosis baja de propofol, opiáceos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, ketamina, esmolol o metoprolol, magnesio, un destello de luz, una combinación de clonidina y efedrina, dexametasona y metoclopramida, con eficacia diversa.


El síndrome de infusión con propofol constituye una entidad infrecuente de consecuencias mortales relacionada con la infusión de propofol a 4 mg/kg/h o más durante un período igual o mayor de 48 h124. No obstante, se han publicado algunos casos asociados a pautas más reducidas administradas a lo largo de un período de tan solo 3 h125. Este síndrome se describió por vez primera en niños, si bien se ha observado posteriormente en adultos en estado críti-co126,127 (v. también capítulo 93). En la clínica, el síndrome de infusión con propofol se distingue por la bradicardia aguda resistente al tratamiento que produce asistolia en presencia de uno o más de los siguientes signos: acidosis metabólica (déficit de bases > 10 mmol/l), rabdomiólisis, hiperlipidemia, hepatomegalia o esteatosis hepática. Pode-mos encontrar, asimismo, miocardiopatía con insuficiencia cardíaca aguda, miopatía esquelética, hipercalcemia, hepa-tomegalia y lipidemia. Los síntomas y signos provienen de lesiones musculares y de la liberación de componentes intracelulares tóxicos. Los factores de riesgo más destacados son el aporte deficiente de oxígeno, la septicemia, las lesio-nes cerebrales graves y las posologías elevadas de propofol. Ciertos trastornos genéticos que trastocan el metabolismo de los ácidos grasos, como la deficiencia de la acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCAD) y el aporte bajo de hidratos de carbono, podrían actuar como factores predis-ponentes. Ello podría deberse a la lipidemia, a una altera-ción de la regulación de los lípidos hepáticos posiblemente vinculada con una oxigenación deficiente o a la carencia de glucosa. En algunos sujetos, la elevación de la lipidemia constituyó el primer indicio del inminente desarrollo del síndrome de infusión con propofol; en consecuencia, la lipidemia se considera un signo.

BARBITÚRICOS

HISTORIA

Los barbitúricos se descubrieron a principios del siglo xx. El primer barbitúrico utilizado para inducir la pérdida de conocimiento en la circulación brazo-cerebro fue el hexo-barbital. El tiopental se erigió en el fármaco de elección en la clínica debido a su acción rápida de breve duración en ausencia de los efectos excitantes asociados a hexobarbital tras su introducción clínica en 1934 por parte de Waters y Lundy128. A pesar de las críticas que recibieron a raíz de numerosos fallecimientos durante el ataque de Pearl Harbor en el que fueron descritos como «la causa de un número mayor de muertes de soldados en Pearl Harbor que las bom-bas del enemigo», los barbitúricos continuaron usándose de manera frecuente en la práctica clínica129. A lo largo de las décadas posteriores se sintetizaron muchos otros derivados, aunque ninguno de ellos ha disfrutado del éxito clínico y la popularidad de tiopental.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS

Propiedades químicas y formulaciónLos barbitúricos son fármacos hipnóticos derivados del ácido barbitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina), un núcleo pirimidínico exento de acción hipnótica que se forma mediante una reacción de condensación de ácido malónico y urea (fig. 30-5). Se distinguen dos clases principales de barbitúricos: oxibarbitúricos y tiobarbitúricos, los cuales portan un oxígeno o un azufre en el C2, respectivamente.

El oxígeno o el azufre de la posición 2 sufren una tautomeri-zación ceto-enol para convertirse en una especie reactiva en forma enol. Este proceso hace posible la formación de sales hidrosolubles de barbitúricos en disoluciones alcalinas y su administración por vía i.v. A pesar de que la tautomerización a la forma enol permite la síntesis de sales, la sustitución del hidrógeno unido al C5 por grupos arilo o alquilo confiere al grupo su actividad hipnótica. En la inducción de la anes-tesia únicamente se han empleado el tiopental y el tiamilal, ambos tiobarbitúricos, y el metohexital, un oxibarbitúrico (fig. 30-6). La formulación de los barbitúricos implica la preparación de sales sódicas (mezcla con carbonato sódico anhidro al 6% en peso) y su ulterior reconstitución con agua, glucosa al 5% o suero fisiológico para producir una solución de tiopental al 2,5%, tiamilal al 2% o metohexital al 1%. Los tiobarbitúricos se mantienen estables durante 1 semana con refrigeración tras su reconstitución, mientras que metohexi-tal lo hace durante 6 semanas. La reconstitución no se lleva a cabo con solución de lactato de Ringer ni con otras disolucio-nes ácidas, ya que una disminución de la alcalinidad de esta conduciría a la precipitación de los barbitúricos en forma de ácidos libres. Algunos fármacos que no deben adminis-trarse de manera simultánea con este grupo farmacológico son el atracurio, el vecuronio, el rocuronio, el suxametonio, el alfentanilo, el sufentanilo, la dobutamina, la dopamina, la S-ketamina y el midazolam. La combinación de tiopental

Figura 30-5. Tautómeros ceto y enol del ácido barbitúrico en el que se muestran los sitios de sustitución de los barbitúricos con actividad hipnótica, identificados como 1, 2 y 5. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

Figura 30-6. Barbitúricos con actividad hipnótica utilizados con frecuencia en la inducción; se indican los centros asimétricos con un asterisco. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


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con vecuronio o pancuronio da lugar a la formación de un precipitado que podría obstruir la vía i.v. en la inducción de anestesia de secuencia rápida130.

Relación estructura-actividadComo se ha señalado previamente, las sustituciones de las posiciones C5, C2 y C1 confieren actividades farmacológi-cas dispares al núcleo pirimidínico de los barbitúricos. Las sustituciones en la posición 5 con grupos arilo o alquilo proporcionan efectos hipnóticos y sedantes; la presencia de un grupo fenilo da lugar a actividad anticonvulsiva. La prolongación de una o ambas cadenas laterales de un grupo alquilo en esta posición potencia la acción hipnótica. Los barbitúricos de uso clínico portan un oxígeno o un azufre en C2. La sustitución de un azufre en tal posición produce un inicio más rápido de acción, como sucede en el caso del tiopental. De igual modo, la adición de un grupo metilo o etilo en la posición 1 puede traducirse en un inicio más rápido de acción, como se observa con el metohexital. Sin embargo, podrían aparecer efectos secundarios excitadores, como temblor, hipertonía y movimientos involuntarios.

FARMACOCINÉTICA

MetabolismoLos barbitúricos (exceptuando el fenobarbital) presentan un metabolismo hepático. La mayoría de sus metabolitos son inactivos, hidrosolubles y de excreción urinaria. Su bio-transformación se lleva a cabo mediante cuatro procesos: 1) oxidación del grupo arilo, alquilo o fenilo en C5; 2) N-desalquilación; 3) desulfuración de los tiobarbitúricos en C2, y 4) destrucción del anillo del ácido barbitúrico131. La vía más importante, la oxidación, genera alcoholes polares (con carga), cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos. Estos metabo-litos se excretan con facilidad en la orina o bien en forma de conjugados con ácido glucurónico en la bilis. La escisión hidrolítica del anillo del ácido barbitúrico apenas incide en el metabolismo global de estos fármacos debido a la estabilidad del anillo en condiciones in vivo. Los compuestos que inducen la formación de microsomas oxidativos o la administración prolongada favorecen el metabolismo de los barbitúricos. No se recomienda el tratamiento con barbitúricos en sujetos con porfiria aguda intermitente debido a la inducción de enzimas hepáticas por acción de estos fármacos. Los barbi-túricos podrían propiciar un ataque como consecuencia de la estimulación de la sintetasa de ácido d-aminolevulínico, la enzima responsable de la síntesis de porfirinas132.

Como se ha comentado, el metabolismo hepático se ocu-pa de la eliminación de los barbitúricos, con excepción de fenobarbital. La excreción renal engloba del 60 al 90% de la excreción de este último en forma inalterada. La alcaliniza-ción de la orina con bicarbonato potencia la excreción renal de este compuesto. El riñón tan solo elimina cantidades muy pequeñas de otros barbitúricos sin alterar.

El metohexital se somete a metabolismo hepático por oxidación a un alcohol y N-desalquilación. Esta molécula posee unas semividas de distribución, volúmenes de dis-tribución y unión a proteínas semejantes a las de tiopental. No obstante, presenta diferencias significativas en cuanto a los valores de desaparición del plasma y semividas de elimi-nación (4 h para metohexital y 12 h para tiopental), lo que obedece a la existencia de una tasa de aclaramiento hepático tres veces más rápido de metohexital (media, 7,8-12,5 ml/kg/min)133. El cociente de extracción hepática de metohexital

(aclaramiento respecto a irrigación hepática) ronda el 0,5, lo que indica que el hígado extrae el 50% de la cantidad de fármaco que procesa. Este cociente contrasta con el menor cociente de extracción hepática de tiopental (0,15).

La farmacocinética de los barbitúricos se ha descrito en diversos modelos fisiológicos y compartimentales134, en los que se considera que la redistribución rápida constituye el mecanismo primario que interrumpe la acción de la monodo-sis de inducción. Los modelos fisiológicos de barbitúricos des-criben una mezcla rápida del fármaco en la volemia central seguido de una rauda distribución a tejidos de volumen escaso y gran irrigación (p. ej., cerebro), así como una redistribución más lenta del fármaco a tejidos magros (músculo), lo que pone fin al efecto de la dosis inicial (inducción de anestesia). En estos modelos, la captación y el aclaramiento metabólico por parte del tejido adiposo apenas tienen relevancia en la interrupción de los efectos de la dosis de inducción. Ello se debe al reducido cociente de perfusión del tejido adiposo res-pecto a otros y a la lenta tasa de extracción. Los valores de los modelos compartimentales para tiopental y metohexital, los barbitúricos más utilizados en la inducción de la anes-tesia, se detallan en la tabla 30-1. El modelo compartimental explica la demora en la recuperación tras la administración de una infusión continua de un barbitúrico. Según este modelo, la finalización del efecto presenta una dependencia creciente del proceso más lento de captación por parte del tejido adi-poso y redistribución desde él, y el aclaramiento mediante el metabolismo hepático. En las infusiones prolongadas, la farmacocinética del metabolismo de los barbitúricos se apro-xima a una farmacocinética no lineal de Michaelis-Menten. A las dosis habituales (4-5 mg/kg), el tiopental presenta una cinética de primer orden (es decir, una fracción constante del fármaco se elimina del organismo por unidad de tiempo); sin embargo, en dosis muy altas (300-600 mg/kg) con saturación de los receptores, aparece una cinética de orden cero (esto es, una cantidad constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo). El volumen de distribución es ligeramente mayor en mujeres, por lo que la semivida de eliminación también lo es135. Por otra parte, el embarazo supone un aumento del volumen de distribución de tiopental y comporta, igual-mente, una prolongación de la semivida de eliminación136. El aclaramiento de tiopental no se altera siquiera en estadios avanzados de cirrosis hepática. El tiopental puede acumularse en tejidos, en especial cuando se administra en dosis altas a lo largo de un período prolongado debido a su lipofilia, su volumen de distribución relativamente grande y su tasa baja de aclaramiento hepático. La concentración plasmática del fármaco se incrementa conforme lo hace el número de dosis administradas. Aunque no se aplican en la clínica habitual, las pautas de infusión bien diseñadas garantizan el manteni-miento de unas concentraciones plasmáticas constantes para la obtención del efecto hipnótico deseado.

FARMACOLOGÍA

Mecanismo de acciónNo se conocen con detalle los mecanismos de acción de los barbitúricos sobre el SNC, con excepción de su acción en el receptor de GABAA

137,138. Los RNMDA podrían interve-nir en los efectos de los barbitúricos139-141. Los efectos de este grupo farmacológico en el SNC se han dividido en dos categorías: 1) aumento de las acciones sinápticas de los neu-rotransmisores inhibidores, y 2) inhibición de las acciones sinápticas de los neurotransmisores excitadores142. El GABA


constituye el principal neurotransmisor inhibidor en el SNC de mamíferos, y el receptor de GABAA representa el único sitio identificado que participa en la anestesia inducida por barbitúricos138. Este receptor es un canal de iones cloruro que consta de, al menos, cinco subunidades con sitios específicos de acción para GABA, los barbitúricos, las benzodiacepinas y otras moléculas. La unión de una molécula de barbitúrico al receptor de GABAA potencia y remeda la acción de GABA al favorecer la conductancia del cloro a través del canal iónico. Se produce, así, la hiperpolarización de la membrana celular, lo que eleva el umbral de excitabilidad de la neurona post-sináptica. A concentraciones bajas, los barbitúricos amplifican el efecto de GABA, ya que reducen la tasa de disociación de esta molécula respecto a su receptor y prolongan la duración de la apertura de los canales de cloro activados por este. Los efectos sedantes-hipnóticos de los barbitúricos podrían pro-venir de esta potenciación de la acción de GABA. A concen-traciones mayores, los barbitúricos activan directamente los canales de cloro, en ausencia de unión de GABA, y actúan como agonistas. El efecto similar al propiciado por GABA a concentraciones algo mayores podría dar lugar a la llamada anestesia por barbitúricos138.

El segundo mecanismo de acción de los barbitúricos se basa en la inhibición de la transmisión sináptica de los neu-rotransmisores excitadores, como glutamato y acetilcolina. Las acciones de inhibición de la transmisión excitadora en el SNC muestran especificidad respecto a los canales iónicos sinápticos. No obstante, el tiopental puede ejercer unos efec-tos independientes de GABA en el sistema glutaminérgico-NMDA. En dos trabajos relativos a los efectos en la corteza prefrontal de rata, el tiopental ocasionó sendas disminucio-nes de las concentraciones extracelulares de glutamato en el SNC y de las corrientes controladas por NMDA de forma dependiente de su concentración140,141.

Efectos en el metabolismo cerebralLos barbitúricos, al igual que otros depresores del SNC, poseen un potente efecto en el metabolismo cerebral (v. también capítulo 70). La disminución de la tasa de con-sumo metabólico de oxígeno en el cerebro (CMRO2) relacio-nada con la dosis comporta una ralentización gradual del EEG, un descenso del consumo de ATP y un aumento de la protección frente a la isquemia cerebral parcial. La relación existente entre la atenuación del metabolismo y la necesidad del fármaco se puso de manifiesto cuando no se eliminaba el tiopental (es decir, cuando se mantenía merced a una bomba de circulación extracorpórea)143. No se observó ninguna dis-minución adicional de la CMRO2 cuando el EGG se tornaba isoeléctrico, un punto en el que la actividad metabólica del cerebro se encuentra al 50% de los valores iniciales144. Estos hallazgos respaldan la hipótesis acerca del acoplamiento del metabolismo y la función cerebrales. Los barbitúricos redu-cen la actividad metabólica relacionada con la señalización neuronal y la transmisión de impulsos, pero no la actividad metabólica correspondiente a la función metabólica inicial. La hipotermia constituye la única vía de supresión de la actividad metabólica inicial relacionada con la actividad celular144. El efecto de los barbitúricos en el metabolismo cerebral se maximiza cuando la función cerebral presenta una disminución del 50%, de modo que la energía meta-bólica se utiliza exclusivamente en el mantenimiento de la integridad celular. La reducción de la CMRO2 se asocia a un descenso paralelo de la perfusión cerebral, como manifiesta la disminución de la irrigación cerebral (IC) y la PIC. La resistencia vascular del cerebro aumenta, y la IC disminuye

al reducirse la CMRO2145. El cociente de la IC y la CMRO2

no registra variación alguna. A pesar de la disminución de la presión arterial media (PAM), los barbitúricos no afectan a la PPC global, ya que PPC = PAM – PIC. En esta ecuación, la PIC registra una disminución más acusada que la PAM tras la administración de barbitúricos, por lo que conserva la PPC.

FARMACODINÁMICALas dosis adecuadas de barbitúricos ocasionan pérdida de conocimiento, amnesia y depresión respiratoria y cardiovas-cular, lo que se conoce como anestesia general. Aparentemen-te, la respuesta al dolor y otros estímulos nocivos es menor durante la anestesia general. Los estudios sobre el dolor han puesto de manifiesto que los barbitúricos pueden rebajar el umbral del dolor. Este efecto antianalgésico tan solo se observa a concentraciones plasmáticas bajas de barbitúricos, las cuales pueden obtenerse con dosis reducidas de tiopental durante la inducción de la anestesia o tras la recuperación de este fármaco. El efecto amnésico de los barbitúricos es menos acusado que el producido por las benzodiacepinas.

Efectos en el sistema nervioso centralLos fármacos dotados de una elevada liposolubilidad y un grado bajo de ionización atraviesan la barrera hematoence-fálica con rapidez y ofrecen una acción rápida138. La mayo-ría de los barbitúricos no están ionizados. El tiopental y el metohexital son más liposolubles que el pentobarbital, por lo que muestran un inicio más rápido de acción respecto al pentobarbital146. Únicamente las formas no ionizadas de un fármaco pueden atravesar directamente la membrana plasmática. El tiopental presenta una constante de diso-ciación (pKa) de 7,6. Alrededor del 50% de las moléculas de tiopental no están ionizadas a pH fisiológico, a lo que podría atribuirse, en parte, su rápida acumulación en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras su administración i.v.147. A pH 4,7, el 75% del metohexital se encuentra no ionizado, a lo que podría atribuirse un efecto ligeramente más rápi-do que el del tiopental. La fracción de molécula no ionizada que puede atravesar la barrera hematoencefálica disminuye al hacerlo el pH debido a la perfusión deficiente147.

El inicio de acción en el SNC se ve afectado por la unión a proteínas, ya que tan solo el fármaco libre atravesará la barrera hematoencefálica148. Los barbitúricos se unen en elevada proporción a la albúmina y otras proteínas plasmáticas; los tiobarbitúricos presentan una mayor afinidad por las proteí-nas que los oxibarbitúricos. El grado de unión a proteínas de un fármaco depende tanto del pH fisiológico como de ciertos estados patológicos que modifican la cantidad normal de proteínas. La mayoría de los barbitúricos tienden a mos-trar una afinidad máxima a las proteínas a un pH de 7,5 o próximo a este valor. El factor determinante de la velocidad de penetración de la barrera hematoencefálica por un fármaco es su concentración plasmática, la cual genera un gradiente de concentración. Los dos determinantes primarios de esta concentración son la dosis administrada y la tasa (velocidad) de administración. El aumento de la dosis de tiopental a lo largo de un período definido se traduce en una mayor propor-ción de pacientes anestesiados149. En lo que respecta a la dosis absoluta, una dosis de 2 mg/kg produce anestesia en el 20% de los sujetos, mientras que una dosis de 2,4 mg/kg lo hace en el 80% de los pacientes. De forma semejante, la velocidad de la inyección incide en el efecto del tiopental. La obtención de anestesia precisa una cantidad menor del fármaco cuando la administración dura 5 s en contraposición a 15 s.


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Los factores que influyen en la velocidad de inicio de los efectos de los barbitúricos también lo hacen en su finaliza-ción debido al equilibrio existente entre la concentración cerebral y la concentración plasmática. La liposolubilidad, el grado de ionización y la concentración del fármaco en LCR determinan el movimiento del fármaco desde este hacia el plasma. La disminución de las concentraciones plasmáticas se acompaña de sendos descensos de las concentraciones en el cerebro y en el LCR. Los factores más relevantes en la finalización del efecto farmacológico son aquellos que controlan la desaparición del fármaco en el plasma. Suelen dividirse en una fase rápida de redistribución y una fase lenta de metabolización y segunda redistribución. En un trabajo farmacológico clásico, Brodie et al. mostraron que el despertar tras la administración de tiopental se debía a la rápida disminución de sus concentraciones plasmáticas150. Además, estos autores demostraron que la causa del fulmi-nante descenso de los valores plasmáticos de tiopental no correspondía al metabolismo del fármaco, sino a su redistri-bución a otros tejidos corporales. La relación existente entre la concentración plasmática del fármaco y su redistribución con el inicio y la finalización del efecto se representa en la figura 30-7. Desde el punto de vista clínico, los pacientes despiertan entre 5 y 10 min después de la administración

de una monodosis de tiopental a medida que se redistribu-ye desde los tejidos bien perfundidos del SNC hacia otros tejidos magros con menor perfusión. La finalización del efecto después de la administración de varios fármacos o la infusión constante depende de la eliminación del fármaco del torrente circulatorio, lo que depende en mayor medida del metabolismo de primer orden que de la redistribución y es proporcional al tiempo decreciente en consonancia con el contexto (v. fig. 30-3). El despertar puede demorarse en sujetos mayores debido a la mayor sensibilidad del SNC, a las alteraciones metabólicas o a la disminución del volu-men central de distribución en comparación con adultos jóvenes151 (v. también capítulo 80). El volumen inicial de distribución es menor en pacientes mayores que en los más jóvenes, una propiedad a la que puede atribuirse la nece-sidad de una dosis menor para la aparición del efecto. Los pacientes pediátricos (< 13 años de edad) parecen mostrar una velocidad mayor de aclaramiento total y una tasa más reducida de aclaramiento plasmático de tiopental que los adultos, lo que en teoría daría lugar a un despertar más precoz, especialmente con posterioridad a la administración de varias dosis del fármaco152 (v. también capítulo 93).

Los tiempos similares hasta el despertar podrían explicar-se con arreglo a la escasa diferencia existente entre la dis-tribución de tiopental y de metohexital, si bien la velocidad de aclaramiento corporal total es mayor en el caso de este último. Esta disparidad origina la diferencia observada en las habilidades psicomotoras de los pacientes y la recuperación total más temprana de los tratados con metohexital. A pesar de la aparición de ciertos efectos residuales, el metohexital se elimina con mayor celeridad que el tiopental. Este aclara-miento más veloz ha convertido al metohexital en el fárma-co de elección de algunos médicos cuando el paciente precisa un despertar más rápido, como en la anestesia ambulatoria. La prolongación de la recuperación temprana y tardía por acción de los barbitúricos se ha esgrimido como motivo principal para la sustitución de estos fármacos por propofol.

Efectos en el sistema respiratorioLos barbitúricos originan depresión respiratoria central rela-cionada con la dosis, como indica la correlación existente entre la supresión EEG y la disminución de la ventilación por minuto. El valor máximo de la depresión respiratoria (determinada por la pendiente de la concentración plas-mática de dióxido de carbono) y la depresión máxima de la ventilación por minuto tras la administración de tiopental (3,5 mg/kg) se alcanza entre 1 y 1,5 min después de ella. Estas variables retoman sus valores anteriores a la administración del fármaco con rapidez, de modo que los efectos farmacoló-gicos apenas pueden detectarse transcurridos 15 min desde la administración153. Los sujetos aquejados de enfermedad pulmonar crónica presentan una susceptibilidad ligeramente mayor a la depresión respiratoria ocasionada por tiopental. El patrón ventilatorio observado en la inducción con tio-pental se describe como «doble apnea», ya que consta de un episodio inicial de apnea de escasos segundos de duración al administrar el fármaco, seguido de algunas respiraciones con un volumen corriente adecuado y completado con un período más prolongado de apnea que se prolonga alrededor de 25 s. Esta apnea aparece, al menos, en el 20% de los casos. La ventilación debe facilitarse o controlarse con el fin de garantizar un intercambio respiratorio adecuado en el transcurso de la inducción de la anestesia con tiopental. Al igual que este, el metohexital es un depresor del sistema respiratorio central153. Las dosis de inducción (1,5 mg/kg)

Figura 30-7. Tras la administración de un bolo intravenoso, el por-centaje de tiopental en sangre disminuye rápidamente conforme el fármaco migra del torrente circulatorio hacia los tejidos corporales. El tiempo hasta la obtención de concentraciones tisulares máximas depende directamente de la capacidad tisular del barbitúrico en relación con la irrigación sanguínea. Una capacidad más alta o una irrigación menor se vinculan con un período temporal más prolongado hasta la consecución de la concentración tisular máxima. Inicialmente, el grupo ricamente vascularizado (GRV) de tejidos capta la mayor parte de tiopental debido a su intensa irrigación. Más tarde, el fármaco se redistribuye al tejido muscular y, en menor medida, al tejido adiposo. A lo largo de este período, el hígado extrae y metaboliza cantidades pequeñas pero apreciables de tiopental. A diferencia de la captación tisular, esta extracción es acumulativa. La tasa metabólica equivale a la tasa temprana de captación por el tejido adiposo. La suma de la captación temprana por este tejido y el metabolismo coincide con la captación por el tejido muscular. (Reproducido a partir de Saidman LJ: Uptake, distribution and elimination of barbiturates. In Eger EI, editor: Anesthetic uptake and action. Baltimore, 1974, Williams & Wilkins.)


reducen de manera significativa la pendiente de la respuesta ventilatoria frente al dióxido de carbono y alcanzan una disminución máxima 30 s después de la administración del fármaco154. El descenso máximo del volumen corriente se produce 60 s después de la administración de metohexital. Todas las variables retoman sus valores iniciales al cabo de 15 min. A diferencia de los efectos en la ventilación, los pacientes recuperan el conocimiento unos 5 min después de la inyección de metohexital (1,5 mg/kg).

Efectos en el sistema cardiovascularLa depresión cardiovascular ocasionada por los barbitúricos deriva de sus efectos centrales y periféricos (vasculares y car-díacos directos). El principal efecto cardiovascular de un barbi-túrico durante la inducción de la anestesia es la acumulación de sangre en el sistema venoso debido a la vasodilatación peri-férica. Los mecanismos en los que se sustenta la disminución del gasto cardíaco comprenden: 1) la acción inótropa negativa directa debida al descenso del flujo de calcio hacia el citoplas-ma; 2) la disminución del llenado ventricular ocasionado por el aumento de la capacitancia, y 3) la reducción temporal del flujo simpático eferente desde el SNC155. El aumento de la frecuencia cardíaca (del 10 al 36%) asociado a la adminis-tración de tiopental podría deberse a la estimulación de los reflejos simpáticos mediados por barorreceptores en el corazón como respuesta a la disminución del gasto y de la presión. El índice cardíaco, además de la PAM, permanece inalterado o disminuye. Las variaciones hemodinámicas dependen de la tasa de infusión de tiopental. En los intervalos posológicos evaluados hasta este momento no se ha identificado ninguna relación entre las concentraciones plasmáticas de tiopental y el efecto hemodinámico. Apenas existen diferencias entre las respuestas a tiopental y metohexital en sujetos afectados por una cardiopatía. El aumento de la frecuencia cardíaca (del 11 al 36%) observado en sujetos con arteriopatía coronaria que reciben anestesia con tiopental (1-4 mg/kg) podría ser perju-dicial debido al aumento obligado del consumo miocárdico de oxígeno que acompaña a una frecuencia cardíaca más alta.

En un trabajo más reciente realizado en perros, el tio-pental produjo una prolongación del intervalo QT, ondas T aplanadas y aumento de la dispersión del intervalo QT tanto durante la inducción como después de ella151. Es posible que el tiopental no constituya la opción idónea en sujetos susceptibles a arritmias ventriculares o prolongación del intervalo QT, como los pacientes con acidosis o aquellos con trastornos que ocasionan la prolongación de dicho intervalo, como los sometidos a diálisis crónica o afectados por cirro-sis avanzada. Los sujetos con arterias coronarias normales logran mantener una irrigación coronaria adecuada para satisfacer el mayor consumo miocárdico de oxígeno156. Se evitará la administración de tiopental en pacientes hipovo-lémicos debido a la reducción significativa del gasto cardíaco (69%) y de la presión arterial157. Los pacientes carentes de mecanismos compensadores apropiados podrían presentar depresión hemodinámica grave como consecuencia de la inducción de la anestesia con tiopental.

Otros efectosEntre los efectos secundarios de la inyección de barbitúricos cabe citar el sabor a ajo o cebolla (40% de los pacientes), las reacciones alérgicas, la irritación tisular local y, de forma muy infrecuente, la necrosis tisular. Puede aparecer urticaria en cabeza, cuello y tronco. Se han descrito diversas reaccio-nes graves, como edema facial, urticaria, broncoespasmo y anafilaxis. El tratamiento de esta última es sintomático. El

tiopental y el tiamilal dan lugar a un abanico más reducido de síntomas excitadores en la inducción que metohexital, el cual ocasiona tos, hipo, temblor y espasmos con una frecuencia cinco veces mayor. La irritación tisular y las com-plicaciones locales se asocian más a menudo a tiopental y tiamilal que a metohexital.

Las consecuencias de la inyección accidental en una arte-ria pueden ser graves. El grado de los daños guarda relación con la concentración del fármaco. El tratamiento se basa en: 1) la dilución del fármaco merced a la inyección de suero fisiológico en la arteria; 2) la heparinización para evitar la trombosis, y 3) el bloqueo del plexo braquial. En conjunto, la administración i.v. de tiopental conforme a las recomen-daciones está prácticamente exenta de toxicidad local.

El fenobarbital se utiliza de manera experimental como inductor del sistema del citocromo P450 (CYP) en roedores, en particular de las enzimas CYP2B. En cultivos de hepato-citos humanos, el fenobarbital actúa como inductor de las enzimas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 a través del receptor de androstano constitutivo (CAR)158. Este fenóme-no puede ocasionar alteraciones en el metabolismo de otros fármacos administrados simultáneamente159. A la inversa, el metabolismo de tiopental puede modificarse debido a la administración concomitante de otros tratamientos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos compuestos se utilizan de manera frecuente en sujetos sometidos a terapia electroconvulsiva en los que se efectúa inducción de la anestesia con tiopental o tiamilal160.

INDICACIONES

Inducción y mantenimiento de la anestesiaLos barbitúricos se utilizan en la inducción y el manteni-miento de la anestesia y el tratamiento preanestésico en la práctica clínica. El metohexital constituye el anestésico de elección en la terapia electroconvulsiva161. Otros barbitúri-cos de interés en este campo son el tiopental y el tiamilal. De forma menos frecuente, la administración de barbitúricos persigue conferir protección cerebral en sujetos con riesgo de isquemia incompleta. Los tres barbitúricos más utilizados en la inducción y el mantenimiento de la anestesia i.v. son el tiopental, el tiamilal y el metohexital. El tiopental se con-sidera una opción excelente en la inducción de la anestesia, ya que ofrece una acción veloz (15-30 s) y una inducción suave. La recuperación rápida, en especial tras la adminis-tración de una monodosis para la inducción, supone otro motivo para el uso generalizado del fármaco en este marco. El tiopental forma parte del mantenimiento de la anestesia general, dado que las dosis repetidas preservan el estado de pérdida de conocimiento y favorecen la amnesia, aunque no debería utilizarse como componente hipnótico de elección en la anestesia balanceada.

El metohexital constituye el único barbitúrico i.v. utilizado en la inducción de la anestesia que puede rivalizar con el tiopental. La inducción y la recuperación de la anestesia se producen con celeridad con dosis de 1-2 mg/kg. Por otra parte, el metohexital puede emplearse como componente hipnótico en el mantenimiento de la anestesia. Al igual que el tiopental, carece de acción analgésica, por lo que debe acompañarse de otros opioides o anestésicos volátiles con el fin de obtener un efecto satisfactorio en la anestesia general en intervenciones quirúrgicas. La eliminación de metohexital es más rápida que la de tiopental, por lo que podría ser una opción más adecuada en el mantenimiento de la anestesia,


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dado que la acumulación y la saturación de los sitios perifé-ricos precisaría de un período más prolongado. En la infu-sión breve (< 60 min), la recuperación de una infusión de metohexital ajustada para conservar la hipnosis (50-150 mg/kg/min) es semejante a la ofrecida por propofol. Los límites superiores de las dosis seguras en la infusión no parecen haberse definido aún, si bien se han descrito convulsiones en pacientes de neurocirugía que recibieron dosis amplias de metohexital (24 mg/kg)155. El metohexital puede adminis-trarse por vía rectal y se absorbe con rapidez; puede utilizarse como medicación preanestésica en pacientes pediátricos. La dosis recomendada para esta indicación es de 25 mg/kg por instilación rectal (disolución al 10% con un catéter 14 French, profundidad rectal de 7 cm)162. El inicio del sueño es rápido mediante esta vía de administración, ya que produce unas concentraciones plasmáticas máximas en el plazo de 14 min.

POSOLOGÍALas pautas posológicas de los dos barbitúricos más utilizados se relacionan en la tabla 30-4. Las dosis habituales de tio-pental (3 a 4 mg/kg) y tiamilal (3 a 4 mg/kg) prácticamente duplican las de metohexital (1 a 2 mg/kg). En los estudios de dosis- respuesta, la ED50 de tiopental varió de 2,2 a 2,7 mg/kg, mientras que para metohexital se situó en 1,1 mg/kg148. En la inducción de la anestesia, se observa una menor variabilidad entre pacientes en la respuesta a la dosis de barbitúricos que en el caso de las benzodiacepinas, aunque continúa existiendo una variabilidad considerable de la dosis de tiopental necesa-ria para inducir la anestesia149. La variabilidad de la dosis en distintos pacientes se vincula con el shock hemorrágico, el gasto cardíaco, la masa corporal magra, la obesidad, el género y la edad (v. también capítulos 71 y 80). La variabilidad de la respuesta de los pacientes debida a una disminución del volumen central de distribución puede atribuirse al shock hemorrágico, la masa corporal magra, la edad y la obesidad. Por último, los pacientes aquejados de anemia grave, quema-duras, desnutrición, neoplasia maligna diseminada, uremia, colitis ulcerosa u obstrucción intestinal también precisarán dosis más bajas de inducción de estos fármacos.

CONTRAINDICACIONESLos siguientes trastornos se consideran contraindicaciones al tratamiento con barbitúricos por vía i.v.:

1. El tiopental podría agravar la depresión respiratoria en pacientes con obstrucción respiratoria o alteraciones de las vías respiratorias.

2. La inestabilidad cardiovascular grave o el shock cons-tituyen sendas contraindicaciones al uso de barbitúricos.

3. El tiopental podría afectar al control de las vías respira-torias y la ventilación en sujetos asmáticos.

4. El tiopental podría desencadenar porfiria o bien agravar crisis agudas.

5. No se administrará tiopental en ausencia de acceso y material i.v., así como material adecuado para manejo de la vía respiratoria (medios de ventilación artificial).

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas representan un grupo de fármacos utilizados muy a menudo en la anestesia como ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Actúan a través de receptores GABAA, las principales dianas que producen la mayoría de los efectos clínicos relevantes de los anestésicos i.v.163. En la práctica habitual, el midazolam suele administrarse inmediatamente antes de la inducción de la anestesia. Los demás agonistas, diacepam, loracepam y temacepam, así como el antagonis-ta flumacenilo, se utilizan de manera menos frecuente. El remimazolam, un agonista del receptor de GABAA de acción ultrabreve, podría desempeñar un papel más destacado como benzodiacepina en el futuro.

Sternbach descubrió las benzodiacepinas en 1954, y en 1959 se patentó la primera benzodiacepina, el clordiacepó-xido. El diacepam se sintetizó en 1963 a raíz de ensayos de búsqueda de una molécula superior y se empleó por vez pri-mera en la inducción de la anestesia por vía i.v. en 1965164. Bell sintetizó el oxacepam, un metabolito de diacepam, en 1961. El loracepam, un producto de la sustitución 2’cloro de oxacepam, se diseñó en 1971 con el fin de generar una benzodiacepina más potente. El siguiente descubrimiento clave correspondió a la síntesis de midazolam por parte de Fryer y Walser en 1976; se trata de la primera benzodiacepina hidrosoluble utilizada en la clínica, principalmente en anes-tesia165.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICASEn el ámbito de la anestesia se emplean cuatro agonistas de receptores benzodiacepínicos: midazolam, diacepam, loracepam y temacepam (fig. 30-8). Las características físico-químicas de las benzodiacepinas empleadas en la anestesia se enumeran en la tabla 30-5. Se trata de seis moléculas de tamaño relativamente pequeño y liposolubles a pH fisiológico.

El midazolam es la benzodiacepina dotada de una mayor liposolubilidad en condiciones in vivo de todas las utiliza-das en la clínica166, si bien es hidrosoluble cuando se for-mula en un medio ácido tamponado (pH 3,5) debido a la dependencia del pH de su solubilidad. El anillo imidazol del midazolam es responsable de su estabilidad en disolución y su lipofilia, ya que se cierra con rapidez a pH fisiológico. El rápido efecto en el SNC y los volúmenes relativamente grandes de distribución de estos compuestos derivan de su elevada lipofilia.

FARMACOCINÉTICALas cuatro benzodiacepinas que se utilizan en la anestesia se dividen en fármacos de acción breve (midazolam), fár-macos de acción intermedia (loracepam, temacepam) y un

TABLA 30-4 DOSIS RECOMENDADAS DE BARBITÚRICOS EN LA INDUCCIÓN Y EL MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA

FármacoDosis de inducción*† Inicio (s)

Infusión intravenosa de mantenimiento

Tiopental 3-4 10-30 50-100 mg cada 10-12 min

Metohexital 1-1,5 10-30 20-40 mg cada 4-7 min

*Las dosis intravenosas en adultos y niños son prácticamente idénticas en miligramos por kilogramo.

†El metohexital se administra por vía rectal a pacientes pediátricos en una dosis de 20-25 mg/kg.



compuesto de acción prolongada (diacepam) con arreglo a su metabolismo y aclaramiento plasmático (tabla 30-6). Las curvas de desaparición plasmática de las benzodiacepinas se describen merced a un modelo de dos o tres compartimentos.

La unión a proteínas y los volúmenes de distribución de estas cuatro benzodiacepinas no presentan diferencias notables, si bien su aclaramiento es muy dispar. Los factores que determinan la farmacocinética de este grupo son la edad, el sexo, la raza, la inducción enzimática y la presen-cia de hepatopatía o nefropatía. Se ve afectada, además, por la obesidad (v. también capítulo 71). El volumen de

distribución aumenta como consecuencia de la difusión del fármaco desde el plasma hacia el tejido adiposo. A pesar de que el aclaramiento se mantiene inalterado, las semividas de eliminación se prolongan debido al mayor volumen de distribución y el lento retorno del fármaco al torrente circu-latorio en estos pacientes167. Por lo general, la sensibilidad a las benzodiacepinas en algunos grupos de pacientes, como los de mayor edad, se ve incrementada aunque las variacio-nes farmacocinéticas sean relativamente pequeñas; se deben tener en cuenta otros factores diferentes de la farmacociné-tica al utilizar estos compuestos.

Figura 30-8. Estructuras de cinco benzodiacepinas.

TABLA 30-5 CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

Peso molecular (Da) pKa Solubilidad en agua* (g/l) Solubilidad en lípidos (Log P)

Diacepam 284,7 3,4 0,051 2,801Loracepam 321,2 1,3 0,12 2,382Temacepam 300,7 1,6, 11,7 0,28 2,188Midazolam 325,8 (clorhidrato, 362,2) 6 0,004 (2, pH 1) 3,798Remimazolam 439,3 (besilato, 597,5) 5,3 0,008 (7,5, pH 1) 3,724Flumacenilo 303,3 0,86 0,042 2,151

*Los valores de solubilidad en agua corresponden a agua no tamponada; el valor máximo a pH ácido aparece entre paréntesis. Datos tomados de http://scifinder.cas.org.

Tomado de Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT: Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology, Pharmacol Rev 63:243-267, 2011.

pKa, constante de disociación.

TABLA 30-6 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

Semivida de eliminación (h)

Aclaramiento (ml/kg/min) Vd (l/kg)

Unión a proteínas plasmáticas (%) Autores (año)

Midazolam 1,7-3,5 5,8-9 1,1-1,7 94-98 Dundee et al. (1984)Diacepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 98-99 Greenblatt et al. (1980)Loracepam 11-22 0,8-1,5 0,8-1,3 88-92 Greenblatt et al. (1979)Temacepam 6-8 1-1,2 1,3-1,5 96-98 Fraschini y Stankov (1993)Remimazolam* 0,4 4,521 ml/min 36,4 l ND Upton et al. (2010)Flumacenilo 0,7-1,3 13-17 0,9-1,9 40-50 Klotz y Kanto (1998)

*Resultados de un análisis no compartimental en ovejas.

Tomado de Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT: Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology, Pharmacol Rev 63:243-267, 2011.

ND, no disponible.

http://scifinder.cas.org/


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MidazolamEl midazolam se absorbe por completo tras su administra-ción oral y la concentración plasmática máxima se alcanza después de entre 30 y 80 min168. La biodisponibilidad menor del 50% se debe a un metabolismo significativo de primer paso en la pared intestinal y el hígado168,169. Tras su adminis-tración por vía i.v., el midazolam se distribuye con rapidez y su semivida de distribución comprende de 6 a 15 min169. La unión a proteínas plasmáticas es elevada, del 94 al 98%.

El cociente de extracción hepática es bajo, de 0,3 a 0,44, una cifra más alta que la fracción libre de midazolam en plas-ma168. Por consiguiente, la unión a proteínas no constituye un factor limitante en la extracción hepática del fármaco. A la vista de este valor intermedio del cociente de extracción hepática, el aclaramiento metabólico del midazolam podría verse influido por variaciones de la actividad enzimática y la irrigación hepática.

La semivida de eliminación comprende de 1,7 a 3,5 h169,170. El aclaramiento se encuentra entre 5,8 y 9 ml/kg/min y supera al de otras benzodiacepinas. Ello se debe a que el anillo imidazol fusionado se oxida con rapidez in vivo, a una tasa mucho más alta que el grupo metileno del anillo dia-cepínico de otras moléculas de esta clase farmacológica171.

Diversos factores, como la obesidad, la edad (v. también capítulos 71 y 80) y la cirrosis hepática influyen en la farma-cocinética del midazolam. Debido a su elevada lipofilia (a pH fisiológico), el midazolam se distribuye principalmente hacia el tejido adiposo, lo que origina una prolongada semivida de eliminación en pacientes obesos167. El consumo habi-tual de alcohol favorece el metabolismo del midazolam171a, mientras que la cirrosis hepática comporta una disminución del aclaramiento plasmático del fármaco debido a la atenua-ción de su metabolismo172.

Los enzimas CYP3A4 y CYP3A5 transforman al mida-zolam en su metabolito principal 1-hidroximidazolam y sus metabolitos secundarios 4-hidroximidazolam y 1,4 hidroximidazolam173,174, los cuales se conjugan posterior-mente a glucurónidos y se excretan por vía renal. El meta-bolito 1-hidroximidazolam presenta una actividad sedante semejante a la del compuesto original. Los metabolitos se eliminan con mayor rapidez que el midazolam, por lo que no constituyen motivo de preocupación en sujetos con funciones hepática y renal normales. No obstante, el meta-bolito primario y su derivado conjugado pueden producir una sedación profunda en pacientes con afectación renal175.

DiacepamLa biodisponibilidad de este compuesto con posterioridad a su ingesta oral se acerca al 94%176. El tiempo hasta la obten-ción de concentraciones plasmáticas máximas se acerca a 60 min177. Una considerable proporción se une a las proteínas plasmáticas, y el volumen de distribución oscila entre 0,7 y 4,7 l/kg. El aclaramiento plasmático de diacepam comprende de 0,2 a 0,5 ml/kg/min178.

La farmacocinética del diacepam se ve afectada por la obesidad, la disfunción hepática y, especialmente, la edad. El aclaramiento se reduce de manera significativa al aumentar la edad179.

Este compuesto se metaboliza en el hígado, fundamental-mente a través de CYP2C19 y CYP3A4, las cuales llevan a cabo el 80% de su biotransformación180-182. Uno de los principales metabolitos es N-desmetildiacepam; posee algunas caracterís-ticas farmacodinámicas semejantes al diacepam, si bien su semivida de eliminación es notablemente más lenta y puede alcanzar 200 h. Este metabolito se transforma en oxacepam,

el cual posee actividad farmacológica; los metabolitos com-plementan y prolongan el efecto del fármaco original.

El temacepam, otro de los metabolitos destacados de dia-cepam, se conjuga fundamentalmente a temacepam glucuró-nido; una pequeña proporción sufre una desmetilación para formar oxacepam y conjugarse en oxacepam glucurónido183.

LoracepamLa biodisponibilidad oral del loracepam es alta y ronda el 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 2 h después de la administración de una dosis oral, y la semivida media de eliminación es de 15 h, con un intervalo de 8 a 25 h184. El loracepam presenta un volumen grande de distribución, de 0,8 a 1,3 l/kg185, y una notable afinidad por las proteínas plasmáticas (> 90%).

El aclaramiento del loracepam se sitúa entre 0,8 y 1,8 ml/kg/min. La molécula se conjuga en el hígado para trans-formarse en un glucurónido inactivo, un metabolito hidro-soluble que se excreta rápidamente en la orina. La farmacoci-nética del loracepam no se ve afectada por la edad, el sexo ni la presencia de una nefropatía, mientras que el aclaramiento decae en pacientes con disfunción hepática186.

Remimazolam (CNS 7056)El remimazolam, un novedoso agonista del receptor GABAA de acción corta y gran afinidad por el receptor GABA, se degrada con celeridad en el plasma por acción de esterasas inespecíficas para formar su metabolito ácido carboxílico CNS 7054. La incorporación de un grupo éster carboxilo al núcleo benzodiacepínico del remimazolam posibilita su escisión por esterasas tisulares inespecífica187. En los estudios preclínicos en ovejas, se ha descrito un inicio rápido de acción, un nivel más profundo de sedación y una recuperación más breve que con el midazolam. En este modelo, el nivel de sedación no dependía de la dosis administrada, como sucede en el caso de propofol188. En el ser humano, el aclaramiento de remimazo-lam es rápido (aclaramiento global medio, 70,3 ± 13,9 l/h), y el volumen de distribución fue relativamente elevado (volumen estacionario de distribución, 34,8 ± 9,4 l). No se ha identificado con claridad ninguna relación entre el peso corporal y el aclaramiento sistémico. El nivel y la duración de la sedación dependen de la dosis en el ser humano189.

FARMACODINÁMICALas benzodiacepinas ejercen una acción selectiva sobre el receptor de GABAA, el cual interviene en la transmisión sináptica inhibitoria rápida en el SNC. Estos fármacos potencian la respuesta a GABA al facilitar la apertura de los canales de cloro activados por GABA, lo que provoca hiper-polarización. Algunos compuestos (p. ej., inhibidores de la unión de diacepam y otros) podrían actuar como ligandos endógenos de dicho receptor, lo que constituye un área de investigación activa190.

En muchos tejidos, como células inmunitarias periféricas y el tubo digestivo, se han identificado sitios periféricos de unión de las benzodiacepinas (bautizadas como proteína de translocación [18 kDa] o TSPO), los cuales no están vin-culados con los receptores de GABA. No se han definido su función exacta ni su relevancia farmacológica, si bien podrían guardar relación con la activación inflamatoria191.

Efectos en el sistema nervioso centralTodas las benzodiacepinas poseen actividad hipnótica, sedante, ansiolítica, amnésica, anticonvulsiva y relajante muscular de


origen central. Algunas de estas acciones farmacodinámicas presentan ciertas diferencias en relación con su potencia y efi-cacia (p. ej., acción anticonvulsiva). El neurotransmisor GABA es un neurotransmisor inhibidor que controla el estado de los canales iónicos de cloro. La activación de un canal de cloro induce la hiperpolarización neuronal (aumento del potencial de membrana partiendo del potencial umbral) y a él se debe la calificación del sistema GABA como «inhibidor». Las benzodia-cepinas presentan una elevada afinidad por sus receptores. La unión es estereoespecífica y susceptible de saturación; el orden de afinidad por el receptor (potencia) de los tres agonistas es loracepam > midazolam > diacepam. El midazolam presenta una potencia entre 3 y 6 veces mayor que el diacepam, mien-tras que la correspondiente al loracepam se sitúa entre 5 y 10 veces por encima192. Como se ha indicado anteriormente, el mecanismo de acción de las benzodiacepinas se conoce con cierto detalle193,194. La interacción de los ligandos benzodiace-pínicos con el receptor de GABAA representa uno de los escasos ejemplos en los que pueden explicarse, en cierta medida, los complejos sistemas de bioquímica, farmacología molecular, mutaciones genéticas y patrones de conducta clínica.

Los diferentes subtipos de GABAA están implicados en efectos distintos (amnésico, anticonvulsivo, ansiolítico e inductor del sueño)194. El receptor de GABAA es un pentáme-ro formado por 18 o más subunidades (fig. 30-9). En diver-sas regiones del cerebro aparecen distintas combinaciones de esta estructura pentamérica; podría existir una relación

entre esta diversidad con la función fisiológica y la especifi-cidad farmacológica. La subunidad a del pentámero presenta seis isoformas (de a1 a a6)186. La sedación, la amnesia anteró-grada y las propiedades anticonvulsivas dependen de las subunidades a1 de los receptores de GABAA

194, mientras que las subunidades a2 intervienen en los efectos ansiolíticos y de relajación muscular. Los «receptores benzodiacepínicos» son más abundantes en el bulbo olfativo, la corteza cerebral, el cerebelo, el hipocampo, la sustancia negra y el tubérculo cuadrigémino inferior, mientras que su densidad es menor en el estriado, el tronco encefálico inferior y la médula espi-nal. Los receptores benzodiacepínicos localizados en esta última desempeñan una función destacada en la analgesia, aunque es preciso estudiar con mayor detalle el mecanis-mo de acción de este grupo farmacológico195. La adminis-tración intratecal de midazolam comporta una reducción de la neurotransmisión excitadora mediada por GABA en las interneuronas, así como de la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal195. En un metaanálisis se ha publicado que el midazolam por vía intratecal favorece la analgesia peri-operatoria y atenúa las náuseas y los vómitos196.

Las benzodiacepinas reducen la CMRO2 de forma depen-diente de la dosis. El midazolam y el diacepam mantienen un cociente relativamente normal de flujo sanguíneo cerebral (FSC) respecto a CMRO2

197. El midazolam, el diacepam y el loracepam elevaron el umbral de aparición de convulsiones asociadas a anestésicos locales e hicieron disminuir la tasa de mortalidad en ratones expuestos a dosis letales de estos anestésicos. El midazolam posee efectos neuroprotectores al impedir la peroxidación lipídica y los daños mitocondriales. Los datos publicados indican que los receptores benzodiace-pínicos periféricos estarían implicados en estas acciones198.

Efectos en el sistema respiratorioLas benzodiacepinas, al igual que la mayoría de los anes-tésicos i.v., ocasionan una depresión del sistema respiratorio central relacionada con la dosis. La acción de las benzodiace-pinas sobre la respiración es doble. Por una parte, su efecto en el tono muscular supone un mayor riesgo de obstrucción de las vías respiratorias superiores199. Por otra, atenúan la respuesta de la curva respiratoria a dióxido de carbono200. Además, las dosis sedantes de midazolam reducen la res-puesta ventilatoria hipóxica en el ser humano201.

Las benzodiacepinas y los opioides ocasionan una depre-sión respiratoria aditiva o supraaditiva (sinérgica), aunque su acción esté mediada por receptores diferentes202. La edad avanzada, las enfermedades debilitadoras y el tratamiento simultáneo con otros compuestos depresores del sistema res-piratorio incrementan la incidencia y el grado de depresión respiratoria y apnea ocasionadas por las benzodiacepinas.

Efectos en el sistema cardiovascularEl núcleo hipotalámico paraventricular constituye un cen-tro destacado de homeostasia autónoma y endocrina en el sistema cardiovascular. El núcleo paraventricular integra diversos estímulos aferentes en la regulación de la volemia; la médula rostral ventrolateral representa la región cerebral dominante en la regulación tónica de la presión arterial203. En circunstancias normales, el sistema nervioso simpático está sometido a una inhibición tónica dependiente de la señalización gabaérgica y el óxido nítrico204.

Los efectos hemodinámicos de las benzodiacepinas son pequeños cuando se utilizan en monoterapia. La principal variación hemodinámica corresponde a un leve descenso de la presión arterial debido a una disminución de la resis-tencia vascular sistémica. El mecanismo que utilizan las

Figura 30-9. Representación esquemática de la estructura y de la función del receptor de g-ácido aminobutírico A (GABAA). A. Topo-grafía de la subunidad de un receptor de GABAA inmerso parcialmente en la bicapa lipídica: 1, el dominio N-terminal extracelular se ocupa de la unión al neurotransmisor y a los ligandos y del acoplamiento de los sitios de unión con el canal iónico; esta porción participa, asimismo, en el ensamblaje de distintas subunidades para dar lugar a receptores funcionales; 2, los cuatro segmentos transmembranosos que forman el canal aniónico se encargan de la unión a ligandos hidrófobos, de la selectividad iónica y de los sitios de unión a canales; 3, un asa intracelu-lar entre los segmentos transmembranosos 3 y 4 conforma el dominio de los sitios reguladores de fosforilación y los factores intracelulares de anclaje de los receptores a localizaciones adecuadas. B. Posibles sitios de unión de GABA y benzodiacepinas en un receptor pentamérico. (Tomado de Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT: Enhancement of GABAergic activity: neuropharmacological effects of benzodiazepines and therapeutic use in anesthesiology, Pharmacol Rev 63:243-267, 2011.)


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benzodiacepinas para mantener una hemodinámica relati-vamente estable exige la conservación de los reflejos homeos-táticos, si bien el midazolam y el diacepam podrían alterar los barorreflejos. Los efectos hemodinámicos de ambos fármacos guardan relación con la dosis; no obstante, se ha descrito un efecto meseta de las concentraciones plasmáticas sin apenas variaciones en la presión arterial. La concentración plas-mática meseta del midazolam es de 100 ng/ml, mientras que la del diacepam se acerca a 900 ng/ml. La frecuencia cardíaca, las presiones de llenado ventricular y el gasto cardíaco se mantienen con posterioridad a la inducción de la anestesia con benzodiacepinas. En sujetos con presiones elevadas de llenado ventricular izquierdo, el diacepam y el midazolam originan un efecto «semejante a la nitroglicerina» merced a una reducción de la presión de llenado y un aumento del gasto cardíaco. Cabe destacar que el midazolam no elimina las presiones derivadas de la intubación endotraqueal y la cirugía.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Interacciones farmacocinéticasLa existencia de interacciones farmacológicas puede alterar las características farmacocinéticas de las benzodiacepinas. Dado que el citocromo P450 participa de manera frecuente en el metabolismo de estas moléculas, los fármacos induc-tores o inhibidores de la función de CYP suelen afectar a la farmacocinética de esta clase farmacológica.

Se han estudiado con detalle las interacciones farmacoló-gicas mediadas por CYP en el tratamiento con midazolam, de cuya metabolización se ocupa casi exclusivamente el sistema CYP, en particular, CYP3A4.

La inhibición de CYP3A debido a la administración simultánea de otros fármacos, como los antifúngicos azo-les (entre otros muchos) inhibe de forma significativa el metabolismo de midazolam205. Estos inhibidores producen una alteración notable de midazolam por vía oral como consecuencia de la atenuación de la eliminación por el metabolismo de primer paso206.

CYP2C19 y CYP3A4 son las principales enzimas encarga-das del metabolismo de diacepam. Los diferentes alelos de CYP2C19 confieren una actividad variable, lo que se traduce en la existencia de genotipos de metabolización ultrarrápida, extensa, intermedia y escasa207,208. La farmacocinética y la farmacodinámica difieren en estas categorías metabóli-cas209,210. Los inhibidores potentes de CYP3A4 ejercen un efecto leve en la farmacocinética del diacepam211,212. Los inhibidores de CYP2C19, como el omeprazol, la fluvoxamina y el ciprofloxacino, ocasionan un aumento acusado de la semivida plasmática de esta molécula213-215. El aclaramiento del loracepam se ve afectado por la probenecida y el ácido valproico, los cuales afectan negativamente a la síntesis y el aclaramiento de loracepam glucurónido216,217. Los mecanis-mos dependientes de CYP no intervienen en el metabolismo del remimazolam, por lo que la probabilidad de interaccio-nes farmacológicas significativas es menor.

Interacciones farmacodinámicasLas benzodiacepinas actúan sobre el SNC e interaccionan con otros fármacos activos en este sistema, especialmen-te con aquellos que provocan depresión del SNC.

En la clínica habitual, los opioides suelen combinarse con benzodiacepinas para lograr una acción sinérgica218. La interac-ción entre el midazolam y la ketamina es aditiva219, mientras que la interacción entre los efectos hipnóticos del tiopental y el midazolam, y los del propofol y el midazolam es sinérgica20,220.

INDICACIONES

Medicación preanestésicaLas benzodiacepinas son los fármacos más utilizados en la medicación preanestésica (v. también capítulo 38) por sus efectos ansiolíticos, sedantes, amnésicos, vagolíticos y simpaticolíticos, así como de reducción de NVPO221. Los efectos amnésicos son anterógrados; no se observa afectación de la memoria retrógrada.

El diacepam, el loracepam y el midazolam se administran por vía oral o i.v. en la sedación preoperatoria. El midazolam representa la benzodiacepina más utilizada como medica-ción preanestésica tanto en adultos como en niños222. La dosis oral habitual en adultos es de 7,5 a 15 mg en el caso del midazolam, de 5 a 10 mg en el del diacepam y de 10 a 20 en el del temacepam223. La magnitud de la dosis depende de diversos factores, como la edad, el estado físico de la ASA, el nivel de ansiedad y el tipo y la duración de la inter-vención quirúrgica. La principal indicación del loracepam es la ansiólisis intensa prolongada, como la necesaria en la cirugía cardíaca. Habitualmente, se administra una dosis de 2 a 4 g del fármaco por vía oral 2 h antes de la anestesia y la intervención quirúrgica224.

Se han comercializado diversas preparaciones del mida-zolam (como una formulación de administración nasal en algunos países) con tolerancia buena, específicas para pacientes pediátricos. Las dosis superiores a 0,25 mg/kg son eficaces y originan sedación y ansiólisis en un plazo de 10 a 20 min (v. también capítulo 93).

Los efectos del midazolam en la respiración y la satu-ración de oxígeno son muy pequeños, incluso en dosis de hasta 1 mg/kg (máximo, 20 mg).

SedaciónLos objetivos clave de la sedación correcta son el alivio de la ansiedad y la ausencia de recuerdos de sucesos desagradables en el transcurso de intervenciones quirúrgicas y diagnósticas menores. La sedación adecuada se traduce en una mejora de la satisfacción de los pacientes221. Aparentemente, los sujetos están conscientes y son coherentes durante la sedación con benzodiacepinas, si bien mostrarán amnesia relativa a la intervención y acontecimientos alrededor de ella225. La poso-logía debe ajustarse en esta indicación con el fin de lograr una sedación adecuada y disartria (tabla 30-7). El inicio de la acción del midazolam es rápido y suele alcanzar un efecto máximo entre 2 y 3 min después de la administración; el tiempo hasta la aparición del efecto máximo registra una

TABLA 30-7 INDICACIONES Y DOSIS DE BENZODIACEPINAS INTRAVENOSAS

Midazolam Diacepam Loracepam

Inducción 0,05-0,15 mg/kg

0,3-0,5 mg/kg

0,1 mg/kg

Mantenimiento 0,05 mg/kg prn

0,1 mg/kg prn

0,02 mg/kg prn

1 mg/kg/minSedación* 0,5-1 mg

repetida2 mg

repetida0,25 mg

repetida0,07 mg/kg i.m.

*Dosis crecientes hasta la obtención del nivel deseado de sedación.


i.m., intramuscular; prn, según necesidades para mantener hipnosis y amnesia.


ligera prolongación en el caso del diacepam y es aún mayor en el del loracepam.

La duración de la acción de estos fármacos depende de la dosis. A pesar de que el inicio de la acción del midazolam es más rápido que el del diacepam tras la administración en bolo, poseen períodos de recuperación semejantes, lo que podría deberse a que ambos fármacos poseen unos patrones de declive plasmático temprano (redistribución) similares226 (fig. 30-10). La sedación y, especialmente, la amnesia obtenidas con loracepam son de inicio más lento y duración mayor que los de las otras dos benzodiacepinas227. La duración de la amnesia producida por el loracepam es impredecible, una peculiaridad poco deseable en sujetos que desean o necesitan usar la memoria en el período post-operatorio inmediato. El grado de sedación y la amnesia fiable, así como la conservación de las funciones respiratoria y hemodinámica, son más favorables en pacientes tratados con benzodiacepinas que con otros fármacos hipnóticos-sedantes empleados en la sedación consciente. Al comparar el midazolam con el propofol en la sedación quirúrgica, ambos poseen unas características similares a grandes rasgos, con excepción de la recuperación o el despertar, el cual es más rápido en el caso de este último compuesto. La sedación con propofol se considera segura en pacientes tratados por profesionales con formación adecuada sin especialización en Anestesiología. Sin embargo, la elección del profesional encargado de administrar propofol continúa siendo objeto de debate. A pesar de tratarse de un fármaco excepcional, únicamente debería ser administrado por profesionales con formación adecuada para ello, lo que implica, necesaria-mente, formación específica acerca del manejo de las vías respiratorias228,229.

Se ha propuesto que el remimazolam tendría un perfil favorable como sedante en la endoscopia de vías digestivas altas debido a que el tiempo de recuperación es menor y más constante que el observado con el midazolam187,189. Es imprescindible controlar el nivel de sedación y la función respiratoria en pacientes sedados con midazolam durante la anestesia regional y epidural230.

En dos trabajos se ha descrito el uso del midazolam en el transcurso de una cesárea para obtener sedación, o bien para evitar las náuseas y vómitos; los datos obtenidos mostraron que la administración de una monodosis i.v. de midazolam era segura y no originaba disminuciones de las puntuacio-nes de Apgar ni neuroconductuales, ni suponía menoscabo de la saturación continua de oxígeno ni de la capacidad de recordar los sucesos acontecidos en el parto por parte de la madre231. Nitsun et al. señalaron que un 0,005% de la dosis de midazolam administrada a la madre pasaba a la leche materna recogida a lo largo de 24 h232. Estos hallazgos, pendientes de verificación, ponen de relieve una indicación clínica destacada de midazolam que podría ser segura tanto para la madre como para el lactante (v. también capítulo 77).

La sedación durante períodos más prolongados, como la estancia en la UCI, puede obtenerse con benzodiacepinas. El número del 1 de febrero de 2014 del New England Journal of Medicine establece las pautas de sedación global en la UCI121. La infusión durante un período dilatado puede ocasionar la acumulación del fármaco y, en el caso del midazolam, unas concentraciones altas del metabolito activo. En algunos tra-bajos de revisión se han enumerado las diversas limitaciones y ventajas de la sedación con benzodiacepinas233. Las prin-cipales ventajas corresponden a la amnesia y la estabilidad hemodinámica, mientras que sus inconvenientes serían la posible persistencia de los efectos sedantes al término de la infusión en comparación con el propofol. En 2013, el American College of Critical Care Medicine (ACCM) de la Society of Critical Care Medicine (SCCM) publicó una versión revisada de sus protocolos clínicos sobre el dolor, la agitación y el delirio en pacientes adultos en la UCI. En este documento se recomiendan las estrategias basadas en sedan-tes no benzodiacepínicos respecto a los benzodiacepínicos, ya sea midazolam o loracepam, con el objeto de mejorar los desenlaces clínicos de sujetos sometidos a ventilación mecánica en la UCI234. Se han ideado algunos algoritmos de sedación basados en la evidencia con el fin de evitar la sobredosis y la ventilación mecánica prolongada. No se ha demostrado que la interrupción diaria de la sedación com-porte un descenso del período necesario hasta la extubación traqueal, ni de la duración de la estancia hospitalaria235.

Inducción y mantenimiento de la anestesiaEl midazolam constituye la benzodiacepina de elección en la inducción de la anestesia. La velocidad de acción del midazolam y otras benzodiacepinas en la inducción de la anestesia general depende de numerosos factores, como la dosis, la velocidad de inyección, la premedicación, la edad, el estado físico ASA y la administración simultánea de otros anestésicos. La dosis de inducción de midazolam empleada habitualmente es de 0,1 a 0,2 mg/kg en pacientes premedicados, y de hasta 0,3 mg/kg en los no tratados. La aparición de la anestesia precisa de 30 a 60 s. La semivida de equilibro entre la concentración plasmática y los efectos EEG abarca entre 2 y 3 min236.

En los pacientes mayores han de utilizarse dosis más bajas de midazolam que en los más jóvenes237 (fig. 30-11) (v. también capítulo 80).

La combinación de midazolam con otros fármacos anes-tésicos (coinducción) suele propiciar una interacción sinérgica semejante a la observada en el caso del propofol. Esta sinergia se da en la combinación con opioides y otros hipnóticos, al igual que al combinar propofol con opioides20,52,238 (fig. 30-12).

El período hasta la recuperación guarda relación con las dosis de midazolam y fármacos anestésicos adyuvantes.

Figura 30-10. Simulación de la evolución temporal de las concen-traciones plasmáticas de midazolam tras la administración de una dosis de inducción de 0,2 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas para la hipnosis y la amnesia en intervenciones quirúrgicas comprenden de 100 a 200 ng/ml, mientras que el despertar suele sobrevenir a valores menores de 50 ng/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


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Las benzodiacepinas carecen de actividad analgésica, por lo que deben acompañarse de otros anestésicos para producir una analgesia adecuada; sin embargo, originan hipnosis y amnesia como anestésicos de mantenimiento en la anestesia general. La duración de la amnesia tras la inyección de una dosis anestésica es de 1 a 2 h.

La combinación de benzodiacepinas con algún opioide auxiliar (p. ej., fentanilo) o anestésico inhalatorio (p. ej., óxido nitroso, anestésicos volátiles) con una dosis inicial en bolo de 0,05 a 0,15 mg/kg seguida de una infusión continua de 0,25 a 1 mg/kg/min da lugar a concentraciones plasmáti-cas comprendidas entre 50 y 100 ng/ml239. Estos valores son suficientes para mantener la sedación y la amnesia en el paciente durante la intervención y lograr que despierte al término de la misma. En algunos sujetos o en el trata-miento combinado con opioides podrían utilizarse dosis de infusión más bajas. Tanto el midazolam como el diacepam y el loracepam se acumulan en sangre como consecuencia de la administración de dosis repetidas en bolo o tras infusión

continua. La acumulación de estos fármacos debida a las dosis repetidas hace prever una demora en el tiempo hasta la activación. Esta característica reviste una menor importancia en el caso del midazolam respecto al diacepam y el lorace-pam, debido a que posee una semivida sensible al contexto más breve y un aclaramiento más intenso. El remimazolam puede constituir una alternativa de interés por su rápido metabolismo y veloz perfil de recuperación en comparación con el midazolam en ovejas188,189.

Profilaxis de náuseas y vómitosEn un gran número de estudios se ha destacado la posible función de las benzodiacepinas, en especial del midazolam, en la prevención de las NVPO (v. también capítulo 97). Jung et al. observaron que la administración de midazolam i.v. en una dosis de 0,075 mg/kg tras la inducción de la anestesia en mujeres sometidas a cirugía del oído medio comportó un descenso de la incidencia de NVPO y la necesidad de anti-eméticos de rescate, sin apreciar diferencias respecto a placebo en cuanto a la intensidad del dolor o la somnolencia240. Por otra parte, la combinación de midazolam y dexameta-sona mostró una eficacia mayor en la prevención de NVPO que aquel en monoterapia241. La incidencia de NVPO con posterioridad a intervenciones quirúrgicas ginecológicas o urológicas menores fue similar en sujetos tratados con ondansetrón i.v., 4 mg, y midazolam i.v., 2 mg242.

En la población pediátrica (v. también capítulo 93), la administración de midazolam i.v. en una dosis de 0,05 mg/kg supuso una reducción significativa de las NVPO en niños (de 4 a 12 años) sometidos a cirugía correctora de estrabismo en relación con placebo o dexametasona i.v. en una dosis de 0,5 mg/kg. No se registró ningún episodio de vómitos en niños tratados con midazolam, ni en los tratados con la combinación de midazolam-dexametasona243,244.

Por último, Fujii et al. efectuaron una comparación de midazolam en dosis de 0,05 mg/kg y 0,075 mg/kg como profilaxis de NVPO en pacientes ginecológicas sometidas a intervenciones laparoscópicas en un estudio clínico alea-torizado, controlado con placebo de tres grupos, realizado en 2010. Los autores no detectaron diferencia alguna entre ambas dosis en cuanto a las NVPO (30 frente a 27% de los

Figura 30-11. Curvas simuladas de concentración-respuesta cuán-ticas generadas por el modelo farmacodinámico parametrizado de midazolam. (Reproducido a partir de Jacobs JR, Reves JG, Marty J, et al: Aging increases pharmacodynamic sensitivity to the hypnotic effects of midazolam, Anesth Analg 80:143-148, 1995.)

Figura 30-12. Modelo de superficie de respuesta de la interacción del remifentanilo y del propofol en la ventilación en reposo y el índice bies-pectral (BIS) en el electroencefalograma. La superficie de la respuesta de la población indica que el efecto de la interacción de ambos fármacos en la función respiratoria es sinérgico y en el BIS es inerte, ya que el remifentanilo carece de efecto en este parámetro con independencia de las concentraciones de propofol. Por encima de este intervalo posológico, el propofol origina una disminución lineal en el BIS; se observa un descenso del 25% en una dosis de 1,4 mg/ml. (Tomado de Nieuwenhuijs DJ, Olofsen E, Romberg RR, et al: Response surface modeling of remifentanil-propofol interaction on cardiorespiratory control and bispectral index, Anesthesiology 98:312-322, 2003.)


pacientes con NVPO) y los resultados de ambas pautas fue-ron mejores que los obtenidos con placebo (67%)245.

EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONESLas benzodiacepinas poseen efectos alérgicos leves y no inhiben la actividad de la glándula suprarrenal. El efecto secundario más importante del midazolam es la depresión respiratoria, mientras que los de loracepam y diacepam son la irritación venosa y la tromboflebitis, problemas relacio-nados con su insolubilidad en medio acuoso y la necesidad de disolventes, además de la depresión respiratoria165. Las benzodiacepinas pueden producir un nivel inadecuado de amnesia, sedación o, rara vez, depresión respiratoria en el postoperatorio, o bien una prolongación de su duración cuando se utilizan en la sedación o la inducción y el man-tenimiento de la anestesia. Estos efectos residuales pueden suprimirse merced a la administración del flumacenilo246.

FLUMACENILO

El flumacenilo es el primer antagonista de las benzodiacepinas aprobado para uso clínico247. Es un ligando del receptor de benzodiacepinas dotado de una elevada afinidad, una notable especificidad y, por definición, un efecto intrínseco mínimo. Al igual que los agonistas a los que sustituye en el receptor, interacciona con este de forma dependiente de la concen-tración. Se trata de un antagonista competitivo del receptor de benzodiacepinas que induce un antagonismo reversible y superable. Su actividad agonista es mínima en el ser humano, por lo que ejerce un agonismo muy débil sobre dicho receptor, significativamente menor del obtenido con los agonistas clínicos248. El flumacenilo, como cualquier otro antagonista competitivo de receptores, no desplaza al agonista, sino que ocupa el sitio del receptor tras la disociación de aquel. La semivida de un enlace entre el receptor y su ligando oscila entre unos milisegundos a varios segundos; entre ambos se establecen de inmediato nuevos enlaces. La capacidad de un agonista o antagonista de ocupar el receptor rápidamente se sustenta en este dinamismo. El cociente entre la concen-tración del agonista y el número total de receptores produce los efectos del fármaco agonista, pero el antagonista puede modificar esta relación en función de su concentración y la constante de disociación. El flumacenilo, un ligando ávido (gran afinidad), puede sustituir a un agonista relativamente débil, como el diacepam, siempre y cuando se administre en una dosis suficiente. El flumacenilo presenta un aclaramiento metabólico rápido, por lo que la proporción de receptores ocu-pados por el agonista se incrementa posteriormente, lo que entraña un riesgo de sedación rebote y supresión respiratoria (fig. 30-13). Esta situación es menos probable cuando se utiliza para invertir el efecto de midazolam, cuyo aclaramiento es más rápido que el de los demás agonistas benzodiacepínicos.

En presencia de dosis muy altas del agonista (p. ej., un error en la dosis o una tentativa de suicidio por sobredosis), la admi-nistración de una dosis reducida de flumacenilo atenúa la acu-sada depresión del SNC (pérdida de conocimiento, depresión respiratoria) al reducir la ocupación fraccional del receptor por parte del agonista sin aminorar los efectos agonistas generados por una ocupación fraccional baja (somnolencia, amnesia).

A la inversa, las dosis altas de flumacenilo en presencia de dosis bajas del agonista producen una inversión com-pleta de los efectos del agonista. El flumacenilo desencadena

síntomas de abstinencia en animales y humanos con depen-dencia física de un agonista de receptores benzodiacepíni-cos249. No obstante, este aspecto no supone un obstáculo cuando se administra flumacenilo en la inversión de los efectos clínicos de los agonistas de receptores de benzodia-cepinas utilizados en anestesiología.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICASEl flumacenilo es semejante al midazolam y otras benzo-diacepinas clásicas, con excepción de la ausencia del grupo fenilo y su sustitución por un grupo carbonilo (v. fig. 30-8). Se presenta en un polvo cristalino incoloro. Posee una constante de disociación de 1,7 y una solubilidad en agua débil, aun-que suficiente para su preparación en disolución acuosa. Su coeficiente de partición de octanol/tampón acuoso (pH 7,4) es de 14 y muestra una liposolubilidad moderada a este pH.

FARMACOCINÉTICAEl flumacenilo, al igual que otras benzodiacepinas, sufre un metabolismo completo (99%) en el hígado. Se elimina con rapidez del plasma y se transforma en tres metabolitos cono-cidos: N-desmetilflumacenilo, ácido N-desmetilflumacenilo y ácido flumacenilo251. El producto metabólico final (es decir, ácido flumacenilo) carece de actividad farmacológica. Los principales metabolitos detectados en la orina son el ácido libre desetilado y su conjugado glucurónico. El flu-macenilo es un compuesto de vida corta. En la tabla 30-5 se resumen sus características farmacológicas, las cuales se han descrito en diversas situaciones clínicas. El volumen de distribución es alto y la distribución extravascular es elevada.

Figura 30-13. Representación esquemática de la interacción de un antagonista de acción corta con un agonista de acción prolongada que produce nuevamente sedación. La curva azul indica la desaparición del agonista del torrente circulatorio, mientras que la curva naranja muestra la desaparición del antagonista del plasma. Se representan cuatro situaciones: I, respuesta al agonista; II, respuesta al antagonis-ta (el antagonista invierte el efecto agonista); III, respuesta al agonista (resedación o reanudación de la respuesta al agonista con desaparición del antagonista de acción breve), y IV, ausencia de efecto farmacológico con desaparición de ambos (los valores de ambos fármacos se encuen-tran por debajo de las concentraciones terapéuticas). (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriks-son LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


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En comparación con la mayoría de los agonistas de recep-tores de benzodiacepinas, presenta un aclaramiento muy rápido y una semivida de eliminación breve252, únicamente superados por el remimazolam. La semivida plasmática del flumacenilo se sitúa en torno a 1 h, el valor más bajo de todas las benzodiacepinas empleadas en la anestesia. La tasa de aclaramiento plasmático del flumacenilo se aproxima a la perfusión hepática, por lo que el aclaramiento hepático dependería parcialmente de ella. La proporción de flumace-nilo no unido a proteínas es elevada respecto a las de otras benzodiacepinas; la unión a proteínas plasmáticas se acerca al 40%. Es posible que se elimine el antagonista, de modo que las concentraciones de agonista en el sitio del receptor bastarían para inducir una sedación recurrente253. El man-tenimiento de una concentración plasmática terapéutica constante a lo largo de un período prolongado requiere la administración de dosis repetidas o una infusión continua, para lo que se ha aplicado una tasa de infusión de 30 a 60 mg/min (0,5-1 mg/kg/min)254.

FARMACODINÁMICAEl efecto del flumacenilo en el SNC es casi inapreciable cuan-do se administra en ausencia de un agonista de receptores de benzodiacepinas. El flumacenilo no ejerce efecto alguno en el EEG ni el metabolismo cerebral cuando se utiliza en sujetos sanos o en dosis clínicamente relevantes. Está exento de acti-vidad anticonvulsiva e invierte el efecto anticonvulsivo de las benzodiacepinas en las convulsiones inducidas por la anes-tesia local255. En pacientes con depresión del SNC inducida por benzodiacepinas, induce una inversión rápida y fiable de la pérdida de conocimiento, la depresión respiratoria, la sedación, la amnesia y la disfunción psicomotora256. Se puede administrar con anterioridad, durante o después del agonista con el fin de bloquear o invertir sus efectos en el SNC.

El flumacenilo invierte de manera eficaz los efectos de diversas benzodiacepinas, como midazolam, diacepam, lora-cepam y flunitracepam. De igual modo, se ha utilizado con éxito para anular los efectos de la intoxicación por clorhi-drato y cannabis en niños (v. también capítulo 95)257,258 y la sobredosis de alcohol259, así como la sobredosis de antihis-tamínicos260. Su acción es rápida, y el efecto máximo se manifiesta después de 1 a 3 min, lo que coincide con la detección de C-flumacenilo en el cerebro humano256. El fármaco suprime el efecto del agonista al sustituirlo en el sitio de unión del receptor, y tanto el inicio como la duración de su acción obedecen la ley de acción de masas. La adminis-tración del flumacenilo en presencia de agonistas da lugar a unos efectos respiratorios significativos, ya que revoca la depresión respiratoria debida a los agonistas (p. ej., en volun-tarios con apnea inducida por midazolam). La inversión de la depresión respiratoria inducida por midazolam (0,13 mg/kg) con flumacenilo (1 mg) tiene una duración de 3 a 30 min. Otros agonistas y otras dosis se traducirían en duraciones diferentes del antagonismo en la depresión respiratoria.

Las dosis i.v. crecientes de hasta 3 mg en pacientes con cardiopatía isquémica no ejercen ningún efecto significativo en las variables cardiovasculares256,261. La administración de flumacenilo a pacientes tratados con agonistas apenas produce efectos cardiovasculares, a diferencia de la inver-sión de los efectos de los opiáceos mediante naxolona262. A pesar de que el flumacenilo anula la sedación, no da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de las cate-colaminas. Sin embargo, estos valores podrían incrementarse debido a la activación más rápida asociada al flumacenilo263.

La inversión de la sedación por midazolam mediada por flumacenilo también restablece la función barorrefleja car-díaca atenuada264.

En sujetos sanos, el flumacenilo no incide en la presión intraocular, aunque cancela la disminución asociada a la administración de midazolam (www.fda.gov).

INDICACIONES Y POSOLOGÍAEste antagonista de las benzodiacepinas está indicado en la inhibición diagnóstica y terapéutica de los agonistas de los receptores de benzodiacepinas (cuadro 30-2). Se puede administrar en dosis crecientes de 0,2 a 0,5 mg hasta 2 mg con fines diagnósticos en la sospecha de sobredosis de benzo-diacepinas. En el ámbito de la anestesiología, se utiliza para revocar la sedación residual de un paciente tras la adminis-tración de una benzodiacepina como medicación preanes-tésica en una intervención quirúrgica breve, la sedación consciente o la anestesia general. El flumacenilo invierte de manera fiable la sedación, la depresión respiratoria y la amnesia inducidas por las benzodiacepinas. Se han descrito efectos inhibitorios dispares en las acciones de los distintos agonistas. Tiende a anular los efectos hipnóticos y respirato-rios en mayor medida que los amnésicos originados por los agonistas de receptores benzodiacepínicos265,266.

La dosis depende de la benzodiacepina que se antagoniza y la duración de la inhibición lo hace de las cinéticas del agonis-ta y del flumacenilo. Se recomienda efectuar un seguimiento en aquellos casos en los que se emplee una dosis única de flumacenilo para anular el efecto de una benzodiacepina administrada durante un período prolongado debido a que el efecto del antagonista es relativamente corto. La sedación recurrente grave se considera poco probable en ausencia de signos de sedación recurrente a lo largo de las 2 h siguien-tes a la administración de una dosis inhibitoria de 1 mg de flumacenilo. Este fármaco se puede administrar mediante inyección continua con el fin de evitar la sedación recurrente por acción de agonistas de receptores de acción prolongada. La presencia de agonistas de benzodiacepinas (diacepam, flunitracepam, lormetacepam, midazolam) no influye en el perfil farmacocinético de flumacenilo, y viceversa.

EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONESLa administración de flumacenilo en dosis altas por vía oral e i.v. se asocia a una cantidad muy baja de reacciones adver-sas256. Esta molécula no provoca irritación local ni tisular y no se ha descrito toxicidad orgánica. Al igual que las demás benzodiacepinas, posee un amplio margen de seguridad que

CUADRO 30-2 Indicaciones y dosis de flumacenilo

Inversión del efecto de las benzodiacepinas*

0,2 mg repetidos† hasta 3 mg

Diagnóstico en coma 0,5 mg repetidos hasta 1 mg

*La dosis necesaria para invertir el efecto de cada benzodiacepina (BZD) depende de la BZD residual y de la BZD en cuestión (es decir, se precisan dosis más altas en el caso de las BZD más potentes) (v. texto).

†El grado de inversión debería ajustarse mediante la administración de aumentos de 0,2 mg cada 1-2 min hasta la obtención del nivel deseado.


http://www.fda.gov/


podría superar los de los agonistas, ya que no ocasiona una depresión notable del SNC. En pacientes tratados con dosis elevadas de benzodiacepinas a lo largo de varias semanas o períodos más dilatados, el flumacenilo puede inducir sínto-mas de abstinencia de benzodiacepinas, como convulsiones.

FENCICLIDINAS (KETAMINA)

HISTORIA

En 1962, Stevens sintetizó la ketamina, que fue utilizada por vez primera en el ser humano por Corssen y Domino en 1965. El fármaco se introdujo en la práctica clínica en 1970 y aún se emplea en diversas situaciones clínicas. Produce anestesia disociativa, en lugar de depresión generalizada del SNC, a través de acciones antagonistas en el sitio fenciclidina (PCP) del RNMDA. La ketamina es una mezcla racémica de los isómeros R(−)-ketamina y S(+)-ketamina. No suele ejercer efectos depresores en los sistemas cardiovascular ni respirato-rio, si bien presenta algunos de los efectos fisiológicos adver-sos habituales de otras fenciclidinas267. El isómero S(+) posee una potencia analgésica entre tres y cuatro veces mayor, una eliminación y una recuperación más rápidas, y un número más bajo de efectos secundarios. Sin embargo, además de la analgesia, produce efectos psicótropos, afectación cognitiva, alteraciones de la memoria y una reducción del tiempo de reacción. El interés por la ketamina se ha renovado debido a sus efectos en la hiperalgesia y la tolerancia a opiáceos, su utilización en el dolor crónico, los posibles efectos neuro-protectores, la creciente popularidad de la anestesia i.v. total y la disponibilidad de S(+)-ketamina en algunos países268.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICASLa ketamina posee un peso molecular de 238 kDa, es par-cialmente hidrosoluble y forma una sal cristalina con una pKa de 7,5 (fig. 30-14). Esta molécula es de 5 a 10 veces más liposoluble que el tiopental. La unión a proteínas se sitúa en un 12%. Su biodisponibilidad es del 93% tras la admi-nistración por vía parenteral y del 20% por vía oral como consecuencia de su elevado metabolismo de primer paso269.

FARMACOCINÉTICALa metabolización de la ketamina se lleva a cabo a través de enzimas microsómicas hepáticas270,271. La vía principal corresponde a la N-desmetilación para formar norketamina

(metabolito I), el cual se hidroxila posteriormente a hidroxi-norketamina, que se conjuga a glucurónidos hidrosolubles y se excreta en la orina. No se conoce con detalle la actividad de los principales metabolitos de la ketamina, si bien la nor-ketamina (metabolito I) parece presentar una actividad signi-ficativamente inferior (20-30%) a la del compuesto original. En un modelo más reciente de norketamina se ha propuesto que favorece la continuación de la analgesia obtenida con un bolo o una infusión de ketamina, aunque se ha puesto en duda esta conclusión270,272,273. A diferencia de lo afirmado en trabajos anteriores, S-norketamina podría ejercer un efecto desfavorable en la analgesia inducida por S-ketamina, aunque no se ha demostrado su influencia en la alteración cogniti-va, a lo que podrían atribuirse los fenómenos excitadores relacionados con ketamina (p. ej., hiperalgesia y alodinia) al término de las infusiones de este compuesto270,272,273.

Se ha estudiado la farmacocinética de la ketamina tras la administración de dosis anestésicas (2-2,5 mg/kg i.v.) en infusión, tras una dosis subanestésica (0,25 mg/kg i.v.) y tras la infusión continua (concentración plasmática en equili-brio, 2.000 ng/ml).

De manera independiente de la dosis, la desaparición plas-mática de la ketamina se describe mediante un modelo de dos compartimentos. En la tabla 30-1 se muestran los valores farmacocinéticos obtenidos en los trabajos sobre la adminis-tración en bolo. Cabe reseñar la rápida distribución que se refleja en una semivida de distribución relativamente corta, de 11 a 16 min (fig. 30-15). La elevada lipofilia de la ketamina se traduce en un gran volumen de distribución, cercano a 3 l/kg271,274. De igual modo, el aclaramiento es elevado, de 890 a 1.227 ml/min, a lo que puede atribuirse la semivida de eliminación breve de 2 a 3 h. El aclaramiento corporal total medio (1,4 l/min) es equivalente a la irrigación hepática. La administración de alfentanilo en dosis bajas incrementa el volumen de distribución y el aclaramiento del fármaco. Por otra parte, el alfentanilo potencia la distribución de ketamina hacia el cerebro. El modelo farmacocinético propuesto por Clements ofreció una mayor exactitud cuando se aplicó a la administración de ketamina en dosis bajas a voluntarios a

Figura 30-14. Estereoisómeros de las dos formulaciones de ketamina. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

Figura 30-15. Simulación de la evolución temporal de las concen-traciones plasmáticas de ketamina tras la administración de una dosis de inducción de 0,2 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas para la hipnosis y la amnesia en intervenciones quirúrgicas comprenden de 0,7 a 2,2 mg/ml, mientras que el despertar suele sobrevenir a valores menores de 0,5 mg/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


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través de un dispositivo de infusión controlada271. Ambos isómeros poseen características farmacocinéticas dispares. S(+)-ketamina posee una aclaramiento y un volumen de distribución mayores que el isómero R(−)-ketamina. Se ha descrito que la exactitud de los parámetros farmacocinéticos mejoraba y el volumen central de distribución se reducía considerablemente (167 ml/kg) en un estudio centrado en la farmacocinética de S(+)-ketamina administrada con un dis-positivo de infusión controlada en intervenciones de 1 h y combinada con propofol275. Asimismo, los autores señalaron que el aclaramiento de ketamina no presentaba una dis-tribución normal y este efecto no guardaba relación con la edad. El enantiómero S(+) también parecía disponer de una potencia mayor en la supresión EEG que el R(−) o la mezcla racémica. Se están utilizando nuevas vías de administración de ketamina, como la oral y en pulverización intranasal. La administración mediante cualquiera de ellas se vincula con un metabolismo significativo de primer paso. La biodis-ponibilidad obtenida por la vía oral se sitúa entre el 20 y el 30%, mientras que en la vía intranasal lo hace entre el 40 y el 50%. En los trabajos clínicos y experimentales se han des-crito respuestas hiperalgésicas al finalizar la administración de S(+)-ketamina272-274,276,277. Por otra parte, no se ha observado demora alguna entre la concentración y el efecto en ninguno de los criterios de valoración antinociceptivos. Este hallazgo supone el paso casi inmediato de S(+)-ketamina a través de la barrera hematoencefálica y una cinética rápida de receptores.

FARMACODINÁMICA

Efectos en el sistema nervioso centralLa ketamina produce pérdida de conocimiento y analgesia relacionadas con la dosis. Ejerce su acción a través de diver-sos receptores, como los RNMDA, los receptores de opioi-des y los receptores monoaminérgicos. A concentraciones elevadas, afecta a los receptores σ de opioides, inhibe los receptores muscarínicos y favorece la neurotransmisión gabaérgica. La acción más relevante de la ketamina corres-ponde a la inhibición de influjo glutaminérgico mediado por RNMDA hacia el sistema gabaérgico, que ocasiona una actividad excitadora cambiante en la corteza y el sistema límbico, que produce, en última instancia, pérdida de cono-cimiento. Al nivel de la médula espinal, la ketamina ejerce un potente efecto antinociceptivo en los RNMDA e inhibe la liberación de acetilcolina272-274. El estado de anestesia recibe el nombre de anestesia disociativa, ya que los sujetos tratados únicamente con el fármaco parecen encontrarse en estado cataléptico, a diferencia de otros estados de anestesia que remedan el sueño normal. Los pacientes anestesiados disfrutan de una analgesia intensa, si bien mantienen los ojos abiertos y conservan gran número de reflejos. Pueden presentar los reflejos corneal, tusígeno y de deglución, aun-que no tendrían carácter protector. Aunque el paciente no recuerda la cirugía ni la anestesia, la amnesia inducida por la ketamina no es tan acusada como la ocasionada por las ben-zodiacepinas. La ketamina atraviesa con rapidez la barrera hematoencefálica y su acción se inicia entre 30 y 60 s des-pués de la administración, debido a su bajo peso molecular, su pKa cercano al pH fisiológico y su lipofilia relativamente alta. El efecto máximo se obtiene al cabo de 1 min.

La administración de ketamina produce una dilata-ción moderada de las pupilas y nistagmo. Son frecuentes el lagrimeo y la salivación, al igual que el aumento del tono del músculo esquelético, a menudo en presencia

de movimientos coordinados, pero sin finalidad aparente de brazos, piernas, tronco y cabeza. A pesar de que la variabi-lidad entre distintos sujetos es enorme, las concentraciones plasmáticas de 0,6 a 2 mg/ml se han adoptado como valores mínimos en la anestesia general; los niños podrían requerir unas concentraciones plasmáticas ligeramente más altas (0,8-4 mg/ml) (v. también capítulo 93). La duración de la amnesia inducida por la ketamina tras la administración de una dosis única para anestesia general (2 mg/kg) por vía i.v. es de 10 a 15 min (v. fig. 30-15) y la orientación completa respecto a personas, lugares y tiempo se demora entre 15 y 30 min. El enantiómero S(+) se asocia a una recuperación más veloz (un par de minutos) que la mezcla racémica278,279 como consecuencia de la menor dosis necesaria para generar un efecto equianestésico y la velocidad más alta (10%) de biotransformación hepática. Es posible que la duración rela-tivamente breve de acción de esta molécula refleje su redis-tribución desde el cerebro y el torrente circulatorio hacia otros tejidos corporales, como parece indicar la existencia de una correlación firme entre la concentración plasmáti-ca de la ketamina y el efecto observado en el SNC.

La administración simultánea de benzodiacepinas, fre-cuente en el ejercicio diario, puede prolongar el efecto de la ketamina. Al combinarse con una benzodiacepina, el enan-tiómero S(+) no mostró diferencias en relación con el tiempo hasta el despertar de 30 min, pero era superior a la mezcla racémica después de 120 min. La analgesia aparece a una concentración plasmática considerablemente menor que la pérdida de conocimiento.

La ketamina ofrece un efecto analgésico postoperatorio de interés. La concentración plasmática a la cual los umbrales del dolor se elevan es igual o mayor de 0,1 mg/ml276,280,281. De este modo, un período prolongado de analgesia post-operatoria sucede a la anestesia general con ketamina y las dosis subanestésicas pueden inducir analgesia. Este fármaco inhibe la hipersensibilización central nociceptiva, además de atenuar la tolerancia aguda tras la utilización de opioides. El RNMDA desempeña un papel destacado en la inducción de hiperalgesia y tolerancia antinociceptiva por opioides. La profilaxis con ketamina podría evitar, de este modo, la sensibilización central y la potenciación duradera de la sensi-bilidad al dolor inducida por los opioides. De manera seme-jante a otros antagonistas del RNMDA, la ketamina podría impedir la hiperalgesia inducida por opioides282. El lugar primario de acción de la ketamina en el SNC parece corres-ponder al sistema de proyección talamoneocortical. Realiza una atenuación selectiva de la función neuronal en ciertas regiones de la corteza (en especial, en áreas de asociación) y el tálamo al tiempo que estimula otras en el sistema límbico, lo que engloba al hipocampo. Este proceso genera una desor-ganización funcional de vías inespecíficas en el mesencéfalo y el tálamo. La ketamina ejerce un efecto antagónico del RNMDA glutamatérgico excitador. Este receptor se expresa activamente en la corteza temporal, el hipocampo, los gan-glios basales, el cerebelo, el tronco encefálico, regiones que se ven afectadas de manera significativa por la ketamina.

Los datos disponibles indican, asimismo, que el fármaco reduce la transmisión de impulsos en la formación reticular medular medial, relevante en la transmisión de los compo-nentes afectivos-emocionales de la nocicepción de la médula espinal a centros cerebrales superiores. En voluntarios some-tidos a dolor de origen término, los estudios de RMf revela-ron que la ketamina producía un efecto dependiente de la dosis en el procesamiento del dolor al reducir la activación de la corteza somatosensitiva secundaria (S2), la ínsula y la


corteza cingulada anterior. Este compuesto ocupa los recep-tores de opiáceos en el cerebro y la médula espinal, lo que podría producir algunos de sus efectos analgésicos283,284. El enantiómero S(+) posee cierta actividad sobre los receptores m de opioides de la que provendría una fracción de su efecto analgésico. La interacción con el RNMDA podría dar lugar a los efectos del fármaco en la anestesia general y algunas acciones analgésicas. Se ha propuesto que el efecto analgé-sico en la médula espinal provendría de la inhibición de la actividad neuronal de rango dinámico amplio del asta dor-sal. En la RMf de reposo, la ketamina en dosis bajas indujo variaciones de la conectividad en áreas cerebrales vinculadas con la función motora, efectos psicodélicos y procesamiento del dolor. El efecto analgésico podría basarse en diversos mecanismos: disminución de la conectividad en regiones de la matriz del dolor responsable de su percepción (sensación de dolor) y el procesamiento afectivo de este. Por otra parte, la ketamina influye en la conectividad en regiones cerebrales implicadas en la inhibición endógena del dolor285,286.

Se han utilizado algunos fármacos con acción antagónica al de la ketamina, si bien no se dispone de ningún antagonis-ta de los receptores capaz de invertir todos los efectos de esta molécula en el SNC.

La ketamina eleva el metabolismo cerebral, la IC y la PIC (v. también capítulo 70). Produce un aumento de la CMRO2 debido a sus efectos excitadores en el SNC, detectables por el desarrollo generalizado de actividad de ondas u en el EEG y actividad similar a ausencias típicas en el hipocampo. El incremento de la IC es mayor de lo que cabría esperar a la vista del aumento de la CMRO2. El ascenso de la IC y el aumento generalizado de la respuesta del sistema nervioso simpático suponen una elevación de la PIC con posterio-ridad a la administración de la ketamina. El aumento de la CMRO2 y la IC se inhiben mediante el uso de tiopental o diacepam. La capacidad de respuesta cerebrovascular al dióxido de carbono se conserva en sujetos tratados con ketamina; el declive de la Paco2 atenúa el aumento de la PIC ocasionado por la administración del fármaco.

S(+)-ketamina puede influir en la expresión de proteínas reguladoras de la apoptosis en cerebro de rata 4 h después de la isquemia y la reperfusión cerebrales. La neuroprotección obtenida con la ketamina podría sustentarse en mecanismos antiapoptósicos, además de la atenuación de la muerte por necrosis celular.

Por el contrario, la ketamina y otros anestésicos como el propofol y los anestésicos volátiles acentúan la apoptosis en el cerebro neonatal en modelos animales y producen altera-ciones morfológicas en las espinas dendríticas. Esta observa-ción ha suscitado polémica en relación con el uso de ketami-na en neonatos. Un editorial de la revista Anesthesiology y el Anesthetic and Life Support Drugs Advisory Committee de la FDA ha sugerido la modificación de la práctica clínica a la luz de los datos publicados (v. también capítulo 93).

La ketamina, al igual que otras fenciclidinas, se asocia a efectos psicológicos adversos que aparecen en el transcurso del despertar de la anestesia con ese fármaco y reciben el nombre de reacciones de emersión. Las manifestaciones fre-cuentes de estas reacciones, cuya gravedad y clasificación son variables, son sueños vívidos, experiencias extracorpóreas (sensación de flotar fuera del cuerpo) e ilusiones (interpre-tación errónea de una experiencia sensorial externa real). A menudo, los sueños e ilusiones se asocian a sentimientos de emoción, confusión, euforia y temor. Se registran a lo largo de la hora siguiente a la emersión y suelen desvanecerse des-pués de 1 a varias horas. Estas reacciones físicas se deben a

la depresión de los núcleos de transmisión visual y auditiva inducida por la ketamina, lo que favorece la percepción o interpretación errónea de estímulos auditivos y visuales. La incidencia de las reacciones psicológicas de emersión com-prende del 3 al 100%. Un intervalo clínico relevante sería del 10 al 30% de los adultos tratados con ketamina como único o principal anestésico. Los factores que determinan la incidencia de las reacciones de emersión son la edad, la dosis, el sexo, la susceptibilidad psicológica y el tratamiento concomitante. La incidencia de reacciones desagradables de emersión no es tan alta en niños; por otra parte, su frecuen-cia es más baja en hombres respecto a mujeres.

Las dosis mayores y la administración rápida de dosis altas se consideran factores predisponentes de una inci-dencia elevada de efectos secundarios. Finalmente, ciertos tipos de personalidad son más susceptibles a la aparición de reacciones de emersión. Los sujetos con puntuaciones elevadas en psicoticismo en el Inventario de Personalidad de Eysenck tienden a presentar reacciones durante el des-pertar, y los pacientes que suelen soñar en su domicilio tienden a presentar sueños postoperatorios tras la adminis-tración de ketamina. Se han empleado diversos tratamientos encaminados a reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones postoperatorias inducidas por la ketamina, de los que las benzodiacepinas parecen representar el grupo farmacológico más eficaz.

Efectos en el sistema respiratorioLos efectos de la ketamina sobre el impulso respiratorio central son mínimos, como pone de manifiesto la ausencia de afectación de la respuesta al dióxido de carbono. Puede registrarse una disminución temporal (1-3 min) de la ven-tilación por minuto con posterioridad a la administración en bolo de una dosis de inducción de ketamina (2 mg/kg) por vía i.v. Las dosis excesivamente altas pueden originar apnea de manera muy infrecuente. Sin embargo, en un modelo de ratón inactivado para el receptor m de opioi-des, la S(+)-ketamina interaccionaba con el sistema de este receptor en sitios supraespinales. Esta interacción supuso una aportación significativa a la depresión respiratoria y la antinocicepción supraespinal inducidas por la S(+)-ketami-na287,288. La depresión respiratoria podría tener relevancia clínica en sujetos tratados con sedantes o anestésicos auxi-liares. La ketamina atenúa el control ventilatorio en niños, especialmente en dosis en bolo. Actúa como relajante del músculo liso bronquial. La distensibilidad pulmonar mejora cuando se administra a pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias y broncoespasmo.

La ketamina posee una eficacia similar a la del halotano o el enflurano en la profilaxis del broncoespasmo. Este efecto podría basarse en la respuesta simpaticomimética a la ketami-na, aunque en algunos trabajos centrados en el músculo liso bronquial se ha señalado que ejerce una acción antagónica directa sobre los efectos espasmógenos del carbacol y la his-tamina. La ketamina puede utilizarse como tratamiento del asma que no responde al tratamiento convencional, gracias a su efecto broncodilatador. Una posible complicación res-piratoria, especialmente en niños, sería el aumento de la sali-vación asociado a la administración de ketamina; este efecto puede controlarse mediante algún fármaco anticolinérgico, como la atropina o el glucopirrolato (v. también capítulo 93).

Efectos en el sistema cardiovascularLa ketamina incrementa la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco de manera bifásica. Posee un


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efecto depresor cardíaco inótropo negativo directo y otro estimulador indirecto derivado de la activación del sistema simpático. La ketamina induce la liberación sistémica de catecolaminas, la inhibición del nervio vago, la inhibición de la recaptación de noradrenalina en nervios periféricos y tejidos no neuronales, como el miocardio, así como la liberación de noradrenalina por los ganglios simpáticos289. La depresión cardíaca precede a la estimulación tras la administración de una dosis alta del fármaco o bien aparece como consecuencia de dosis repetidas cuando las reservas de catecolaminas presinápticas se agotan. Se observa estimu-lación cardiovascular después de la administración de una dosis baja de ketamina en infusión, la cual se manifiesta con taquicardia, hipertensión sistémica y pulmonar, aumento del gasto cardíaco y consumo miocárdico de oxígeno. A pesar de que los efectos de estimulación cardiovascular de la ketamina suelen predominar, la depresión cardiovascular sobreviene tras la interrupción de la infusión de S-ketamina debido a la disminución del gasto cardíaco por debajo de los valores anteriores a la infusión272. El efecto estimulador del sistema cardiovascular de S(+)-ketamina da lugar a un ascen-so del gasto cardíaco de 1 l/min con una dosis de 243 ng/ml del fármaco272. La inducción de este efecto es rápida y la semivida del inicio y la interrupción del efecto de ketamina en el gasto cardíaco es de 1 a 2 min.

El aumento de las variables hemodinámicas se asocia a valores más altos del gasto cardíaco y el consumo miocárdico de oxígeno. Un corazón en buen estado potencia el aporte de oxígeno a través de un aumento del gasto cardíaco y una dis-minución de la resistencia vascular coronaria para garantizar una irrigación coronaria adecuada en relación con la deman-da de oxígeno. Los individuos afectados por una cardiopatía congénita no presentan alteraciones notables en la dirección o en la fracción del cortocircuito, ni de la oxigenación sis-témica, tras la inducción de la anestesia con este fármaco (v. también capítulo 94). En sujetos con hipertensión pul-monar (como los portadores de lesiones en la válvula mitral o lesiones congénitas), la ketamina induce un ascenso más acusado de la resistencia pulmonar que de la resistencia vas-cular sistémica. La inyección directa de ketamina en el SNC ocasiona una respuesta hemodinámica inmediata en el sis-tema nervioso simpático y estimula la liberación de las neu-ronas simpáticas de noradrenalina, la cual puede detectarse en la sangre venosa. Este efecto puede inhibirse mediante barbitúricos, benzodiacepinas y droperidol. Las respuestas simpáticas a la ketamina mediadas por mecanismos centrales suelen anular los efectos depresores directos de esta molécu-la. Algunas de las acciones de la ketamina sobre el sistema nervioso periférico desempeñan una función indefinida en los efectos hemodinámicos del fármaco. La ketamina inhibe la captación intraneuronal de catecolaminas mediante un efecto similar al de la cocaína, además de inhibir la captación extraneuronal de noradrenalina.

La estimulación del sistema cardiovascular no siempre resulta conveniente y se han aplicado distintos métodos farmacológicos de inhibición de la taquicardia y de la hiper-tensión sistémica inducidas por la ketamina. Es probable que la administración previa de benzodiacepinas constituya el enfoque más ventajoso. Las dosis bajas de diacepam, fluni-tracepam y midazolam atenúan los efectos hemodinámicos de la ketamina. Asimismo, es probable que produzcan una reducción de la taquicardia y la hipertensión ocasionadas por la ketamina mediante infusión continua acompañada, o no, de una benzodiacepina. Los anestésicos inhalatorios y el propofol aminoran el efecto hemodinámico de la ketamina.

INDICACIONESLas numerosas propiedades farmacológicas distintivas de la ketamina, en especial su tendencia a inducir reacciones adversas durante el despertar en el 10-20% de los pacientes, han supuesto una restricción a su utilización en la anestesia habitual. No obstante, este fármaco juega un papel destacado en el campo de la anestesiología, en aquellos casos en los que su peculiar actividad simpaticomimética y broncodilatadora esté indicada en la inducción de la anestesia. Se emplea en la medicación preanestésica, la sedación, la inducción y el mantenimiento de la anestesia. El interés relativo al uso de la ketamina en dosis bajas en la analgesia profiláctica y el tratamiento o la profilaxis de la tolerancia a opiáceos y la hiperalgesia, así como el tratamiento del dolor agudo y crónico, es cada vez mayor.

Inducción y mantenimiento de la anestesiaLa ketamina constituye un fármaco de interés en la inducción de la anestesia en pacientes con inestabilidad cardiovascular aquejados de hipovolemia, shock hemorrágico o depresión cardiovascular en la sepsis, debido a sus efectos estimuladores del sistema cardiovascular. Se trata de una opción magnífica en la inducción de anestesia en la enfermedad de vías res-piratorias reactivas gracias a la inducción de broncodilatación y analgesia intensa que permiten el uso de concentraciones altas de oxígeno. Los sujetos que han sufrido un traumatismo con hemorragia profusa suelen someterse a una inducción de anestesia de secuencia rápida con ketamina (v. también capítulo 81). También sería beneficiosa en pacientes con shock séptico. El efecto depresor miocárdico intrínseco de la ketamina puede manifestarse en estos casos cuando el traumatismo o la sepsis hayan agotado las reservas de cateco-laminas con anterioridad a la llegada del sujeto al quirófano. La inyección de ketamina en estos pacientes no elimina la necesidad de una preparación preoperatoria correcta, lo que engloba la reposición de la volemia intravascular.

Otras cardiopatías en las que la anestesia con ketamina resulta útil son el taponamiento cardíaco y la pericarditis restrictiva. La conservación de la frecuencia cardíaca y la presión en la aurícula derecha por la acción de la ketamina a través de sus efectos estimuladores del sistema nervioso simpático convierten a este fármaco en un anestésico exce-lente en la inducción y el mantenimiento en tales casos. De igual modo, se utiliza a menudo en sujetos con cardiopatías congénitas, en particular en aquellos con tendencia a un cortocircuito derecha a izquierda (v. también capítulo 94). Se ha empleado con éxito en un sujeto con predisposición a hipertermia maligna. Puede administrarse en combinación con propofol o midazolam en infusión continua con el fin de obtener una anestesia cardíaca adecuada en pacientes afectados por una valvulopatía o una cardiopatía isquémica. La combinación de una benzodiacepina o una benzodia-cepina y sufentanilo con ketamina atenúa o elimina los efectos secundarios de taquicardia e hipertensión, así como las alteraciones psicológicas postoperatorias. Este abordaje ofrece un número muy bajo de cambios hemodinámicos, una analgesia intensa, una amnesia fiable y una convale-cencia tranquila. El uso de propofol junto con dosis bajas de ketamina disfruta de una popularidad cada vez mayor como técnica de anestesia general i.v. en pacientes cardiópatas sometidos a intervenciones quirúrgicas no cardíacas. Esta combinación garantiza estabilidad hemodinámica y una depresión ventilatoria mínima, al tiempo que respeta la ventilación espontánea.


Control del dolorEl dolor postoperatorio constituye un motivo destacado de inquietud en muchos sujetos, ya que su control es ina-decuado en el 30-50% de los pacientes en el período post-operatorio (v. también capítulo 98). El dolor postoperatorio puede controlarse mediante la analgesia multimodal con varios analgésicos de acción a través de distintas vías. La ketamina es un componente cada vez más frecuente en la analgesia multimodal. La dosis en la analgesia perioperatoria se ha reducido de manera gradual a lo largo de los años. La administración de dosis bajas de ketamina comporta una disminución del 33% del consumo de analgésicos post-operatorios. Se han efectuado varios metaanálisis sobre el uso de dosis bajas de ketamina (20-60 mg) durante el período perioperatorio. Los resultados han mostrado un descenso global del uso de opioides o una mejora de la analgesia, así como una disminución de los efectos secundarios inducidos por opioides, en especial de NVPO. Los efectos secundarios, especialmente de efectos psicomiméticos, de este abordaje fueron escasos, en particular cuando se acompañó de una benzodiacepina.

La acción de la ketamina en la tolerancia a opiáceos y la hiperalgesia, junto con su actividad analgésica directa, ha motivado su utilización en estados de dolor crónico. Puede poseer eficacia en el tratamiento del dolor oncológico, el dolor neuropático central y el periférico crónico, el dolor de extremidades isquémicas y fantasma, la fibromialgia, el síndrome de dolor regional complejo, el dolor visceral y la migraña. La administración epidural o caudal de ketamina (0,5-1 mg/kg) es eficaz. Aunque parece haberse demostrado la eficacia de estos rangos posológicos, los organismos regu-ladores no han confirmado aún la seguridad de este aborda-je. El conservante de la mezcla racémica podría tener efectos neurotóxicos, mientras que los estudios realizados hasta ahora indican que S(+)-ketamina exenta de conservantes sería segura. Se ha descrito que este isómero por vía epidural es una opción segura y relevante como complemento a los corticoesteroides frente a la lumbalgia crónica debida a una radiculopatía290. La ketamina administrada por vía i.v. e, incluso, intranasal, tiene interés en la analgesia de sujetos con fractura de extremidades merced a sus efectos hemo-dinámicos favorables y la conservación de la ventilación.

SedaciónA menudo, la ketamina se combina con un barbitúrico o una benzodiacepina y un antisialagogo (p. ej., glucopirrola-to) en la premedicación. Los medicamentos preanestésicos comportan una reducción de la dosis necesaria de ketamina, mientras que el antisialagogo atenúa la salivación, la cual podría ser problemática. En adultos y niños, la ketamina se utiliza como fármaco complementario o auxiliar en la anes-tesia regional, lo que amplía la utilidad de la forma primaria (anestésico local) de anestesia. Por otra parte, la ketamina se utiliza con gran frecuencia en intervenciones dolorosas breves en el servicio de urgencias. La dosis aplicada en esta indicación se encuentra entre 0,1 y 0,6 mg/kg. Como se ha señalado anteriormente, el fármaco puede formar parte de la sedación de pacientes en la UCI debido a sus propiedades sedantes y analgésicas, y sus efectos favorables para la hemo-dinámica. Se utiliza de manera segura en sujetos con lesiones en cabeza que disfrutan de una ventilación adecuada291,292.

La ketamina reviste un especial interés en la sedación de pacientes pediátricos en intervenciones ambulatorias. Produ-ce un número menor de reacciones adversas en el despertar

que en adultos, por lo que constituye un fármaco más ver-sátil en este grupo de pacientes (v. también capítulo 93).

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓNLa ketamina se ha administrado por vía i.v., intramuscular (i.m.), transcutánea, oral, nasal y rectal; se comercializa en una disolución exenta de conservantes para su admi-nistración epidural o intratecal. En la clínica se utilizan principalmente las vías i.v. e i.m., a través de las cuales se alcanzan concentraciones terapéuticas en un plazo breve. La dosis depende del efecto terapéutico deseado y la vía de administración. En el cuadro 30-3 se muestran las dosis recomendadas para las vías i.v. e i.m. para distintos objetivos terapéuticos. La administración intranasal se asocia a un inicio de acción próximo al de la i.v.; una dosis oral de 3 a 10 mg/kg induce un efecto sedante en 20 a 45 min. En la sedación, puede inyectarse por vía i.m. en una dosis de 2 a 4 mg/kg. Igualmente, se han empleado dosis orales de 3 a 10 mg/kg; en un trabajo, la dosis de 6 mg/kg producía condiciones óptimas en 20-25 min, mientras que en otro estudio, la dosis de 10 mg/kg instauraba sedación en el 87% de los niños después de 45 min.

EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONESLas contraindicaciones de la ketamina provienen de algunas de sus acciones farmacológicas y de ciertos trastornos. En sujetos con aumento de la PIC y ventilación espontánea, debería administrarse con cautela debido a que puede incre-mentar la PIC y originar apnea. La ketamina se utiliza con una frecuencia creciente en el control de la vía respiratoria en el servicio de urgencias en pacientes con lesiones cere-brales, portadores, o no, de otras lesiones. Los datos relativos al control seguro del aumento de la PIC en este marco son cada vez más abundantes291,292.

En pacientes con ventilación mecánica, la ketamina salva-guarda la respuesta del FSC al dióxido de carbono, un rasgo que confiere interés en aquellos con lesiones de cabeza por su posible efecto neuroprotector. Puede estar contraindicada en sujetos con heridas oculares abiertas u otros trastornos

CUADRO 30-3 Indicaciones y dosis de ketamina

Inducción de anestesia general*

0,5-2 mg/kg i.v.4-6 mg/kg i.m.

Mantenimiento de anestesia general

0,5-1 mg/kg i.v. con N2O al 50% en O2

15-45 mg/kg/min i.v. con N2O al 50-70% en O2

30-90 mg/kg/min i.v. sin N2OSedación y analgesia 0,2-0,8 mg/kg i.v. a lo largo

de 2-3 min2-4 mg/kg i.m.

Analgesia presintomática o profiláctica

0,15-0,25 mg/kg i.v.

*Se utilizan dosis más bajas en presencia de fármacos complementarios, como midazolam o tiopental.


i.m., intramuscular; i.v., intravenoso; N2O, óxido nitroso.


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oftalmológicos, en los que resultaría perjudicial el aumento de la PIC inducido por la ketamina (v. también capítulo 84). La ketamina puede favorecer la hipertensión y la taquicar-dia, y dar lugar a un incremento cuantificable del consumo miocárdico de oxígeno, por lo que podría estar contraindi-cada como anestésico único en pacientes afectados por una cardiopatía isquémica. De forma similar, no se recomienda la administración del fármaco a sujetos con aneurismas vasculares debido a un posible cambio brusco de la presión arterial. Los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, y los antecedentes de reacciones adversas a la ketamina o alguno de sus congéneres, se consideran, igualmente, contraindicaciones. Se debe replantear la administración de ketamina a sujetos con delirio postoperatorio de otro origen (p. ej., delirio alcohólico, posibilidad de traumatismo craneal), ya que un efecto psicomimético inducido por la ketamina sería un elemento de confusión en el diagnóstico diferencial.

Como se ha mencionado previamente, la ketamina y otros antagonistas del RNMDA acentúan la apoptosis en el cerebro de animales neonatos, un fenómeno cuya repercu-sión clínica se desconoce. Finalmente, la formulación de la ketamina está contraindicada por vía subaracnoidea o epi-dural debido a la neurotoxicidad del conservante utilizado, el clorobutanol. El isómero S(+)-ketamina se comercializa en una disolución exenta de conservantes. La FDA no ha autorizado el uso de ketamina por vía intratecal ni epidural. Se ha utilizado por vía caudal en la analgesia perioperatoria en niños y neonatos con una dosis óptima de 0,5 mg/kg (v. también capítulo 93). La analgesia caudal obtenida mediante combinaciones de ketamina y un anestésico local comporta una prolongación de la anestesia de 2,26 a 5,3 h y reduce la necesidad de analgésicos no opioides293-297.

Por último, el consumo recreativo de ketamina produce hepatotoxicidad y nefrotoxicidad. Por otra parte, la adminis-tración repetida de ketamina en el marco del tratamiento del dolor crónico en sujetos aquejados del tipo 1 del síndrome de dolor regional complejo supuso la aparición de hepato-toxicidad en los que recibieron dos infusiones de 100 h de S(+)-ketamina en un intervalo de 16 días295,298,299.

ETOMIDATO

HISTORIA

El primer trabajo sobre el etomidato se publicó en 1965300 y se introdujo en la clínica en 1972. Entre sus características de interés figuran la estabilidad hemodinámica, la depresión respiratoria mínima, la protección cerebral, el perfil favora-ble de toxicidad y unas características farmacocinéticas que posibilitan una recuperación rápida tras la administración de una dosis única o tras infusión continua. En los años setenta, estas propiedades ventajosas se tradujeron en un uso amplio de este compuesto en la inducción y el mantenimiento de la anestesia, y en la sedación en pacientes en estado crítico. El entusiasmo relativo al etomidato decayó a lo largo de los años ochenta a raíz de la descripción de la inhibición tem-poral de la síntesis de esteroides tras la administración tanto de dosis únicas como de infusiones del fármaco301,302. Este efecto, combinado con otros inconvenientes de menor importancia (como dolor en el punto de inyección, trombo-flebitis superficial, mioclonía y frecuencia alta de náuseas y vómitos), motivó que algunos editoriales pusieran en entre-dicho su papel en la anestesiología moderna303,304. Aunque

la utilización del fármaco disminuyó tras la publicación de estos editoriales, ha resurgido como consecuencia del des-cubrimiento de su perfil fisiológico favorable y su aplicación frecuente en los servicios de urgencias y las UCI junto con la ausencia de nuevos datos relativos a la inhibición cortico-suprarrenal tras la inducción o infusiones de corta duración.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICASEl etomidato es un derivado imidazol (R-(+)-pentiletil-1H-imidazol-5-carboxilato sulfato). En la figura 30-16 se repre-senta su estructura química. Presenta una pKa de 4,2 y es hidrófobo a pH fisiológico. Se formula en una disolución al 0,2% en propilenglicol al 35% o en emulsión lipídica con el fin de aumentar su solubilidad305.

FARMACOCINÉTICASe han definido las características farmacocinéticas de eto-midato tras la administración de una dosis única en bolo y durante la infusión continua. La evolución temporal de la desaparición plasmática con posterioridad a la inyección de una dosis de 0,3 mg/kg en bolo se muestra en la figura 30-17.

Figura 30-16. Estructura del etomidato, un derivado imidazólico. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

Figura 30-17. Simulación de la evolución temporal de las concen-traciones plasmáticas de etomidato tras la administración de una dosis de inducción de 0,3 mg/kg. Las concentraciones plasmáticas para la hipnosis y la anestesia en intervenciones quirúrgicas comprenden de 300 a 500 ng/ml, mientras que el despertar suele sobrevenir a valores menores de 225 ng/ml. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livings-tone, pp 719-768.)


La farmacocinética del etomidato suele describirse dentro de un modelo de tres compartimentos306.

El fármaco presenta una semivida de distribución inicial de 2,7 min, una semivida de redistribución de 29 min y una semivida de eliminación de 2,9 a 5,3 h307. El aclaramiento hepático del etomidato es notable (18-25 ml/kg/min), y el cociente de extracción hepática es de 0,5 ± 0,9306. La redistri-bución constituye la vía de diseminación de una dosis en bolo de etomidato, por lo que la disfunción hepática no debería afectar a la recuperación tras una dosis única de inducción. La unión a proteínas de etomidato se sitúa en el 75%.

En un modelo de shock hemorrágico en cerdos a los que se les produjo una hemorragia hasta alcanzar una PAM de 50 mmHg, no se observó ninguna variación de la farmacoci-nética ni la farmacodinámica de etomidato308. Este resultado difiere de las notables alteraciones observadas en este mismo modelo al emplear otros anestésicos i.v. En pacientes con cirrosis, el volumen de distribución se duplica, mientras que el aclaramiento es normal; como consecuencia de ello, la semivida de eliminación se duplica respecto al valor nor-mal309. Es probable que la semivida de distribución inicial y el efecto clínico no registren cambio alguno. Los pacientes mayores presentan un volumen de distribución inicial más bajo y un aclaramiento menor del fármaco310.

El etomidato puede administrarse en dosis única, dosis múltiples o infusión continua merced a su breve semivida de eliminación y rápido aclaramiento, siendo su semivida sen-sible al contexto menor que la del propofol311. Sin embargo, la infusión continua tan solo se empleó durante la década siguiente a su introducción clínica, dado que actualmente se conoce la inhibición suprarrenal que limita su aplicación. Se metaboliza principalmente en el hígado por hidrólisis de ésteres, lo que produce un ácido carboxílico correspondiente y un radical del grupo etanol (metabolito principal)312. El metabolito principal carece de actividad. Únicamente el 2% del fármaco se excreta inalterado; la fracción restante lo hace en forma de metabolitos a través del riñón (85%) y la bilis (13%). Los trastornos que afectan a las proteínas séricas (p. ej., hepatopatías o nefropatías) influyen en la cuantía de la fracción libre y pueden propiciar un efecto farmacodinámico exagerado de una dosis313.

FARMACODINÁMICA

Efectos en el sistema nervioso centralLa acción primaria del etomidato en el SNC se produce a través del receptor de GABAA y produce hipnosis314,315, lo que tiene lugar en la circulación brazo-cerebro tras la admi-nistración de una dosis normal de inducción (0,3 mg/kg). El mecanismo a través del cual se induce la hipnosis se basa casi exclusivamente en la facilitación del receptor de GABAA

315,316. Este mecanismo engloba dos efectos derivados de las distintas concentraciones de etomidato. El primero corresponde a la modulación positiva de dicho receptor: la activación del receptor por agonistas a concentraciones asociadas a dosis clínicas. La presencia de etomidato supone una reducción de la dosis de GABA necesaria para activar este receptor317. La segunda acción se denomina activación directa o agonismo alostérico. A concentraciones supra-clínicas, el etomidato activa directamente el receptor de GABAA en ausencia de GABA318. Ambas acciones indican la existencia de dos sitios de unión independientes en este receptor 315. El etomidato modula y activa los receptores de GABAA que contienen subunidades b2 y b3, mientras que su

control sobre aquellos con subunidades b1 es notablemente inferior.

El etomidato, en dosis comprendidas entre 0,2 y 0,3 mg/kg, produce una disminución del 34% del FSC y del 45% de la CMRO2 sin que la PAM se vea afectada. La PPC se mantiene o aumenta y se produce un incremento neto beneficioso del cociente demanda-suministro de oxígeno en el cerebro319. Cuando se administra en dosis suficientes como para inducir supresión de ráfagas en el EEG, el etomidato ocasiona una reducción aguda del 50% de la PIC en sujetos con aumento de este parámetro, el cual retoma unos valores casi nor-males320. La disminución de la PIC se mantiene a lo largo del período inmediatamente posterior a la intubación. El mantenimiento de los efectos de etomidato en la PIC precisa de la instauración de una tasa de infusión elevada (60 mg/kg/min). Las propiedades neuroprotectoras de esta molécula continúan suscitando polémica. Se ha descrito un aumento de la latencia dependiente de la dosis y una amplitud decre-ciente de los potenciales auditivos evocados321.

Los resultados de los estudios preliminares en animales han mostrado que el propofol y el midazolam podrían ser más ventajosos que el etomidato respecto a la protección del cerebro fetal como anestésico de elección en el parto por cesárea en caso de sufrimiento fetal agudo198,322,323. El etomidato se ha asociado a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y favorece la actividad EEG en los focos epilep-tógenos. Esta característica tiene utilidad en el cartografiado intraoperatorio de focos convulsivos con anterioridad a la resección quirúrgica324,325. Los valores del BIS descienden tras la administración de etomidato en bolo y retoman sus valores iniciales durante la recuperación326. Los valores BIS permiten predecir de manera fiable el nivel de sedación e hipnosis durante la infusión de etomidato327.

Efectos en el sistema respiratorioEl etomidato ejerce un efecto menos acusado sobre la ven-tilación que los demás fármacos empleados en la inducción de la anestesia. No estimula la liberación de histamina en sujetos sanos ni tampoco en pacientes con enfermedad reac-tiva de la vía respiratoria328. Comporta un descenso de la res-puesta ventilatoria a dióxido de carbono, si bien el impulso ventilatorio a cualquier valor de la tensión de dióxido de carbono supera al obtenido tras la administración de una dosis equipolente de metohexital154. La inducción de la anes-tesia con etomidato da lugar a un corto período de hiperven-tilación que, a veces, se sigue de un período también breve de apnea329, lo que se traduce en un aumento leve (±15%) de la Paco2 y no afecta a la Pao2

330. Las acciones de etomidato en el tono vascular pulmonar son semejantes a las de la ketamina y el propofol; es decir, atenúan las respuestas de vasorrelajación frente a la acetilcolina y la bradicinina331.

Efectos en el sistema cardiovascularLa estabilidad hemodinámica producida por etomidato se debe a su inactividad en el sistema nervioso simpático y la función del barorreceptor332. El efecto mínimo del etomidato en la función cardiovascular lo distingue de otros anestésicos de inicio rápido de acción333,334. El etomidato resulta de utilidad en sujetos con cardiopatía valvular o isquémica sometidos a intervenciones quirúrgicas no cardíacas, así como en aquellos con función cardíaca insuficiente335,336. Los pacientes que reciben etomidato durante la inducción de la anestesia presentan unas tasas más altas de hiperten-sión y taquicardia que aquellos tratados con propofol337. Se conserva el cociente demanda-suministro de oxígeno al


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miocardio338. No obstante, el etomidato carece de eficacia analgésica, por lo que debe combinarse con un opiáceo para evitar la aparición de alteraciones hemodinámicas en el transcurso de la laringoscopia y la intubación.

El etomidato ofrece algunas ventajas en la inducción de la anestesia en sujetos con shock hemorrágico. A diferencia de otros fármacos, la farmacodinámica y la farmacocinéti-ca de etomidato apenas se vieron afectadas en un modelo de shock hemorrágico en cerdo308.

Efectos endocrinosEn 1983, Ledingham y Watt publicaron datos retrospectivos que revelaban un aumento de la mortalidad en pacientes de la UCI que habían recibido infusiones prolongadas de eto-midato respecto a aquellos tratados con benzodiacepinas301. Estos autores atribuyeron dicho aumento a la supresión corticosuprarrenal. Poco tiempo después de la aparición de este trabajo, otros grupos de investigadores clínicos confir-maron la supresión corticosuprarrenal ocasionada por esta molécula302,339.

Los efectos endocrinos específicos del etomidato corres-ponden a una inhibición reversible dependiente de la dosis de la enzima 11b-hidroxilasa que provoca una disminu-ción de la biosíntesis de cortisol. La inhibición de la enzima 11b-hidroxilasa dependiente del citocromo P450 comporta, además, un descenso de la producción de mineralocorti-coides y un aumento de la formación de intermediarios (11-desoxicorticosterona) (fig. 30-18). En los trabajos pos-teriores se ha demostrado que el etomidato posee una poten-cia considerablemente mayor como inhibidor de la síntesis de esteroides que como fármaco sedante-hipnótico339,340. Las concentraciones de etomidato asociadas a la supresión

corticosuprarrenal son menores de 10 ng/ml, una cifra muy por debajo de las concentraciones necesarias para la hipnosis (> 200 ng/ml). La notable diferencia en la duración de la hipnosis y la adrenotoxicidad podrían explicar la disparidad existente entre las concentraciones necesarias para ambas acciones57.

Recientemente ha surgido de nuevo la preocupación relativa al uso del etomidato y la adrenotoxicidad inducida por este fármaco en pacientes en estado crítico. Los datos disponibles en la bibliografía médica en relación con las ventajas del etomidato respecto a otros fármacos inductores de la anestesia en este grupo son contradictorios; su seguri-dad en sujetos con sepsis está siendo objeto de debate en el campo de los cuidados intensivos. Como ya se ha indicado, el etomidato suprime la síntesis suprarrenal de esteroides durante un período máximo de 72 h. No se han definido con certeza las consecuencias clínicas de este efecto inhibidor341.

El estudio Corticosteroid Therapy of Septic Shock (COR-TICUS) sometió a seguimiento a 500 sujetos afectados por shock séptico a los que se adjudicó aleatoriamente recibir corticoesteroides en dosis bajas o placebo. El 20% de los participantes fueron asignados al etomidato. Los autores concluyeron que el tratamiento con corticoesteroides en dosis bajas no se traducía en una mejora de los resultados a largo plazo342. Los análisis retrospectivos de la población CORTICUS indicaron que el grupo tratado con etomidato con anterioridad a su ingreso en el estudio presentaba una tasa de mortalidad a 28 días significativamente mayor, y que la administración de esteroides no producía beneficio algu-no343,344. Los resultados de otros estudios de evaluación del efecto del etomidato en la morbimortalidad y las estancias hospitalaria y en la UCI no son concluyentes345-348. Por lo tanto, no se ha definido adecuadamente la influencia de la administración de una dosis única de etomidato en pacientes en estado crítico.

INDICACIONES

Inducción de la anestesiaLa dosis de inducción del etomidato es de 0,2 a 0,6 mg/kg (cuadro 30-4)349. La administración de un opiáceo, una benzodiacepina o un barbitúrico con anterioridad a la anes-tesia permite reducir la dosis de inducción de este fármaco. El inicio de la anestesia con posterioridad a una dosis de inducción habitual de 0,3 mg/kg de etomidato es rápido (cir-culación brazo-cerebro). Anteriormente, se habían propuesto varios abordajes de infusión en los que etomidato intervenía en el mantenimiento del componente hipnótico de la anes-tesia. La infusión continua dejó de utilizarse a raíz de la publicación de los efectos inhibidores corticosuprarrenales.

Figura 30-18. Vía biosintética de cortisol y aldosterona. Se muestran los pasos en los que el etomidato incide en la síntesis de cortisol y aldos-terona a través de su acción sobre 11b-hidroxilasa (diana principal) y 17a- hidroxilasa (diana secundaria). (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)

CUADRO 30-4 Indicaciones y dosis de etomidato

Inducción de anestesia general 0,2-0,6 mg/kg i.v.Sedación y analgesia Restringido a períodos

breves de sedación debido a la inhibición de la síntesis de corticoesteroides

Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7, Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.

i.v., intravenoso.


El etomidato resulta de gran utilidad en sujetos con tras-tornos cardiovasculares, enfermedad reactiva de la vía res-piratoria, hipertensión intracraneal o cualquier combinación de afecciones en las que esté indicado un fármaco de induc-ción prácticamente exento de efectos secundarios de índole fisiológica, o bien dotado de efectos beneficiosos. La estabi-lidad hemodinámica asociada al etomidato es peculiar con relación a los fármacos de inicio rápido de acción empleados en la anestesia. En numerosos estudios, se ha utilizado en la inducción en sujetos con afectación cardiovascular some-tidos a cirugía de derivación aortocoronaria o valvular, así como en pacientes en los que es necesaria la inducción de la anestesia general para una angioplastia coronaria trans-luminal percutánea, la reparación de un aneurisma aórtico o para cirugía torácica. El etomidato constituye una elección adecuada en la cardioversión por su inicio rápido de acción, la recuperación expedita y el mantenimiento de la presión arterial en estos sujetos de hemodinámica débil, junto con la conservación de la ventilación espontánea350. Se ha emplea-do con éxito en intervenciones neuroquirúrgicas, como durante el cierre de aneurismas gigantes, y es un fármaco idóneo en la inducción de la anestesia en este campo351. Asimismo, debería formar parte de la inducción en aquellos casos en los que sea preciso reducir la PIC elevada con el fin de salvaguardar la presión de perfusión cerebral o coronaria.

Los pacientes con traumatismos que presenten un volu-men intravascular incierto podrían beneficiarse de la induc-ción de la anestesia con esta molécula. A pesar de la ausencia del efecto simpaticomimético observado en la inducción con ketamina, no se produce depresión miocárdica directa. Cuando se administra a sujetos que han sufrido un trau-matismo, la pérdida de conocimiento puede provocar un descenso del gasto adrenérgico, y la ventilación controlada puede reagudizar los efectos cardiovasculares de una dis-minución de la precarga. Ambos factores pueden propiciar una disminución significativa de la presión arterial durante la inducción de la anestesia, si bien el etomidato está exento de efectos cardiovasculares directos.

La sedación a corto plazo con etomidato tiene interés en sujetos con inestabilidad hemodinámica, como los que precisan cardioversión o los que requieren sedación tras un infarto de miocardio agudo, o bien aquellos con angina ines-table que han de someterse a una intervención quirúrgica menor350. El etomidato origina convulsiones más prolon-gadas que otros hipnóticos en el marco del tratamiento electroconvulsivo352,353. La inducción de la anestesia con etomidato se considera un factor de riesgo independiente de delirio del despertar354.

Tratamiento de la hipercortisolemiaEl etomidato reviste una función relevante en el tratamien-to de la hipercortisolemia endógena. Se ha demostrado su eficacia por vía parenteral en esta indicación. En sujetos con inestabilidad hemodinámica, sepsis o psicosis, debería administrarse en la UCI355.

EFECTOS SECUNDARIOSA pesar de que el etomidato se asocia a una hemodinámica estable y una depresión respiratoria mínima, cuando forma parte de la inducción produce diversos efectos secundarios, como náuseas y vómitos, dolor en el punto de inyección, movimientos mioclónicos e hipo. Se ha vinculado a la aparición de NVPO. Más recientemente, se ha establecido una relación entre la administración de etomidato en una

emulsión lipídica con una incidencia similar o mayor de náuseas postoperatorias que el propofol356-358.

La formulación lipídica del etomidato se relaciona con una incidencia notablemente más baja de dolor en el sitio de inyección, tromboflebitis y liberación de histamina359,360. El dolor en el lugar de inyección se reduce mediante la inyec-ción de lidocaína i.v., de 20 a 40 mg, inmediatamente antes de la administración del etomidato.

La incidencia de movimientos musculares (mioclonía) e hipo presenta una enorme variabilidad (del 0 al 70%), aunque aquellos pueden reducirse merced a la medicación preanestésica con un hipnótico, como midazolam, o una dosis baja de magnesio entre 60 y 90 s antes de la dosis de inducción de etomidato361,362.

NUEVOS DERIVADOS DEL ETOMIDATOEl etomidato es un anestésico conocido y muy utilizado en la inducción de la anestesia. Tal y como se ha señala-do en párrafos anteriores, entre sus limitaciones figuran la supresión corticosuprarrenal, la mioclonía y las NVPO. La modificación de la estructura del fármaco podría tradu-cirse en una mejora de su utilidad clínica y la introducción de derivados dotados de un perfil más favorable.

El metoxicarboniletomidato (MOC) es un derivado de etomidato que se metaboliza a ácido carboxílico metoxicar-boniletomidato (MOC-ECA). La potencia hipnótica de MOC se acerca a la del etomidato, mientras que la duración de la anestesia inducida es breve debido a su rápido metabolismo por acción de esterasas inespecíficas. En los estudios pre-clínicos, es posible que MOC no actúe como inhibidor de la síntesis suprarrenal de esteroides363. El carboetomidato, otro derivado, contiene un anillo de pirrol con cinco radicales en lugar de un grupo imidazol. En renacuajos y ratas, la admi-nistración de carboetomidato produjo una disminución de tres órdenes de magnitud de la potencia de inhibición supra-rrenal. Este derivado posee una potente actividad hipnótica merced a la activación de receptores de GABAA, por lo que apenas provoca alteraciones hemodinámicas364.

DEXMEDETOMIDINA

HISTORIA

Los agonistas de los receptores a2-adrenérgicos ejercen efectos sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, analgésicos y simpaticolíticos. Su posible aplicación en el ámbito de la anestesia se identificó en sujetos tratados con clonidina365. Poco tiempo después, se describió una disminución de la concentración alveolar mínima (CAM) de halotano por acción de clonidina366. La dexmedetomidina es una agonis-ta de los receptores a2 más selectivo, con un cociente de selectividad por el recepto a2 respecto al a1 de 1.600:1 en comparación con una cifra de 220:1 en el caso de clonidina. Se introdujo en la práctica clínica en EE. UU. en 1999 y recibió la autorización de la FDA como sedante a corto plazo (< 24 h) en adultos sometidos a ventilación mecánica en la UCI. La dexmedetomidina se emplea en la sedación y en la ansiólisis prolongadas en la UCI, así como fuera de esta en distintas situaciones, como la sedación y la analgesia adyuvante en el quirófano, y la sedación en unidades diag-nósticas y de tratamiento, así como otras aplicaciones, como en el tratamiento del síndrome de abstinencia o durante la desintoxicación en pacientes adultos y pediátricos367,368.


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CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICASLa dexmedetomidina es el S-enantiómero de medetomidi-na, una molécula utilizada en la sedación y la analgesia en la medicina veterinaria durante muchos años369. Presenta un cociente alto de especificidad por el receptor a2 (a2/a1 1.600:1) en comparación con la clonidina (a2/a1 220:1), lo que lo convierte en un agonista completo de los receptores a2

370. El pKa es 7,1. La dexmedetomidina pertenece a la sub-clase imidazol de agonistas de los receptores a2, al igual que la clonidina, y su estructura se representa en la figura 30-19. Es hidrosoluble y se comercializa en una solución isotónica transparente que contiene 100 mg/ml y 9 mg de cloruro sódico por milímetro de agua.

METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICALa dexmedetomidina sufre una biotransformación casi com-pleta, de modo que apenas se excreta inalterada en orina y heces. La biotransformación se efectúa mediante una glucu-ronidación directa y reacciones metabólicas efectuadas por el citocromo P450. Las principales vías metabólicas de este compuesto son la N-glucuronidación directa a metabolitos inactivos, la hidroxilación (mediada, fundamentalmente, por CYP2A6) y N-metilación.

La dexmedetomidina presenta un porcentaje de unión a proteínas del 94% y el cociente de concentración de sangre total respecto al plasma es de 0,66. Posee actividad cardiovas-cular, por lo que podría producir bradicardia, hipertensión o hipotensión temporal, y esto podría modificar su propia farmacocinética. En dosis elevadas, ocasiona una acusada vasoconstricción y podría reducir sus volúmenes de dis-tribución. En esencia, la dexmedetomidina muestra una farmacocinética no lineal371 que se describe mediante un modelo de tres compartimentos estudiado en voluntarios (v. tabla 30-1).

En sujetos con distinto grado de afectación hepática (clase A, B o C de Child-Pugh), las tasas de aclaramiento de dex-medetomidina son menores que en individuos sanos. Los valores medios de aclaramiento en pacientes con afectación hepática leve, moderada y grave se sitúan en el 74, el 64 y el 53% de los observados en sujetos sanos, respectivamente.

La farmacocinética de la dexmedetomidina no se ve influida por la afectación renal (aclaramiento de creatini-na < 30 ml/min) o la edad. En pacientes con nefropatía gra-ve, el efecto sedante puede ser más intenso como consecuen-cia del menor grado de unión a las proteínas. El aclaramiento depende de la altura371,372. La semivida de eliminación de dexmedetomidina comprende de 2 a 3 h, con una semivida sensible al contexto de 4 min tras una infusión de 10 min a 250 min tras una infusión de 8 h. Los sujetos sedados con dexmedetomidina presentan unas características farmacoci-néticas similares a las observadas en voluntarios durante el postoperatorio373. No se ha identificado ninguna interacción farmacológica mediada por el citocromo P450.

FARMACOLOGÍALa dexmedetomidina ejerce una acción no selectiva sobre los distintos subtipos de receptores adrenérgicos a2 acoplados a proteínas G de membrana. Las vías intracelulares engloban la inhibición de la adenilato ciclasa y la modulación de los canales iónicos de calcio y potasio. Se han descrito tres subtipos de receptores adrenérgicos a2 en el ser humano: a2A, a2B y a2C (fig. 30-20)374. Los receptores adrenérgicos a2A se localizan en la periferia, mientras que los otros dos subtipos lo hacen en el cerebro y la médula espinal. Los recepto-res adrenérgicos a2 postsinápticos localizados en los vasos sanguíneos periféricos tienen un efecto vasoconstrictor, mientras que los presinápticos inhiben la liberación de nora-drenalina y pueden atenuar la vasoconstricción. La respuesta global a los agonistas de los receptores adrenérgicos a2 se vincula con la estimulación de los subtipos localizados en el SNC y la médula espinal. Estos receptores participan en los efectos simpaticolíticos, sedantes y antinociceptivos de los receptores adrenérgicos a2

375. Los agonistas de los recep-tores a2 muestran unos efectos fácilmente reversibles por acción de antagonistas a2 adrenérgicos (p. ej., atipamazol)376. No se ha autorizado el uso de este último en el ser humano.

Efectos en el sistema nervioso centralSedación. Los agonistas de los receptores a2 ejercen un efecto sedante-hipnótico mediante su acción en los receptores localizados en el locus caeruleus y su acción analgésica en los situados en el locus caeruleus y la médula espinal377. La dexmedetomidina induce un descenso de la actividad de las proyecciones del locus caeruleus hacia el núcleo ventrolateral preóptico, como consecuencia de lo cual se incrementan la liberación de GABA y galanina en el núcleo tuberomamilar y se reduce la secreción de histamina en las proyecciones corticales y subcorticales378. Los agonistas a2 inhiben la conductancia iónica de los canales de calcio de tipo L o P y potencian la conductancia de los canales de potasio activados por calcio y controlados por voltaje. La dexmede-tomidina induce la sedación a través de receptores diferentes de los fármacos sedantes como el propofol y las benzodia-cepinas, los cuales ejercen su acción mediante el sistema GABA. El efecto sedante de la dexmedetomidina se obtiene por medio de las vías endógenas que favorecen el sueño, lo que genera patrones de sueño naturales (fig. 30-21)379. Se ha referido la facilidad para despertar a los pacientes, así como su capacidad para obedecer órdenes y cooperar mientras se mantiene la intubación traqueal. En condicio-nes de tranquilidad, algunos pacientes se quedan dormidos de forma momentánea380. Esta característica posibilita la realización de pruebas de «despertar diario» en condiciones de seguridad. Esta prueba crítica, en la que se interrumpe la administración de sedantes a los pacientes con ventilación ingresados en la UCI con el fin de efectuar una valoración de su estado mental y ajustar la sedación, comporta sendas re-ducciones de la duración de la ventilación y la estancia en esta unidad381,382. El número de pacientes afectados por deli-rios en la UCI es significativamente más bajo en los pacien-tes sedados con dexmedetomidina que con propofol, lorace-pam383 o bien midazolam384.

analgeSia. El efecto analgésico de los agonistas a2 se lleva a cabo mediante la estimulación del receptor a2C y a2A en el asta posterior, lo que inhibe de manera directa la transmisión del dolor al reducir la liberación de neurotransmisores pro-nociceptivos, sustancia P y glutamato, y la hiperpolarización

Figura 30-19. Estructura química de la dexmedetomidina. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Phila-delphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


Figura 30-21. Se ha mostrado que la dexmedetomidina induce un patrón de sueño sin movimiento ocular rápido (NREM). La estimulación del locus caeruleus (LC) por este fármaco (derecha) anula la inhibición que el LC ejerce sobre el núcleo preóptico ventrolateral (POVL). A continuación, el POVL secreta ácido g-aminobutírico (GABA) en el núcleo tuberomamilar (NTM), lo que bloquea la liberación de histamina (inductora del despertar) en la corteza y el prosencéfalo para estimular la pérdida de consciencia. Ach, acetilcolina; Gal, galanina; His, histamina; 5-HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina); NA, noradrenalina; OX, orexina (hipocretina); PeF, área perifornical; RD, núcleo del rafe dorsal; TLD, núcleo tegmental laterodorsal; TPP, núcleo tegmental pedunculopontino. (Tomado de Ebert T, Maze M: Dexmedetomidine: another arrow for the clinician’s quiver, Anesthesiology 101:569-570, 2004.)

Figura 30-20. Funciones fisiológicas de los receptores adrenérgicos a2. En el panel superior se muestran los tres subtipos de receptores a2 que actúan como receptores de retroalimentación inhibitoria presináptica en el control de la liberación de noradrenalina y adrenalina por parte de las neuronas centrales periféricas en el adulto. Asimismo, en la glándula suprarrenal existe un asa de retroalimentación negativa. Los receptores a2B participan en el desarrollo del sistema vascular placentario durante el desarrollo embrionario. En el panel inferior aparecen algunos efectos fisiológicos y los receptores adrenérgicos a2 asociados. (Tomado de Paris A, Tonner PH: Dexmedetomidine in anaesthesia, Curr Opin Anaesthesiol 18:412-418, 2005.)


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de las interneuronas385. La administración sistémica de dex-medetomidina permite prescindir de los opioides durante la cirugía y el período postoperatorio386. Este efecto tie-ne utilidad en pacientes con propensión al desarrollo de apnea o hipoventilación postoperatoria, como aquellos sometidos a intervenciones quirúrgicas bariátricas387. En sujetos posquirúrgicos ingresados en la UCI, la infusión de dexmedetomidina comporta una disminución del 50% de la necesidad de narcóticos en comparación con place-bo380. En la anestesia general, este fármaco reduce la CAM de los anestésicos inhalatorios388,389.

Al igual que la clonidina, la dexmedetomidina se utiliza de manera frecuente como auxiliar en el bloqueo neural central o periférico. Cuando se administra por vía caudal en una dosis de 1 mg/kg como complemento de bupivacaína al 0,25% en una dosis de 1 ml/kg en niños sometidos a una intervención de reparación de una hernia inguinal, la res-puesta a la tracción del saco herniado es menor y la anestesia postoperatoria se prolonga390. Se ha estudiado como comple-mento de la ropivacaína en el bloqueo del nervio cubital391 y el bloqueo del nervio tibial392 en voluntarios. En ambos trabajos se obtuvo una intensificación y la prolongación de la duración del bloqueo sensitivo. Este efecto podría deberse a la hiperpolarización de las fibras C no mielinizadas (sensiti-vas) y, en menor medida, las fibras A (función motora).

Protección y otroS efectoS Sobre el SiStema nervioSo central. No se conocen bien los efectos protectores en el SNC. En modelos animales de isquemia cerebral incompleta y reper-fusión, la administración de dexmedetomidina se asoció a una disminución de la necrosis cerebral y una mejora del desenlace neurológico. Se cree que este fármaco reduciría el flujo eferente de catecolaminas intracerebrales durante la lesión. La neuroprotección puede atribuirse a la modulación de diversas proteínas proapoptósicas y antiapoptósicas393. Asimis-mo, la reducción del neurotransmisor excitador glutamato durante la lesión podría ser responsable de algunos de los efectos protectores394.

La dexmedetomidina carece de efecto alguno en la pre-sión del LCR en la región lumbar en pacientes sometidos a una hipofisectomía transfenoidal395. En otros estudios se ha referido una disminución de la velocidad del FSC en la arteria cerebral media, determinada mediante ecografía Doppler transcraneal, conforme aumentaba la concentra-ción de este fármaco, sin observarse ninguna alteración de la capacidad de respuesta a dióxido de carbono y la autorregulación396,397. La disminución de la velocidad del FSC no se acompañó de un descenso de la CMRO2. Como cabía esperar, la administración de dexmedetomidina hasta concentraciones plasmáticas de 0,6 ng/ml y 1,2 ng/ml (en presencia y ausencia de hiperventilación) se tradujo en la ralentización de la circulación del FSC y una disminución simultánea de la CMRO2 en un trabajo reciente realizado con seis voluntarios sanos398. Es preciso, por tanto, efectuar estudios complementarios centrados en el mantenimiento de la relación suministro-demanda de oxígeno en cerebro portador de lesiones.

La dexmedetomidina se ha empleado en intervenciones neuroquirúrgicas con control neurofisiológico (v. también capítulo 70). Las amplitudes de los potenciales corticales evocados y de las latencias apenas se vieron afectados por la administración de este compuesto durante la intervención. Asimismo, podría estar indicado como anestésico comple-mentario en el tratamiento quirúrgico de las convulsiones, dado que no reduce su actividad epileptiforme en el foco epileptógeno399.

Efectos en el sistema respiratorioEn voluntarios con respiración espontánea, la adminis-tración de dexmedetomidina en dosis que originan una sedación notable originó una reducción de la ventilación por minuto, pero no de la oxigenación arterial, del pH, ni de la pendiente de la curva de la respuesta ventilatoria frente al dióxido de carbono332. En un estudio en el que se compararon los efectos del remifentanilo y la dexmedeto-midina en los parámetros respiratorios en voluntarios sanos, la respuesta ventilatoria hipercápnica no se vio afectada ni siquiera en dosis que suprimían la capacidad de respuesta a una estimulación vigorosa400. Los pacientes tratados con dexmedetomidina se vieron afectados por un fenómeno de activación cerebral hipercápnica que se ha vinculado con el sueño normal.

Efectos en el sistema cardiovascularEbert et al. realizaron un estudio en voluntarios mediante un sistema de infusión controlado por objetivos con el fin de obtener concentraciones crecientes (0,7 a 15 ng/ml) de dexmedetomidina (fig. 30-22)332. Las dos concentraciones más bajas indujeron un descenso de la PAM (13%) que se siguió de un aumento gradual (12%). Las concentraciones crecientes de este fármaco dieron lugar, asimismo, a dis-minuciones progresivas de la frecuencia cardíaca (máximo 29%) y el gasto cardíaco (35%)332. Las reacciones adversas hemodinámicas más frecuentes asociadas a la dexmedeto-midina en un estudio de fase III en 401 pacientes fueron la hipotensión (30%), la hipertensión (12%) y la bradicardia (9%)369. El aumento inicial de la presión arterial podría deberse a los efectos vasoconstrictores del fármaco deriva-dos de la estimulación de los receptores a2 periféricos. La incidencia de hipotensión y bradicardia podría atribuirse a la administración de una dosis «de carga» alta por vía i.v. La omisión de esta dosis o la administración de dosis inferiores a 0,4 mg/kg reducen la incidencia de la hipotensión o bien atenúan sus valores. De igual modo, la administra-ción de una dosis de carga a lo largo de 20 min aminora la hipertensión temporal401. En varios trabajos en los que se evaluaron los efectos de dosis i.m. e i.v., la dexmedetomidina provocó bradicardia intensa (< 40 latidos/min) y, en algunos casos, parada o pausa sinusal en una pequeña proporción de pacientes. En general, estos episodios remitieron de forma espontánea o se trataron con anticolinérgicos sin dar lugar a desenlaces desfavorables. No se ha descrito efecto rebote tras la interrupción de la infusión de dexmedetomidina ni en pacientes tratados durante más de 24 h402. Se podría obtener una mejora del desenlace cardíaco, dado que la clonidina y la dexmedetomidina ocasionan una disminución del consumo perioperatorio de oxígeno y atenúan la respuesta simpática a la cirugía403,404. Sin embargo, es preciso llevar a cabo nuevos estudios para definir el efecto beneficioso de la dexmedeto-midina en la disminución del riesgo de isquemia miocárdica.

INDICACIONESSe ha autorizado la administración de dexmedetomidina como sedante a corto plazo en adultos intubados en la UCI. Se ha utilizado, asimismo, en otras situaciones clínicas debi-do a sus efectos beneficiosos demostrados en la ansiólisis, la analgesia, la sedación y la simpaticólisis en ausencia de depresión respiratoria reseñable. Se emplea como sedante en intervenciones radiológicas o procedimientos invasivos tanto en adultos como en niños. En dos estudios en los que participaron 140 niños de edades comprendidas entre


1 y 7 años, se observó sedación adecuada durante la RM en comparación con midazolam o propofol405.

En el tratamiento preanestésico, la dexmedetomidina en dosis de 0,33-0,67 mg/kg i.v. administrados 15 min antes de la intervención quirúrgica parece una opción eficaz que minimiza los efectos cardiovasculares de hipotensión y bradicardia389. La dexmedetomidina presenta una elevada biodisponibilidad por vía nasal y oral, lo que propicia el cumplimiento terapéutico y la absorción en niños peque-ños. Una dosis de 3 a 4 mg/kg administrada 1 h antes de la intervención se considera segura y eficaz.

En un trabajo de comparación de la eficacia de la dex-medetomidina y el propofol en la sedación de un grupo de 40 individuos sometidos a anestesia local o bloqueo regional, la dexmedetomidina (1 mg/kg administrada a lo largo de 10 min) se asoció a un inicio más lento de acción en la sedación intraoperatoria que el propofol (75 mg/kg/min durante 10 min), si bien obtuvo unos efectos cardio-rrespiratorios similares tras efectuar un ajuste para lograr una sedación equivalente. La tasa promedio de infusión intraoperatoria de la dexmedetomidina para mantener un valor BIS de 70 a 80 se situó en 0,7 mg/kg/min. La duración de la sedación fue más prolongada al término de la infusión, al igual que la recuperación de la presión arterial. Por otra

parte, este fármaco puede originar una sedación profunda y se ha empleado en la anestesia i.v. total en dosis 10 veces mayores que las utilizadas habitualmente en la sedación406. Esta característica, junto con la cooperación del paciente en un estado de sedación menos profundo y el efecto analgé-sico que conserva la función respiratoria, convierte a este fármaco en una alternativa idónea como hipnótico en las intervenciones quirúrgicas, como una craneotomía en un paciente consciente, la estimulación cerebral profunda, intervenciones quirúrgicas en regiones próximas a áreas del habla o las endoarterectomías carotídeas en pacientes cons-cientes, con un número inferior de fluctuaciones respecto al nivel de sedación deseado y una mayor estabilidad hemodi-námica396. Los efectos ahorradores de los opioides resultan de interés en la cirugía bariátrica en sujetos propensos a la depresión respiratoria en el postoperatorio387.

Puede formar parte del tratamiento de la toxicomanía; se ha utilizado en la desintoxicación rápida de opioides, la abstinencia de cocaína y la tolerancia a benzodiacepinas y opioides de origen yatrógeno con posterioridad a la sedación prolongada407. Se ha descrito, asimismo, el uso de dexme-detomidina en la retirada de los opioides o benzodiacepinas en pacientes pediátricos durante la ventilación mecánica en la UCI408 (v. también capítulo 95).

Figura 30-22. Efectos del aumento de las concentraciones plasmáticas de dexmedetomidina. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


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La dexmedetomidina puede ocasionar sequedad oral como consecuencia del descenso de la salivación. Este efecto, junto con la conservación de la función respiratoria, facilita la intubación con fibroscopio en paciente consciente, una aplicación de comienza a gozar de gran popularidad409. Por otra parte, comporta una disminución de la presión intraocular y reduce el umbral de escalofrío410.

Unidad de cuidados intensivosLa dexmedetomidina puede presentar ciertas ventajas res-pecto al propofol en la sedación de pacientes sometidos a ventilación mecánica en el período postoperatorio (v. tam-bién capítulo 101). En un trabajo, la frecuencia cardíaca fue menor en el grupo de dexmedetomidina, mientras que la PAM fue similar. El cociente Pao2/fracción de oxígeno inspirado (FiO2) fue significativamente mayor en el grupo de dexmedetomidina. El tiempo hasta la extubación tra-queal tras la interrupción de la infusión fue semejante y se situó en 28 min. Los sujetos tratados con dexmedetomidina mostraron una mayor capacidad de recuerdo de su estancia en la UCI, si bien todos la describieron como agradable en términos generales411. En otros estudios se ha confirmado la disminución de la necesidad de opioides (> 50%) al utilizar dexmedetomidina en la sedación en comparación con pro-pofol y otras benzodiacepinas. La estabilidad hemodinámica es mayor durante la interrupción gradual, lo que tiene interés en sujetos con riesgo alto de isquemia miocárdica412. Se han utilizado dosis de carga de 0,5 a 1 mg/kg en la sedación en la UCI. La omisión de la dosis en bolo o la administración de una dosis menor se han vinculado a un número inferior de episodios de bradicardia grave y otras alteraciones hemo-dinámicas. El mantenimiento de una sedación adecuada suele requerir unas tasas de infusión de 0,1 a 1 mg/kg/h.

El delirio en la UCI constituye un factor de riesgo de aumento de duración de la estancia y el aumento de la mor-talidad413. En un estudio aleatorizado, doble ciego, contro-lado sobre sedación en pacientes ventilados que recibieron dexmedetomidina o loracepam, se observó que las infusio-nes de dexmedetomidina se asociaban a una supervivencia mayor en ausencia de delirio o coma, y un tiempo mayor de duración del nivel de sedación adecuado en comparación con el loracepam383. Igualmente, la dexmedetomidina pro-dujo una mejora de la capacidad de descripción del dolor por parte del paciente en comparación con el midazolam o el propofol en ambos trabajos381.

La dexmedetomidina es un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos a2 de gran utilidad en la retirada gradual de la ventilación mecánica debido a sus exclusivas características (como sedación adecuada con depresión res-piratoria mínima)414. A pesar de que la FDA ha autorizado las infusiones de dexmedetomidina de duración igual o inferior a 24 h, en diversos estudios se ha referido que su administración durante períodos más prolongados, incluso de 30 días, es segura384.

DROPERIDOL

HISTORIA

Janssen y Schnabel et al. sintetizaron el haloperidol, el primer miembro de la clase de butirofenonas, el cual se convirtió en el componente neuroléptico primario en la neuroleptoanestesia295,298. En 1959, DeCastro y Mundeleer combinaron haloperidol con fenoperidina (un derivado de

meperidina, también producido por Janssen) como preludio a la práctica de la neuroleptoanestesia414a. DeCastro y Mun-deleer utilizaron una combinación de droperidol, un deriva-do del haloperidol, y fentanilo (otra sustancia del grupo de la fenoperidina), sintetizados por Janssen, que producía efectos más beneficiosos que el haloperidol y la fenoperidina. Esta combinación neuroleptoanestésica indujo una analgesia de inicio más rápido, una menor depresión respiratoria y un número más bajo de efectos secundarios extrapiramidales. La combinación fija de droperidol y fentanilo fue el fármaco predominante en la neuroleptoanestesia. La neuroleptoanes-tesia se ha reducido hasta casi desaparecer en la anestesia moderna. El droperidol se utiliza principalmente como antiemético y, en menor medida, sedante y antiprurítico.

En 2001, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro sobre el droperidol por su capacidad de inducción de arrit-mias mortales, y recomendó restringir su administración a pacientes sometidos a control electrocardiográfico continuo. El uso de este fármaco se ha reducido de manera acusada debido a su retirada en algunos países y su etiquetado más estricto en relación con el riesgo de arritmias potencialmente mortales en otras naciones. Se ha cuestionado la validez del riesgo de prolongación del intervalo QT, arritmias y muerte por droperidol en dosis bajas en diversos editoriales, artícu-los y cartas en los que se revisaron los casos que motivaron esta advertencia295,415-419. En Europa, 19 de los 25 países que pertenecen al consejo de la European Society of Anaes-thesiologists describieron el uso frecuente de droperidol en dosis de 0,5 a 2,5 mg en la profilaxis de las NVPO. Asimismo, en 2007 un panel de consenso internacional recomendó la utilización de droperidol como antiemético de elección a pesar de las advertencias de la FDA295,420.

El droperidol es una butirofenona, un derivado fluorado de las fenotiacinas (fig. 30-23). Las butirofenonas producen depresión del SNC, la cual se distingue por una acusada tranquilidad aparente e inmovilidad cataléptica, y poseen un potente efecto antiemético. Es una butirofenona de gran potencia y, al igual que otros compuestos de este grupo, produce una acción central en los sitios de acción de dopa-mina, noradrenalina y serotonina295. Se ha propuesto que las butirofenonas podrían ocupar los receptores GABA en la membrana postsináptica, lo que atenuaría la transmisión sináptica y se traduciría en la acumulación de dopamina en la hendidura sináptica. Concretamente, el droperidol ocasiona una inhibición submáxima de los receptores de acetilcolina-GABAA a1, b1 y g2, así como la inhibición com-pleta de los receptores de acetilcolina a2. Esta inhibición submáxima de los receptores GABA podría ser responsable de la ansiedad, disforia e inquietud que pueden aparecer tras la administración de droperidol295,421. Se cree que se produciría un desequilibrio entre dopamina y acetilcolina que compor-taría una alteración de la transmisión normal de señales en el SNC. La zona de estimulación de los quimiorreceptores

Figura 30-23. Estructura del droperidol, un derivado de la butiro-fenona. (Tomado de Reves JG, Glass P, Lubarsky DA, et al: Intravenous anesthetics. In Miller RD, Eriksson LI, Fleischer LA, et al, editors: Miller’s anesthesia, ed 7. Philadelphia, 2010, Churchill Livingstone, pp 719-768.)


corresponde al centro emético, y los astrocitos «rojos» trans-portan moléculas neurolépticas desde los capilares hacia las sinapsis dopaminérgicas de dicha zona, en la que ocupan los receptores de GABA. El efecto antiemético del droperidol podría sustentarse en este mecanismo.

FARMACOCINÉTICALa biotransformación del droperidol tiene lugar en el hígado para dar lugar a dos metabolitos primarios. Su disminución en el plasma obedece un modelo de dos compartimentos. En la tabla 30-1 se detallan sus características farmacociné-ticas295,422.

FARMACODINÁMICA

Efectos en el sistema nervioso centralNo se han estudiado los efectos de los anestésicos neurolép-ticos en el FSC y CMRO2 en el ser humano. En el perro, el droperidol induce una notable vasoconstricción cerebral que ocasiona una reducción del 40% del FSC. No se ha descrito ninguna alteración significativa de la CMRO2 debida a la administración de droperidol. El EEG en pacientes conscien-tes revela una ligera disminución y, en ocasiones, ralentiza-ción de la frecuencia. Las dosis bajas del fármaco se han aso-ciado a alteraciones del equilibrio durante el alta de pacientes sometidos a dosis habituales en la profilaxis antiemética. El droperidol puede dar lugar a síntomas extrapiramidales, además de acentuar la sintomatología de la enfermedad de Parkinson, por lo que debe emplearse con cautela en estos pacientes. Por otra parte, de manera muy infrecuente puede desencadenar síndrome neuroléptico maligno.

Efectos en el sistema respiratorioLa administración de droperidol como único fármaco apenas produce afectación del sistema respiratorio. El uso de drope-ridol (0,044 mg/kg) en pacientes quirúrgicos ocasionó una ligera reducción de la frecuencia respiratoria, mientras que las dosis i.v. (3 mg) no influyeron en el volumen corriente en voluntarios. No se ha realizado ningún estudio en el que se haya evaluado en profundidad la función respiratoria.

Efectos en el sistema cardiovascularDe manera similar a la mayoría de los antipsicóticos, el dro-peridol puede prolongar el intervalo QT merced a la demora de la repolarización miocárdica y la inducción de taquicardia ventricular atípica295,423. Se trata de un efecto que parece depender de la dosis y podría tener relevancia clínica en pre-sencia de otras causas de prolongación del intervalo QT. De igual modo, esta molécula podría ejercer un efecto antiarrít-mico semejante al de la quinidina. Produce vasodilatación, la cual se acompaña de un descenso de la presión arterial (v. tabla 30-3). Este efecto se ha atribuido al bloqueo modera-do de los receptores adrenérgicos a. El aumento de la irriga-ción renal inducido por dopamina (método con flujómetro de la arteria renal) no se ve alterado de manera significativa por la administración del fármaco. Su efecto en la contrac-tilidad miocárdica es prácticamente inexistente.

INDICACIONESActualmente, la utilización de droperidol durante el período perioperatorio se restringe, en gran medida, a sus efectos antieméticos y sedantes. Constituye un antiemético eficaz;

la dosis para esta indicación comprende de 10 a 20 mg/kg por vía i.v. (por lo general, 0,6 a 1,25 mg en un sujeto de 70 kg)295,424. Se recomienda utilizar una dosis i.v. menor de 1 mg en la profilaxis de las NVPO debido a que las dosis inferiores a este valor producen efectos antieméticos y los efectos cardíacos podrían depender de la dosis administra-da425. Estas dosis de droperidol, administradas al comienzo de la anestesia en intervenciones de 1 h, reducen la inciden-cia de náuseas y vómitos en un 30%, aproximadamente. Las dosis empleadas en la inducción apenas inciden en el perío-do transcurrido hasta la recuperación del conocimiento, si bien su aplicación al término de la intervención quirúrgica podría generar un efecto hipnótico residual. En conjunto, la eficacia antiemética del droperidol por sí solo es equiva-lente a la del ondansetrón y produce un abanico similar de efectos secundarios, si bien es una opción más económi-ca. La eficacia antiemética del droperidol se incrementa al combinarlo con antagonistas de serotonina, dexametasona o ambos. Asimismo, es eficaz como tratamiento y profilaxis del prurito inducido por la administración de opiáceos. Se ha administrado por vía i.v. y epidural con este fin. En esta indicación, el droperidol reduce de manera eficaz las náuseas, si bien potencia la sedación. No obstante, no se ha efectuado ninguna valoración detallada de la seguridad de la administración de droperidol en el espacio epidural, por lo que no se ha autorizado su uso por esta vía.

RESUMEN

Se dispone de un amplio abanico de fármacos i.v. para la anes-tesia general o la sedación. La selección de un fármaco dado, o, más a menudo, una combinación de varios ha de basarse en la necesidad de hipnosis, amnesia y analgesia de cada paciente. Las características fisiológicas o fisiopatológicas del sujeto han de concordar con las propiedades farmaco-lógicas del fármaco o fármacos en cuestión. Por otra parte, se podría definir la posología óptima de las combinaciones de hipnóticos-analgésicos con arreglo a las interacciones fa-rmacocinéticas y farmacodinámicas ya identificadas. Un pa-ciente en estado de shock que precise inducción de la anes-tesia debería recibir un fármaco dotado de una acción rápi-da que no deteriore aún más su estado hemodinámico. El anes-tesiólogo puede inducir y mantener la sedación o la anestesia general de manera segura y eficaz merced al conocimiento de la farmacología clínica de cada fármaco anestésico i.v. A pesar de que no existe ningún compuesto perfecto para ningún paciente, el especialista bien informado sabrá emplear de for-ma acertada el fármaco o fármacos idóneos en la práctica co-rrecta de la anestesiología.

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Capítulo 30 · • Los barbitúricos constituían los fármacos i.v. más utilizados en la inducción de la anestesia con anterioridad a la introducción del propofol. El tiopental