CAS CLINIQUE: PANDASCLUB LYME

AMELIORATIONGUERISON ?

ECHECRECHUTE

RECHUTES A REPETITION

FLORENT V 11,5 ANS

➤ Diagnostic de THADA (trouble d'hyperactivité avec déficit

d'attention) posé à l’âge de 4 ans

PRINCIPAUX ANTECEDENTS FAMILIAUX ET

PERSONNELS

➤ Personnels:

- Prématurité d’un mois

- Insomnie depuis la naissance

- Spasmes du sanglot

- Retard de parole ( 27 mois)

➤ Familiaux:

- Mère: Poly-arthropathie atypique …

ENVIRONNEMENT

➤ Intoxications (OH tabac etc)

➤ Alimentation, IMC..

➤ Stress, vécu psycho initial

ENVIRONNEMENT 2

➤ Animaux

➤ Voyages étranger

➤ Morsure de tique objectivée

➤ Erytheme migrant, ADNp, fièvre inaugurale

HISTOIRE DE LA

MALADIE

➤ enfant insomniaque depuis

la naissance ,

➤ agressif depuis l’âge de 2

ans

➤ Retard parole

➤ troubles de l’ attention

➤ de la compréhension

➤ TOC + Tics

➤ douleurs pelviennes

HISTOIRE DE LA

MALADIE

➤ Parcours médical :

Consultation orthophoniste

puis neuropédiatre hospitalier, psychomotricienne, psychologue

➤ Durée d’évolution:

➤ aggravation régulière: MDPH orientation vers ITEP

➤ Traitements déjà essayés (et effets): QUAZYM 20 mg/j + MELATONINE 2 mg/j

Pire si ne les prend pas !

CONSULTATION 1

Le 23 mai 2018

CLINIQUE

➤ Plaintes:

Agressivité +++ verbale et physique

TOC (triage),

Tics ( vêtements)

Douleurs pelviennes,

➤ Signes cliniques Chronimed:

Sueurs nocturnes, extrémités très chaudes, moites, flushes (n’a

jamais froid), prurit cutané et oculaire, envie de sucre ++ , ronge

ses ongles, insensibilité douleur, « infatigable »

APPORTS DE LA BIOLOGIE

➤ Sérologies:

- WB Borrelia négative (mais fait en qualitatif),

- séros MP candidas toxocarose babésia CP (biomnis): négatives

- ASD = 2520

➤ Bio:

- Neutropénie à 1300

- CPK= 198

- Ferritine = 17

- B9 B12 B6 OK

- Vit D = 27

- TSH= 4,30, anti TPO : neg

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS ?

➤ néant

PRISE EN CHARGE INITIALE

➤ Arrêt du Sucre

➤ COMBANTRIN 2 doses (renouvelées à J15)

➤ puis TRIFLUCAN 100mg/j pendant 7j

(car prurit, flushes , addiction au sucre)

➤ puis pendant 3 semaines:

ZITHROMAX 18kg/j + TRIFLUCAN 100 3j/sem

EVOLUTION

Favorable rapidement

CONSULTATION 2: 4 JUILLET 2018

➤ Evaluation :

COMBANTRIN : mieux calme

puis TRIFLUCAN 100 pendant 7j : très efficace

puis ZITHROMAX : encore mieux

➤ nets progrès confirmés par psychologue , psychomotricienne, et même ses camarades ! : calme , fatigue intellectuelle, a bien fait ses devoirs, concentration , attention,

➤ A arrêté la Melatonine, et le Quazym

➤ disparition : addiction au sucre, TOC , agressivité (quasi), tics avec son T shirt, insomnie, dl pelviennes

➤ amélioration : acouphènes le soir

➤ persistance : prurit, flushes

CONSULTATION 2 (4/7/18)

➤ Choix thérapeutiques:

ZYMAD 80000 x 3

TRIFLUCAN : 100mg/j pendant 7j

puis pendant 3 semaines:

ZITHROMAX 18kg/j + TRIFLUCAN 100 : 3j/sem

CONSULTATION 3 : 1ER AOUT 2018

➤ Evaluation : va encore mieux,

- plus calme si prend Triflucan + Azithro

- disparition : agressivité (quasi), acouphènes le soir, prurit,

flushes

- persistance : 0

➤ Choix thérapeutiques:

- Pause 7j puis TRIFLUCAN 100 7j

- puis ZITHROMAX 15 j + TRIFLUCAN 3/sem

+ contrôle bio dans 4 semaines

CONSULTATION 4 : 3 SEPTEMBRE 2018

➤ Evaluation: va bien (confirmé par pédiatre)

- Stress de la rentrée…

bio: ASD = 999 (nette amélioration)

- leucocytes= 3600 avec neutropenie à 800 (pire)

- CPK= 181 (idem)

- TSH= 1,23 (normalisée),

➤ Choix thérapeutiques:

TRIFLUCAN 100 7j

puis ZITHROMAX 15J + TRIFLUCAN 3/sem

+ Sédatif PC

CONSULTATION 5 : 24 OCTOBRE 2018

➤ Evaluation:

- rechute : impulsivité agressivité, endormissement, flushes,

prurit dos, acouphènes, + arret sucre

➤ Choix thérapeutiques:

- TRIFLUCAN 100 : 5 j pause 5j puis reprise 5j

- ZITHROMAX 18kg 15 j

SUIVI BIO: 4 DÉCEMBRE 2018:

- ASD ASLO : négativés

- TSH= 2,45

- Leucocytes remontés à 4800

- mais neutrophiles toujours à 1300…

- Et CPK à 278 … (augmentées)

QUESTIONS POSEES

➤ et si un certain nombre de THADA, de troubles

comportementaux ou developpementaux de l’enfant

avaient une origine microbienne ? :

➤ PARASITES

➤ FONGIQUE

➤ BACTERIENNE (STREPTOCOQUE : PANDAS)

➤ AUTRES BACTERIES: PANS

➤ Avec possibilité d’amélioration rapide par traitement anti

infectieux, voire guérison …

PANDAS -

PANS

PANS - PANDAS

➤ https://www.pandasppn.org

➤ PANS (“Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome”)

➤ PANDAS (“Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders

Associated with Streptococcal Infections”)

PANDAS

= Sous-ensemble des PANS

(signalé pour la 1ere fois par NIH en 1998)

Diagnostic= 5 critères:

➤ TOC «du jour au lendemain» ou tics dramatiques et invalidants

➤ évolution symptomatique épisodique rémission-récurrence

➤ jeune âge au début (moyenne de 6 à 7 ans)

➤ présence d'anomalies neurologiques

➤ association temporelle entre l’apparition des symptômes et

l’infection à streptocoque du groupe A (SGA).

+ symptômes comorbides des PANS (tr urinaires …)

ORIGINE INFECTIEUSE

➤ PANDAS: Strepto du Groupe A (150 souches de SGA)

- Faire un TDR (test diagnostique rapide) , même si pas de

signe pharyngé (mais 15% de faux neg), SGA dans les cryptes

amygdaliennes profondes…

- Sérologies : faux négatifs des ASD ASLO dans 37% des cas ?

➤ PANS : Grippe , Varicelle , Mycoplasme, Borrelia

PANS

trouble cliniquement défini caractérisé par l'apparition soudaine

de:

➤ TOC ou de restrictions alimentaires,

➤ détérioration comportementale aiguë dans au moins deux des

domaines suivants:

SYMPTÔMES PANS

➤ Anxiété démesurée , peurs irrationnelles

➤ Labilité émotionnelle et / ou dépression

➤ Irritabilité, agression et / ou trouble oppositionnel

➤ Régression comportementale (développementale)

➤ Détérioration soudaine du rendement scolaire

➤ Anomalies motrices ou sensorielles (visuels , auditifs, tactiles)

➤ Signes et symptômes somatiques, y compris perturbations du

sommeil, énurésie ou pollakiurie

SYMPTÔMES PANS

➤ symptômes non expliqués par un trouble neurologique ou

médical connu

➤ Age requis : Aucun

➤ Les PANS ne nécessitent pas de déclencheur connu, bien

qu’il soit supposés être déclenchés par un ou plusieurs agents

pathogènes.

TRAITEMENTS 1

1 ERE INTENTION: CAS LEGERS:

➤ ANTIBIOTIQUES :

Azithromycine, amoxicilline, céphalosporines

= tous même efficacité et sécurité

- 4 à 6 semaines de traitement

amélioration attendue en 2 à 7jours.

(Si pas d’amélioration après 10 à 14j , on change de classe d’ATB)

- Retraitement si TDR toujours positif

- Puis ATB prophylactique SGA, avec dose à ajuster,

jusqu’à l’âge de 18 ans ?

(Augmentin (400mg/day), azithromycin (250mg/day)

TRAITEMENTS 2

2 eme intention:

➤ CORTICOIDES :

CI si hyperactivité, agressivité, maniaque, Lyme:

➤ Prednisone 1–2 mg/kg/day; given as single dose in morning or divided

twice daily, maximum 60–120 mg daily, for 5 days

➤ Puis si rechute , refaire 7 jours suivis de doses degressives

sur 3 semaines (Oral prednisone 2 mg/kg for 1 week and then taper to 1

mg/kg the second week, 0.5 mg/kg the third week and 0.5 mg/kg QOD for the final

week)

TRAITEMENTS 3

➤ 3 eme intention:

➤ IVIG (immunoglobulines) : risques céphalées, nausées

vomissements fièvre

➤ IRS : ¼ de dose à augmenter toutes les 2 semaines, ,

traitement pour 3 mois (Risque TS)

➤ 4 eme intention:

➤ Plasmaphérèse

TRAITEMENTS 4

➤ Autres Traitements

- AINS , Ibuprofène

- Antifongiques

- Anti H1 (sédatifs) ou H2 : mais risque d’effet paradoxal

- Vitamine D

- Prophylaxie soins dentaires

PATHOGÉNIE ?

➤ ► Dysfonctionnement local lié aux anticorps à réactions

croisées reconnaissant les antigènes du système nerveux

central

➤ ► Dysfonctionnement régional lié à l'inflammation du ganglion

basal

➤ ► Anomalies systémiques de chimiokines ou de cytokines,

entraînant une perturbation des fonctions du système nerveux

central.

PRONOSTIC

➤ Si efficacité initiale: Bon à moyen (long?) terme

PLUS FRÉQUENT QU’ON NE CROIT ?

AUTRES PATHOLOGIES D’ORIGINE SGA

➤ Chorée Sydenham

The OCD symptoms of SC patients begin 2 to 4 weeks before the onset of the chorea,

suggesting that OCD might be a forme fruste of Sydenham chorea.

➤ Gilles de la Tourette ?

ACTIONS NON ANTIBIOTIQUES DES ATB (1)

➤ L’AZYTHROMYCINE

1- agit principalement sur la lignée cellulaire lymphokine CD4 T helper 1 en réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires IL-12 et IL-6, et augmente la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 dans les lignées cellulaires de macrophages.

2- supprime la production d'oxyde nitrique induite par iNOS et diminue l'expression de l'ARNm, favorisant ainsi l'apoptose des cellules inflammatoires et une diminution des facteurs de transcription nucléaire.

Conformément à cette hypothèse, quelques études in vitro suggèrent que l’azithromycine a pour effet de réguler négativement la signalisation de NF-kB, des molécules co-stimulantes et d’altérer la fonction des cellules présentatrices d’antigène. L'immunité innée est donc également touchée.

3- TLR4 et IL-12 sont réduits après le traitement à l'azithromycine. Ces deux voies de signalisation sont impliquées dans les processus inflammatoires ainsi que dans les réponses immunitaires aux infections à streptocoques.

Une étude clinique récente portant sur la présence de polymorphismes dans la sensibilité des TLR4 et TLR2 aux infections à GAS suggère que des mutations du TLR4 (D299G, T399I) étaient associées à la vulnérabilité à une infection à GAS récurrente. En outre, des facteurs activant le système immunitaire solubles tels que l'IL-12, l'IL-6 et le TNF-a libérés au cours d'une infection à GAS peuvent contribuer à la production d'auto-anticorps.

ACTIONS NON ANTIBIOTIQUES DES ATB (2)

➤ LES BÉTALACTAMINES

- favorisent l’expression du transporteur de glutamate GLT1 et ont un rôle

neuroprotecteur in vivo et in vitro.

- Étant donné le rôle potentiel des thérapies glutamatergiques dans le traitement

des TOC, on pourrait s’attendre à ce que les bêta-lactames présentent une

efficacité dans ces troubles neuropsychiatriques, mais des études supplémentaires

sont nécessaires.

- Dans une étude récente portant sur les effets de la céphalosporine dans un

modèle murin du trouble dépressif majeur (MDD), la ceftriaxone a démontré des

propriétés antidépressives augmentant l'absorption du glutamate, dont on pense

qu'elle est altérée dans le MDD2.

ACTIONS NON ANTIBIOTIQUES DES ATB (3)

L’AUGMENTIN:

➤ inhibiteur de la β-lactamase , le clavulanate (acide

clavulinique) traverse facilement la BBB (blood-brain barrier)

et a démontré des propriétés anxiolytiques chez les

rongeurs et les primates non humains.

➤ potentiel significatif en tant qu'antidépresseur et anxiolytique,

et des essais cliniques de phase IIb pour le trouble dépressif

majeur sont en cours.

ACTIONS NON ANTIBIOTIQUES DES ATB (4)

➤ LES TETRACYCLINES:

généralement pas utilisés pour traiter PANDAS, car effets limités sur le SGA et les autres agents pathogènes des voies respiratoires supérieures.

➤ Cependant, il a été démontré que la minocycline et la doxycyclineprésentaient des propriétés immunomodulatrices qui pourraient être utiles dans les PANS / PANDAS, y compris l'inhibition du stress oxydatif.

➤ Dans le syndrome du syndrome de l'X fragile (FXS), où l'on pense que les métalloprotéinases matricielles (MMP) jouent un rôle majeur dans le mécanisme pathologique, il a été démontré que la minocycline abaisse les taux de MMP, et renforce également les connexions cérébrales chez l'animal. modèles de FXS. Les MMP ont été impliquées dans le guidage axonal, la synaptogenèse, la neurotransmission, la plasticité synaptique et l’apprentissage comportemental.

➤ Vous avez vu le 21 août 2018 à votre consultation Florent V, 11 ans ½, pour son suivi et avez constaté une amélioration de son état de santé, non attendue.

➤ Vous avez conseillé la diminution du Quasym Il se trouve que Florent ne prend plus de Quasym depuis le mois de juin…

➤ Mme V. n’ayant pas osé vous le dire, je vous informe de la prise en charge effectuée auprès de Florent depuis mai 2018:

➤ Rappelons les faits: A l’âge de 2 ans , Florent est devenu agressif. Il s’y associait une insomnie, puis par la suite, une hyperactivité et des troubles de l’attention. Un diagnostic de THADA avait été posé à l’âge de 4 ans.

➤ Le traitement en mai 2018 était Quasym 20mg/j , Ritaline le week end et Melatonine 2mg/j qui n’était que très partiellement efficace :

➤ Outre les difficultés de concentration et scolaires, Florent gardait un mauvais sommeil, restait agressif, de façon compulsive, verbalement comme physiquement, quelque soit le lieu, malgré la volonté d’essayer de contrôler ses accès de colère.

➤ A l’interrogatoire, il existait d’autres symptômes d’ordre comportementaux (TOC de rangement +++, tics avec ses vêtements, addiction au sucre ) ainsi que des symptômes d’ordre somatique : Douleurs pelviennes quotidiennes, sueurs nocturnes abondantes, extrémités très chaudes, bouffées de chaleur quotidiennes, prurit sine materia diffus, acouphènes bilatéraux.

➤ Le tableau clinique pouvait orienter vers un PANDAS (Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections), ce qui a été confirmé par la biologie : ASD à 2520.

➤ Un traitement anti infectieux a été entrepris fin mai 2018. Dès la première semaine, les améliorations comportementales ont été visibles.

➤ Florent a dormi normalement, et la mélatonine a été stoppée. Son agressivité s’est calmée. Sa capacité de concentration est revenue et il a même été demandeur pour travailler avant la rentrée scolaire.

➤ Ses TOC, ses tics et son addiction au sucre ont progressivement disparu.

➤ Ces améliorations ont été constatées par son entourage familial, mais aussi dès le mois de juin par les professionnels (psychologue, psychomotricienne, médecin traitant).

➤ Le Quasym qu’il prenait depuis 4 ans a été diminué puis arrêté en moins de 20 jours, sans rechute des troubles comportementaux depuis lors.

➤ Tous les symptômes somatiques ont, eux aussi, disparu rapidemment. Le contrôle biologique effectué fin août montrait déjà une nette diminution des ASD à 999.

➤ Florent est calme, souriant, heureux de son nouvel état de santé. Cette amélioration est confirmée par son dernier bulletin scolaire . Le psychologue Mr ------ a considéré qu’il n’avait plus besoin de suivi.

➤ Les séances de psychomotricité ont aussi été stoppées. En restant à votre disposition pour échanger sur ce sujet (ph.raymond@free.fr),

➤ Je vous prie de croire en mes très confraternelles salutations