Carcinoma Pancreatico Lesiones (1)

8/13/2019 Carcinoma Pancreatico Lesiones (1)

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E a r l y L e s i o n s o f P a n c r e a t i c D u c t a l C a r c i n o m a i n t h eH a m s t e r M o d e lP . P o u r , MD J . A f t h o f f , MD a n d M . T a k a h a s h i , MD

S n r i a n g o l d e n h a m s t e r s w e r e t r e a t e d w e e k l y w i t h 1 0 m g / k g b o d y w e i g h t N - n i t r o s o -b i s ( 2 - o x o p r o p y l ) a m i n e f o r l i f e ( G r o u p 1 ) o r 6 w e e k s a n d w e r e s a c r i f i c e d a t b i w e e k l vi n t e r v a l s f r o m 2 w e e k s ( G r o u p 1 ) a n d 8 w e e k s ( G r o u p 2 ) a f t e r i n i t i a t i o n o f t h ee x p e r i m e n t . T h e p a n c r e a s w a s e x a m i n e d i n s t e p s e c t i o n s , a n d t h e s e q u e n t i a l a l t e r a t i o n sn o t e d f o r e a c h i n t e r v a l w e r e r e c o r d e d . L e s i o n s w e r e f o u n d i n i n t r a p a n c r e a t i c a n de x t r a p a n c r e a t i c d u c t s . E q u i v a l e n t a l t e r a t i o n s c o n s i s t i n g o f h y p e r p l a s i a , m e t a p l a s i a ,a t y p i a , a n d l e s i o n s c h a r a c t e r i s t i c o f c a r c i n o m a i n s i t u d e v e l o p e d u b i q u i t o u s l y a n ds i m u l t a n e o u s l y i n p a n c r e a t i c d u c t s o f d i f f e r e n t s i z e s a n d i n d u c t u l e s , b u t n o t i n a c i n a rc e l l s . Among t h e m o s t s i g n i f i c a n t f i n d i n g s w e r e i n t r a i n s u l a r d u c t u l a r f o r m a t i o n s , t h e i rp r o l i f e r a t i o n , a n d s e q u e n t i a l m a l i g n a n t a l t e r a t i o n c o m p a r a b l e t o t h e i n v o l v e d p r e -e x i s t i n g d u c t u l e s . D i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t w o e x p e r i m e n t a l g r o u p s w e r e o f a q u a n -t i t a t i v e r a t h e r t h a n q u a l i t a t i v e n a t u r e . T h e i n c i d e n c e a n d m u l t i p l i c i t y o f n e o p l a s t i cl e s i o n s a t e a c h i n t e r v a l a c c o r d i n g t o g r o u p , s e x , a n d a n a t o m i c l o c a t i o n s o f a d e n o c a r c i -n o m a s a r e o u t l i n e d . P r e d i l e c t e d a r e a s f o r s o m e l e s i o n s w e r e f o u n d . R e s u l t s i n d i c a t e acommon o r i g i n o f a l l i n d u c e d t u m o r s f r o m a p l u r i p o t e n t c e l l p o p u l a t i n g t h e p a n c r e a t i cd u c t a l s v s t e m . ( A m J P a t h o l 8 8 : 2 9 1 - 3 0 8 , 1 9 7 7 )

T H E H I S T O G E N E S I S o f e x o c r i n e p a n c r e a t i c c a n c e r i n m a n i s s t i l ls u b j e c t t o d i v e r s e o p i n i o n s w i t h r e g a r d t o c l a s s i f i c a t i o n o f t h e s e l e s i o n s .A l t h o u g h m o s t n e o p l a s m s a r e b e l i e v e d t o d e r i v e f r o m d u c t s , n o c o n c l u s i o nh a s b e e n r e a c h e d r e g a r d i n g o t h e r e p i t h e l i a l t u m o r s . ` T h i s d i f f i c u l t y h a sb e e n c o m p o u n d e d b y - a f a i l u r e t o d e t e c t a n d e x a m i n e p a n c r e a t i c c a n c e r a ti t s e a r l y d e v e l o p m e n t a l s t a g e s . S i n c e p a n c r e a t i c e x o c r i n e c e l l t u m o r sr e s e m b l i n g t h o s e i n m a n m a y n o w b e e x p e r i m e n t a l l y i n d u c e d i n a h i g hi n c i d e n c e , 7 t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n a t t e m p t e d t o c l a r i f y t h e s i t e o f t u m o ro r i g i n b v a n a l y z i n g t h e s e q u e n c e o f e v e n t s i n p a n c r e a t i c c a r c i n o g e n e s i s .M a t e r i a l s a n d M e t h o d s

T h r e e g r o u p s o f r a n d o m l y b r e d . 8 - w e e k - o l d S y r i a n g o l d e n h a m s t e r s f r o m t h e E p p l e yc o l o n v w e r e u s e d . T h e y w e r e k e p t u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n s i n p l a s t i c c a g e s i n g r o u p s o f 5b y s e x a n d g i v e n W a v n e p e l l e t e d d i e t a n d w a t e r a d l i b i t u m . E a c h g r o u p o f 2 7 f e m a l e s a n d2 7 m a l e s r e c e i v e d W e e k l y s u b c u t a n e o u s i n j e c t i o n s o f N - n i t r o s o b i s 2 - o x o p r o p y l ) a m i n e i np h y s i o l o g i c s a l i n e f o r l i f e ( G r o u p 1 ) o r 6 w e e k s ( G r o u p 2 ) . C o n t r o l s ( G r o u p 3 ) w e r e g i v e ns o l v e n t o n l y . A n i m a l s w e r e s a c r i f i c e d a t 2 - w e e k i n t e r v a l s , f r o m 2 ( G r o u p s 1 a n d 3 ) a n d 8w - e e k s ( G r o u p 2 ) a f t e r t h e f i r s t i n j e c t i o n . T h e p a n c r e a s . w - i t h a t t a c h e d e x t r a h e p a t i c b i l eF r o m t h e E p p l e y I n s t i t u t e f o r R e s e a r c h i n C a n c e r . U n i v e r s i t y o f N e b r a s k a \ I e d i c a l C e n t e r .O m a h a . N e b r a s k aS u p p o r t e d b y P u b l i c H e a l t h S e r v i c e C o n t r a c t N O l C P - : 3 3 2 7 8 f r o m t h e N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t t i t eA c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n \ M a r c h 2 9 . 1 9 7 7A d d r e s s r e p r i n t r e q u e s t s t o D r P a n - i z P o u r . E p p l e y I n s t i t u t e f o r R e s e a r c h i n C a n c e r . U ~ n i s e r s i t y o fN e h r a s k a M e d i c a l C e n t e r . 4 2 n d a n d D e w e v A v e n u e . O m a h a . NE 6 8 1 0 5

2 9 1


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2 9 2 POUR ET A L . A m e r i c a n J o u r n a lo f P a t h o l o g yd u c t s , w a s c o m p l e t e l y f i x e d i n 1 0 b u f f e r e d f o r m a l i n , p r o c e s s e d f o r h i s t o l o g y b y c o n -v e n t i o n a l m e t h o d s , c u t i n t o s t e p s e c t i o n s ( s e v e n s e c t i o n s f r o m e a c h p a n c r e a t i c s e g m e n t ) ,a n d s t a i n e d w i t h h e m a t o x y l i n a n d e o s i n . I n d u c e d l e s i o n s f r o m e a c h a n i m a l w e r e s c h e m a -t i z e d o n f o r m s ( T e x t - f i g u r e 1 ) f o r p r o p e r o r i e n t a t i o n a n d c o m p a r i s o n . T h e f o l l o w i n gf i n d i n g s o f n u m b e r a n d l o c a t i o n i n a v a i l a b l e s e c t i o n s w e r e r e c o r d e d : h y p e r p l a s i a ( u n i l a y e r ,m u l t i l a y e r , p a p i l l a r y , a t y p i c a l ) , p r o l i f e r a t i o n ( s i m p l e , a d e n o m a t o u s , a t y p i c a l ) , m e t a p l a s i a ,c a r c i n o m a i n s i t u , a n d c a r c i n o m a . U s i n g t h i s m e t h o d , t h e s e f i n d i n g s i n 9 3 h a m s t e r s ( 5 1f e m a l e s a n d 4 2 m a l e s ) w e r e e v a l u a t e d w i t h s u f f i c i e n t a c c u r a c y ( T a b l e 1 ) . L e s i o n s h a v i n gd i v e r s e p a t t e r n s w i t h i n t h e s a m e o r p r o x i m a l s e c t i o n w e r e c l a s s i f i e d b y t h e m o s t a d v a n c e dc h a n g e r e c o r d e d . T h e c o m m o n b i l e d u c t w a s i n c l u d e d i n t h i s s t u d y s i n c e i t s a l t e r a t i o nd u r i n g c a r c i n o g e n e s i s p a r a l l e l e d t h a t i n t h e p a n c r e a t i c d u c t s . T h e d u r a t i o n s s t a t e d f o r t h el a t e n c i e s a r e f r o m t h e b e g i n n i n g o f t r e a t m e n t . D i f f e r e n c e s n o t e d a m o n g g r o u p s a n d s e x e sw e r e m e n t i o n e d .A n a t o m i c C o n s i d e r a t i o n s

U n l i k e t h a t o f m o s t l a b o r a t o r y a n i m a l s , t h e h a m s t e r p a n c r e a s i s c o m p o s e d o f t h r e e w e l l -d e f i n e d s e g m e n t s o r l o b e s f o r m i n g a X - s h a p e d o r g a n . T h e s h o r t s e g m e n t , t h e d u o d e n a ll o b e , i s l o c a t e d l a t e r a l l y t o t h e d e s c e n d i n g d u o d e n u m a n d t h e t w o l a r g e r s h a n k s p o s t e r i o r l y( s p l e n i c l o b e ) a n d a n t e r i o r l y ( g a s t r i c l o b e ) t o t h e s t o m a c h . T h e s e t h r e e s h a n k s j o i nm e d i o d o r s a l l y a t t h e p r o x i m a l d u o d e n u m a n d f o r m t h e h e a d o f t h e o r g a n . A c c o r d i n g l y , t h eh a m s t e r p a n c r e a s h a s t h r e e b o d i e s , t h r e e t a i l s , a n d o n e h e a d . E a c h l o b e u s u a l l y h a s o n em a i n d u c t , e x c e p t t h e g a s t r i c l o b e , w h i c h s o m e t i m e s p r e s e n t s t w o m a i n d u c t s . T h e d u o -d e n a l d u c t e n t e r s t h e c o m m o n b i l e d u c t d i r e c t l y , w h e r e a s t h e g a s t r i c a n d s p l e n i c d u c t s j o i ni n t h e h e a d r e g i o n t o f o r m a p a n c r e a t i c c o m m o n d u c t , w h i c h o p e n s t o t h e common b i l ed u c t p r o x i m a l l y t o t h e d u o d e n a l d u c t ( T e x t - f i g u r e 1 ) . T h e common b i l e d u c t e n t e r s t h ed u o d e n u m d o r s o l a t e r a l l y a n d p a s s e s a r e l a t i v e l y l o n g d i s t a n c e t h r o u g h t h e p a n c r e a s h e a d .

T E X T - F I ( . U R E 1 - A n a t o m i c l o c a t i o n o f p a n c r e a t i c d u c t a l a d e n o c a r c i n o m a s i n h a m s t e r s o f G r o u p 1 l e f t ) a n d G r o u p 2 ( r i g h t ) . F i g u r e s a p p r o x i m a t e t h e o r i g i n a l s i z e o f h a m s t e r p a n c r e a s . D u o d e n a l l o b e ,w h i c h n o r m a l l y h a s d o r s o l a t e r a l p o s i t i o n t o d u o d e n u m , h a s b e e n d i s l o c a t e d i n t h e s e d r a w i n g s . 1 =c o m m o n b i l e d u c t , 2 = c o m m o n d u c t , 3 = d u o d e n a l d u c t , 4 = c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t , 5 = s p l e n i cd u c t , a n d 6 i = g a s t r i c d u c t . S i g n i f i c a n t n u m b e r s o f a d e n o c a r c i n o m a s h a d p e r i d u c t a l l o c a t i o n s a n d o n l ya f e w ( G r o u p 2 ) i n v o l v e d t h e m a i n d u c t . T e n t u m o r s i n G r o u p 1 ( * ) a n d 7 o f t h o s e i n G r o u p 2 ( q jd e v e l o p e d i n t h e a n g l e b e t w e e n c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t a n d c o m m o n d u c t .


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V o l . 8 8 , N o . 2 PANCREATIC DUCT CARCINOMA 2 9 3A u g u s t 1 9 7 7

E c oso_.oV e eOoooooo'0 u-o cecI0

O o I I o o o o o o o o l x I I I I

C

0 z

E0 cm0 C CV

E oC ~ ~ I L oo6ocoe-NCI I I I -

o 00 E _fr

0 o L noo

CL- 0 coc Jc V . 0

C a ooooIII|e euL co Co X0CM to 1 11 U

D O C M 6 6 0 N t 0 0 a a 0

1C J _____ OC D 0

~~~~~~~~ ;00C5EE QQ c t0w c0 E0 0 ~~~ o I o ~ -vcvmooI OhI0c o ) 0 5o 0 2 MC eC Qt* 0- L a 0Q t0 O 0 aCeC~~~~~~~~ M WD O C O flI . - 0 o

CL~~~~~~~~~~~~~2~~~~~0M-ma . 0 -0 U~~~~~~~~~~a.0 0.~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ o ~ ~E c m oc v v

z 00 S0C ~ ~ ~ ~ ~ ~ Mco ~ m~oo~~ 0CI-J C D CJ~JV


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2 9 4 POUR ET A L . A m e r i c a n J o u r n a lo f P a t h o l o g yB e c a u s e o f i t s a n a t o m i c l o c a t i o n a n d c u r v e d c o u r s e , o f t e n o n l y a s m a l l s e g m e n t ( s ) o f t h i sd u c t c a n b e o b t a i n e d i n h i s t o l o g i c s e c t i o n s a n d t h e r e f o r e c o u l d m i s t a k e n l y b e i n t e r p r e t e da s t h e p a n c r e a t i c d u c t . S t e p s e c t i o n s a r e e s s e n t i a l f o r a p p r o p r i a t e o r i e n t a t i o n . T h e s h o r ts e g m e n t o f t h e c o m m o n b i l e d u c t b e t w e e n t h e o p e n i n g s o f t h e p a n c r e a t i c d u c t s a n dd u o d e n u m i s t e r m e d t h e c o m m o n d u c t . T h e d e t a i l e d t o p o g r a p h i c a n d a n a t o m i c p a t t e r n so f t h e h a m s t e r p a n c r e a s w i l l b e d e s c r i b e d e l s e w h e r e . E a c h m a i n p a n c r e a t i c d u c t c o l l e c t ss e c r e t i o n s f r o m t h e s e c o n d a r y d u c t s , w h i c h f u r t h e r s u b d i v i d e i n t o i n t e r l o b u l a r a n d i n -t r a l o b u l a r d u c t s ( d u c t u l e s ) . H i s t o l o g i c a l l y , t h e p r i m a r y a n d s e c o n d a r y d u c t s a r e c o v e r e d b yf l a t e p i t h e l i a l c e l l s , i n w h i c h s p i n d l e - s h a p e d n u c l e i a r e a r r a n g e d i n t h e d i r e c t i o n o f f l o w .D u c t u l a r c e l l s s h o w r e l a t i v e l y l a r g e r n u c l e i a n d n o d e f i n e d c y t o p l a s m ( F i g u r e 1 ) .R e s u l t s

A l t e r a t i o n s d u r i n g c a r c i n o g e n e s i s a f f e c t e d t h e c o m m o n d u c t , p a n c r e a t i cd u c t a n d d u c t u l e s , a n d t o s o m e e x t e n t , t h e i s l e t s . A l t h o u g h t h e s e c h a n g e so c c u r r e d a l m o s t s i m u l t a n e o u s l y i n e a c h a n i m a l , t h e y w i l l b e d e s c r i b e di n d i v i d u a l l y b e l o w .C o m m n o n D u c t

I n m a n y c a s e s , a l t e r a t i o n s i n t h e c o m m o n d u c t w e r e t h e f i r s t a n de a r l i e s t l e s i o n s w h i c h c o u l d b e r e a d i l y i d e n t i f i e d . A l l s t a g e s o f t u m o rd e v e l o p m e n t f r o m h y p e r t r o p h y , h y p e r p l a s i a , a n d a t y p i a t o b e n i g n a n dm a l i g n a n t n e o p l a s i a c o u l d b e f o l l o w e d i n t h i s d u c t i n a r e m a r k a b l yc o n s e q u e n t o r d e r . A s e a r l y a s 2 w e e k s f r o m t h e b e g i n n i n g o f t r e a t m e n t ,f o c a l h y p e r t r o p h y a n d h y p e r p l a s i a ( u n i l a y e r ) o f t h e e p i t h e l i u m w e r eo b s e r v e d , o f t e n w i t h g o b l e t c e l l m e t a p l a s i a . L a t e r t h e a l t e r a t i o n s p r o -g r e s s e d t o l a r g e r s e g m e n t s o f t h e d u c t a n d o f t e n e n c r o a c h e d o n p e r i b i l i a r yp a n c r e a t i c d u c t s ( F i g u r e 2 ) . A l t h o u g h m a r k e d a c t i v i t y o f b a s a l c e l l l a y e r sw a s p r e s e n t , m i t o t i c f i g u r e s w e r e r a r e ; t h e y w e r e c o m m o n l y f o u n d a t t h es t a g e o f s t r a t i f i c a t i o n w h i c h b e g a n a s e a r l y a s 2 w e e k s f r o m t r e a t m e n ti n i t i a t i o n , u s u a l l y i n s m a l l a r e a s a t t h e m i d - p o r t i o n o f t h e d u c t , a n de x t e n d e d , d u r i n g t h e n e x t 8 w e e k s , t h r o u g h o u t t h e e n t i r e l e n g t h o f t h ecommon d u c t . H o w e v e r , i t w a s s h a r p l y d e m a r c a t e d f r o m t h e a d j a c e n tc o m m o n b i l e d u c t s e g m e n t . D i l a t i o n a n d t o r t u o s i t y o f t h e common d u c t ,w h i c h o f t e n a c c o m p a n i e d h y p e r p l a s i a , r e s u l t e d i n a p s e u d o p a p i l l a r y p a t -t e r n o f e p i t h e l i u m . D u e t o l a t e r t r u e p a p i l l a r y p r o l i f e r a t i o n a t 1 2 w e e k s ) ,p s e u d o a d e n o m a t o u s s t r u c t u r e s w e r e o f t e n o b t a i n e d i n s o m e h i s t o l o g i cs e c t i o n s . T h e s t a g e o f p a p i l l a r y h y p e r p l a s i a ( F i g u r e 3 ) w a s p r e s e n t i n a l la n i m a l s o f b o t h g r o u p s f r o m 1 2 w e e k s o n , u n t i l t e r m i n a t i o n o f t h e e x p e r i -m e n t . B e n i g n a n d m a l i g n a n t t u m o r s w e r e f o u n d i n 4 h a m s t e r s o n l y a n dc o n s i s t e d o f 1 i n t r a d u c t a l p a p i l l o m a ( F i g u r e 4 ) , 1 c y s t a d e n o m a , a n d 2p e r i a m p u l l a r y a d e n o c a r c i n o m a s , o n e o f w h i c h h a d p a r t i a l l y i n v a d e d t h ed u o d e n u m . B o t h c a r c i n o m a s ( c o n t r i b u t i n g t o 1 . 7 o f t h e t o t a l m a l i g n a n tn e o p l a s m s ) s h o w e d f o c a l p a p i l l a r y s t r u c t u r e s c o m p a r a b l e t o i n t r a d u c t a l


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V o l . 8 8 , N o . 2 PANCREATIC DUCT C AR CINOM A 2 9 5A u g u s t 1 9 7 7p a p i l l o m a s ( F i g u r e 5 ) , a n d c o m m u n i c a t i o n o f t h e common d u c t w i t h t h ed u o d e n u m w a s r e t a i n e d i n b o t h .P a x n c a t D u c tL a r g e D u c t s ( M a i n D u c t s )

H v p e r t r o p h v a n d u n i l a v e r h y p e r p l a s i a o f d u c t a l e p i t h e l i u m w e r e s o m e -t i m e s f o u n d c o n c o m i t a n t l v w i t h a l t e r a t i o n s o f t h e common d u c t ; h o w e v e r ,t h e y u s u a l l v o c c u r r e d 2 w e e k s l a t e r . T h e s e c h a n g e s d e v e l o p e d l o c a l l v a n di n i t i a l l y , o f t e n i n t h e c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t s a n d a l s o i n t h e a d j o i n i n gg a s t r i c a n d s p l e n i c d u c t s . T h e m a r k e d l y e n l a r g e d a n d c y l i n d r i c a l e p i t h e -l i a l c e l l s t o o k a n u p r i g h t ( s t a n d i n g u p ) p o s i t i o n ; t h e o f t e n a c c o m p a n y i n gt o r t u o u s i t v r e s u l t e d i n a f o c a l p s e u d o b r i d g i n g o r n a r r o w i n g o f l u m e n . T h ec i r c u m s c r i b e d p i l i n g u p o f t h e e p i t h e l i u m ( F i g u r e 6 ) , w i t h o c c a s i o n a lg o b l e t c e l l m e t a p l a s i a , s o m e t i m e s d e v e l o p e d a s e a r l v a s 6 w e e k s i n t h es a m e d u c t s a n d w a s o f t e n a s s o c i a t e d w i t h a c u t e i n f l a m m a t i o n o r p e r i -d u c t a l f i b r o s i s . I n l a t e r w e e k s t h e a l t e r a t i o n a f f e c t e d l a r g e r s e g m e n t s o f t h ed u c t s , o f t e n i n l a d d e r - f o r m f a s h i o n ( b y s p a r i n g i n t e r v e n i n g a r e a s ) , a n de n c r o a c h e d o n t h e m e r g i n g d u c t s ( F i g u r e s 7 a n d 8 ) . T h e n u c l e i o f h y p e r -p l a s t i c e p i t h e l i u m w e r e c l o s e l v p a c k e d , e l o n g a t e d , a n d h y p e r c h r o m a t i c .H o w e v e r , m i t o s e s w e r e f e w r a t t h i s s t a g e ; t h e y a p p e a r e d g r a d u a l l y b yi n c r e a s i n g a t v p i a . I r r e g u l a r a r r a n g e m e n t a n d s t r a t i f i c a t i o n o f t h e o t h e r -w i s e u n i f o r m c e l l s - g l a n d s - w i t h i n - t h e - g l a n d f o r m a t i o n s , b u d d i n g , a n dv i l l i f o r m c e l l p r o l i f e r a t i o n l a c k i n g a c o n n e c t i v e t i s s u e s t a l k , e a c h c h a r a c -t e r i s t i c o f c a r c i n o m a i n s i t u o r i n t r a d u c t a l c a r c i n o m a ( F i g u r e s 9 a n d 1 0 ) -d e v e l o p e d a r o u n d 1 0 w e e k s i n o n e G r o u p 2 f e m a l e , a s e a r l y a s 8 w e e k s ) .T h e s e l e s i o n s a p p e a r e d f o c a l l y o r m u l t i f o c a l l y i n d i f f e r e n t d u c t s ( b u tp r i m a r i l v i n t h e c o m m o n p a n c r e a t i c , g a s t r i c , a n d s p l e n i c d u c t s ) , i n s e v e r a ls e g m e n t s o f t h e s a m e d u c t , o r a f f e c t e d a s i z e a b l e l e n g t h o f a d u c t , t h e r e b ye x t e n d i n g a l s o i n t o t h e m e r g i n g d u c t s ( F i g u r e 9 ) . L o s s o f n u c l e a r p o l a r i t y ,c e l l p l e o m o r p h i s m , a t y p i c a l g l a n d u l a r s t r u c t u r e s , o v e r t m u c u s p r o d u c t i o nw i t h o c c a s i o n a l r u p t u r e o f a g l a n d , a n d a r e m a r k a b l e i n c r e a s e i n t h em i t o t i c r a t e w e r e f o l l o w e d b v i n v a s i o n , w h i c h o c c u r r e d a t a r o u n d 1 2w e e k s . H o w e v e r , u n i f o r m c e l l p a t t e r n s , s u c h a s t h o s e i n c a s e s o f c a r c i -n o m a i n s i t u , w e r e o f t e n f o u n d i n t h e v i c i n i t y o f a d e n o c a r c i n o m a s .S m a l l D u c t s ( S e c o n d a r y D u c t s )L e s i o n s i n t h e s e d u c t s r e s e m b l e d t h o s e d e s c r i b e d f o r l a r g e d u c t s w i t hr e g a r d t o m u l t i p l i c i t v , e x t e n t , a n d d e g r e e o f t h e s e q u e n t i a l h v p e r p l a s i a ,d v s p l a s i a , a n d a t v p i a ( F i g u r e s 1 1 a n d 1 2 ) . H o w e v e r , t h e r e w a s n o p r e -f e r r e d p a n c r e a t i c s e g m e n t f o r s m a l l d u c t i n v o l v e m e n t , w h i c h a p p e a r e d


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2 9 6 POUR ET A L . A m e r i c a n J o u r n a lo f P a t h o l o g yc o n c o m i t a n t l y w i t h o r a f t e r e q u i v a l e n t c h a n g e s i n l a r g e r d u c t s . A t a na d v a n c e d s t a g e o f i n v o l v e m e n t , t h e s i m i l a r i t y i n t h e n e o p l a s t i c r e s p o n s e o ft h e d i f f e r e n t - s i z e d d u c t s m a d e i t e x t r e m e l y d i f f i c u l t t o d e t e r m i n e t h e i ra c t u a l o r i g i n , e s p e c i a l l y w h e n o n e l e s i o n o v e r l a p p e d o r c o a l e s c e d w i t ha n o t h e r . H o w e v e r , p a p i l l a r y a n d c y s t i c - p a p i l l a r y p r o l i f e r a t i o n s e e m e d ap r e f e r r e d a l t e r a t i o n o f l a r g e d u c t s .D u c t u l e s ( I n t e r l o b u l a r a n d I n t r a l o b u l a r D u c t s )

M u l t i f o c a l h y p e r t r o p h y a n d u n i l a y e r h y p e r p l a s i a o f d u c t u l e s o c c u r r e da s e a r l y a s 2 w e e k s i n t o t h e e x p e r i m e n t . T h e i r f u r t h e r a l t e r a t i o n d i f f e r e df r o m t h a t o f d u c t s b y v i r t u e o f p r o l i f e r a t i o n ( m u l t i p l i c a t i o n ) , w h i c h w a st h e m o s t s i g n i f i c a n t m o r p h o l o g i c a l t e r a t i o n o f t h e p a n c r e a s d u r i n g c a r c i -n o g e n e s i s a n d a p p e a r e d a s e a r l y a s 6 w e e k s . T h e y d e v e l o p e d s i m u l t a n e -o u s l y i n s e v e r a l a r e a s , p r e d o m i n a n t l y a r o u n d t h e d u c t s , a n d d i d n o t s h o wa n y p r e d i l e c t e d p a n c r e a s s e g m e n t . I n e a r l i e r p h a s e s , t h e p r o l i f e r a t e d a n do c c a s i o n a l l y d i s t e n d e d d u c t u l e s w e r e l i n e d b y a s i n g l e l a y e r o f e n d o t h e -l i a l - l i k e c e l l s a n d c o n t a i n e d l i g h t e o s i n o p h i l i c o r i n s p i s s a t e d m u c u s ( F i g -u r e 1 3 ) . T h e i r s i z e a n d n u m b e r s l a t e r i n c r e a s e d ( u p t o 1 5 0 p e r a n i m a l ) a n df o r m e d a d e n o m a t o u s p a t t e r n s a s e a r l y a s 8 w e e k s ) o r a d e n o m a s a t 1 0w e e k s ) b y o c c u p y i n g a l a r g e r a r e a ( o r t h e e n t i r e s p a c e ) o f l o b u l e s ( o rl o b e s ) , r e s p e c t i v e l y ( F i g u r e 1 4 ) . T h i s p r o c e s s o c c u r r e d e i t h e r b y c o n t i n u -o u s r e d u p l i c a t i o n o r c o a l e s c e n c e o f s e v e r a l n e i g h b o r i n g l e s i o n s . D u c t u l a rp r o l i f e r a t i o n c o u l d b e o b s e r v e d d u r i n g t h e e n t i r e c a r c i n o g e n i c p r o c e s s i nm o s t t i s s u e s , w h i c h w e r e n o t a l t e r e d b y a t r o p h y o r t u m o r i n v a s i o n .W h e r e a s m o s t p r o l i f e r a t e d d u c t u l e s r e t a i n e d t h e i r b e n i g n u n i f o r m a p -p e a r a n c e , i n s o m e c h a n g e s d e v e l o p e d t h a t w e r e c o m p a r a b l e t o t h o s e i nd u c t s a s e a r l y a s 8 w e e k s i n t h e i n d i v i d u a l d u c t u l e s ( F i g u r e 1 5 ) , b u t m o r ef r e q u e n t l y s i m u l t a n e o u s l y i n a l l p a r t i c i p a t i n g d u c t u l e s o f a l e s i o n . W i t hi n c r e a s i n g a t y p i a , t h e y t e n d e d t o c o a l e s c e w i t h n e i g h b o r i n g l e s i o n s ( F i g -u r e 1 6 ) . I s o l a t e d f o c i f o r m e d a p s e u d o c a p s u l e o r t r u e c a p s u l e o f v a r y i n gt h i c k n e s s e s , w h i c h w a s o f t e n e n c i r c l e d b y a l y m p h o c y t i c w a l l . S u c h f o c io c c a s i o n a l l y r e a c h e d a l o b u l a r o r l o b a r s i z e ; f o c a l i n v a s i o n o f t h e c a p s u l eo r f u s i o n w i t h s m a l l e r a d j a c e n t l e s i o n s w e r e f r e q u e n t l y f o u n d i n s t e ps e c t i o n s , a s e a r l y a s 1 0 w e e k s . M a n y o f t h e s e c a r c i n o m a s d e v e l o p e d i nc l o s e p r o x i m i t y t o d u c t s , w h i c h i n t u r n s h o w e d a d v a n c e d a l t e r a t i o n s .I s l e t

A l t e r a t i o n s a f f e c t i n g t h e i s l e t c e l l s i n c l u d e d h y p e r p l a s i a , w h i c h f o r m e da c e l l a g g r e g r a t e e x c e e d i n g t h e s i z e o f r e g u l a r i s l e t s b y a f a c t o r o f f o u r o rm o r e . H o w e v e r , i s l e t c e l l h y p e r p l a s i a o f a l e s s e r e x t e n t a n d f r e q u e n c y w a su s u a l l y a l s o p r e s e n t i n c o n t r o l a n i m a l s . O n e o f t h e m o s t c o n s i s t e n t a n d


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V o l . 8 8 , N o . 2 PANCREATIC DUCT C AR CINOM A 2 9 7A u g u s t 1 9 7 7r o u t i n e a l t e r a t i o n s d u r i n g p a n c r e a t i c c a r c i n o g e n e s i s w a s d u c t u l a r f o r m a -t i o n w i t h i n i s l e t s o r ( m o r e f r e q u e n t l v ) i n t h e p e r i p h e r y o f n o r m a l - a p p e a r -i n g i s l e t s , a s e a r l v a s 8 w e e k s . T h e s e i n t r a i n s u l a r a n d / o r p e r i i n s u l a rd u c t u l e s ( F i g u r e 1 7 ) i n i t i a l l y d e v e l o p e d a s n a r r o w c h a n n e l s , w h i c h w e r el i n e d b v e n d o t h e l i a l - l i k e c e l l s , a n d w h i c h s h o w e d , i n a p p r o p r i a t e s e c t i o n s ,c o m m u n i c a t i o n t o i n t r a l o b u l a r d u c t u l e s ( F i g u r e 1 7 ) . I n m o s t a n i m a l s ,f o r m a t i o n o f t h e s e d u c t u l e s p r e c e d e d t h e a b o v e - d e s c r i b e d d u c t u l a r p r o -l i f e r a t i o n a n d s e e m e d t o b e a n i m p e t u s f o r t h e m o r p h o l o g i c n e o p l a s t i cp r o c e s s . B y a m e a n s s i m i l a r t o t h a t o f i n t e r l o b u l a r a n d i n t r a l o b u l a r d u c t s ,t h e s e n e w d u c t u l e s b e g a n t o p r o l i f e r a t e r a p i d l y , r e s u l t i n g i n a d e n o m a t o u sa n d c y s t a d e n o m a t o u s p a t t e r n s ( F i g u r e 1 8 ) a s e a r l y a s 1 w e e k s a n de s p e c i a l l v i n G r o u p 2 a n i m a l s . I n a d v a n c e d c a s e s , t h e i n t r a i n s u l a r o r i g i n o ft h e p r o l i f e r a t e d d u c t u l e s c o u l d b e a s c e r t a i n e d o n l y i n o n e o f t h e s t e ps e c t i o n s . T h e c v s t i c , d i l a t e d d u c t u l e s w e r e f i l l e d w i t h m u c u s , c e l l d e b r i s ,a n d o c c a s i o n a l l y b y e r v t h r o c v t e s a n d w e r e l i n e d w i t h f l a t e p i t h e l i a l c e l l s .A s t h e s i z e a n d n u m b e r o f i n t r a i n s u l a r d u c t u l e s i n c r e a s e d , t h e i s l e t sg r a d u a l l y a t r o p h i e d ; t h e i r r e m n a n t s c o u l d b e d e t e c t e d w i t h i n t h e t h i nc o n n e c t i v e t i s s u e s e p t a p r o j e c t i n g i n t o o r c r o s s i n g t h e l u m e n ( F i g u r e 1 8 ) ,g i v i n g r i s e t o m u l t i l o c u l a r a d e n o m a t o u s p a t t e r n s . C o m m u n i c a t i o n o f c v s -t i c s p a c e s t o t h e c o l l e c t i n g d u c t u l e s o f a u s u a l l y n o r m a l c a l i b e r c o u l d o f t e nb e f o u n d i n s t e p s e c t i o n s . S o m e o f t h e s e i n t r a i n s u l a r l e s i o n s s e e m e d t or e p r e s e n t a s t a t i o n a r y p r o c e s s , e s p e c i a l l y i n G r o u p 2 a n i m a l s ; i n o t h e ri n s t a n c e s c e l l u l a r h v p e r p l a s i a , m e t a p l a s i a , a n d a t v p i a d e v e l o p e d a s e a r l va s 1 0 w e e k s a n d w e r e c o m p a r a b l e t o t h o s e o b s e r v e d i n s m a l l d u c t s a n dp r o l i f e r a t e d d u c t u l e s ( F i g u r e s 1 9 - 2 1 ) . F i b r o u s c a p s u l e s a r o u n d t h e a f -f e c t e d i s l e t s , s o m e o f c o n s i d e r a b l e s i z e , w e r e f r e q u e n t l y f o u n d . L e s i o n sc o n s i s t e n t w i t h c a r c i n o m a i n s i t u o c c a s i o n a l l v o c c u r r e d a t 1 0 w e e k s , b u tu s u a l l y 2 w e e k s l a t e r . I n s u c h l e s i o n s a n d i n m a n y i n v a s i v e t u m o r s w i t hs i m i l a r p a t t e m s ( F i g u r e 2 2 ) , w h i c h d e v e l o p e d a r o u n d t h i s t i m e , f o c i o fi s l e t c e l l s c o u l d s t i l l b e s e e n . D u c t u l a r p a t t e r n s w e r e m o s t l v r e t a i n e d i nc a r c i n o m a s ; h o w e v e r , s o m e s h o w e d p a r t i a l l y p a p i l l a r y o r c y s t i c p a p i l l a r yp a t t e r n s , o f t e n i n d i s t i n g u i s h a b l e f r o m c o m p a r a b l e d u c t a l n e o p l a s m s .T a b l e 1 s u m m a r i z e s t h e a v e r a g e n u m b e r s o f i n d u c e d l e s i o n s i n e a c hi n t e r v a l b v g r o u p a n d s e x . I n t h e f i n a l s t a g e , t h e o r g a n w a s n e a r l vc o m p l e t e l v o c c u p i e d b y l a r g e n u m b e r s o f l e s i o n s e . g . , a t 2 4 w e e k s , aG r o u p 2 f e m a l e h a d o v e r 2 0 0 f o c i o f p r o l i f e r a t e d d u c t u l e s 4 1 s h o w i n ga d e n o m a t o u s p a t t e m s ; 8 , a d d i t i o n a l h y p e r p l a s i a ; a n d 1 2 , a t v p i a o f t h ee p i t h e l i u m ; i n a d d i t i o n , t h e r e w e r e 1 1 d u c t u l a r a d e n o m a s , 5 i n t r a d u c t a lc a r c i n o m a s , 6 d u c t u l a r c a r c i n o m a s i n s i t u , a n d 2 a d e n o c a r c i n o m a s ) . A l -t h o u g h t h e t o t a l n u m b e r o f m a l i g n a n t l e s i o n s i n c r e a s e d a t i n t e r v a l s , ad i r e c t d o s e r e l a t i o n s h i p c o u l d n o t b e e s t a b l i s h e d ( T a b l e 1 ) . G r o u p 1


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2 9 8 POUR ET A L . A m e r i c a n J o u r n a lo f P a t h o l o g ya n i m a l s d i s p l a y e d m o r e m a l i g n a n t l e s i o n s t h a n d i d G r o u p 2 a n i m a l s ,w h i c h h a d m a i n l y b e n i g n l e s i o n s . T h e r e w e r e a l s o d i f f e r e n c e s i n t h en e o p l a s t i c r e s p o n s e o f i n d i v i d u a l a n i m a l s w i t h r e g a r d t o o n s e t , m u l t i -p l i c i t y , a n d d e g r e e o f a l t e r a t i o n , b u t n o t w i t h r e g a r d t o t a r g e t c e l l s .F e m a l e s s e e m e d t o s h o w a g r e a t e r r e s p o n s e t h a n m a l e s , m o s t o f w h i c hd i e d d u r i n g t h e f i r s t 1 6 w e e k s o f t h e e x p e r i m e n t . T e x t - f i g u r e 1 d e m o n -s t r a t e s t h e a n a t o m i c l o c a t i o n s o f p a n c r e a t i c a d e n o c a r c i n o m a s . A m o n g 6 4c a r c i n o m a s i n t h e f i r s t g r o u p a n d 5 2 i n t h e s e c o n d , 3 8 a n d 4 4 w e r e i n t h eh e a d , 2 5 a n d 2 9 i n t h e s p l e n i c l o b e , 2 8 a n d 1 5 i n t h e g a s t r i c l o b e , a n d 9a n d 1 2 i n t h e d u o d e n a l l o b e . O f t h e s e , 7 7 i n G r o u p 1 a n d 6 0 i nG r o u p 2 d e v e l o p e d i n c l o s e p r o x i m i t y t o t h e m a i n d u c t s . I n t h e h e a dr e g i o n , t h e a n g l e b e t w e e n t h e c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t a n d c o m m o n d u c ta n d b e t w e e n t h e s p l e n i c a n d g a s t r i c d u c t s w a s t h e p r e f e r e n t i a l s i t e o fc a r c i n o m a s ( T e x t - f i g u r e 1 ) . T u m o r s i z e v a r i e d f r o m 2 t o 5 mm i n b o t hg r o u p s a n d o n t h e a v e r a g e w a s l a r g e r i n G r o u p 1 h a m s t e r s . D u c t a l a n dd u c t u l a r l e s i o n s o f t e n d e v e l o p e d i n c l o s e p r o x i m i t y a n d c o a l e s c e d , f r e -( q u e n t l y c a u s i n g a r e m a r k a b l y m i x e d c e l l u l a r p a t t e r n . T h e r e f o r e , t h e d u c to r d u c t u l e o r i g i n o f m o s t a d e n o c a r c i n o m a s c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d ,e x c e p t i n t h e c a s e o f t u m o r s o f a c o m m o n d u c t w h i c h s h o w e d a d i s t i n c tp a p i l l a r y p a t t e r n .A l t e r a t i o n o f a c i n a r c e l l s w a s g e n e r a l l y o f a d e g e n e r a t i v e n a t u r e , a s ar e s u l t o f l u m i n a l o b s t r u c t i o n o f t h e d u c t u l e s o r d u c t s a n d c o m p r e s s i o n b yn e o p l a s m s . L o b u l a r , l o b a r , o r s e g m e n t a l a t r o p h y w a s s e e n i n p e r i p h e r a lp o r t i o n s o f t u m o r s . O f t e n a c i n a r c e l l s w e r e r e p l a c e d b y p r o l i f e r a t i n gd u c t u l e s o r m e t a p l a s t i c c e l l s , s u c h a s g o b l e t a n d m u c i n - p r o d u c i n g c e l l s .A l t e r a t i o n s c o n s i s t e n t w i t h t h e n e o p l a s t i c p r o c e s s w e r e n o t e n c o u n t e r e d .D i s c u s s i o n

U n d e r t h e s e e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s , a l l p a n c r e a t i c n e o p l a s m s w e r ef o u n d t o h a v e t h e i r o r i g i n i n d u c t a l s y s t e m s . A s i n d i c a t e d i n t u m o r s o fo t h e r o r g a n s , h y p e r p l a s i a a n d d y s p l a s i a p r e c e d e d n e o p l a s i a ; h o w e v e r ,m a l i g n a n t p a n c r e a t i c l e s i o n s s e e m e d t o a l s o d e v e l o p p e r s e .A l t h o u g h t h e n e o p l a s t i c r e a c t i o n s e e m e d t o b e s h a r e d s i m i l a r l y a m o n gd u c t s o f v a r i o u s s i z e s , c e r t a i n s e g m e n t s o f l a r g e p a n c r e a t i c d u c t s s h o w e d ar e l a t i v e l y e a r l i e r r e s p o n s e , s i n c e t h e f i r s t m o r p h o l o g i c a l t e r a t i o n d e v e l -o p e d p r i m a r i l y i n c o l l e c t i n g d u c t s ( c o m m o n p a n c r e a t i c a n d t h e a d j a c e n tg a s t r i c a n d s p l e n i c d u c t s ) n e a r t h e h e a d a n d i n t h e p e r i b i l i a r y d u c t s . Ar e l a t i v e l y h i g h e r c e l l t u r n o v e r r a t e , l o n g e r c o n t a c t w i t h p a n c r e a t i cj u i c e - b o r n e c a r c i n o g e n ( t h e c o n c e n t r a t i o n o f w h i c h i s e x p e c t e d t o b eh i g h e r i n c o l l e c t i n g d u c t s ) , a n d t h e b i l e r e f l u x m e c h a n i s m a r e a l l h y p o -t h e t i c a l f a c t o r s w h i c h s h o u l d b e i n v e s t i g a t e d . N e v e r t h e l e s s , o n c e i n i t i a t e d ,


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V o l . 8 8 , N o . 2 PANCREATIC DUCT CARCINOMA 2 9 9A u g u s t 1 9 7 7t h e d u c t a l a l t e r a t i o n r e p r e s e n t e d a p r o g r e s s i v e p r o c e s s f o l l o w i n g a r e m a r k -a b l e p a t t e m o f s p r e a d i n g ; t h e h y p e r p l a s t i c e p i t h e l i u m s e e m e d t o c r e e pa l o n g t h e d u c t s , b u t o f t e n j u m p e d o v e r a n d i n v o l v e d a c o n s i d e r a b l el e n g t h o f a d u c t . T h i s p e c u l i a r b e h a v i o r w a s r e t a i n e d i n t h e m a l i g n a n tc o u n t e r p a r t , t h e i n t r a d u c t a l c a r c i n o m a , w h i c h f i l l e d t h e l u m e n b e f o r ei n v a s i o n .A l t e r a t i o n o f s m a l l d u c t s d i d n o t s h o w p r e f e r e n c e f o r a n y a r e a , e x c e p tf o r a f r e q u e n t s e c o n d a r y i n v o l v e m e n t b y a l t e r a t i o n o f t h e l a r g e d u c t s . T h em o r p h o l o g i c p a t t e r n s o f t h e s e q u e n t i a l n e o p l a s t i c p r o c e s s e s i n t h e s e s m a l ld u c t s m i m i c k e d t h o s e o f l a r g e d u c t s , a n o b s e r v a t i o n w h i c h c o u l d a c c o u n tf o r t h e m u t u a l c e l l o r i g i n o f t h e i r n e o p l a s m s . T h e n e o p l a s t i c r e s p o n s e o fd u c t u l e s d i f f e r e d f r o m t h a t o f d u c t s i n t e r m s o f t h e i r i n i t i a l m u l t i p l i c a t i o nw i t h s u b s e q u e n t f o r m a t i o n o f e i t h e r a d e n o m a s o r a d e n o c a r c i n o m a s ; c o m -p a r i s o n o f d a t a f r o m t h e t w o e x p e r i m e n t a l g r o u p s i n d i c a t e s t h a t t h ed i r e c t i o n f o r d i f f e r e n t i a t i o n t o w a r d e i t h e r p a t t e m s e e m s t o b e d i c t a t e d b yc a r c i n o g e n i c d o s e . T h e u b i q u i t o u s d u c t u l a r p r o l i f e r a t i o n i n t h e e a r l vp h a s e o f t h e n e o p l a s t i c p r o c e s s a n d t h e i r a b s e n c e o r s p a r s i t y i n a t r o p h i cp a n c r e a t i c a r e a s d u e t o d u c t a l o b s t r u c t i o n a t t h e m o r e a d v a n c e d s t a g e sm a y p o i n t t o t h e i r p a r t i a l r e g r e s s i v e n a t u r e .T h e m o s t i n t e r e s t i n g a n d s i g n i f i c a n t f i n d i n g i n t h i s s t u d y w a s t h ei n t r a i n s u l a r d u c t u l a r f o r m a t i o n , t h e i r p r o l i f e r a t i o n , a n d a s e q u e n t i a l m a -l i g n a n t a l t e r a t i o n c o m p a r a b l e t o o t h e r a f f e c t e d d u c t u l e s . T h i s a l t e r a t i o n ,w h i c h w a s a l s o o b s e r v e d i n o n e o f o u r p r e v i o u s s t u d i e s w i t h a r e l a t e dp a n c r e a t i c c a r c i n o g e n , ' i s a p p a r e n t l v n o t s p e c i f i c f o r S y r i a n h a m s t e r s a n dh a s b e e n f o u n d i n o t h e r a n i m a l s u n d e r s p e c i f i c e x p e r i m e n t a l c o n d i -t i o n s . 1 F 3 A c c o r d i n g t o s o m e r e p o r t s , s i m i l a r p h e n o m e n a m a y o c c u r i nh u m a n s , e s p e c i a l l y i n d i a b e t i c p a t i e n t s , a s w e l l a s i n t h e v i c i n i t y o f - o rw i t h i n p a n c r e a t i c t u m o r s . 4 ' 6 4 ' - 8 A l l t h e s e f i n d i n g s i n d i c a t e a d e f i n i t er e l a t i o n s h i p b e t w e e n i s l e t a n d d u c t a l c e l l s , w h i c h i s n o t s u r p r i s i n g i n v i e wo f t h e i r c o m m o n o r i g i n f r o m a t o t i p o t e n t c e l l .I t c a n n o t b e d e t e r m i n e d a t p r e s e n t w h e t h e r o r n o t t h e m u t u a l c a r c i n o -g e n i c r e s p o n s e o f d u c t a l a n d d u c t u l a r c e l l s i s g e n e r a l o r d e p e n d s o n t h en a t u r e a n d d o s e o f t h e c a u s a t i v e a g e n t s o r o n o t h e r f a c t o r s . T h e a m o u n t o fc a r c i n o g e n a p p l i e d i n t h i s e x p e r i m e n t m a y h a v e o v e r w h e l m e d t h e t h r e s h -o l d d o s e f o r a s p e c i f i c r e s p o n s e . I t w o u l d b e i n s t r u c t i v e f r o m a c o n c e p t u a lv i e w p o i n t t o g a i n i n f o r m a t i o n o n a p o s s i b l e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d o s e a n dt h e m o s t r e s p o n s i v e t a r g e t c e l l s .A l t h o u g h s p e c i f i c f e a t u r e s o f a d e n o c a r c i n o m a s a r i s i n g f r o m d u c t s a n dd u c t u l e s c o u l d n o t b e d e t e r m i n e d , t h e n u m b e r o f i n d u c e d c a r c i n o m a s w a sl o w a n d t h e t i m e l a p s e t o o s h o r t t o a l l o w s u c h a c o n c l u s i o n . N e v e r t h e l e s s ,i t w a s i n t e r e s t i n g t o s e e t h a t t h e r a t e a n d t e n d e n c y t o w a r d m a l i g n a n c v


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3 0 0 POUR ET A L . A m e r i c a n J o u r n a lo f P a t h o l o g yd i f f e r e d a m o n g i n t r a p a n c r e a t i c a n d e x t r a p a n c r e a t i c d u c t s . P r o l i f -e r a t i o n o f t h e c o m m o n d u c t e p i t h e l i u m , a l t h o u g h a p p e a r i n g a s t h ee a r l i e s t l e s i o n , r e m a i n e d s t a t i o n a r y i n m a n y a n i m a l s o f t h i s s t u d y a n ds h o w e d , i n c o n t r a s t t o p a n c r e a t i c d u c t s , o n l y a s l i g h t t r e n d t o w a r d n e o -p l a s i a . T h e e x p e r i m e n t a l p a r a m e t e r s , h o w e v e r , c o u l d h a v e a b e a r i n g o nt h e s e f i n d i n g s . R e m a r k a b l y , a l l c a r c i n o m a s o r i g i n a t i n g f r o m t h e c o m m o nd u c t w e r e c o n f i n e d t o t h e m o s t d i s t a l ( p e r i a m p u l l a r y ) s e g m e n t . A t a na d v a n c e d s t a g e , s u c h n e o p l a s m s m a y s i m u l a t e p a n c r e a t i c c a n c e r a n d l e a dt o a n u n r e a l i s t i c a l l y h i g h t u m o r i n c i d e n c e i n t h e p a n c r e a s h e a d , a s a p p a r -e n t l y i s t h e c a s e i n h u m a n s . 8 T h e p r e s e n t d a t a , a l o n g w i t h t h e s p e c i f i cb i o l o g i c b e h a v i o r o f t h e s e i n d u c e d n e o p l a s m s w h i c h i s a l s o c o m p a r a b l e t ot h o s e i n m a n , 7 1 9 c l e a r l y i n d i c a t e t h e s i g n i f i c a n t a d v a n t a g e s o f t h e h a m s t e rm o d e l o v e r o t h e r m o d e l s o f p a n c r e a t i c t u m o r i n d u c t i o n 2 0 - 2 4 f o r i n -v e s t i g a t i n g v a r i o u s a s p e c t s o f p a n c r e a t i c c a r c i n o g e n e s i s .R e f e r e n c e s

1 . B e l l E T : C a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s . I . A c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c s t u d y o f 6 0 9n e c r o p s i e d c a s e s . I I . T h e r e l a t i o n o f c a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s t o d i a b e t e s m e l l i t u s .A m J P a t h o l 3 3 : 4 9 9 - 5 2 3 , 1 9 5 72 . C u b i l l a A L , F i t z g e r a l d P J : M o r p h o l o g i c a l p a t t e r n s o f p r i m a r y n o n e n d o c r i n e h u m a np a n c r e a s c a r c i n o m a . C a n c e r R e s 3 5 : 2 2 3 4 - 2 2 4 8 , 1 9 7 53 . E w i n g J : N e o p l a s t i c D i s e a s e s : A T r e a t i s e o f T u m o r s , F i r s t e d i t i o n . P h i l a d e l p h i a ,W . B . S a u n d e r s C o . , 1 9 1 9 , p 6 8 34 . F r a n t z V K : T u m o r s o f t h e p a n c r e a s . A t l a s o f T u m o r P a t h o l o g y , S e c t i o n V I I , F a s c i c l e s2 7 a n d 2 8 . A r m e d F o r c e s I n s t i t u t e o f P a t h o l o g y , W a s h i n g t o n , D . C . , 1 9 5 95 . M i l l e r J R , B a g g e n s t o s s A H , C o m f o r t M W: C a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s : E f f e c t o fh i s t o l o g i c a l t y p e a n d g r a d e o f m a l i g n a n c y o n i t s b e h a v i o u r . C a n c e r 4 : 2 3 3 - 2 4 1 , 1 9 5 16 . S o m m e r s S C , M e i s s n e r WA : U n u s u a l c a r c i n o m a s o f t h e p a n c r e a s . A r c h P a t h o l5 8 : 1 0 1 - 1 1 1 , 1 9 5 47 . P o u r P , M o h r U , C a r d e s a A , A l t h o f f J , K r u g e r FW: P a n c r e a t i c n e o p l a s m s i n a na n i m a l m o d e l : M o r p h o l o g i c a l , b i o l o g i c a l a n d c o m p a r a t i v e s t u d i e s . C a n c e r3 6 : 3 7 9 - 3 8 9 , 1 9 7 58 . F i t z g e r a l d P J : P a n c r e a t i c c a n c e r : T h e d i s m a l d i s e a s e . A r c h P a t h o l L a b Med1 0 0 : 5 1 3 - 5 1 5 , 1 9 7 69 . A l t h o f f J , P o u r P , M a l i c k L , W i l s o n R B : P a n c r e a t i c n e o p l a s m s i n d u c e d i n S y r i a n

g o l d e n h a m s t e r s . I . S c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p i c o b s e r v a t i o n s . A m J P a t h o l8 3 : 5 1 7 - 5 3 0 , 1 9 7 61 0 . B e n s l e y R R : S t u d i e s o n t h e p a n c r e a s o f t h e g u i n e a p i g . A m J A n a t 1 2 : 2 9 7 - 3 8 8 , 1 9 1 11 1 . G u r s k i T : On t h e p r o b l e m o f t h e e x p e r i m e n t a l i n d u c t i o n o f p a n c r e a t i c t u m o u r s .P r o b l O n k o l 5 : 9 7 - 1 0 5 , 1 9 5 91 2 . L a z a r u s S S , B e n c o s m e S A : D e v e l o p m e n t a n d r e g r e s s i o n o f c o r t i s o n e - i n d u c e d l e s i o n si n r a b b i t p a n c r e a s . A m J C l i n P a t h o l 2 6 : 1 1 4 6 - 1 1 5 6 , 1 9 5 61 3 . L a z a r u s S S , V o l k BW: T h e P a n c r e a s i n Human a n d E x p e r i m e n t a l D i a b e t e s . NewY o r k a n d L o n d o n , G r u n e a n d S t r a t t o n , 1 9 6 21 4 . D ' A u n o y R , O g d e n M A , H a l p e r t B : C a r c i n o m a o f t h e p a n c r e a s : A n a n a l y s i s o f f o r t ya u t o p s i e s . A m J P a t h o l 1 5 : 2 1 7 - 2 2 4 , 1 9 3 91 5 . G l e n n e r G G , M a l l o r y G K : T h e c y s t a de n o m a a n d r e l a t e d n o n f u n c t i o n a l t u m o r s o f t h ep a n c r e a s : P a t h o g e n e s i s , c l a s s i f i c a t i o n , a n d s i g n i f i c a n c e . C a n c e r 9 : 9 8 0 - 9 9 6 , 1 9 5 61 6 . P r o s o r o w s k y N : U b e r p a n k r e a s a d e n o m e. F r a n k Z P a t h o l 1 3 : 3 2 0 - 3 3 7 , 1 9 1 3


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V o l . 8 8 , N o . 2 PANCREATIC D U C T C A R C INO M A 3 0 1A u g u s t 1 9 7 71 7 . W e i c h s e l b a u m A , K y r l e J : T b e r d a s V e r h a l t e n d e r L a n g e r h a n s s c h e n I n s e i n d e sm e n s c h l i c h e n P a n k r e a s i n f o t a l e n u n d p o s t - f o t a l e n L e b e n . A r c h M l i k r A n a t7 4 : 2 2 3 - 2 5 8 , 1 9 0 91 8 . S e m s r o t h K : T h e h i s t o g e n e t i c i n t e r p r e t a t i o n o f c e r t a i n c a r c i n o i d s o f t h e s m a l l i n -t e s t i n e s : A n e o p l a s m - l i k e m a l f o r m a t i o n o f t h e t i s s u e o f t h e p a n c r e a s . A r c h P a t h o l6 : 5 7 5 - 5 8 4 , 1 9 2 81 9 . P o u r P , A l t h o f f J , K r i l g e r FW M o h r U : A p o t e n t p a n c r e a t i c c a r c i n o g e n i n S y r i a nh a m s t e r s : N - n i t r o s o b i s ( 2 - o x o p r o p y l a m i n e ) . J N a t l C a n c e r I n s t ( I n p r e s s )2 0 . D i s s i n J , M i l l s L R , M a i n s D L , B l a c k 0 J r , W e b s t e r P D : E x p e r i m e n t a l i n d u c t i o n o fp a n c r e a t i c a d e n o c - r c i n o m a i n r a t s . J N a t l C a n c e r I n s t 5 5 : 8 5 7 - 8 6 4 , 1 9 7 52 1 . E l k o r t R J , H a n d l e r A H , W i l l i a m s D L : E a r l y n e o p l a s i a o f r a b b i t p a n c r e a t i c d u c t a lc e l l s i n d u c e d b y d i m e t h v l h N d r a z i n e . C a n c e r R e s 3 5 : 2 2 9 2 - 2 2 9 4 , 1 9 7 52 2 . H a v a s h i Y , H a s e g a w a T : E x p e r i m e n t a l p a n c r e a t i c t u m o r i n r a t s a f t e r i n t r a v e n o u si n j e c t i o n o f 4 - h y d r o x y r a m i n o q u i n o l i n e 1 - o x i d e . G a n n 6 2 : 3 2 9 - 3 3 0 , 1 9 7 12 3 . L o n g n e c k e r D S , C r a w f o r d B G : H v p e r p l a s t i c n o d u l e s a n d a d e n o m a s o f e x o c r i n e

p a n c r e a s i n a z a s e r i n e - t r e a t e d r a t s . J N a t l C a n c e r I n s t 5 3 : 7 3 - 5 7 7 , 1 9 7 42 4 . R e d d y J K , S v o b o d a D J , R a o M S : S u s c e p t i b i l i t y o f a n i n b r e d s t r a i n o f g u i n e a p i g s t ot h e i n d u c t i o n o f p a n c r e a t i c a de n o c a r c i n o m a b y N - m e t h y l - N - n i t r o s o u r e a . J N a t lC a n c e r I n s t 5 2 : 9 9 1 - 9 9 8 , 1 9 7 4A c k n o w l e d g m e n t sWe t h a n k \ M a r d e l l e S u s m a n f o r e d i t o r i a l a s s i s t a n c e . A n d y W a s h i n g t o n a n d W a l t e r W i l l i a m s f o rp h o t o g r a p h y , a n d K a t h y S t e p a n a n d S u z a n H a y s f o r t e c h n i c a l a s s i s t a n c e .

L e g e n d s f o r F i g u r e sF i g u r e 1-Normal h i s t o l o g i c p a t t e r n o f h a m s t e r p a n c r e a s . M a i n p a n c r e a t i c d u c t i s l i n e d b y f l a te p i t h e l i a l c e l l s w i t h s p i n d l e - f o r m n u c l e i h a v i n g m o d e r a t e c h r o m a t i n c o n t e n t . S e c o n d a r y d u c t s l e f t , u p p e r c o r n e r ) u s u a l l y show same c e l l u l a r p a t t e r n a n d c a n b e d i s t i n g u i s h e d f r o m l a r g ed u c t s b y s m a l l e r l u m e n a n d t h i n n e r l a y e r o f p e r i d u c t a l c o n n e c t i v e t i s s u e . I n t e r l o b u l a r a n di n t r a l o b u l a r d u c t s ( d u c t u l e s ) h a v e r e l a t i v e l y l o n g , s t r e t c h e d , a n d v e s i c u l a r n u c l e i , t h e s i z e o fw h i c h m ay e x c e e d t h a t o f d u c t s b y f a c t o r s o f t w o a n d t h r e e ( u p p e r a n d l o w e r r i g h t ) . O n l y ad e l i c a t e c o n n e c t i v e t i s s u e c a n b e s e e n a r o u n d i n t e r l o b u l a r d u c t s . I n d i s t i n c t c e l l c y t o p l a s m i sl i g h t l y e o s i n o p h i l i c . N u c l e i o f t e r m i n a l d u c t u l e s ( l o w e r m i d d l e ) a r e s m a l l e r a n d o f t e n c o n e -s h a p e d . ( H E , x 1 0 0 )F i g u r e s 2 - 5 show c o m m o n d u c t a l t e r a t i o n s d u r i n g c a r c i n o g e n e s i s w i t h N - n i t r o s o b i s ( 2 - o x o -p r o p y l ) a m i n e i n h a m s t e r s . A l l were s t a i n e d w i t h h e m a t o x y l i n a n d e o s i n .F i u r e 2 - H y p e r t r o p h y a n d f o c a l h y p e r p l a s i a o f e p i t h e l i u m ( r i g h t ) w i t h s c a t t e r e d g o b l e t c e l lm e t a p l a s i a e x t e n d i n t o p e r i b i l i a r y p a n c r e a t i c d u c t . H e r e a l t e r e d e p i t h e l i u m h a s a p p a r e n t l yi n v o l v e d a d u c t o f s e c o n d a r y n a t u r e ; s u c h d u c t s o c c u r i n t h e h e a d o f t h e p a n c r e a s i n l a r g enumbers a n d o p e n d i r e c t l y i n t o t h e c o m m o n d u c t . I n a d v a n c e d c a s e s , a l t e r a t i o n e x t e n d s a l o n gi n t e r l o b u l a r d u c t s ( m i d d l e ) , a n d d i s t i n c t i o n b e t w e e n l a r g e a n d s m a l l d u c t s c a n n o t b e m a d e .P e r i d u c t a l f i b r o s i s and p l a s m o l y m p h o c e l l u l a r r e a c t i o n a r e f o u n d e q u a l l y a r o u n d a l l i n v o l v e dd u c t s . Many a c t i v a t e d b a s a l c e l l s w i t h c h a r a c t e r i s t i c p e r i n u c l e a r h a l o a r e s e e n a t t h i s s t a g e ,b u t n o m i t o s e s a r e e n c o u n t e r e d . A t r o p h y o f a c i n i , a p p a r e n t l y due t o l u m i n a l o b s t r u c t i o n , a n dr e p l a c e m e n t b y d u c t u l a r c e l l s a r e s e e n i n t h e l o w e r m i d d l e . F e m a l e , 8 w e e k s , Group 2 . ( x 5 0 )F i u r e 3 - D i s t e n t i o n , p a p i l l a r y p r o l i f e r a t i o n , a n d g o b l e t c e l l m e t a p l a s i a ( i n t e s t i n a l i z a t i o n ) w i t hp s e u d o a d e n o m a t o u s p a t t e r n o f t h e c o m m o n d u c t l e f t ) a n d t h e c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t( r i g h t ) . R a m i f i c a t i o n , e x c e s s mucus p r o d u c t i o n , a n d s u b s e q u e n t o b l i t e r a t i o n o f c o m m u n i c a t -i n g b r a n c h m ay r e s u l t i n f o r m a t i o n o f p e r i b i l i a r y m uco us l a k e ( l o w e r r i g h t ) . The a n g l e b e t w e e nc o m m o n d u c t and c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t i s u s u a l l y a p r e d i l e c t e d a r e a f o r c a r c i n o m a s o fp a n c r e a t i c o r i g i n . F e m a l e , 1 0 w e e k s , G r o u p 1 . ( x 5 0 ) I n M s e t - H i g h m a g n i f i c a t i o n o f samel e s i o n s h o w i n g s t r a t i f i c a t i o n , c e l l p l e o m o r p h i s m , a n d m i t o t i c f i g u r e s . The a l t e r a t i o n h a s some-w h a t m i m i c k e d i n t e s t i n a l v i l l i . T h i s i n t e s t i n a l i z a t i o n i s c o n f i n e d t o c o m m o n d u c t , w h e r e a sc o m m o n b i l e d u c t and d u o d e n a l e p i t h e l i u m a r e u n c h a n g e d . ( x 1 0 0 )


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3 0 2 POUR ET A L . A m e r i c a n J o u r n a lo f P a t h o l o g yF i g u r e 4 - I n t r a d u c t a l p a p i l l a r y p o l y p i n m i d p o r t i o n o f c o m m o n d u c t . T h e r e i s a t h i c k l a y e r o fp e r i d u c t a l c o n n e c t i v e t i s s u e a n d p a r t i a l a t r o p h y o f a d j a c e n t p a n c r e a t i c t i s s u e . F e m a l e , 2 6w e e k s , G r o u p 2 . ( x 4 0 ) I n s e t - H i g h e r m a g n i f i c a t i o n o f same t u m o r s h o w i n g u n i f o r m c e l l u l a rp a t t e r n a n d f i b r o u s c o n n e c t i v e t i s s u e s t a l k s . Numerous a c t i v a t e d b a s a l c e l l s a n d o n l y a f e wm i t o t i c f i g u r e s a r e f o u n d . ( x 1 0 0 )F i g u r e 5-A p e r i a m p u l l a r y a d e n o c a r c i n o m a , w i t h b a s i c s t r u c t u r e m i m i c k i n g t h a t o f i n t r a d u c t a lp a p i l l a r y p o l y p ( s e e F i g u r e 4 ) . U p p e r p o r t i o n o f p h o t o c o r r e s p o n d s t o l u m e n o f d u c t , i n w h i c hc o n n e c t i o n t o duodenum i s r e t a i n e d . I n t h i s s e c t i o n , i n v a s i o n o f o r i g i n a l p e r i d u c t a l f i b r o u sc a p s u l e i s s e e n . T h e a c t u a l t u m o r mass ( 4 mm i n d i a m e t e r ) i s l o c a t e d b e l o w t h i s l e s i o n a n dh a s i n v a d e d d u o d e n a l w a l l . N o t e f o c a l m i n e r a l i z a t i o n o f d e n s e c o n n e c t i v e s t r o m a ( l o w e r l e f t )a n d l y m p h o c e l l u l a r i n f i l t r a t e ( r i g h t l o w e r ) . F e m a l e , 2 4 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 6 5 )F i g u r e s 6 - 1 0 s h o w a l t e r a t i o n o f p a n c r e a t i c l a r g e d u c t d u r i n g c a r c i n o g e n e s i s w i t h N - n i t r o s o -b i s ( 2 - o x o p r o p y l ) a m i n e a l l s t a i n e d w i t h h e m a t o x y l i n a n d e o s i n ) .F i g u r e 6 - C i r c u m s c r i b e d h y p e r t r o p h y a n d h y p e r p l a s i a o f e p i t h e l i u m i n s p l e n i c d u c t . N u c l e i a r ee l o n g a t e d a n d c l o s e l y p a c k e d . B a s a l c e l l a c t i v i t i e s a r e s e e n . A d j a c e n t a c i n i h a v e b e e n r e -p l a c e d b y d u c t a l c e l l s ( u p p e r r i g h t a n d / e f t ) . A f e w m i t o s e s c a n b e s e e n a t t h i s s t a g e ( u p p e rr i g h t ) . F e m a l e , 1 0 w e e k s , G r o u p 1 . ( x 6 5 )F i g u r e s 7 a n d 8 - T h e s e t w o s e c t i o n s d e r i v e f r o m same c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t b u t a r e t a k e na b o u t o n e - h a l f m i l l i m e t e r a p a r t f r o m o n e a n o t h e r . C e l l u l a r h y p e r p l a s i a w i t h p i l i n g u p i sc i r c u m s c r i b e d i n 7 , w h e r e a s i n 8 i t i n v o l v e s t h e e n t i r e c i r c u m f e r e n c e o f l u m e n . S u c h a l a d d e r -f o r m d i s t r i b u t i o n p a t t e r n o f a l t e r e d e p i t h e l i u m i s a f r e q u e n t f i n d i n g . Compared t o F i g u r e 6 ,t h e r e a r e i r r e g u l a r i t i e s i n c e l l a r r a n g e m e n t s a n d a m a r k e d h y p e r c h r o m a s i a o f c r o w d e d n u c l e i .M i t o s i s c o u l d o f t e n b e s e e n a t t h i s s t a g e . I n v o l v e m e n t o f a s e c o n d a r y d u c t a n d r e p l a c e m e n t o fa c i n i b y r e g u l a r d u c t u l a r c e l l s ( F i g u r e 7 , r i g h t m i d d l e ) a r e s e e n . M a l e , 1 6 w e e k s , G r o u p 1 . ( x6 5F i g u r e 9 - E x t e n d e d v i l l i f o r m o r f i l a m e n t - l i k e h y p e r p l a s i a o f g a s t r i c d u c t e p i t h e l i u m i n r e g i o nb e t w e e n b o d y a n d h e a d , a f f e c t i n g a l s o s e v e r a l s e c o n d a r y d u c t s ; a l t e r a t i o n seems t o e n c r o a c ha l o n g d i v i d i n g i n t e r l o b u l a r d u c t s ( u p p e r r i g h t ) . P e r i d u c t a l f i b r o s i s a n d s c a t t e r e d r o u n d c e l li n f i l t r a t i o n a r e s e e n . F e m a l e , 1 4 w e e k s , G r o u p 1 . ( x 2 5 ) I n s e t - H i g h e r m a g n i f i c a t i o n o fi n t r a d u c t a l l e s i o n s h o w i n g f i l a m e n t o u s c e l l p r o l i f e r a t i o n l a c k i n g c o n n e c t i v e t i s s u e s t a l k , c h a r -a c t e r i s t i c o f o n e t y p e o f i n t r a d u c t a l c a r c i n o m a . F o c a l l y o v e r c r o w d e d c e l l s h a v e u s u a l l y u n i f o r mn u c l e i , b u t w i t h v a r y i n g c h r o m a t i n c o n t e n t . M i t o t i c f i g u r e s w e r e p r e s e n t . ( x 6 5 )F i g u r e 1 0 - A n o t h e r , m o re c o m m o n t y p e o f i n t r a d u c t a l c a r c i n o m a s h o w i n g p r e d o m i n a n t l yg l a n d s - w i t h i n - a - g l a n d s t r u c t u r e . S u c h a p a t t e r n c a n b e o c c a s i o n a l l y r e t a i n e d i n a d e n o c a r c i -nomas d e r i v i n g f r o m t h e s e l e s i o n s . T h i s i s a s e c t i o n f r o m c o m m o n p a n c r e a t i c d u c t . D e s p i t ep a r t i a l l u m i n a l o b s t r u c t i o n , m a r k e d a l t e r a t i o n s i n p e r i p h e r i c p a n c r e a t i c s e g m e n t s d i d n o to c c u r i n many i n t r a d u c t a l l e s i o n s . F e m a l e , 2 0 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 6 5 )F i g u r e s 1 1 - 1 4 show a l t e r a t i o n o f s m a l l p a n c r e a t i c d u c t s a n d d u c t u l e s d u r i n g c a r c i n o g e n e s i sw i t h N - n i t r o s o b i s ( 2 - o x o p r o p y l ) a m i n e a l l s t a i n e d w i t h h e m a t o x y l i n a n d e o s i n ) .F i g u r e 1 1 - H y p e r t r o p h y a n d c i r c u m s c r i b e d g o b l e t c e l l m e t a p l a s i a o f s e c o n d a r y d u c t i n b o d y o fg a s t r i c l o b e . U p r i g h t p o s i t i o n o f c e l l s , f o c a l c r o w d i n g , a n d p l e o m o r p h i s m o f n u c l e i a r e p r e s e n t .N o t e v a r i a t i o n i n l u m i n a l c a l i b e r a n d t h e i n c r e a s e d amount o f p e r i d u c t a l c o n n e c t i v e t i s s u e a n dd e l i c a t e i n f l a m m a t o r y r e a c t i o n . M a l e , 1 2 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 6 5 )F i g u r e 1 2 - A l t e r a t i o n o f a s e c o n d a r y d u c t , w h i c h h a s a t t a i n e d t h e s i z e o f l a r g e d u c t . M a r k e dc e l l u l a r h y p e r p l a s i a , p l e o m o r p h i s m , a t y p i a , g l a n d s - w i t h i n - a - g l a n d f o r m a t i o n , a n d n u m e r o u sm i t o t i c f i g u r e s . A t t h i s c a r c i n o m a i n s i t u s t a g e , i n f l a m m a t o r y r e a c t i o n a r o u n d a n d w i t h i na l t e r e d d u c t i s f r e q u e n t . T h i s l e s i o n wa s f o u n d f a r f r o m t h e l a r g e d u c t i n s p l e n i c l o b e o f af e m a l e , 2 4 w e e k s , G r o u p 2 . ( X 6 5 )F i g u r e 1 3 - D u c t u l a r p r o l i f e r a t i o n a n d m i l d l u m i n a l d i s t e n s i o n . C e l l u l a r p a t t e r n s a r e u n i f o r m ,s o m e s t r e t c h e d a n d e n d o t h e l i a l - l i k e . P r o l i f e r a t e d d u c t u l a r c e l l s a t t e n u a t e i n t o a c i n i ( u p p e r l e f t )l e a d i n g t o r e p l a c e m e n t a n d g r a d u a l e n l a r g e m e n t o f l e s i o n . . M i l d i n f l a m m a t o r y r e a c t i o n i sp r e s e n t . F e m a l e , 8 w e e k s . ( x 6 5 )


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V o l . 8 8 , N o . 2 PANCREATIC DUCT CARCINOMA 3 0 3A u g u s t 1 9 7 7F i g u r e 14-Adenoma composed o f d u c t u l e s o f v a r i o u s c a l i b e r s . Some d u c t u l e s show r a m i f i c a -t i o n a n d p s e u d o p a p i l l a r y f o r m a t i o n . E p i t h e l i a l l i n i n g i s f l a t a n d u n i f o r m . An i s l e t i s e n c l o s e d i nt h i s l e s i o n ( u p p e r m i d d l e ) . T h e s i z e o f t h i s adenoma e x c e e d s t h a t o f t h e p a n c r e a t i c l o b u l e .F e m a l e , 1 8 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 2 5 )F i u r e 1 5 - D u c t u l a r p r o l i f e r a t i o n w i t h f o c a l a t y p i c a l p a t t e r n . C e l l u l a r p l e o m o r p h i s m , l o s s o f c e l lp o l a r i t y , g o b l e t c e l l m e t a p l a s i a , a n d f o c a l e n l a r g e d n u c l e o l i a r e p r e s e n t . C e l l c y t o p l a s m i sp i n k . S u c h l e s i o n s seem t o e x t e n d b y a f f e c t i n g a d j a c e n t t i s s u e ( u p p e r a n d l o w e r l e f t ) . A f e wm i t o s e s c a n b e s e e n a t t h i s s t a g e o f h y p e r p l a s i a . F e m a l e , 2 0 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 6 5 )F g u r e 1 6 - I s o l a t e d a n d e n c a p s u l a t e d l e s i o n composed o f i r r e g u l a r d u c t u l a r s t r u c t u r e s , a t t h i ss t a g e r e p r e s e n t i n g c a r c i n o m a i n s i t u . M i t o t i c f i g u r e s a r e e n c o u n t e r e d ; n o t e t h e p e r i p h e r a ll y m p h o c y t i c r e a c t i o n . F e m a l e , 1 8 w e e k s , G r o u p 1 . ( x 6 5 )F i u r e 1 7 - S l i t - f o r m d u c t u l e s w i t h i n one i s l e t , t h e c o n n e c t i o n o f w h i c h t o m e r g i n g d u c t u l e canb e d e m o n s t r a t e d i n o t h e r s e c t i o n s . D u c t u l a r c e l l s a r e h y p e r t r o p h i c a n d show f o c a l u p r i g h tp o s i t i o n , a n d t h e c a l i b e r o f l u m e n v a r i e s . T h e r e i s an i n c r e a s e d amount o f p e r i d u c t u l a r f i b r o t i ct i s s u e . M a l e , 1 2 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 6 5 )F i g u r e 1 8 - P r o l i f e r a t i o n a n d c y s t i c d i s t e n s i o n o f i n t r a i n s u l a r a n d e x t r a i n s u l a r d u c t u l e s . G r a d -u a l a t r o p h y o f i n v o l v e d i s l e t s m a y b e v i s u a l i z e d i n t h i s f i g u r e . The f i n a l s t a g e o f i s l e t c e l la t r o p h y i s t h e f o r m a t i o n o f t r a b e c u l a e e x t e n d i n g i n t o c y s t i c s p a c e s . C y s t i c a d e n o m a t o u sp a t t e r n s a r e t h e r e s u l t o f s u c h a n a l t e r a t i o n . T h e p r e s e n c e o f e r y t h r o c y t e s i n d u c t u l a r l u m e n i sp r o b a b l y due t o r u p t u r e o f i n s u l a r v e s s e l s . F e m a l e , 1 8 w e e k s , G r o u p 2 . ( x 2 5 )F i g u r e s 1 9 - 2 2 show i n t r a i n s u l a r d u c t u l a r f o r m a t i o n a n d t h e i r p r o l i f e r a t i o n d u r i n g p a n c r e a t i cc a r c i n o g e n e s i s b y N - n i t r o s o b i s ( 2 - o x o p r o p y l ) a m i n e ( h e m a t o x y l i n a n d e o s i n s t a i n i n g ) .F i u r e 1 9 - H y p e r t r o p h y a n d f o c a l h y p e r p l a s i a o f a d u c t u l e w h i c h e x t e n d s i n t o and b r a n c h e sw i t h i n a n i s l e t . F o c a l d i l a t i o n o f i n t r a i n s u l a r segment o f d u c t u l e seemed t o r e s u l t f r o m u n i l a y e rh y p e r p l a s i a and e x c e s s c e l l u l a r s e c r e t i o n r a t h e r t h a n m e c h a n i c a l c a u s e ( f o r e x a m p l e , b yp e r i p h e r a l d u c t u l a r o b l i t e r a t i o n ) . M i t o t i c f i g u r e s a r e s e e n i n h y p e r p l a s t i c a r e a s . N o t e denseamorphous m a t e r i a l a r o u n d i s l e t , w h i c h b o r d e r s a n o t h e r i s l e t ( u p p e r r i g h t ) . P a l e , e o s i n o p h i l i c ,amorphous m a t e r i a l i s f o u n d f r e q u e n t l y a t t h i s s t a g e , a r o u n d o r w i t h i n s o m e i s l e t s a s w e l l a si n a d e n o c a r c i n o m a s d e r i v i n g f r o m s u c h l e s i o n s . M a l e , 1 4 w e e k s , G r o u p 1 . ( x 6 5 )F i g u r e 2 0 - H y p e r t r o p h y a n d h y p e r p l a s i a o f i n t r a i n s u l a r and e x t r a i n s u l a r d u c t u l e s ; t h e s i m i l a rc e l l u l a r p a t t e r n s a r e i n d i c a t i v e o f t h e i r i n t i m a t e r e l a t i o n s h i p . M i t o t i c f i g u r e s a r e i n c r e a s e d a tt h i s s t a g e . N o t e t h e b e g i n n i n g o f p a p i l l a r y f o r m a t i o n i n e x t r a i n s u l a r d u c t u l e , w h i c h i s n o w i n -d i s t i n g u i s h a b l e f r o m e q u i v a l e n t l y c h a n g e d d u c t ; n o t e t h i c k e n e d p e r i i n s u l a r c o n n e c t i v e t i s s u emembrane. M a l e , 1 6 w e e k s , G r o u p 1 . ( x 6 5 )F e u r e 2 1 - P l e o m o r p h i c c e l l u l a r p a t t e r n s o f i n t r ai n s u l a r d u c t u l e s . S t r a t i f i c a t i o n , g o b l e t c e l lm e t a p l a s i a , a n d f e w m i t o s e s a r e s e e n . Adenocarcinomas d e r i v i n g f r o m t h e s e l e s i o n s c a nh a r d l y b e d i s t i n g u i s h e d f r o m p r i m a r y d u c t a l neoplasms b y a b s e n c e o f i s l e t c e l l c o m p o n e n t . ( x6 5 )F g u r e 2 2 - S m a l l a d e n o c a r c i n o m a ( i n b o d y o f d u o d e n a l l o b e ) l o c a t e d n e a r m a i n d u c t ( l e f t m i d -p o r t i o n ) , a s i n m a j o r i t y o f a d e n o c a r c i n o m a s . T h i s t u m o r h a s i n v a d e d t h e s u r r o u n d i n g c a p s u l e .I s l e t s c a n b e r e a d i l y s e e n a t t h i s m a g n i f i c a t i o n a t edge o f l e s i o n . The s i m i l a r p a t t e r n s o fp r o l i f e r a t e d d u c t u l e s and h y p e r p l a s t i c m a i n d u c t a r e s t r i k i n g and a c c o u n t f o r t h e d i f f i c u l t y i nd i s t i n g u i s h i n g b e t w e e n d u c t a l and d u c t u l a r a d e n o c a r c i n o m a s a t advanced s t a g e s . The p r e s -ence o f i s l e t s b e t w e e n t u m o r c e l l s f a v o r s d u c t u l a r o r i g i n . F e m a l e , 1 8 w e e k s , Gr oup 1 . ( x 2 5 )


14/18

3

2

4

f.0 .0t z . a r N .

5


15/18

C - \ RN~~~~~~~~~~~ t s . * s t 1o4

c I K 8 s w ja r s X ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~o 0 . \ , .

. . . i \ \ . f s h ~ ~ ~ l


16/18

1 2

1 3

1 4


17/18

WSa ~

L I4 . 0 1

1 6

1 8


18/18

2 0

2 2

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