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CAS CLINIQUE 2016-14 Groupe hospitalier St-André mardi 19/07/2016 Laboratoire d’Hématologie Cytologie Dr C.James Dr S.Dulucq Dr V.Augis Dr V.Fuster Dr N.Lechevalier L.Lebreton interne EPP CHU N°44

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CAS CLINIQUE 2016-14 Groupe hospitalier St-André mardi 19/07/2016

Laboratoire d’Hématologie Cytologie

Dr C.James

Dr S.Dulucq

Dr V.Augis

Dr V.Fuster

Dr N.Lechevalier

L.Lebreton interne

EPP CHU N°44

NUMERATION GLOBULAIRE

GB 56 G/L

GR 4,11 T/L

Hb 8,7 g/100ml

Ht 29,5 %

VGM 71,7 fl

CCMH 29,4 g/100ml

TCMH 21,2 pg/L

IDR 20,2 %

Plt

Rét

1367

104

G/L

G/L

FORMULE LEUCOCYTAIRE

PNN 57,7 % soit 32,3 G/L

PNE 3,0 % soit 1,68 G/L

PNB 3,1 % soit 1,74 G/L

Ly. 16,1 % soit 9,02 G/L

Mo.

Myél.

C.imm

5,8

12,7

1,6

% soit

3,25

7,11

0,9

G/L

G/L

G/L

Admission

Antécédents

• Fille de 2 ans admise le 21 mai 2016 au

CHU.

• Adressée par son médecin traitant suite

à un bilan sanguin perturbé.

• Otites et bronchiolites à répétitions depuis

l’entrée en crèche

• Absence d’AEG, sueurs nocturnes ou

fièvre.

Bilan du 21/05

NUMERATION GLOBULAIRE

GB 56 G/L

GR 4,11 T/L

Hb 8,7 g/100ml

Ht 29,5 %

VGM 71,7 fl

CCMH 29,4 g/100ml

TCMH 21,2 pg/L

IDR 20,2 %

Plt

Rét

1367

104

G/L

G/L

FORMULE LEUCOCYTAIRE

PNN 57,7 % soit 32,3 G/L

PNE 3,0 % soit 1,68 G/L

PNB 3,1 % soit 1,74 G/L

Ly. 16,1 % soit 9,02 G/L

Mo.

Myél.

C.imm

5,8

12,7

1,6

% soit

3,25

7,11

0,9

G/L

G/L

G/L

Bilan du 21/05

Interprétation du bilan

• Anémie microcytaire hypochrome

arégénérative.

• Hyperleucocytose avec :

• Myélémie

• Polynucléose neutrophiles

• Hyperéosinophilie

• Basophilie

• Hyperlymphocytose

• Monocytose

• Présence de cellules immatures

• Thrombocytose

• Bon état général.

• Pâleur cutanée (Sd anémique).

• Splénomégalie 2 travers de doigts.

• Absence d’adénopathie ganglionnaire ou

d’hépatomégalie.

• Eupnéique, pas de céphalées.

• → Suspicion de Leucémie myéloïde chronique

(SMP)

Examen clinique

SANG

x50

• Biochimie :

• Acide urique = 247 µmol/L (VN : 150 -350)

• LDH = 595 U/l (VN : 110 – 295)

• Reflet d’une masse cellulaire ?

• Recherche du transcrit BCR-ABL1 par PCR

• Myélogramme et caryotype.

Examens complémentaires

v

MOELLE

x100

Type cellulaire %

Cellules immatures 2

Myéloblastes 1

Promyélocytes 6

Myélocytes +

métamyélocytes

30

Polynucléaires neutrophiles 39

Polynucléaires éosinophiles 10

Polynucléaires basophiles 1

Lymphocytes 1

Erythroblastes 10

Interprétation du myélogramme

• Moelle de densité augmentée et mégacaryocytes en nombre augmenté

• Hyperplasie de la lignée granuleuse.

• Hypoplasie de la lignée erythroblastique (relative)

• Aspect de LMC en phase chronique.

Résultats

• Biologie moléculaire :

• Présence du transcrit BCR-ABL1 type M-BCR (b3a2 / e13a2 ou b2a2 /

e14a2) (p210)

Seegene.com

Résultats

• Caryotype :

• Translocation t(9;22) de type BCR-ABL1 mise en évidence dans toutes les

mitoses analysées, sans anomalie additionnelle.

• Formule chromosomique : 46, XX, t(9;22)(q34;q11)[20]

• Infections

• Autres syndromes myéloprolifératifs :

• Vaquez

• Splénomégalie myéloïde

• Thrombocytémie essentielle

• LMMC (Ph-)

• Facteurs de croissance (thérapeutique / néoplasies)

Diagnostics différentiels

Rappels sur la LMC

Généralités :

Syndrome myéloprolifératif, avec prolifération non contrôlée des cellules de la lignée

granuleuse sans blocage de maturation.

Épidémiologie :

Rare :

-Incidence : 1 – 1,5 cas pour 100 000 individus par an, (800 nouveaux cas en France

en 2012)

-Médiane d’âge au diagnostic = 56 ans

-Sex ratio H/F > 1

Etiologie: indéterminée - exposition chronique au benzène?

- exposition chronique aux radiations ionisantes? (Hiroshima

et LMC)

Alain Monnereau, Zoé Uhry, Nadine Bossard, Anne Cowppli-Bony, Nicolas Voirin, Patricia Delafosse, Laurent Remontet, Xavier Troussard, Marc Maynadié : Survie des personnes atteintes

de cancer en France métropolitaine 1989-2013, Février 2016, InVS

Physiopathologie :

Formation d’un gène BCR-ABL1 résultant le plus souvent d’une translocation

réciproque équilibrée entre les chromosomes 9 et 22

(t(9;22)) = chromosome Philadelphie.

Fastbleep.com

Physiopathologie :

Trois types de cassures au niveau du gène BCR

m-BCR

M-BCR

µ-BCR

http://www.imgt.org/IMGTeducation/Tutorials/Cancer/_FR/GGuaschThesis/Diapositive7.PNG

Physiopathologie :

Cassure Fréquence Taille de la protéine

(kDa) Particularité(s)

M-BCR (e13-a2 ou e14-a2)

99% p210 La plus commune

m-BCR 0,4% p190

Monocytose, absence de basophilie,

absence de splénomégalie.

µ-BCR 0,1% p230 Indolente,

polynucléose neutrophile

Physiopathologie :

La protéine BCR-ABL est le déclencheur de la LMC :

Le stroma médullaire joue également un rôle dans la genèse de la LMC Thielen, G.J. Ossenkoppele, G-J. Schuurhuis, J.J.W.M. Janssen , New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia : towards

a path to cure N , The journal of Medicine, october 2011

Différenciation cellulaire

Prolifération cellulaire

Physiopathologie :

Le BCR-ABL n’est pas le seul responsable de la maladie :

30-75 % de BCR-ABL chez les

personnes saines (PCR ultra-

sensible)

Rôle du stroma médullaire

Apparition de mutations

sur d’autre gènes (ou

chromosomes) en cours

de maladie

(ex: trisomie 8, 19..)

Thielen, G.J. Ossenkoppele, G-J. Schuurhuis, J.J.W.M. Janssen , New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia : towards

a path to cure N , The journal of Medicine, october 2011

Clinique :

• Asymptomatique (50 %) → souvent une découverte fortuite

• Splénomégalie non douloureuse(quasiment constante)

• Parfois :

• AEG

• Sueurs nocturnes, pertes de poids.

Diagnostic biologique :

Hémogramme

Hyperleucocytose /

Myélémie / PNN /

hyperéosinophilie /

Basophilie / thrombocytose

Caryotype Chromosome

Philadelphie

Biologie moléculaire Transcrit BCR-ABL1

Myélogramme Stade de la maladie

Évolution de la maladie

• 1-Phase chronique :

• < 10 % blastes dans la moelle et le sang

• 2-Phase accélérée:

• 3-Phase blastique :

• > 20 % de blastes dans la moelle et le sang

WHO classification

Traitements :

Inhibiteurs de tyrosine kinase (= thérapie ciblée):

-1ère génération : Imatinib (Glivec®)

-2ème génération : Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®),

Bosutinib (Bosulif®)

-3ème generation : Ponatinib (Iclusig®)

M.M. Zaharieva, G. Amudov, S.M. Konstantinov and M. L. Guenova (2013). Modern Therapy of Chronic Myeloid Leukemia, Leukemia, Prof. Margarita Guenova

(Ed.), InTech, DOI: 10.5772/55505. Available from: http://www.intechopen.com/books/leukemia/modern-therapy-of-chronic-myeloid-leukemia

Traitements :

Autres :

-Allogreffe de moelle osseuse

-Chimiothérapies conventionnelles (Hydroxyurée, cytarabine, busulfan..)

-Radiothérapie

-Splénectomie

-Interféron alpha

Suivi de la réponse au traitement

Réponse hématologique complète :

• Pas de splénomégalie

• Leucocytes < 10G/L

• Basophiles < 5%

• Absence de myélémie

• Plaquettes < 450 G/L

Hémogramme : • Toute les deux semaines jusqu’à la RHC, puis tous les 3 mois.

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.

2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

Suivi de la réponse au traitement

Réponse cytogénétique complète :

• 0 métaphase Ph+ dans la moelle

• Caryotypes à M3, M6 puis tous les 6 mois jusqu’à la rémission

cytogénétique complète, puis tous les 12 mois.

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.

2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

N.B : caryotype important pour détecter la présence ou

non du chromosome Philadelphie (5% de LMC Ph-). Important pour ne pas considérer l’absence de Ph à M3 comme un signe de

rémission.

Suivi de la réponse au traitement

Réponse moléculaire majeur :

• BCR-ABL /BCR < 0,1 %

• PCR quantitative (ratio BCR-ABL / BCR).

• Tous les 3 mois jusqu’à la réponse complète puis tous les 6 mois.

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.

2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

• Patiente traitée par Glivec 150 mg/j.

CCA = additional clonal chromosomal abnormalities in Ph+ cells

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.

2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

Recommandations de ttt :

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.

2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

Phase chronique:

Recommandations de ttt :

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.

2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

Phase accélérée ou blastique :

Scores pronostics :

Classification des patients en risque faible / intermédiaire ou fort

1/ Mauvaise biodisponibilité du traitement (observance / autre)

Dosage pharmacologique

Échappement au traitement :

Échappement au traitement :

2/ Mutations du gène BCR-ABL (pression de sélection ++)

Switch d’ITKs en fonction

du profil mutationnel et / ou

autres thérapies.

O'Hare, T., Eide, C. A., & Deininger, M. W. (2007). Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid

leukemia. Blood, 110(7), 2242-2249.http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-03-066936.

Échappement au traitement :

3/ Persistance des cellules souches leucémiques

La survie des cellules souches leucémique semble indépendante du BCR-ABL (à

la différence des cellules plus différenciées)

Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M, Cortes J, Deininger MW, Druker BJ. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to imatinib despite inhibition of

BCR-ABL activity. The Journal of Clinical Investigation. 2011;121(1):396-409. doi:10.1172/JCI35721.

Exemple de piste thérapeutique (adulte et enfant)

LMC chez l’enfant versus adulte

Rarissime (1/1000 000)

LMC chez l’enfant versus adulte

• Présentation plus agressive au diagnostic :

• Part de phases accélérées / blastique versus chronique augmentée.

• Hyperleucocytose plus importante (250 G/L vs 80 – 150 G/L chez l’adulte)

• Splénomégalie plus importante

• → Impact sur le pronostic ?

• Mécanisme génétique de recombinaison du gène BCR-ABL1 :

• Non identique à celui de la LMC chez l’adulte

• Se rapproche de celui de la LAL Ph+

• → Piste pour expliquer la présence de formes plus agressives ?

• Scores pronostiques de l’adulte non transposables chez l’enfant.

LMC chez l’enfant versus adulte

• Questionnements autour de l’attitude thérapeutique :

• L’exposition aux ITK sur 6 – 7 décades pose plusieurs questions :

Effets indésirables

sur 60 – 80 ans de

traitements ? → troubles de la croissance

osseuse

Observance

(particulièrement à

l’adolescence)

Coût pour la société ?

Association d’ITKs

avec d’autres

traitements ?

Possibilité d’arrêter

l’ITK après rémission

hémato, cytogénétique

et moléculaire ?

Place de l’allogreffe de

moelle dans le schéma

thérapeutique pour les

CML-CP ?

• http://www.fastbleep.com/biology-notes/13/26/430

• Hématocell

• Seegene.com

• Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARγ agonists

• Pediatric chronic myeloid leukemia is a unique disease that requires a different approach Nobuko Hijiya,1,2 Kirk R. Schultz,3 Markus

Metzler,4 Frederic Millot,5 and Meinolf Suttorp6

• Theresa Coetzer, PhD , Teaching an Old Dog New Tricks: Eradication of Leukemia Stem Cells, December 29, 2015, The Hematologist.

• Immuno genetic (http://www.imgt.org/IMGTeducation/Tutorials/Cancer/_FR/GGuaschThesis/translocations.html#3-2)

• Oncologik.fr (http://www.oncologik.fr/images/0/0f/Lmc.pdf)

• Stéphane Prost, Francis Relouzat, Marc Spentchian, Yasmine Ouzegdouh, Joseph Saliba,Gérald Massonnet, Jean-Paul Beressi, Els

Verhoeyen, Victoria Raggueneau, Benjamin Maneglier, Sylvie Castaigne, Christine Chomienne, Stany Chrétien, Philippe Rousselot

,&Philippe Leboulch, Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARγ agonists, september 2015, Nature

• Mechanisms of BCR-ABL in the Pathogenesis of Chronic Myelogenous Leukemia, Ruibao Ren

(http://www.medscape.com/viewarticle/500691_2)

• . Thielen* , G.J. Ossenkoppele, G-J. Schuurhuis, J.J.W.M. Janssen , New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia: towards

a path to cure N , The journal of Medicine, october 2011

• Alain Monnereau, Zoé Uhry, Nadine Bossard, Anne Cowppli-Bony, Nicolas Voirin, Patricia Delafosse, Laurent Remontet, Xavier Troussard,

Marc Maynadié : Survie des personnes atteintes de cancer en France métropolitaine 1989-2013, Février 2016, InVS

• M.M. Zaharieva, G. Amudov, S.M. Konstantinov and M. L. Guenova (2013). Modern Therapy of Chronic Myeloid Leukemia, Leukemia,

Prof. Margarita Guenova (Ed.), InTech, DOI: 10.5772/55505. Available from: http://www.intechopen.com/books/leukemia/modern-therapy-

of-chronic-myeloid-leukemia

• Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia:

2013.Blood. 2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

• O'Hare, T., Eide, C. A., & Deininger, M. W. (2007). Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic

myeloid leukemia. Blood, 110(7), 2242-2249. Accessed July 19, 2016.http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-03-066936.

• Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M, Cortes J, Deininger MW, Druker BJ. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to

imatinib despite inhibition of BCR-ABL activity. The Journal of Clinical Investigation. 2011;121(1):396-409. doi:10.1172/JCI35721.

Bibliographie

-Ne pas exclure un SMP même chez un enfant.

-Myélémie sans étiologie évidente = recherche BCR-

ABL.

-Myélogramme indispensable au diagnostic

(définition du stade).

Synthèse, évaluation des pratiques

professionnelles

EPP CHU N°44