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Monographie de Carbaglu® Page 1 de 22

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

PrCarbaglu®

Acide carglumique en comprimés dispersibles

200 mg

Acides aminés et dérivés

Date de rédaction : 9 août 2019

Recordati Rare Diseases Immeuble Le Wilson 70 Avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux, France

Distribué par : Recordati Rare Diseases Canada Inc. Milton, OntarioL9T 9L1

Nº de contrôle : 229502


Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ................................................................................... 3 CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 4 EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 5 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 7 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 8 SURDOSAGE .......................................................................................................................... 10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 10 CONSERVATION ET STABILITÉ ........................................................................................ 11 PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .......................................... 12

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 13 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 14 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 16 TOXICOLOGIE ....................................................................................................................... 17 RÉFÉRENCES ......................................................................................................................... 19

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 20


CARBAGLU®


PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration

Présentation et teneur Ingrédients non médicinaux

Orale Comprimés dispersibles, 200 mg

Croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium, stéarylfumarate de sodium.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hyperammoniémie aiguë chez les patients présentant un déficit en NAGS : Carbaglu est indiqué comme traitement d’appoint chez les adultes et les enfants présentant une hyperammoniémie aiguë attribuable à un déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme hépatique. Pendant les épisodes d’hyperammoniémie aiguë, il est recommandé d’utiliser Carbaglu en concomitance avec d’autres mesures thérapeutiques réduisant le taux d’ammoniaque, comme des médicaments administrés par d’autres voies d’administration, l’hémodialyse et un apport restreint en protéines alimentaires. Hyperammoniémie chronique chez les patients présentant un déficit en NAGS : Carbaglu est indiqué comme traitement d’entretien chez les adultes et les enfants présentant une hyperammoniémie chronique attribuable à un déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme hépatique. Pendant le traitement d’entretien, il est possible de diminuer ou de cesser l’utilisation concomitante des autres mesures thérapeutiques réduisant le taux d’ammoniaque de même que la restriction de l’apport protéique selon le taux plasmatique d’ammoniaque obtenu.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l’acide carglumique ou à tout ingrédient de la préparation. Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

• Allaitement pendant l’utilisation de Carbaglu (voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).


MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités Tout épisode d’hyperammoniémie aiguë symptomatique doit être traité comme une affection urgente mettant la vie du patient en danger. Une hyperammoniémie non maîtrisée peut rapidement entraîner des lésions cérébrales, voire la mort; il est donc crucial d’utiliser rapidement tous les traitements nécessaires pour réduire le taux plasmatique d’ammoniaque. Le traitement de l’hyperammoniémie pourrait nécessiter une dialyse, de préférence une hémodialyse, pour abaisser un fort taux d’ammoniaque. La prise en charge de l’hyperammoniémie attribuable à un déficit en NAGS doit être réalisée par du personnel médical expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques. Endocrinien et métabolisme Étant donné que l’hyperammoniémie est le résultat du catabolisme des protéines, il est recommandé de maintenir une restriction totale de l’apport protéique pendant 24 à 48 heures et de maximiser l’administration d’un supplément calorique afin d’inverser le catabolisme et le renouvellement de l’azote. Lorsque le taux plasmatique d’ammoniaque est normalisé, l’apport protéique peut habituellement être augmenté en vue d’atteindre un apport protéique non restrictif. Neurologique Une hyperammoniémie non maîtrisée peut rapidement entraîner des lésions cérébrales, voire la mort. Populations particulières Femmes enceintes : Aucune étude adéquate ni bien contrôlée n’a été menée sur l’administration de Carbaglu à des femmes enceintes; il n’existe pas non plus de données sur l’utilisation de ce médicament durant la grossesse. Il faut donc faire preuve de prudence lorsque Carbaglu est prescrit à des femmes enceintes. Femmes qui allaitent : En raison du risque de réactions indésirables graves à Carbaglu chez le nourrisson, ce médicament est contre-indiqué chez les mères qui allaitent. On ignore si Carbaglu est excrété dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont révélé que l’acide carglumique est excrété dans le lait chez les rates et qu’une hausse de la mortalité et une altération du gain pondéral sont survenues chez les rats nouveau-nés nourris par les mères qui recevaient de l’acide carglumique (voir la section TOXICOLOGIE - Reproduction et développement). Pédiatrie (≤ 18 ans) : Il n’y a pas de différences apparentes au chapitre de la réponse clinique entre les adultes et les enfants présentant un déficit en NAGS et traités par Carbaglu. Gériatrie (≥ 65 ans) : Carbaglu n’a pas fait l’objet d’études dans la population des personnes âgées. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité chez les personnes âgées n’ont pas été établies.


Surveillance et essais de laboratoire Il est essentiel d’exercer une surveillance continue du taux plasmatique d’ammoniaque, de l’état neurologique, des résultats des essais de laboratoire et de la réponse clinique chez les patients recevant Carbaglu afin de déterminer leur réponse au traitement. Les taux plasmatiques d’ammoniaque doivent être maintenus dans la plage des valeurs normales pour le groupe d’âge par un ajustement posologique individuel. Il est recommandé de surveiller les paramètres hépatiques, rénaux, cardiaques et hématologiques en raison du peu de données disponibles sur l’innocuité de ce médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament D’après les données issues des études cliniques, les évènements indésirables (EI) le plus souvent observés avec Carbaglu ont été les suivants : infection, vomissement, douleur abdominale, fièvre, amygdalite, anémie, infection de l’oreille, diarrhée, nasopharyngite et céphalée. Les évènements indésirables graves (EIG) les plus fréquents ont été : vomissement, somnolence et pneumonie. Deux patients atteints d’un déficit en NAGS qui étaient traités avec Carbaglu de façon chronique sont décédés. Les causes de la mort étaient une défaillance multiviscérale avec encéphalopathie chez le premier patient et un épisode grave d’hyperammoniémie à la suite d’une pneumonie chez le second. Effets indésirables au médicament signalés au cours des essais cliniques Étant donné que très peu de patients ont participé aux études et que la collecte de données a été effectuée de façon rétrospective, il est possible que les évènements indésirables signalés ne reflètent pas de façon fiable les effets indésirables possibles associés à Carbaglu. Une analyse descriptive, non comparative et rétrospective des données recueillies chez des patients atteints d’un déficit en NAGS recevant un traitement de longue durée par l’acide carglumique a été réalisée en vue d’examiner la réponse clinique et biologique à l’acide carglumique dans les 7 premiers jours de traitement (à court terme) et au moment du dernier rapport de l’étude (à long terme). Au total, 23 patients atteints d’un déficit en NAGS confirmé ont été dénombrés (dans 4 cas, une mutation hétérozygote du gène NAG a été déterminée). Des 23 patients, 17 ont signalé un évènement indésirable (EI) (remarque : il est possible que les EI n’aient pas tous été signalés puisque la collecte des données reposait sur une analyse rétrospective des dossiers médicaux). Deux patients sont décédés en raison d’un EI (une défaillance multiviscérale avec encéphalopathie dans le premier cas, et un épisode grave d’hyperammoniémie à la suite d’une pneumonie dans le second cas). En plus des 2 patients mentionnés ci-dessus, 9 autres patients ont présenté un évènement indésirable grave (EIG). L’ensemble de ces EI non mortels sont liés en grande partie à deux classes de système ou d’organe : 10 EIG de la classe des affections gastro-intestinales (l’EI le plus fréquent étant les vomissements, signalés à six reprises) et 10 EIG de la classe des affections du système nerveux. Au total, 118 EI ont été signalés, dont 35 EIG et 83 EI non graves. Ces EI sont principalement liés à trois classes de système ou d’organe : 21 % dans la classe des affections gastro-intestinales, 19 % dans la classe des infections et infestations et 14 % dans la classe des affections du système


nerveux. Les EI les plus fréquents (survenant chez ≥ 13 % des patients) sont les infections, les vomissements, les douleurs abdominales, la fièvre, l’amygdalite, l’anémie, l’infection de l’oreille, la diarrhée, la rhinopharyngite et les céphalées. Les évènements indésirables survenus chez 2 patients ou plus traités par Carbaglu dans le cadre de l’analyse rétrospective d’une série de cas sont présentés au tableau 1. Tableau 1 : Evènements indésirables signalés chez ≥ 2 patients dans le cadre de l’analyse

rétrospective d’une série de cas de patients traités par Carbaglu Classe par système ou organe Terme préférentiel

Nombre de patients (N) (%)

TOTAL 23 (100) Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie 6 (26) Affections de l’oreille et du labyrinthe Infection de l’oreille 3 (13) Affections gastro-intestinales Douleur abdominale 4 (17) Diarrhée 3 (13) Vomissement 6 (26) Dysgueusie 2 (9) Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie 2(9) Hyperhidrose 2(9) Fièvre 4 (17) Infections et infestations Infection 3(13) Grippe 2(9) Rhinopharyngite 3 (13) Pneumonie 2 (9) Amygdalite 4 (17) Investigations Perte de poids 2 (9) Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie 2 (9) Affections du système nerveux Céphalée 3 (13) Somnolence 2 (9) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash 2 (9)


Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance post-commercialisation Les évènements indésirables suivants ont été signalés depuis la commercialisation de Carbaglu. Étant donné que ces évènements sont signalés spontanément par un nombre restreint de patients, il n’est pas toujours possible d’établir clairement un lien de causalité avec l’exposition au médicament. Affections hématologiques : éosinophilie, thrombocytopénie, globules blancs diminués. Affections cardiaques : cardiomyopathie restrictive, arrêt cardiaque, coagulopathie. Affections de l’oreille et du labyrinthe : otite moyenne. Affections hépatobiliaires : ammoniaque augmenté, enzymes hépatiques augmentés, hyperammoniémie. Infections et infestations : pneumonie, septicémie. Investigations : ferritine sérique augmentée, hémoglobine diminuée. Troubles du métabolisme et de la nutrition : acidose, trouble de l’alimentation, hyponatrémie, acidose lactique. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : sarcome d’Ewing. Affections du système nerveux : lésion cérébrale, œdème cérébral, coma, convulsions, encéphalopathie, épilepsie, céphalée, pression intracrânienne augmentée, léthargie, syndrome méningé, retard du développement moteur, trouble du système nerveux. Affections respiratoires : insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire. Affections vasculaires : syndrome vasoplégique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec Carbaglu. Selon des études in vitro, Carbaglu n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, CYP3A4 et CYP3A5 et n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5. Interactions médicament-médicament Les agents qui peuvent causer une hyperammoniémie par interactions pharmacodynamiques comprennent le valproate, la carbamazépine, le phénobarbital, le topiramate, les corticostéroïdes


et l’halopéridol. La prudence est recommandée lorsque l’un ou l’autre de ces agents est administré conjointement avec Carbaglu. Interactions médicament-aliment Aucune interaction avec les aliments n’a été établie. Interactions médicament-herbe médicinale Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie Effets au médicament sur les essais de laboratoire Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux essais de laboratoire n’a été établie. Interaction entre le médicament et le style de vie Les effets de Carbaglu sur la capacité à conduire et à faire fonctionner des machines sont inconnus.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Considérations posologiques D’après l’expérience clinique, le traitement peut être amorcé dès le premier jour de vie. Posologie recommandée et modification posologique La dose initiale doit être de 100 mg/kg/jour, mais peut être portée à 250 mg/kg/jour si nécessaire. Il est recommandé d’administrer Carbaglu en concomitance avec d’autres mesures thérapeutiques réduisant le taux d’ammoniaque. La dose d’entretien recommandée doit être ajustée afin de cibler un taux plasmatique d’ammoniaque normal selon l’âge du patient. Elle doit être ajustée chez chaque patient (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) en fonction du taux plasmatique d’ammoniaque et des symptômes cliniques. À long terme, il pourrait ne pas être nécessaire d’augmenter la dose selon le poids corporel tant qu’une maîtrise métabolique adéquate est maintenue; les doses varient de 10 à 100 mg/kg/jour. Test de réponse à Carbaglu : Il est recommandé de soumettre chaque patient à un test de réponse à Carbaglu avant d’amorcer tout traitement de longue durée. Par exemple :

− Chez un enfant comateux, administrer au départ une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer la concentration plasmatique d’ammoniaque au moins avant l’administration de chaque dose; le taux d’ammoniaque devrait revenir à la normale en l’espace de quelques heures après avoir commencé l’administration de Carbaglu.

− Chez un patient atteint d’une hyperammoniémie modérée, administrer une dose d’essai de 100 à 200 mg/kg/jour pendant trois jours en assurant un apport protéique constant et effectuer des dosages répétés de la concentration plasmatique d’ammoniaque (avant et une heure après un repas); ajuster la dose afin de maintenir le taux plasmatique d’ammoniaque à une valeur normale.

Dose oubliée


Dans le cas où une dose a été oubliée, il ne faut jamais prendre une double dose pour compenser la dose oubliée. La dose suivante doit être prise selon l’horaire habituel. Administration Administration orale : Les comprimés Carbaglu ne doivent pas être avalés entiers ni être écrasés. À la lumière des données pharmacocinétiques et de l’expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose quotidienne totale en deux à quatre doses à administrer avant un repas ou l’ingestion de nourriture. La plupart des ajustements posologiques prescrits peuvent être obtenus en scindant un comprimé en deux. À l’occasion, il est possible que le comprimé doive être scindé en quatre pour obtenir la posologie prescrite par le médecin. Chaque comprimé de 200 mg doit être dispersé (mélangé) dans un minimum de 2,5 mL d’eau et doit être ingéré immédiatement. Étant donné que la dispersion dans d’autres liquides ou aliments n’a pas été évaluée sur le plan clinique, elle n’est pas recommandée. Les comprimés Carbaglu ne se dissolvent pas entièrement dans l’eau et les particules non dissoutes du comprimé peuvent rester dans le récipient-mélangeur. Afin de s’assurer que toute la dose a été administrée, le récipient-mélangeur doit être rincé avec des quantités additionnelles d’eau, et le patient doit en avaler immédiatement le contenu. La suspension a une saveur légèrement acide. Administration nasogastrique : Il est recommandé de diviser la dose quotidienne totale en deux à quatre doses à administrer avant l’ingestion de nourriture. Chez les patients porteurs d’une sonde nasogastrique, Carbaglu doit être administré comme suit : Adultes

− Mélanger chaque comprimé de 200 mg dans un minimum de 2,5 mL d’eau. Agiter doucement pour favoriser une dispersion rapide;

− Administrer la dispersion immédiatement par la sonde nasogastrique;

− Rincer la sonde nasogastrique avec une quantité additionnelle d’eau pour bien la nettoyer. Enfants

− Mélanger chaque comprimé de 200 mg dans 2,5 mL d’eau pour obtenir une concentration de 80 mg/mL dans un récipient-mélangeur. Agiter doucement pour favoriser une dispersion rapide;

− Aspirer le volume approprié de la solution dispersée et administrer immédiatement par la sonde nasogastrique. Jeter toute portion inutilisée;

− Rincer la sonde nasogastrique avec une quantité additionnelle d’eau pour bien la nettoyer.


SURDOSAGE Un patient traité par une dose portée à 650 mg/kg/jour d’acide carglumique a manifesté des symptômes d’intoxication caractérisés par une réaction sympathomimétique : tachycardie, transpiration abondante, sécrétions bronchiques accrues, hausse de la température corporelle et agitation. Ces symptômes ont disparu après la réduction de la dose. Pour traiter une surdose médicamenteuse soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d’action L’acide carglumique est un analogue structural synthétique du N-acétylglutamate (NAG), un activateur allostérique essentiel de la carbamylphosphate synthétase 1 (CPS1) dans les mitochondries hépatiques. La CPS1 est la première enzyme du cycle de l’urée, qui transforme l’ammoniaque en urée. Le NAG est le produit de la N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme mitochondriale. L’acide carglumique agit comme composé de remplacement du NAG par activation de la CPS1 chez les patients atteints d’un déficit en NAGS. Pharmacodynamie Selon une analyse rétrospective de l’évolution clinique de l’état de 23 patients atteints d’un déficit en NAGS, l’acide carglumique a abaissé les taux plasmatiques d’ammoniaque en l’espace de 24 heures lorsqu’il a été administré avec et sans mesure thérapeutique concomitante réduisant le taux d’ammoniaque. Aucune relation entre la dose et la réponse au traitement n’a été établie. Pharmacocinétique La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez des hommes volontaires en bonne santé ayant pris des comprimés dispersibles d’acide carglumique à la dose de 100 mg/kg. Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de Carbaglu chez des hommes

volontaires en bonne santé

Cmax t½ (h) ASC0-inf Clairance Volume de distribution

Moyenne Écart-type

Plage des valeurs

2,7 µg/mL ± 0,8

1,8-4,8

6 h ± 2

3-10

22,56 µg/mL/h ± 7,02

12,44-38,43

5,78 L/min ± 1,74

2,96-9,70

2783 L ± 1107

1616-5797 Absorption : Le Tmax médian de Carbaglu était de 3 heures (plage : 2 à 4 heures). La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. Distribution : Le volume apparent de distribution était de 2783 L (plage : 1616 à 5797). La diffusion dans les érythrocytes est inexistante. La liaison aux protéines n’a pas été déterminée.


Métabolisme : Une proportion de l’acide carglumique pourrait être métabolisée par la flore bactérienne intestinale. De l’acide glutamique a été décelé dans les fèces et des métabolites identifiés dans le plasma à une concentration maximale après 36 à 48 heures suivie d’une très lente diminution de leur concentration (demi-vie de 100 heures environ).

Le produit final probable du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.

Excrétion : Après l’administration par voie orale d’une dose unique radiomarquée de 100 mg/kg de poids corporel, 9 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine et jusqu’à 60 % dans les fèces. La clairance apparente totale de Carbaglu était de 5,78 L/min (plage : 2,96 à 9,70) et la clairance rénale était de 295 mL/min (plage : 204 à 445).

La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique est biphasique, soit une phase rapide pendant les 12 premières heures après l’administration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale jusqu’à 28 heures).

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie (≤ 18 ans) : Il n’y a pas de différences apparentes au chapitre de la réponse clinique entre les adultes et les enfants présentant un déficit en NAGS et traités par Carbaglu.

Gériatrie (≥ 65 ans) : Carbaglu n’a pas fait l’objet d’études dans la population des personnes âgées. Par conséquent, l’innocuité et l’efficacité chez les personnes âgées n’ont pas été établies.

Insuffisants hépatiques : La pharmacocinétique de Carbaglu n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisants rénaux : La pharmacocinétique de Carbaglu n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Sexe, race et polymorphisme génétique : L’influence du sexe, de la race et du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique de Carbaglu n’a pas été évaluée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver le produit au réfrigérateur (2 à 8 °C).

Après l’ouverture initiale du flacon :

− Garder le flacon hermétiquement fermé afin de le protéger de l’humidité.− Jeter le produit un mois après l’ouverture du flacon.


FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Carbaglu est présenté en comprimés blancs, dispersibles et de forme allongée comportant trois rainures et sur lesquels est gravé « C » sur un côté. Le comprimé est sécable en parts égales.

Chaque comprimé contient 200 mg d’acide carglumique.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium, stéarylfumarate de sodium.

Carbaglu est offert en flacons de polyéthylène haute densité de 5 et de 60 comprimés, avec bouchon de polypropylène de sécurité enfant et dessiccatif.


PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre : acide carglumique

Nom chimique : acide N-carbamyl-L-glutamique ou acide (2S)-2-(carbamoylamino)-pentanedioïque

Formule moléculaire et masse moléculaire : C6H10N2O5 190,16

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acide carglumique est une poudre cristalline blanche

soluble dans l’eau bouillante, légèrement soluble dans l’eau froide et pratiquement insoluble dans les solvants organiques tels que le cyclohexane, le dichlorométhane et l’éther. Le pH d’une solution aqueuse à 0,5 % varie de 2,2 à 3,2 et son point de fusion, de 159 à 163 oC. Les valeurs de pKa déterminées pour l’acide carglumique sont de 2,50, de 3,55 et de 8,60.


ESSAIS CLINIQUES L’efficacité de Carbaglu dans le traitement de l’hyperammoniémie attribuable à un déficit en NAGS a été évaluée dans le cadre d’une analyse rétrospective de l’évolution clinique de l’état de 23 patients atteints d’un déficit en NAGS traités par Carbaglu pendant une durée médiane de 7,9 ans (plage de 0,6 à 20,8 ans). Les caractéristiques démographiques de la population de patients sont indiquées au tableau 3. Tableau 3 : Caractéristiques initiales de 23 patients atteints d’un déficit en NAGS traités

par Carbaglu selon l’analyse rétrospective d’une série de cas Patients

N = 23

Sexe Hommes 14 (61 %)

Femmes 9 (39 %)

Âge au début du traitement par Carbaglu (ans) Moyenne (É.-T) 2 (4) Min – max 0-13

Groupes d’âge au début du traitement par Carbaglu

< 30 jours 9 (39 %)

> 30 jours – 11 mois 9 (39 %)

> 1 – 13 ans 5 (22 %)

Mutations du gène NAGS par test ADN

Homozygote 14 (61 %)

Hétérozygote 4 (17 %)

Non disponible 5 (22 %)

État actuel du traitement des patients En cours 18 (78 %)

Interrompu 5 (22 %)

Les observations cliniques faites chez les 23 patients provenaient d’une analyse rétrospective, sans insu et non contrôlée, ce qui écartait la possibilité de toute analyse statistique formelle des données. Toutefois, l’efficacité à court terme a été évaluée en utilisant les variations moyennes et médianes des taux plasmatiques d’ammoniaque entre le dosage initial et celui des jours 1 à 3. La persistance de l’efficacité a été évaluée en utilisant la variation moyenne et la variation médiane à long terme des taux plasmatiques d’ammoniaque. Le tableau 4 résume les taux plasmatiques d’ammoniaque mesurés au départ, du 1er au 3e jour de traitement par Carbaglu, et après le traitement prolongé par Carbaglu chez 13 patients évaluables. Sur les 23 patients atteints d’un déficit en NAGS et traités par Carbaglu, un sous-ensemble de 13 patients qui présentaient des taux plasmatiques d’ammoniaque bien documentés avant d’amorcer le traitement par Carbaglu et après un traitement prolongé par Carbaglu ont été sélectionnés aux fins d’analyse. Les 13 patients présentaient des taux d’ammoniaque anormaux au départ. Le taux plasmatique moyen d’ammoniaque était dans l’ensemble de 271 μmol/L. Le 3e jour de traitement, des taux plasmatiques d’ammoniaque normaux ont été atteints chez les patients pour lesquels les données étaient disponibles. L’efficacité à long terme était mesurée en utilisant le dernier taux plasmatique d’ammoniaque consigné pour chacun des 13 patients faisant partie de l’analyse (la durée médiane du traitement a été de 6 ans; plage de 1 à 16 ans). Les taux d’ammoniaque moyen


et médian étaient de 23 μmol/L et de 24 μmol/L, respectivement, après une durée de traitement moyenne de 8 ans. Tableau 4 : Taux plasmatiques d’ammoniaque mesurés au départ et après le traitement

par Carbaglu Moment

d’évaluation Statistiques (N = 13*) Ammoniaque**

(µmol/L) Au départ

(avant le premier traitement par Carbaglu) N 13

Moyenne (É.-T.) 271 (359)

Médiane 157 Plage des valeurs 72-1428

Données manquantes 0

Jour 1 N 10

Moyenne (É.-T.) 181 (358) Médiane 65

Plage des valeurs 25-1190 Données manquantes 3

Jour 2

N 8 Moyenne (É.-T.) 69 (78)


Données manquantes 5

Jour 3 N 5

Moyenne (É.-T.) 27 (11) Médiane 25

Plage des valeurs 12-42 Données manquantes 8

À long terme

Moyenne : 8 ans Médiane : 6 ans

De 1 à 16 ans (dernière valeur mesurée pendant le traitement

par Carbaglu)

N 13 Moyenne (É.-T.) 23 (7)


Données manquantes 0 * 13 patients sur 23 présentaient des données documentées sur leurs taux d’ammoniaque dans le cadre du traitement de courte durée et du traitement prolongé ** Plage moyenne des taux d’ammoniaque normaux : de 5 à 50 µmol/L

Le taux plasmatique moyen d’ammoniaque évalué au départ ainsi que la baisse de ce taux observée à la suite du traitement par Carbaglu chez 13 patients évaluables atteints d’un déficit en NAGS sont illustrés à la figure 1.


Figure 1 : Réponse liée au taux d’ammoniaque chez 13 patients évaluables atteints d’un

déficit en NAGS, mesurée au départ et après le traitement par Carbaglu

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Pharmacodynamie L’acide carglumique est un acide aminé et un analogue structural du N-acétylglutamate (NAG). La N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme mitochondriale, catalyse la formation du NAG, qui est un activateur allostérique essentiel de la carbamylphosphate synthétase 1 (CPS1), la première enzyme du cycle de l’urée. L’acide carglumique agit comme composé de remplacement du NAG par activation de la CPS1 chez les patients atteints d’un déficit en NAGS. Chez les patients atteints d’un déficit en NAGS, l’acide carglumique s’est révélé efficace pour induire une normalisation rapide des taux plasmatiques d’ammoniaque, habituellement en l’espace de 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant toute lésion cérébrale permanente, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux. D’autres études ont été menées sur des rats dans différentes conditions expérimentales entraînant une augmentation de la disponibilité de l’ammoniaque (inanition, régime sans protéines ou régime riche en protéines). L’acide carglumique a entraîné une diminution des taux sanguins d’ammoniaque et une augmentation des taux d’urée dans le sang et l’urine, tandis que le contenu hépatique en activateurs de carbamylphosphate synthétase a été significativement accru. Pharmaco-innocuité Chez le rat, l’acide carglumique administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg n’a exercé aucun effet statistiquement significatif sur le système nerveux central et les fonctions respiratoires. Dans les fibres de Purkinje isolées du chien, l’acide carglumique n’a exercé aucun effet statistiquement significatif sur le potentiel d’action à des concentrations allant jusqu’à 19 µg/mL. De plus, aucun changement n’a été observé sur le plan de la tension artérielle, de la fréquence

Réponse liée au NH3 (patients évaluables, n = 13)

Départ Jour 2 Jour 4 Jour 6 Long terme Nombre de jours

Taux

moy

en d

e N

H3 (µ

mol

/L)


cardiaque et du temps de conduction cardiaque (à l’ÉCG), notamment des intervalles QT et QTc, chez des chiens conscients après l’administration orale de doses d’acide carglumique allant jusqu’à 1000 mg/kg.

TOXICOLOGIE Toxicité aiguë Des doses uniques d’acide carglumique allant jusqu’à 2800 mg/kg par voie orale et jusqu’à 239 mg/kg par voie intraveineuse n’ont provoqué aucun décès ni de signes cliniques anormaux chez des rats adultes. Toxicité subchronique et chronique Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées d’une durée de deux semaines chez des rats nouveau-nés, l’acide carglumique a été administré par voie orale à des doses de 250, de 500, de 1000 et de 2000 mg/kg/jour, du 4e au 21e jour après la naissance. La dose élevée de 2000 mg/kg/jour a provoqué la mort de tous les petits; aucune cause de la mort n’a été déterminée. À la dose de 1000 mg/kg/jour, la présence de fèces de couleur orangée, une légère réduction du gain de poids corporel, une diminution du poids du thymus et la dilatation du bassinet rénal ont été observées. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 500 mg/kg/jour (environ 7,5 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain de 250 mg/kg, d’après des comparaisons des ASC). Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées d’une durée de 26 semaines, l’acide carglumique a été administré par voie orale à des doses de 500 et de 1000 mg/kg/jour à de jeunes rats (âgés de 4 semaines au début du traitement). Aucun effet lié au traitement n’a été observé sur les dents, la longueur du corps, les résultats d’ophtalmoscopie et la densité minérale osseuse. Une augmentation de l’incidence de modifications histopathologiques dans la glande de Harder (inflammation nécrosante), les reins (dilatation du bassinet rénal et des tubules rénaux) et le foie (nécrose de coagulation hépatocellulaire en multiples foyers) a été observée à la dose de 1000 mg/kg/jour. De plus, un ptyalisme (hypersalivation), une légère réduction du gain de poids corporel, une diminution du pH urinaire et une hausse du poids du foie ont été notés à cette dose (1000 mg/kg/jour). La DSENO relative à la toxicité générale était de 500 mg/kg/jour (environ 10 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). Dans cette étude, l’acide carglumique n’a pas provoqué d’immunotoxicité jusqu’à la dose de 1000 mg/kg/jour (environ 14 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). Génotoxicité Carbaglu n’a montré aucune activité mutagène importante dans le cadre d’une série d’études de génotoxicité réalisées in vitro et in vivo. Carcinogénicité Aucune étude n’a été menée pour déterminer le pouvoir carcinogène de Carbaglu.


Reproduction et développement Dans le cadre d’une étude de toxicité à doses répétées d’une durée de 26 semaines chez de jeunes rats, les mâles traités ont été accouplés à des femelles vierges non traitées à partir de la 26e semaine. Aucun effet indésirable sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé aux doses orales allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour (soit jusqu’à environ 14 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). Dans une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal, l’acide carglumique a été administré par voie orale à une dose de 500 ou de 2000 mg/kg/jour à des rates, 15 jours avant l’accouplement jusqu’au 17e jour de gestation. Aucun effet indésirable sur l’accouplement, la fertilité et le développement embryofœtal n’a été observé aux doses étudiées, bien que des signes de toxicité maternelle se soient manifestés à la dose élevée de 2000 mg/kg/jour. La DSENO relative à la fertilité des femelles et au développement embryofœtal chez le rat a été de 2000 mg/kg/jour (environ 28 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). La DSENO relative à la toxicité maternelle chez la rate a été de 500 mg/kg/jour (environ 9 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). L’acide carglumique administré à des lapines gravides pendant la période d’organogenèse n’a entraîné aucun effet embryofœtal toxique ou tératogène aux doses orales de 500 et de 1000 mg/kg/jour. Des signes de toxicité maternelle ont été notés à la dose élevée de 1000 mg/kg/jour. La DSENO sur le développement embryofœtal des lapins a été de 1000 mg/kg/jour (environ 2,4 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). La DSENO relative à la toxicité maternelle chez la lapine a été de 250 mg/kg/jour (environ 1,4 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les ASC). Dans une étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l’acide carglumique a été administré par voie orale à des doses de 500 et de 2000 mg/kg/jour à des femelles de la génération F0, à partir de l’implantation jusqu’au sevrage de la progéniture. L’acide carglumique a été sécrété dans le lait des rates en lactation. Une diminution de la survie des petits au cours des quatre premiers jours après la naissance a été notée à la dose de 2000 mg/kg/jour et des baisses du poids corporel et du gain de poids corporel ont été observées chez les petits aux doses de 500 et de 2000 mg/kg/jour. Des signes de toxicité maternelle ont été notés aux deux doses administrées chez les femelles de la génération F0. L’exposition générale des mères ayant reçu les doses de 500 et de 2000 mg/kg/jour était équivalente à 10 fois et à 24 fois l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’humain, d’après les Cmax.


RÉFÉRENCES Bachmann C, Colombo JP, Jaggi K, N-acetylglutamate synthetase (NAGS) deficiency: diagnosis, clinical observations and treatment, Adv Exp Med Biol. 1982; 153:39-45. Caldovic L, Morizono H, Daikhin Y, Nissim I, McCarter RJ, Yudkoff M et al., Restoration of ureagenesis in N-acetylglutamate synthase deficiency by N-carbamylglutamate, J Pediatr. 2004; 145(4):552-4. Guffon N, Schiff M, Cheillan D, Wermuth B, Häberle J, Vianey-Saban C, Neonatal Hyperammonemia: The N-carbamoyl-L-glutamic Acid Test, J Pediatr. 2005; 147:260-2. Rubio V, Grisolia S, Treating urea cycle defects, Nature 1981; 292:496. Tuchman M et al., N-carbamylglutamate markedly enhances ureagenesis in N-acetylglutamate deficiency and propionic acidemia as measured by isotopic incorporation and blood biomarkers, Pediatric Research 2008; 64: 213-7.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT


PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

Carbaglu®


Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de la « monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la vente au Canada de Carbaglu et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant est un résumé et ne contient donc pas tous les renseignements pertinents sur Carbaglu. Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Raisons d’utiliser ce médicament : Carbaglu est indiqué chez les personnes qui présentent un déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme du foie :

• pour traiter un taux élevé d’ammoniaque dans le sang. Il peut être utilisé en association avec d’autres traitements, comme vous l’aura expliqué votre médecin, y compris un régime faible en protéines;

• pour maintenir un taux normal d’ammoniaque dans votre sang.

Effets de ce médicament : Chez les patients qui présentent un déficit en NAGS, cette enzyme du foie est absente de leur organisme. La NAGS contribue normalement à la dégradation de l’ammoniaque qui s’accumule dans le sang après l’ingestion de protéines. Cette accumulation est toxique pour l’organisme, surtout pour le cerveau. Carbaglu active une enzyme qui dégrade l’ammoniaque. Il réduit ainsi le taux d’ammoniaque dans le sang et ses effets toxiques. Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament : Ne prenez pas Carbaglu si :

• vous êtes allergique à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients.

N’allaitez pas pendant que vous prenez Carbaglu. Ingrédient médicinal : Acide carglumique Ingrédients non médicinaux : Croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium, stéarylfumarate de sodium.

Présentation : Comprimé dispersible dosé à 200 mg. Le comprimé peut être divisé en parts égales.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Les épisodes de taux d’ammoniaque élevés d’apparition rapide doivent être traités immédiatement. L’ammoniaque est toxique, particulièrement pour le cerveau. Il peut entraîner un état de conscience réduit et le coma. Le traitement doit être amorcé par un médecin spécialiste de votre affection. La dose sera ajustée par votre médecin de manière à maintenir un taux d’ammoniaque normal dans votre sang. Pendant les épisodes où votre taux d’ammoniaque sanguin est trop élevé, votre médecin vous expliquera ce que vous devez faire. Il peut vous demander d’accroître votre apport calorique et de ne pas manger de protéines pendant un ou deux jours. Lorsque votre taux d’ammoniaque sera revenu à des valeurs normales, votre médecin vous dira si vous pouvez recommencer à manger des protéines. Vous pourriez devoir prendre des suppléments d’arginine ou restreindre votre consommation de protéines. Votre médecin procédera régulièrement à des examens de votre foie, de vos reins, de votre cœur et de votre sang. Il s’assurera que Carbaglu vous aide sans entraîner d’effets nocifs. Si vous êtes enceinte et prenez Carbaglu, consultez votre médecin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Carbaglu peut interagir avec d’autres médicaments. Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris ceux que d’autres médecins vous ont prescrits. Si vous prenez des vitamines, des minéraux, des suppléments naturels ou des produits de médecine douce, dites-le aussi à votre médecin. Carbaglu® peut interagir avec les médicaments suivants qui augmentent le taux d’ammoniaque dans le sang : • les médicaments pour traiter l’épilepsie, dont le valproate, la carbamazépine, le phénobarbital, le topiramate. • les corticostéroïdes • l’halopéridol



UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez Carbaglu avant les repas ou l’ingestion de nourriture. N’écrasez PAS les comprimés Carbaglu; ne les avalez pas non plus en entier.

Mélangez toujours Carbaglu avec au moins 2,5 mL d’eau. Les comprimés Carbaglu ne se dissolvent pas complètement dans l’eau; une partie du comprimé peut rester dans le contenant ayant servi au mélange.

Par la bouche :

• avalez Carbaglu immédiatement après l’avoirmélangé à de l’eau;

• rincez le contenant en y ajoutant un peu d’eau;• avalez immédiatement cette quantité

supplémentaire d’eau, car elle fait partie de votredose.

Par sonde nasogastrique :

• administrez immédiatement Carbaglu après l’avoir mélangé à de l’eau;

• au moyen d’une seringue, injectez le mélange dansla sonde en enfonçant le piston rapidement;

• rincez la sonde nasogastrique avec de l’eau aprèsl’administration.

Le mélange a un goût légèrement acide.

Dose habituelle Votre médecin déterminera la dose en fonction de votre poids et du taux d’ammoniaque dans votre sang. Ne modifiez pas votre dose sans consulter votre médecin ou pharmacien.

Divisez la dose totale quotidienne de Carbaglu en deux à quatre doses, comme votre médecin vous l’aura prescrit.

Dose quotidienne initiale habituelle : 100 mg/kg/jour, jusqu’à 250 mg/kg/jour si nécessaire.

Dose quotidienne d’entretien : Elle varie de 10 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour, selon chaque patient.

Surdosage En cas de surdose, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de la région, même si vous n’avez pas de symptômes.

N’attendez pas d’avoir des signes ou des symptômes avant de consulter un médecin, car ils peuvent ne pas se manifester immédiatement.

Lors d’un cas de surdosage, les symptômes suivants ont été observés : battements cardiaques rapides, transpiration abondante, toux produisant du mucus, fièvre et sentiment d’agitation. Ces symptômes sont disparus lorsque la dose a été réduite.

Dose oubliée Ne prenez pas une double dose pour compenser une dose oubliée. Si vous avez oublié une dose, prenez la dose suivante prévue selon l’horaire habituel.

EFFETS SECONDAIRES : MESURES À PRENDRE

Les effets indésirables les plus courants associés à Carbaglu sont les suivants :

• douleurs à l’estomac, diarrhée• fièvre, infections, infection de l’oreille, infections

du nez et de la gorge, inflammation des amygdales• anémie• maux de tête

Carbaglu peut également causer certains effets indésirables graves tels qu’une pneumonie, de la somnolence et des vomissements.

Certains effets indésirables peuvent être temporaires. D’autres peuvent être graves ou reliés à la dose. Consultez votre médecin si vous avez ces effets secondaires ou tout autre effet secondaire.

Carbaglu peut causer des anomalies dans les résultats des analyses sanguines. Votre médecin décidera du moment approprié pour effectuer les analyses sanguines et interprétera les résultats.

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. En cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise de Carbaglu, veuillez communiquer avec votre médecin ou pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez hors de la portée des enfants.

Conserver Carbaglu au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Après l’ouverture du contenant de comprimés pour la première fois :

• protégez le médicament de l’humidité en gardant lecontenant fermé hermétiquement;

• jetez le contenant un mois après l’ouvertureinitiale.



DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer tout effet indésirable soupçonné en lien avec l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes : ------------------------------------------------------------------------ • En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet• Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345• En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir- par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789 ou- par la poste : Programme Canada Vigilance

Santé Canada Indice de l’adresse : 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes affranchies, les formulaires de déclaration et les lignes directrices sur le signalement des effets indésirables de Canada Vigilance sont disponibles sur le site MedEffetMC

Canada, au www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez vous procurer ce document et la monographie complète du produit, rédigée pour les professionnels de la sante, en communiquant avec :

Recordati Rare Diseases Canada Inc : 8449 Lawson Road Milton, ON, L9T 9L1 Tel: 905.827.1300 Fax: 905.825.9292

Ce feuillet a été préparé par Recordati Rare Diseases.

Dernière révision : 9 août 2019

Documents

Carbaglu - pdf.hres.ca