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CARCINOMA DE PULMON
DE CELULAS NO PEQUENtildeAS
iquestQueacute hay de nuevo
Dr Sola
Dra Loacutepez PovedaHU Virgen de la Arrixaca
Noviembre 2010Murcia
SITIOS PROPUESTOS DE AUTORENOVACION
Y DE INICIACION TUMORAL EN EL EPITELIO
PULMONAR
HIPOTESIS DE CELULAS MADRE TUMORALES
Reya (2001) Nature
Clark (2006) Cell
Wicha (2006) Cancer Research
CARCINOMA DE PULMON
bull DE CELULAS PEQUENtildeAS (25)
bull DE CELULAS NO PEQUENtildeAS (75)
bull DE CELULAS PEQUENtildeAS (25)
bull DE CELULAS NO PEQUENtildeAS (75)
CA DE CELULAS NO PEQUENtildeAS
CA DE CELULAS PEQUENtildeAS
bull Menores de tres linfocitos
bull Citoplasma muy escaso
bull Cromatina fina
bull Nucleolo ausente o muy pequentildeo
Resumen de la clasificacioacuten delCarcinoma de Pulmoacuten
bull ndash 57 posible variantes
bull 1048698 8 grupos principales
bull 1048698 3 grupos de intereacutes oncoloacutegico
bull ndash CPCP ndash CPCNP - Otros
bull 1048698 2 tipos seguacuten la literatura
bull ndash CPCP - CPCNP
bull 1048698 3 tipos de intereacutes actual
bull ndash CPCP ndash ADENOCARCINOMA ndash C ESCAMOSO
Incidencia en 13010 Casos de CarcinomaPulmonar resecado (Japoacuten)
bull J Thorac Oncol 20083 46ndash52
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
SITIOS PROPUESTOS DE AUTORENOVACION
Y DE INICIACION TUMORAL EN EL EPITELIO
PULMONAR
HIPOTESIS DE CELULAS MADRE TUMORALES
Reya (2001) Nature
Clark (2006) Cell
Wicha (2006) Cancer Research
CARCINOMA DE PULMON
bull DE CELULAS PEQUENtildeAS (25)
bull DE CELULAS NO PEQUENtildeAS (75)
bull DE CELULAS PEQUENtildeAS (25)
bull DE CELULAS NO PEQUENtildeAS (75)
CA DE CELULAS NO PEQUENtildeAS
CA DE CELULAS PEQUENtildeAS
bull Menores de tres linfocitos
bull Citoplasma muy escaso
bull Cromatina fina
bull Nucleolo ausente o muy pequentildeo
Resumen de la clasificacioacuten delCarcinoma de Pulmoacuten
bull ndash 57 posible variantes
bull 1048698 8 grupos principales
bull 1048698 3 grupos de intereacutes oncoloacutegico
bull ndash CPCP ndash CPCNP - Otros
bull 1048698 2 tipos seguacuten la literatura
bull ndash CPCP - CPCNP
bull 1048698 3 tipos de intereacutes actual
bull ndash CPCP ndash ADENOCARCINOMA ndash C ESCAMOSO
Incidencia en 13010 Casos de CarcinomaPulmonar resecado (Japoacuten)
bull J Thorac Oncol 20083 46ndash52
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARCINOMA DE PULMON
bull DE CELULAS PEQUENtildeAS (25)
bull DE CELULAS NO PEQUENtildeAS (75)
bull DE CELULAS PEQUENtildeAS (25)
bull DE CELULAS NO PEQUENtildeAS (75)
CA DE CELULAS NO PEQUENtildeAS
CA DE CELULAS PEQUENtildeAS
bull Menores de tres linfocitos
bull Citoplasma muy escaso
bull Cromatina fina
bull Nucleolo ausente o muy pequentildeo
Resumen de la clasificacioacuten delCarcinoma de Pulmoacuten
bull ndash 57 posible variantes
bull 1048698 8 grupos principales
bull 1048698 3 grupos de intereacutes oncoloacutegico
bull ndash CPCP ndash CPCNP - Otros
bull 1048698 2 tipos seguacuten la literatura
bull ndash CPCP - CPCNP
bull 1048698 3 tipos de intereacutes actual
bull ndash CPCP ndash ADENOCARCINOMA ndash C ESCAMOSO
Incidencia en 13010 Casos de CarcinomaPulmonar resecado (Japoacuten)
bull J Thorac Oncol 20083 46ndash52
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CA DE CELULAS NO PEQUENtildeAS
CA DE CELULAS PEQUENtildeAS
bull Menores de tres linfocitos
bull Citoplasma muy escaso
bull Cromatina fina
bull Nucleolo ausente o muy pequentildeo
Resumen de la clasificacioacuten delCarcinoma de Pulmoacuten
bull ndash 57 posible variantes
bull 1048698 8 grupos principales
bull 1048698 3 grupos de intereacutes oncoloacutegico
bull ndash CPCP ndash CPCNP - Otros
bull 1048698 2 tipos seguacuten la literatura
bull ndash CPCP - CPCNP
bull 1048698 3 tipos de intereacutes actual
bull ndash CPCP ndash ADENOCARCINOMA ndash C ESCAMOSO
Incidencia en 13010 Casos de CarcinomaPulmonar resecado (Japoacuten)
bull J Thorac Oncol 20083 46ndash52
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
Resumen de la clasificacioacuten delCarcinoma de Pulmoacuten
bull ndash 57 posible variantes
bull 1048698 8 grupos principales
bull 1048698 3 grupos de intereacutes oncoloacutegico
bull ndash CPCP ndash CPCNP - Otros
bull 1048698 2 tipos seguacuten la literatura
bull ndash CPCP - CPCNP
bull 1048698 3 tipos de intereacutes actual
bull ndash CPCP ndash ADENOCARCINOMA ndash C ESCAMOSO
Incidencia en 13010 Casos de CarcinomaPulmonar resecado (Japoacuten)
bull J Thorac Oncol 20083 46ndash52
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
Incidencia en 13010 Casos de CarcinomaPulmonar resecado (Japoacuten)
bull J Thorac Oncol 20083 46ndash52
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ADENOCARCINOMAS
bull Formas puras helliphellip(10)
bull Formas combinadashelliphelliphellip(90)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
Adenocarcinoma Histologiacutea
bull El diagnoacutestico requiere de la formacioacuten de glaacutendulas
(o de la presencia de mucina)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ADC FORMAS PURAS
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
bull PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphellip37
bull ACINARhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull SOLIDOhelliphelliphelliphelliphelliphellip25
bull BAChelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip7
bull MICROPAPILARhelliphelliphellip2
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ADC FORMAS COMBINADAS (90)
AShelliphelliphelliphelliphellip31
ABAChelliphellip17
ABACPAPhellip17
ASPAPhelliphelliphellip13
OTRAShelliphelliphellip1-7
Kerr J Thorac Oncol 2007
Patroacuten primario Patroacuten secundario
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION
ADENOCARCINOMAS
COMBINADOS ESTADIO I
(SISTEMA DE SICA)
SICA G Am J Surg Pathol 2010
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS
SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010)
ESTADIO I
BRONQUIOLOALVEOLARhelliphelliphelliphelliphellip
ACINAR PAPILARhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
MICRO-
-PAPILAR
CRIBIFORME
MICROQUISTICO
SOLIDO TRABECULAR
COMEDONINTRAALVEOLAR
CELULA SUELTA
GRADO 1Bajo potencial metastaacutesico
GRADO 2
GRADO 3
Int potencial metastaacutesico
Alto potencial metastaacutesico
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patroacuten primarioPatroacuten secundario
PUNTUACION
2
3
4
5
6
GRADOS
(1+1)
(1+2)(2+1)
(2+2)(1+3)(3+1)
(2+3)(3+2)
(3+3)
OMS
BAC
BALAL BALPDP
ACPAP BACSoL
SOL MIP SoLMP
Gabriel Sica Am J Surg Pathol 2010341155
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
48 96
100
50
2
3
4
5 oacute 6
PR
OB
AB
ILID
AD
LIB
RE
DE
EN
FE
RM
ED
AD
100
92
84
73
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARCINOMA ESCAMOSO
bull 20 de todos caacutenceres de pulmoacuten
bull Clasificado como central o perifeacuterico
bull Escamoso perifeacuterico en algunos hospitales 53
bull Viacutea de carcinogeacutenesis desconocida iquesta partir de neumocitos
tipo 1
bull Tres subgrupos histoloacutegicos
ndash Alveolar (46)
ndash Expansivo (495)
ndash Combinado (459)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARCINOMA ESCAMOSO
FRECUENCIA
SEXO
EDAD
BD
Tipo-C
47
HgtM
64
4
Tipo-P
53
HgtM
67
15
SUPERVIVENCIA
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
bull Implicaciones Praacutecticas
ndash Deberiacutea ser realmente un diagnoacutestico de
exclusioacuten
ndash No utilizar esta terminologiacutea en
broncoscopias
ndash No hacer sinoacutenimo de non-small cell lung
cancer (NSCLC)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARCINOMA DE CELULAS GRANDESCARCINOMA DE CELULAS GRANDES
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
PERFIL INMUNOHISTOQUIMICOPERFIL INMUNOHISTOQUIMICO
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR
BASAL + + - - - - - lt10
LUMINAL
NO-TRU A (BRONQUIAL)
- - + - - +- - lt10
TRU B
(BRONQUIOLAR)- - + - - + - 50-60
TRU C
(ALVEOLAR)- - + - - + + 50-60
NO-TRU D
(M INTESTINAL)- - - + + - - 0
DIVERGENTE +- +- +- +- +- +- +- VARIABLE
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
Adenocarcinoma bronquioloalveolar
bull Crecimiento de ceacutelulas neoplaacutesicas en estructuras
alveolares preexistentes (lepiacutedico) sin evidencia de
invasioacuten estromal vascular o pleuralndash Variante mucinosa
ndash Variante no mucinosa
bull 1048698Diseminacioacuten aeroacutegena
bull 1048698Formas macroscoacutepicas difusas neumoacutenicas o
intersticiales
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ADC CON CRECIMIENTO LEPIDICO
FRECUENCIA
ORIGEN
TTF-1
SPA-A
MUC5A
EGFR
K-ras
BAC-MUCINOSO
25
CELULAS
CALICIFORMES
+-
-
+++
-
++
BAC-NO MUCINOSO
75
CLARA N-2
BRONQUIOLARES
+++
+++
-
+++
-
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS
ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS
PEQUENtildeOS SEGUacuteN EL PATRON DE
CRECIMIENTO
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CLASIFICACION DE NOGUCHICancer 1995
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
bull PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO
ndash TIPO A BAC localizadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO B BAC localizado con colapsohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash TIPO C BAC localizado con foco activo de
proliferacioacuten fibroblaacutesticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
bull PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO
ndash TIPO D ADC pobremente diferenciadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphellip50
ndash TIPO E ADC tubular
ndash TIPO F ADC papilar
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
HISTOLOGIA DE LA INVASION
MINIMA Y PRONOSTICO
SAKURAI Am J Surg Pathol 2004 28198
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE
INVASIVO (AIS)
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
bull FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION
ndash PERIFERICAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100
ndash CENTRALhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75
ndash TAMANtildeO le 5MM 5-10 MM gt10MM
SUPERV A 5 ANtildeOSSUPERV A 5 ANtildeOS
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON
CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR KRAS P53)
TRU NO TRU
bull Caracteriacutesticas de la
viacutea perifeacuterica
bull Ciclo celular y
proliferacioacuten
EGFR
P53
KRAS
Lepiacutedico
b
52
21
0
SI
a
41
39
12
SI
20
41
16
NO
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS
DE LOS ADC TRU Y no-TRU
TRU No-TRU
MUJERES
NO-FUMADORES
BAC (lepiacutedico)
TTF-1(+)
EGFR(m)
ORIGEN
TIPOS
PRONOSTICO
+++
+++
+++
88
91
Clon
N-2
BrL
BAC no mucinosos
BAC mixtos
Acinares algunos
Papilares algunos
Bueno
+
+
+
22
18
Ceacutelula madre
Soacutelidos
Acinares
Papilares
Malo
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
CARCINOGENESIS PULMONAR
Pasos moleculares secuenciales
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
VIA CENTRALVIA CENTRAL
CELULA MADRE
METAPLASIA
ESCAMOSA
HIPERPLASIA
CILIADAS
CALICIFORMES
DISPLASIA
DISPLASIA
CIS CI
ADC CENTRAL
VIA PERIFERICAVIA PERIFERICA
bull HAABAC in situBAC infiltrante(Clara N-2)
bull DCCBr) ADC no lepidico
(Ceacutelulas bronquiales)
bull BRONQUIOLIZACIONmdashgt ADC EN FIBROSIS Micropapilar
(N-2 en fibrosis)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
Puntos de atencioacuten
bull El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco
frecuente
ndash No invade no infiltra y no metastatiza
bull 1048698Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional
con patroacuten de crecimiento bronquioloalveolar prominente
(EGFR)
bull 1048698La inmunohistoquiacutemica es engantildeosa y puede simular una
metaacutestasis de un tumor mucinoso
bull 1048698Su diagnoacutestico conlleva una actitud terapeuacutetica especiacutefica
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
bull Tipo protooncogeacuten KRAS
bull Tipo protooncogeacuten EGFR
bull Tipo no EGFRKRAS
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
RAS
bull Proteiacutena superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el
ciclo celular
bull Formas KRAS NRAS HRAS
bull 10-30 de los adenocarcinomas de pulmoacuten presentan
mutacioacuten de KRAS
bull Adenocarcinomas con moco
bull TTF-1 negativo
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
LA FAMILIA HERLA FAMILIA HER
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
EGFR
bull Es un receptor tipo tirosina-kinasa
bull Pertenece a la familia HER (HER1)
bull Activa las sentildealizaciones de proliferacioacuten emigracioacuten invasioacuten y supresioacuten de apoptosis
bull En 2004 (Paez y Lynch) la mutacioacuten de EGFR y la respuesta a TRIS
bull Mujeres y no fumadores
bull Adenocarcinomas lepidicos y papilares
bull TTF-1 positivo
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
MEDIR EGFRMEDIR EGFR
MUTACION
(PCR)(23)MUTACION
(PCR)(23)
SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)SOBREEXPRESION
(IHQ)(57)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
Nordm DE COPIAS DEL
GEN POLISOMIAS
(FISH)(30)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
RESISTENCIA
(Mutacioacuten T790M)
MUTACION
Exoacuten 19(45)
Exoacuten 21(40)
Exoacuten 18-21(15)
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
ESTADIOS DE HIRCH
FISH+IHQ+ 41-21 meses
FISH+IHQ- 10-11 meses
FISH-IHQ+ 2-11 meses
FISH-IHQ- 1-6 meses
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS
ALTERACIONES GENETICAS ADC
FRECUENCIA
DESCUBRIM
FUNCION
ALTERACION
TABACO
SEXO
ESTADIOS
HISTOLOGIA
PRONOSTICO
RESPUESTA TKIS
KRAS
20-30
1982
PROTEINA UNIDA GTP
MUTACION CODONES
12 13 61
FUMADORES
HgtM
BAJO
ADC-MUCINOSOS
POBRE
0
EGFR
10-27
2004
RECEPTOR TK
DEL EX 19
MUT COD 858
NO FUMADORES
MgtH
ALTOS
TRU
MEJOR
70-80
EML4-ALK
10
2007
FUSION
NO FUMADORES
MgtH
INTERMEDIOS
ALGUNOS ADC
BUENO
0 (ALK)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GEacuteNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
bull Descrito por SODA en 2007
bull Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2
2p21(EML4)2p23(ALK)
bull Fusioacuten introacuten 13EML4 + introacuten 19ALK
bull 34 de los ADC presentan la fusioacuten
bull Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU)
bull Caracteriacutesticas histoloacutegicas papilar yo acinar con BAC
bull No mutacioacuten de EGFR o KRAS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
PAPEL DEL PATOLOGO EN EL
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPICOTKIS
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
RRM1 Enzima ribonucleoacutetido reductasa
ERCC1 Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisioacuten
QUIMIOTERAPIA
bullBasada en PlatinobullBasada en taxanosbullAntimetabolitos
ADN
DANtildeO ADN
TUMORAL
NUCLEOTIDOS
REPARACION
BAJOS
NUCLEOTIDOS
REPARACION
ALTOS
MUERTE CELULAR
(Quimiosensible)
RESISTENCIA CELULAR
(Quimioresistencia)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
CCNP Estadio IIIBIV
Evaluacioacuten IHQ de la expresioacuten de RRM1
Alto RRM1+ Bajo RRM1-
(Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina)
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+ Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Evaluacioacuten de expresioacuten de ERCC1+
O BRCA1
Alto ERCC1+
Docetaxel +
Vinorelbina
Bajo ERCC1-
Docetaxel +
Carboplatino
Alto ERCC1+
Gencitabina +
Docetaxel
Bajo ERCC1-
Gencitabina
+ Cisplatino
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS
PROTEINAS REPARADORAS
DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNPCCNP ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
ERCC1 (Res platino)
RRM1 (Res gencitabina)
+ -
FINALIZA QUIMIOTERAPIA
KRAS EML4KRAS EML4
+ ---FINALIZA EGFR
- +-- ++
TKISTKIS
Resistencia mutacioacuten EGFR (T790M)
FINALIZA
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
ldquoQUIMIOGRAMArdquo
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
Teacutecnica ldquoin vitrordquo utilizada para medir
el grado de resistencia de una
neoplasia maligna en cultivo celular
ante un agente quimioteraacutepico
(citotoacutexico diana terapeuacutetica etc) y de
esta forma optimizar el reacutegimen de
tratamiento
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
2000-3000 ceacutelulas
Dosis creciente de agente quimioteraacutepico
Grad
o d
e sensib
ilidad
En incubacioacuten durante 72 horas
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
Revelado celular de sensibilidad al agente quimioteraacutepico
MTT
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA)LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA)Mordf ANGELES ROS ROCA (TECNICO)
UNIDAD DE PROTEOMICABIOBANCO
ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)
