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Carcinogénesis por radiación Beatriz L. Molinari Radiobiología CNEA Conicet

Carcinogenesis por radiacion_molinari

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Page 1: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Carcinogénesis por radiación

Beatriz L. Molinari

Radiobiología

CNEA

Conicet

Page 2: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Fundamentos de Fundamentos de radiación radiación

Fundamentos de Fundamentos de radiación radiación

Page 3: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Ionización

Alteraciones moleculares

Inmediatas Tardías

Citológicos Daño genético

Tisulares Mutación

Muerte celular Recuperación

Neoplasia

RADIACION IONIZANTE

Page 4: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Vida y RadiaciónVida y Radiación

La vida sobre la tierra se ha desarrollado La vida sobre la tierra se ha desarrollado con la presencia permanente de un fondo con la presencia permanente de un fondo de radiación. No es algo nuevo inventado de radiación. No es algo nuevo inventado por la inteligencia del hombre: la por la inteligencia del hombre: la radiación siempre ha existido sobre la radiación siempre ha existido sobre la tierra.tierra.

Page 5: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Naturaleza de la luz: Naturaleza de la luz: teoría electromagnéticateoría electromagnética

La luz está constituida por la propagación La luz está constituida por la propagación de una oscilación armónica de un campo de una oscilación armónica de un campo eléctrico y uno magnético perpendiculares eléctrico y uno magnético perpendiculares entre sí. Se obtienen sinusoides. Esta entre sí. Se obtienen sinusoides. Esta oscilación que se propaga en el vacío a una oscilación que se propaga en el vacío a una velocidad de 300.000Km/seg (la velocidad velocidad de 300.000Km/seg (la velocidad de la luz) y constituye la luz.de la luz) y constituye la luz.

Page 6: Carcinogenesis por radiacion_molinari

AtomosAtomos

Los átomos están compuestos de partículas Los átomos están compuestos de partículas mas pequeñas:mas pequeñas:

ProtonesProtones

NeutronesNeutrones

ElectronesElectrones

Page 7: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Ondas electromagnéticasOndas electromagnéticas

El protón con carga positiva atrae al El protón con carga positiva atrae al electrón con carga negativa. Se crea una electrón con carga negativa. Se crea una fuerza eléctrica o campo eléctrico fuerza eléctrica o campo eléctrico

Cuando un electrón pasa lo Cuando un electrón pasa lo suficientemente cerca de un protón se suficientemente cerca de un protón se crea un campo eléctrico en el espacio crea un campo eléctrico en el espacio vacío que rodea al protón vacío que rodea al protón

Page 8: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Las ondas de radio, las microondas, los rayos infrarrojos, Las ondas de radio, las microondas, los rayos infrarrojos, los rayos ultravioleta, los rayos X y los rayos gamma son los rayos ultravioleta, los rayos X y los rayos gamma son originados por la misma perturbación en forma de ondas originados por la misma perturbación en forma de ondas que se repiten en una distancia llamada que se repiten en una distancia llamada longitud de longitud de onda. onda. El número de ondas/sec es la El número de ondas/sec es la frecuenciafrecuencia

Page 9: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Espectro electromagnéticoEspectro electromagnético

Page 10: Carcinogenesis por radiacion_molinari

IonizaciónIonización IonizaciónIonización

Proceso por el cual se agregan ó sustraen Proceso por el cual se agregan ó sustraen electrones de átomos ó moléculas, creando electrones de átomos ó moléculas, creando iones.iones.

La radiación ionizante es producida por átomos La radiación ionizante es producida por átomos inestables. Los átomos inestables difieren de los inestables. Los átomos inestables difieren de los estables porque ellos tienen un exceso de estables porque ellos tienen un exceso de energía ó de masa.energía ó de masa.

Page 11: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación ionizanteRadiación ionizante

Liberación localizada de grandes cantidades Liberación localizada de grandes cantidades de energía.de energía.

La energía disipada por cada ionización es La energía disipada por cada ionización es aproximadamente de 33 eV.aproximadamente de 33 eV.

La energía asociada con la unión C=C es de La energía asociada con la unión C=C es de 4,9 eV4,9 eV

Page 12: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de radiación ionizanteTipos de radiación ionizante

La absorción de energía por el material La absorción de energía por el material biológico puede conducir a:biológico puede conducir a:

ExcitaciónExcitación: el pasaje de un electrón de un nivel de : el pasaje de un electrón de un nivel de energía a uno mas alto sin eyección del electrón energía a uno mas alto sin eyección del electrón (UV)(UV)

IonizaciónIonización: si la energía es suficiente para eyectar : si la energía es suficiente para eyectar al electrón fuera del átomo. Esta radiación se al electrón fuera del átomo. Esta radiación se denomina radiación ionizante. Rayos x ó rayos denomina radiación ionizante. Rayos x ó rayos γγ ..

Page 13: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de radiaciónTipos de radiación

ElectromagnéticaElectromagnética

Rayos gammaRayos gamma Rayos xRayos x Ultra-violeta Ultra-violeta Luz visibleLuz visible Luz infrarojaLuz infraroja MicroondasMicroondas RadioRadio

PartículasPartículas

AlphaAlpha BetaBeta ElectronesElectrones NeutronesNeutrones ProtonesProtones Iones pesadosIones pesados

Page 14: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Unidades mas usadasUnidades mas usadas

UnidadUnidad Unidad de Conversion Unidad de Conversion

1 rad cantidad de energía 1 rad cantidad de energía absorbida / gr de absorbida / gr de materiamateria

1 rad1 rad 0.01 Gy 0.01 Gy1 rem1 rem 0.01 Sv 0.01 Sv1 Sv1 Sv 100 rem 100 rem1 Gy1 Gy 100 rad 100 rad1 mSv 0,1 rad1 mSv 0,1 rad

Page 15: Carcinogenesis por radiacion_molinari

UnidadesROENTGEN

RAD Absorción de 100 ergios de energía por gramo de sustancia.

GRAY (Gy) = a 100 rads

Rads x RBE

= 1Gy

REM

SIEVERT (Sv)

Carga eléctrica producida en 1 cm3 de aire. Unidad de exposición

Page 16: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Fuentes de radiaciónFuentes de radiación

Page 17: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Fuentes naturales de Fuentes naturales de irradiación humanairradiación humana

Page 18: Carcinogenesis por radiacion_molinari
Page 19: Carcinogenesis por radiacion_molinari
Page 20: Carcinogenesis por radiacion_molinari

º

70 mrem/yr70 mrem/yr Procedimientos médicosProcedimientos médicos 53 mrems 53 mrems Productos consumidosProductos consumidos 10 mrems 10 mrems Vuelo aeronáuticoVuelo aeronáutico 2 mrems 2 mrems TVTV 1 mrem 1 mrem Armas nucleares y fallout 1 mremArmas nucleares y fallout 1 mrem Industria nuclearIndustria nuclear less than 1 mremless than 1 mrem

Exposición anual normal a radiación generada por el hombre

Exposición anual normal a la radiación natural

300 mrem/year Radon gas 200 mremCuerpo humano 40 mrem Sup. terrestre 28 mremRayos cósmicos 27 mrem

Page 21: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Fuentes de radiación naturalFuentes de radiación natural

3.0 mSv/year3.0 mSv/year 1 Sv = 1 Sievert = 1 Joule/Kg1 Sv = 1 Sievert = 1 Joule/Kg

Rayos cósmicosRayos cósmicos 10%10% 0.3 mSv/yr0.3 mSv/yr TerrestreTerrestre 10%10% 0.3 mSv/yr0.3 mSv/yr InternaInterna 13% 13% 0.4 mSv/yr0.4 mSv/yr Radon Radon 67%67% 2.0 mSv/yr2.0 mSv/yr

Page 22: Carcinogenesis por radiacion_molinari

RadónRadón

Page 23: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Dosis de ReferenciaDosis de Referencia

Radiografía Molar=2-10 mSvRadiografía Molar=2-10 mSv

Radiografía Panorámica=10-20mSv/mmRadiografía Panorámica=10-20mSv/mm

Page 24: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Límites de exposiciónLímites de exposición

5 mSv/año (0.5 rem) 5 mSv/año (0.5 rem) Dosis al públicoDosis al público

50 mSv/año (5 rem) 50 mSv/año (5 rem) TrabajadorTrabajador

Page 25: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Relaciones dosis (rem)-respuestaRelaciones dosis (rem)-respuesta

0-150—sin síntomas0-150—sin síntomas 150-400—enfermedad moderada a severa150-400—enfermedad moderada a severa 400-800—enfermedad severa. Muerte por 400-800—enfermedad severa. Muerte por

encima de 500 remencima de 500 rem Arriba de 800—FatalArriba de 800—Fatal

***Dosis agudas a todo el cuerpo***Dosis agudas a todo el cuerpo

Page 26: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Nuestra exposición anualNuestra exposición anualActividad Dosis (mrem/año)

Fumar 280

Material radiactivo usado en el laboratorio

<10

Rayos x odontológico 10 m/rem per x-ray

Radiografía de tórax 8 m/rem per x-ray

Agua de bebida 5

Vuelos intercontinentales 5 m/rem por viaje

Planta de quemado de carbón

0.165

Page 27: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación cósmicaRadiación cósmica

Partículas cargadas Partículas cargadas originadas en el sol y en las originadas en el sol y en las estrellas interactúan con la estrellas interactúan con la atmósfera de la tierra y el atmósfera de la tierra y el campo magnético y campo magnético y producen una lluvia de producen una lluvia de radiación que bombardea radiación que bombardea permanentemente la tierrapermanentemente la tierra

Protones 85%, part. alfa Protones 85%, part. alfa 11%, electrones 2%.11%, electrones 2%.

Page 28: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación terrestreRadiación terrestre Material radiactivo se Material radiactivo se

encuentra en la tierra, el encuentra en la tierra, el agua, y en la vegetación agua, y en la vegetación

Uranio y torio y sus Uranio y torio y sus productos de decaimiento productos de decaimiento han estado presentes desde han estado presentes desde el comienzo de los tiempos.el comienzo de los tiempos.

El material radiactivo puede El material radiactivo puede ser ingerido con el alimento ser ingerido con el alimento ó inhaladoó inhalado

La cantidad de radiación La cantidad de radiación terrestre varía en diferentes terrestre varía en diferentes lugares de la tierra.lugares de la tierra.

Page 29: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación InternaRadiación Interna

Las persona están expuesta a radiación desde materiales radiactivos presentes en su cuerpo: radon, potasio 40, uranio y torio.

Radón contribuye con el 55% de la radiación interna.

Page 30: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Rayos X y materiaRayos X y materia

3 Formas de interacción3 Formas de interacción

Efecto fotoeléctricoEfecto fotoeléctrico

Efecto ComptonEfecto Compton

Producción de paresProducción de pares

Page 31: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Efecto fotoeléctricoEfecto fotoeléctrico

Toda la energía del rayo X se Toda la energía del rayo X se entrega a un electrón orbitalentrega a un electrón orbital

X-ray

Resultado :Resultado : electrón de alta energíaelectrón de alta energía

e-

Page 32: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Producción de paresProducción de pares

X-raye+

e-

Result: positrón +electrón de alta energíaResult: positrón +electrón de alta energía

Rayos x con suficiente energía para formar Rayos x con suficiente energía para formar pares electrón-positrónpares electrón-positrón

Page 33: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Efecto ComptonEfecto Compton

El rayo X entrega parte de su energía a un electrón orbital

e-

Result: Result: electrón de alta energía + Rxelectrón de alta energía + Rx

Page 34: Carcinogenesis por radiacion_molinari
Page 35: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de radiación ionizanteTipos de radiación ionizanteTipos de radiación ionizanteTipos de radiación ionizante

βα

Rayos-X o γ

neutrón

Page 36: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Cuatro tipos de radiación ionizanteCuatro tipos de radiación ionizante

Rayos x (fotones)Rayos x (fotones) Rayos gamma (fotones)Rayos gamma (fotones) Partículas alfaPartículas alfa Partículas betaPartículas beta NeutronesNeutrones

Page 37: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Cuatro tipos de radiación ionizanteCuatro tipos de radiación ionizante

Rayos X

Se producen siempre que un electrón es removido

de su órbita alrededor del nucleo. Se produce un

reordenamiento de los electrones del átomo con

liberación de los elementos característicos de los

rayos X. Formación de iones

Page 38: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Cuatro tipos de radiación ionizanteCuatro tipos de radiación ionizante Rayos gammaRayos gamma

Rayos gamma ó fotones: Resulta cuando el nucleo libera energía.

Page 39: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación con partículasRadiación con partículas

ElectronesElectrones partículas cargadas negativamente. partículas cargadas negativamente. ProtonesProtones partículas cargadas positivamente. Masa partículas cargadas positivamente. Masa

2000 veces mayor que el electrón. 2000 veces mayor que el electrón. Partículas Partículas αα nucleos de átomos de He. Poseen nucleos de átomos de He. Poseen

carga neta positiva. Masa 4 veces mayor que carga neta positiva. Masa 4 veces mayor que el protón. Se producen en grandes el protón. Se producen en grandes aceleradores. aceleradores.

NeutronesNeutrones sin carga eléctrica, se generan en sin carga eléctrica, se generan en reactores.reactores.

Iones pesadosIones pesados nucleos de elementos cargados nucleos de elementos cargados positivamente. Deben ser acelerados a positivamente. Deben ser acelerados a

muy altas energías (MeV ó GeV) muy altas energías (MeV ó GeV)

Page 40: Carcinogenesis por radiacion_molinari

2 neutrones y 2 protones: tienen poca penetración, tienen masa. Son peligrosas si se inhalan. Se eyectan del núcleo atómico durante el decaimiento de elementos radiactivos

Cuatro tipos de radiación ionizanteCuatro tipos de radiación ionizante Partículas alfaPartículas alfa

Page 41: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Cuatro tipos de radiación ionizanteCuatro tipos de radiación ionizante Partículas BetaPartículas Beta

Electrones con poca masa y energía variable. Los electrones se forman cuando un neutrón se transforma en un protón y un electrón.

Page 42: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Cuatro tipos de radiación ionizanteCuatro tipos de radiación ionizante NeutronesNeutrones

Tienen la misma masa que los protones pero no tienen carga. Masa algo mayor que el protón.

Page 43: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Ionización indirecta es causada por:Ionización indirecta es causada por:

Rayos XRayos X

Rayos GammaRayos Gamma

NeutronesNeutrones

Page 44: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Ionización directa es producida por:Ionización directa es producida por:

ProtonesProtones

Particulas alfaParticulas alfa

Particulas BetaParticulas Beta

Iones acelerados Iones acelerados

Page 45: Carcinogenesis por radiacion_molinari

radiación ionizante

partícula alfa

partícula beta

átomo radiactivo

rayos x

rayos gamma

Page 46: Carcinogenesis por radiacion_molinari

EFECTOS DE EFECTOS DE RADIACIONES SOBRE RADIACIONES SOBRE

ADNADN

Radiación ionizante y no ionizante Radiación ionizante y no ionizante

Page 47: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Dimeros de pirimidina (UV)Roturas de cadena sencilla o doble Uniones covalentes entre cadenasModificación de las basesIntercalaciónPérdida de bases

Tipos de daño al DNA

Page 48: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de radiación ionizanteTipos de radiación ionizanteLa absorción de energía por el material La absorción de energía por el material

biológico puede conducir a:biológico puede conducir a: ExcitaciónExcitación: el pasaje de un electrón de un : el pasaje de un electrón de un

nivel de energía a uno mas alto sin eyección nivel de energía a uno mas alto sin eyección del electrón.del electrón.

Ionización:Ionización: si la energía es suficiente para si la energía es suficiente para eyectar al electrón fuera del átomo. Esta eyectar al electrón fuera del átomo. Esta radiación se denomina radiación ionizante. radiación se denomina radiación ionizante. Rayos x ó rayos Rayos x ó rayos γγ ..

Page 49: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación ultravioletaRadiación ultravioleta

Emana del sol inalterada hasta que entra en la Emana del sol inalterada hasta que entra en la atmósfera. Aquí las mas dañinas son filtradas.atmósfera. Aquí las mas dañinas son filtradas.

UVA: 315-400 nmUVA: 315-400 nm UVB: 280-315 nmUVB: 280-315 nm UVC: 100-280 nm (se absorbe por la atmósfera)UVC: 100-280 nm (se absorbe por la atmósfera) Fuentes artificiales son lámparas de descargas Fuentes artificiales son lámparas de descargas

gaseosasgaseosas

Page 50: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación ultravioletaRadiación ultravioleta Es una radiación electromagnética no ionizante Es una radiación electromagnética no ionizante

porque la energía de cada fotón está por debajo de porque la energía de cada fotón está por debajo de la energía necesaria para ionizar.la energía necesaria para ionizar.

Las proteínas y los ácidos nucleicos son las Las proteínas y los ácidos nucleicos son las estructuras de importancia biológica que contienen estructuras de importancia biológica que contienen cromóforos (grupos de átomos que absorben cromóforos (grupos de átomos que absorben selectivamente cierta longitud de onda). Los selectivamente cierta longitud de onda). Los ácidos nucleicos absorben el rango de energía de ácidos nucleicos absorben el rango de energía de 200-300 nm200-300 nm

Page 51: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Efectos de radiación ultravioletaEfectos de radiación ultravioleta

Relación con el desarrollo de carcinoma Relación con el desarrollo de carcinoma epidermoide, basocelular y melanoma en epidermoide, basocelular y melanoma en individuoe de piel blanca.individuoe de piel blanca.

Produce dímeros de pirimidina que conducen a Produce dímeros de pirimidina que conducen a mutaciones del ADN. mutaciones del ADN.

Los individuos con defectos en las enzimas que Los individuos con defectos en las enzimas que dirigen la reparación del AND son particularmente dirigen la reparación del AND son particularmente susceptiblessusceptibles. .

Page 52: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de daños al DNA Mecanismo de mutación por UVMecanismo de mutación por UV

Citosinas adyacentes forman un dímero. Durante la replicación ambas cadenas, templados, sintetizan nuevas cadenas.

El dímero de citosina incorpora adenina (en lugar de guanina)en la nueva cadena

Replicación subsecuente produce la mutación CC a TT.

Aunque el dímero de citosina puede ser corregido, la mutación producida no se detecta por el sistema de reparación.

Page 53: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de daños al DNAUniones entre cadenas

Producto de los enlaces covalentes entre las dos cadenas opuestas del DNA

Producido por la exposición a mostazas de nitrógeno/azufre, platino, mitomicina C, and psoralenos + UV

Page 54: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tipos de daños al DNAModificación de las bases

Agentes que provocan modificación de las bases del DNA

Page 55: Carcinogenesis por radiacion_molinari

• Producidos por una gran variedad de agentes.

Consisten en la escisión del enlace fosfo- diester de una o ambas cadenas del DNA

Ruptura de dos cadenasRuptura de una cadena

Tipos de daños al DNARoturas de cadena sencilla o doble

Page 56: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación ionizanteRadiación ionizante

Produce rupturas en Produce rupturas en una ó ambas una ó ambas cadenas de ADN ocadenas de ADN o

Daño directoDaño directo

Produce formación Produce formación de radicales libresde radicales libres

Daño indirectoDaño indirecto

Page 57: Carcinogenesis por radiacion_molinari

DNADamageAgentes

Exógeno

Endógeno

Replicación ADN

Alteración genética

permanente

Enfermedad

Arrestodel ciclo celular

Reparación del ADN

Apoptosis

Daño y reparación del DNA

Page 58: Carcinogenesis por radiacion_molinari

El ADN es la molécula blanco de la El ADN es la molécula blanco de la radiación ionizanteradiación ionizante

Genomic Instability

Sometimes DNA damage produces

later changes which may contribute to

cancer.

Genomic Instability

Sometimes DNA damage produces

later changes which may contribute to

cancer.

Cell Killing

Damaged DNA may trigger

apoptosis, or programmed cell death. If only a few cells are affected, this

prevents reproduction of damaged DNA

and protects the tissue.

Cell Killing

Damaged DNA may trigger

apoptosis, or programmed cell death. If only a few cells are affected, this

prevents reproduction of damaged DNA

and protects the tissue.

Cell Killing

Damaged DNA may trigger

apoptosis, or programmed cell death. If only a few cells are affected, this

prevents reproduction of damaged DNA

and protects the tissue.

Gene Expression

A gene may respond to the

radiation by changing its signal

to produce protein. This may be protective or

damaging.

Gene Expression

A gene may respond to the

radiation by changing its signal

to produce protein. This may be protective or

damaging.

Gene Expression

A gene may respond to the

radiation by changing its signal

to produce protein. This may be protective or

damaging.

Gene Mutation

Sometimes a specific gene is

changed so that it is unable to make its

corresponding protein properly

Gene Mutation

Sometimes a specific gene is

changed so that it is unable to make its

corresponding protein properly

Page 59: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Daño al ADNDaño al ADN

Characteristics of dose-effect relationships following radiation of high or low LET

Dose (Gy)

Dic

entr

ics

or

tran

slo

cati

on

s

high LET

low LET (chronic)

low LET (acute)

gamma-, beta-, rayos X (low LET) alpha-, neutrones (alto LET)

Efecto de la dosis sobre las aberraciones cromosómicas

luego de la exposicióna a radiación de bajo y alto LET)

Page 60: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Ciclo Celular

G = crecimiento y preparación de los cromosomas

S = síntesis de ADN

G2= preparación para M = mitosis

G0= salida del ciclo en G1, célula inactiva o en gran actividad.

neuronas, linfocitos

Page 61: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiosensibilidad durante el ciclo Radiosensibilidad durante el ciclo celularcelular

S tardío: mas radioresistenteS tardío: mas radioresistente

M y G2: mas radiosensiblesM y G2: mas radiosensibles

Progresion del ciclo celular luego de Rx: Progresion del ciclo celular luego de Rx: genes genes checkpointcheckpoint detienen el ciclo celular en detienen el ciclo celular en G2 para reparaciónG2 para reparación

Page 62: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Alteraciones por radiación

Mutaciones en los genes del ciclo celular afectan

el desarrollo del mismo: oncogenes P53: controla el daño al ADN y evita la progresión

del ciclo en G1 y G2.

Dosis bajas: demora la progresión del ciclo (G1 yG2)

Dosis altas: daño no reparable apoptosis AT: ataxia telangiectasia. Detecta daño al ADN,

interrumpe el ciclo, mantiene largo del telómero.

Page 63: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Carcinogénesis por radiaciónCarcinogénesis por radiación

Dosis bajas de radiación pueden modular Dosis bajas de radiación pueden modular numerosos genes de respuesta temprana numerosos genes de respuesta temprana (reparación y adaptación)(reparación y adaptación)

modulación del P53 por numerosas kinasas modulación del P53 por numerosas kinasas produciendo apoptosis ó arresto del ciclo celularproduciendo apoptosis ó arresto del ciclo celular

detención del ciclo celular por acción de detención del ciclo celular por acción de checkpoints: G1/S, G2/M (reparación del daño)checkpoints: G1/S, G2/M (reparación del daño)

Activación de genes que responden Activación de genes que responden tempranamente P53, MAPK, NFkB, caspasas, etctempranamente P53, MAPK, NFkB, caspasas, etc..

Page 64: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Inestabilidad genómicaInestabilidad genómica

Bajas dosis de radiación producen efectos Bajas dosis de radiación producen efectos no advertidos en las células que sobreviven a no advertidos en las células que sobreviven a la radiaciónla radiación

Los efectos se hacen evidentes varias Los efectos se hacen evidentes varias generaciones posterioresgeneraciones posteriores

Se expresa en la progenieSe expresa en la progenie Todas las células hijas presentan una mayor Todas las células hijas presentan una mayor

probabilidad de mutar.probabilidad de mutar.

Page 65: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Efecto bystanderEfecto bystander

Inducción de cambios en células que no son alcanzadas directamente por la radiación

Page 66: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Inducción de efecto bystanderInducción de efecto bystander

Partículas alfaPartículas alfa Rayos x de baja energíaRayos x de baja energía Blindaje parcial o irradiación localizadaBlindaje parcial o irradiación localizada Transferencia de medio de cultivo Transferencia de medio de cultivo Irradiación con microhazIrradiación con microhaz Dosis de 3-5 mSvDosis de 3-5 mSv

Page 67: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Inducción de efecto bystanderInducción de efecto bystander

Inducción de:Inducción de: Muerte celularMuerte celular Inestabilidad genómicaInestabilidad genómica MutacionesMutaciones Transformación celularTransformación celular Aberraciones cromosómicasAberraciones cromosómicas

Page 68: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Efecto BystanderEfecto Bystander

Page 69: Carcinogenesis por radiacion_molinari

MicrohazMicrohaz

Sawant et al. 2000

Cada célula alcanzada por una partícula

10% de las células alcanzadas por una partícula

Page 70: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Transformación celularTransformación celular

02468

101214

0 2 4 6 8 10

Hits

Cel

l Tra

nsfo

rmat

ion

Every nucleus hitOne in ten nucleus hit

Sawant et al.2000

Page 71: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Frecuencia de mutaciónFrecuencia de mutación

Page 72: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación sobre el citoplasma Radiación sobre el citoplasma produce mutacionesproduce mutaciones

Zhou et al. 2000

Page 73: Carcinogenesis por radiacion_molinari

La influencia de la comunicación La influencia de la comunicación intercelular en la formación de intercelular en la formación de

micronucleosmicronucleos

Khan et al 1998

Células no evaluadas

Blindaje

Mitad inferior de los pulmones irradiados con

10 Gy

400

Micronucleos/1000 cell

800

Células expuestals

Page 74: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Bystander, conclusionesBystander, conclusiones

El microhaz facilita la evaluación de respuestas biológicas en El microhaz facilita la evaluación de respuestas biológicas en función del tipo de exposición y del blancofunción del tipo de exposición y del blanco

El microhaz ha posibilitado caracterizar el efecto bystander El microhaz ha posibilitado caracterizar el efecto bystander

La distribución de energía no es proporcional al daño biológico. La distribución de energía no es proporcional al daño biológico.

La respuesta biológica está relacionada con tejidos, no con células La respuesta biológica está relacionada con tejidos, no con células individuales. individuales.

Las respuestas Bystander plantean un nuevo paradigma en cuanto Las respuestas Bystander plantean un nuevo paradigma en cuanto a la acción de la radiacióna la acción de la radiación

Page 75: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Como interactúa la radiación Como interactúa la radiación con las células?con las células?

PasadoPasado

Teoría de los hitTeoría de los hit Ionización Ionización

directadirecta Formación de Formación de

radicales libresradicales libres

PresentePresente

Efecto BystanderEfecto Bystander Comunication Comunication

célula-célulacélula-célula Comunicación Comunicación

célula-matrizcélula-matriz

Page 76: Carcinogenesis por radiacion_molinari

76Turai/IAEA M-IX 2000-09-14

Datos de radiocarcinogénesis en humanosDatos de radiocarcinogénesis en humanos

Tipo de cáncer

Poblaciones

Leucemia

Glandula Tiroides

Pulmón

Mama

Hueso

çPiel

Sobrevivientes. Bomba A

+

+

+

+

Pintores de relojes

+

Radiólogos +

Mineros de uranio

+

Expuestos a accidents nucleares

+

Page 77: Carcinogenesis por radiacion_molinari

5000

3500

3000

2500

2000

500 500

150

500

50

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Ca

tara

cts

Pe

rm. m

ale

sterility

Te

mp

.e

pila

tion

Fe

ma

leste

rility

Tra

nsie

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B. m

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Te

mp

. ma

leste

rility

Fe

tal d

ea

th

1 m

in flu

oro

skin d

ose

mill

i-G

ray

Page 78: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Carcinogenesis: experiencia reciente Carcinogenesis: experiencia reciente en humanosen humanos

Sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki. Sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki. 86.000 personas recibieron al menos 0.005 86.000 personas recibieron al menos 0.005 Sv. En este grupo el desarrollo de cáncer Sv. En este grupo el desarrollo de cáncer excedió al de grupos control. Se produjeron excedió al de grupos control. Se produjeron 334 muertes en exceso por tumores sólidos y 334 muertes en exceso por tumores sólidos y 87 muertes en exceso por leucemia.87 muertes en exceso por leucemia.

Page 79: Carcinogenesis por radiacion_molinari

79Turai/IAEA M-IX 2000-09-14

Muertes por cáncer atribuíble a la Muertes por cáncer atribuíble a la bomba-Abomba-A

De 86572 sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki De 86572 sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki 7,827 personas murieron de cáncer en 1950-90:7,827 personas murieron de cáncer en 1950-90:

Observados Esperado en Exceso (%E)Observados Esperado en Exceso (%E)TumoresTumores 7578 7578 7244 7244 334 334 (4.4) (4.4)LeucemiaLeucemia 249 162 249 162 87 (35.0) 87 (35.0)TotalTotal 7827 7406 421 (5.4) 7827 7406 421 (5.4)

Ref: Pierce et al, Rad.Res. 146: 1-27, 1996Ref: Pierce et al, Rad.Res. 146: 1-27, 1996

Page 80: Carcinogenesis por radiacion_molinari

CHERNOBYLCHERNOBYL

Page 81: Carcinogenesis por radiacion_molinari
Page 82: Carcinogenesis por radiacion_molinari
Page 83: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Areas AfectadasAreas Afectadas

Page 84: Carcinogenesis por radiacion_molinari
Page 85: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Dosis en tiroides de niños y adolescentes en Dosis en tiroides de niños y adolescentes en Bielorusia y UcraniaBielorusia y Ucrania

0

10

20

30

40

50

60

0-0

,3 G

y

0,3

-1 G

y

1-2

Gy

2-5

Gy

5-1

0 G

y

>1

0 G

y

Ukraine: 67475subjects

Belarus: 15000subjects

%

[Shore 1995]

Page 86: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Antes del accidenteAntes del accidente Tasa de cáncer de tiroides= 0.5/millon. Tasa de cáncer de tiroides= 0.5/millon.

En el período 1991-1994En el período 1991-1994 Tasa de cáncer de tiroides= 100/millon. Tasa de cáncer de tiroides= 100/millon.

. .

Esto representa 200 veces mas. Esto representa 200 veces mas.

Page 87: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Factores que aumentaron la Factores que aumentaron la incidencia de cáncer de tiroides en incidencia de cáncer de tiroides en

niñosniños

� Deficiencia de iodo en la poblaciónDeficiencia de iodo en la población

� Bloqueo tardío de la profilaxis con iodo fríoBloqueo tardío de la profilaxis con iodo frío

� Falta de detección activa de casos ocultosFalta de detección activa de casos ocultos

Page 88: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Casos de cáncer de tiroides en las Casos de cáncer de tiroides en las regiones afectadas después de regiones afectadas después de

Chernobyl 1986-1994Chernobyl 1986-1994

Page 89: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Dosis(rads)Dosis(rads) EfectosEfectos

0-200-20 No se detectan efectosNo se detectan efectos

20-10020-100 Cambios en la sangreCambios en la sangreDisminución de los glóbulos blancosDisminución de los glóbulos blancos

100-200100-200 Síndrome agudo de radiaciónSíndrome agudo de radiación

200-300200-300 Vómitos, diarrea, debilidad, muerteVómitos, diarrea, debilidad, muerte

300-600300-600 Vómitos, hemorragias, diarrea.Vómitos, hemorragias, diarrea.Muerte con 350 rad ó masMuerte con 350 rad ó mas

+ de 600+ de 600 Muerte en casi todos los casosMuerte en casi todos los casos

Exposición aguda a la radiación

Page 90: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Dosis efectiva total (Rx)Dosis efectiva total (Rx)

ExámenExámen Dosis (mSv)Dosis (mSv)

Radiografía de tóraxRadiografía de tórax 0,020,02

cerebrocerebro 0,150,15

columnacolumna 0,900,90

Urografía Urografía 0,20-0,900,20-0,90

DentalDental 10-3010-30

Tomografía totalTomografía total 6-166-16

Page 91: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Radiación Radiación por bombas por bombas

AARayos x de origen médicoRayos x de origen médico

Tipo de Tipo de cáncercáncer

BombBomba Aa A

Islas Islas MarshallMarshall

EspondiEspondilitis Anqlitis Anq MastitisMastitis

FluoroscFluorosc

ToraxTorax TiroidesTiroides In uteroIn utero

LeucemiaLeucemiaTiroidesTiroidesMamaMamaPulmónPulmón

• • •• • •• • •• • •• • •• • •• • •• • •

• •• • • • •• • •

• • •• • •• • •• • • • • •• • •

• •• •• • •• • •

• • •• • •

HuesoHuesoHígadoHígadoPielPielLinfomaLinfoma • •• •

• •• •

EsófagoEsófagoEstómagoEstómagoVejigaVejigaColonColon

• •• •• •• •• •• •• •• •

• •• •• •• •

Page 92: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Acelerador de partículas TANDAR de la Comisión Acelerador de partículas TANDAR de la Comisión Nacional de Energía Atómica (CNEA), ArgentinaNacional de Energía Atómica (CNEA), Argentina

Page 93: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Haces de ProtonesHaces de Protones

Generados por el acelerador Tandar.Generados por el acelerador Tandar. Su distribución de energía en su trayectoria Su distribución de energía en su trayectoria

determina la curva de Bragg.determina la curva de Bragg. Plateau y Pico de BraggPlateau y Pico de Bragg Rango de recorrido definido Rango de recorrido definido Permite una selectividad espacial para la Permite una selectividad espacial para la

máxima deposición de dosis.máxima deposición de dosis.

Page 94: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Curva de BraggCurva de Bragg

RangoRango

zona dezona de plateauplateau

zona del picode zona del picode BraggBragg

zona distalzona distal

Page 95: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Proyecto: introducción de la Proyecto: introducción de la protonterapia en la Argentinaprotonterapia en la Argentina

Los protones pueden localizarse en la zona tumoral con mas efectividad Los protones pueden localizarse en la zona tumoral con mas efectividad que los rayos que los rayos X ó gamma.X ó gamma.

El daño a tejidos circundantes al tumor es menor.El daño a tejidos circundantes al tumor es menor.

La terapia con protones es óptima para el La terapia con protones es óptima para el tratamiento de tumores localizados en zonas tratamiento de tumores localizados en zonas vecinas a órganos vitales. Ej. melanomas de la coroides y tumores de la vecinas a órganos vitales. Ej. melanomas de la coroides y tumores de la

base del cráneo.base del cráneo.

Su aplicación a patologías humanas se concretó en 1990 en Loma Linda Su aplicación a patologías humanas se concretó en 1990 en Loma Linda University Medical Center . University Medical Center .

Page 96: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Equipo de trabajo para investigaciones Equipo de trabajo para investigaciones radiobiológicas con el acelerador Tandarradiobiológicas con el acelerador Tandar

JA Schuff, JA Schuff, L PolicastroL Policastro, , H DuránH Durán, AJ Kreiner, A , AJ Kreiner, A Mazal, Mazal, BL MolinariBL Molinari, A Burlón, ME Debray, JM , A Burlón, ME Debray, JM Kesque, H Somacal, P Stoliar, A Valda, OA Kesque, H Somacal, P Stoliar, A Valda, OA Bernaola, A Perez de la Hoz, G Saint-Martin, S Bernaola, A Perez de la Hoz, G Saint-Martin, S O’ConnorO’Connor, J Davidson, M Davidson, F Naab, MJ , J Davidson, M Davidson, F Naab, MJ Ozafrán, ME Vázquez, Ozafrán, ME Vázquez, M PalmieriM Palmieri, M Ruffolo., M Ruffolo.

Page 97: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Irradiación con haces de protones y de Irradiación con haces de protones y de litiolitio

PDV

0 2 4 6 8 10

1E-3

0.01

0.1

1

Sob

revi

da

(c

on

tro

l%)

Dosis (Gy)

Fra

cc

ión

de

so

bre

vid

a

Dosis (Gy)

Gamma 0,2

Zona Distal 26 + 2

Pico Bragg 15,6 + 0,1

Zona Plateau 3,1 + 0,1

Litio 100 + 7

Protones

LET (KeV/uM)

Page 98: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Daño progresivo en la piel de rata Daño progresivo en la piel de rata

inducido por protonesinducido por protones

Page 99: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Para cuantificar el daño producido por partículas Para cuantificar el daño producido por partículas cargadas, que entregan una dosis de energía con una cargadas, que entregan una dosis de energía con una definida distribución espacial en un material biológico, definida distribución espacial en un material biológico, se evaluaron parámetros radiosensibles de la piel de se evaluaron parámetros radiosensibles de la piel de ratas Wistar.ratas Wistar.

Se obtuvieron dosis progresivas de protones en una Se obtuvieron dosis progresivas de protones en una misma zona de tejido, mediante la interposición de una misma zona de tejido, mediante la interposición de una cuña de Lucite (equivalente tejido) sobre la zona a cuña de Lucite (equivalente tejido) sobre la zona a irradiar. irradiar.

De esta forma se irradió una zona del dorso de los De esta forma se irradió una zona del dorso de los animales con dosis variables entre 0 y 100 Gy.animales con dosis variables entre 0 y 100 Gy.

Page 100: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Haz de protones de 22,4 MeV generado en el Haz de protones de 22,4 MeV generado en el Acelerador TANDAR (CNEA-Argentina)Acelerador TANDAR (CNEA-Argentina)

La dosis de entrada se entrega en la zona de La dosis de entrada se entrega en la zona de plateau de la curva de Bragg.plateau de la curva de Bragg.

El flujo del haz se midió utilizando una cámara El flujo del haz se midió utilizando una cámara de transmisión a la salida de la ventana de de transmisión a la salida de la ventana de extracción.extracción.

Page 101: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Arreglo experimentalArreglo experimental

Page 102: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Imagen del daño en la pielImagen del daño en la piel

Page 103: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Distribución espacial en el tejido de la dosis relativa debida a la cuña.Distribución espacial en el tejido de la dosis relativa debida a la cuña.

Curvas de Isodosis

Page 104: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Evaluación del tejido irradiado

1.Zona de dosis 0 Gy. Las partículas no atraviesan el espesor de la cuña. No hay daño tisular.

2. Zona alcanzada por la caída distal del pico de Bragg. El haz alcanza zonas superficiales del tejido. Daño intermedio.

3. Zona alcanzada por el pico de Bragg. Daño máximo, alteración de

la epidermis, carencia de anexos.

4. Zona alcanzada por las distintas regiones del plateau. Se extiende

hasta el final de la cuña. Daño intermedio y variable.

5. Zona sin cuña donde el haz atraviesa completamente la piel. Daño

mínimo.

Page 105: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tabla comparativa de Tabla comparativa de alteraciones temporalesalteraciones temporales

Espesor de la Piel

0102030405060708090

100

Días post irradiación

Po

rce

tan

je d

el

con

tro

lPico de Bragg

Plateau

2 5 6 7 9

Page 106: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tabla comparativa de Tabla comparativa de alteraciones temporalesalteraciones temporales

Espesor del epitelio

0100200300400500600700800

Dias post irradiacion

Irra

dia

do

/Co

ntr

ol

%

Pico de Bragg

Plateau

2 5 6 7 9

Page 107: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tabla comparativa de Tabla comparativa de alteraciones temporalesalteraciones temporales

Espesor de la Piel

0102030405060708090

100

Días post irradiación

Po

rce

tan

je d

el

con

tro

lPico de Bragg

Plateau

2 5 6 7 9

Page 108: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Tabla comparativa de Tabla comparativa de alteraciones temporalesalteraciones temporales

Espesor del epitelio

0100200300400500600700800

Dias post irradiacion

Irra

dia

do

/Co

ntr

ol

%

Pico de Bragg

Plateau

2 5 6 7 9

Page 109: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Evaluación del tejidoEvaluación del tejido

Control: Dosis 0 GyControl: Dosis 0 Gy

Page 110: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Evaluación del tejidoEvaluación del tejido

Se indican las isodosis de 32, 49, 67 y 100 GySe indican las isodosis de 32, 49, 67 y 100 Gy

Page 111: Carcinogenesis por radiacion_molinari

Evaluación del tejidoEvaluación del tejido

Zona de daño por protones del plateau del hazZona de daño por protones del plateau del haz

0.25mm

Page 112: Carcinogenesis por radiacion_molinari

ConclusionesConclusiones

Los resultados obtenidos permiten analizar in-Los resultados obtenidos permiten analizar in-vivo la respuesta de un tejido complejo a la vivo la respuesta de un tejido complejo a la radiación con partículas. La mayoría de los datos radiación con partículas. La mayoría de los datos experimentales se obtienen a partir de cultivos de experimentales se obtienen a partir de cultivos de tejidos.tejidos. La utilización de una cuña de espesor variable La utilización de una cuña de espesor variable como degradador de energía, permitió que los como degradador de energía, permitió que los tejidos de los animales irradiados fueran tejidos de los animales irradiados fueran afectados a diferentes profundidades y dentro de afectados a diferentes profundidades y dentro de un amplio rango de dosis. un amplio rango de dosis.

Page 113: Carcinogenesis por radiacion_molinari

ConclusionesConclusiones• Se determinaron diferentes zonas de Se determinaron diferentes zonas de

daño tisular en función del tiempo daño tisular en función del tiempo postirradiación. El daño tisular es postirradiación. El daño tisular es compatible con la dosis recibida y con la compatible con la dosis recibida y con la profundidad alcanzada luego que el haz profundidad alcanzada luego que el haz atravesara el prisma de lucite.atravesara el prisma de lucite.

• Las alteraciones de la piel relativas al Las alteraciones de la piel relativas al control, mantienen valores similares control, mantienen valores similares para todos los casos estudiados.para todos los casos estudiados.

Page 114: Carcinogenesis por radiacion_molinari