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CAS CLINIQUES EN HEMATOLOGIE
Virginie SIGURET HEGP (AP-HP)
INSERM U765
Faculté des Sciences pharmaceutiques et biologiques
Journées Necker Pasteur 18 janvier 2012
ATCD : cardiopathie hypertensive Lors de la venue au labo : patient essoufflé, très fatigué
– NFS : GB 9,8 G/L (FL 75% PN) GR 3,80 T/L Hb 10,5 g/dL Hte 31,2% VGM 82 fL plaq 293 G/L Pas d’alarme.
– Iono : Na+ 148 mmol/L Cl - 105 mmol/L urée 16 mmol/L créat. 150 µmol/L protides 75 g/L
Urgence ????
M. B, 85 ans, 70 kg
URGENCE POTENTIELLE = ANEMIE AIGUE
Quels critères d’urgence ?
1) Retentissement clinique => TOLÉRANCE
Ancienneté de l’anémie ? ENQUETE (NFS 15 j d’intervalle)
Importance des pathologies associées
Hypoxie cardiaque IC, coronaropathie, trouble rythme,
hypotension orthostatique
Hypoxie cérébrale « aggravation démence », confusion
malaise et/ou chutes
ischémie « fonctionnelle »
Classique « syndrome anémique » au second plan
Quels critères d’urgence ?
2) Éléments biologiques potentiellement alarmants
- Relativiser le chiffre d’Hb
pièges hémoconcentration ou hémodilution
- Réticulocytes (et plus largement frottis) en connaissant limites :
régénération : > 100 Giga/L
URGENCE POTENTIELLE = ANEMIE AIGUE
Retentissement ou
Régénération
Anémie aiguë jusqu’à preuve du contraire
Mme N., 90 ans, 50 kg
• Clinique - Suspicion d’EP avec dyspnée aiguë
• Biologie – NFS
• GB = 7,1 G/L (FL normale) • GR = 3,5 T/L • Hb = 9,9 g/L • Hte = 31% • VGM = 88 fL • Plq = 627 G/L • rétic = 49 G/L
- bilan martial : fer S 6 µmol/L, CS 9%, CTF 70 µmol/L, ferritine 70 µg/L - créat. 95 µmol/L 27 mL/min (Cockcroft) - CRP 54 mg/L, oroso 1,69 g/L, hapto 2,97 g/L, fibrinogène 5,5 g/L
ANEMIES MICROCYTAIRES / NORMOCYTAIRES
- Difficultés quand syndrome inflammatoire + carence fer
Interprétation de la ferritinémie < 20 µg/L carence martiale > 95% > 150 µg/L carence martiale < 5% 20 à 45 µg/L carence martiale > 50%
45 à 100 µg/L carence martiale < 30%
Récepteur soluble de la transferrine ?
non validé chez le sujet âgé
– NFS • GB 2,6 G/L
• GR 1,50 T/L
• Hb 5,7 g/L
• VGM 112 fL
• Plq 100 G/L
• rétic 25 G/L
Mme D., 88 ans
FL : • PN 53% soit 1,37 G/L
• PE 1%
• PB 1%
• Lympho. 43% soit 1,11 G/L
• Mono 2%
ANEMIES MACROCYTAIRES
Mme I. Rose
• Agée de 85 ans, 75 kg, autonome • Bilan après chute au domicile
HÉMOGRAMME Numération Leucocytes 4,0 Giga/L Hématies 2,53 Tera/L Hémoglobine 8,4 g/dL Hématocrite 26 % VGM 104 fL TCMH 33 pg CCMH 32 %
Réticulocytes 32 Giga/L Plaquettes 91 Giga/L Formule PN 71% soit 2,88 Giga/L (technicien) PE 1% soit 0,04 Giga/L PB 0% soit 0,0 Giga/L Lympho 20% soit 0,81 Giga/L Monocytes 8% soit 0,32 Giga/L …/…
BILAN BIOCHIMIQUE
• Fer sérique 12 µmol/L, ferritinémie 187 µg/L, transferrine 2,0 g/L, CS 12% • CRP < 10 mg/L, Fg 4,0 g/L • Albumine 35 g/L • Clairance de la créatinine (Cockcroft) = 10 mL/min
Que faites-vous ???
CYTOGRAMMES ET HISTOGRAMMES (Advia 2120 - Siemens)
Plaquettes de grande taille
Macrocytes hypochromes
FROTTIS SANGUIN (MGG x 100)
sang x100
sang x100
sang x100
HÉMOGRAMME RELU PAR BIOLOGISTE Numération Leucocytes 4,0 Giga/L Hématies 2,53 Tera/L Hémoglobine 8,4 g/dL Hématocrite 26 % VGM 104 fL TCMH 33 pg Réticulocytes 32 Giga/L Plaquettes 91 Giga/L Formule PN 71% soit 2,88 Giga/L PE 1% soit 0,04 Giga/L
PB 0% soit 0,0 Giga/L Lymp 19% soit 0,76 Giga/L Mono 8% soit 0,32 Giga/L Myéloblastes 1%
Ponctuations basophiles dans les hématies, éléments dégranulés, anisocytose plaquettaire, plaquettes de grande taille.
Bicytopénie Plusieurs mois avant : patiente avec thrombocytose
Appel au généraliste
• Agée de 85 ans, 75 kg, autonome • Retraitée d’une entreprise de vernissage • Cardiopathie hypertensive, traitée par Lasilix® • Insuffisance rénale sévère Neorecormon® (3 000 UI/semaine) depuis plusieurs mois
Il vous demande comment compléter le bilan…
BILAN COMPLEMENTAIRE DE L’ANÉMIE
• Iono, créat • Dosage des folates sériques ou globulaires • Dosage de vit. B12 • Dosage de TSH • Dosage de ferritine • Bilan inflammatoire : CRP, fibrinogène • Electrophorèse des protéines sériques
AU TOTAL : BILAN ETIOLOGIQUE DE L’ANÉMIE
• Absence de carence martiale • Absence de carence en folates globulaires ou en vit. B12 • Absence de dysthyroïdie • Absence de syndrome inflammatoire • Electrophorèse des protéines sériques normale • Absence de dénutrition, d’hépatopathie chronique • IR sévère (clairance de la créatinine = 10 mL/min)
Suspicion d’hémopathie maligne myéloïde
Orientation vers une consultation spécialisée Myélogramme www.gfmgroup.org
Transfusée de 2 culots globulaires
LIGNÉE MÉGACARYOCYTAIRE ++ (X10)
LIGNÉE MÉGACARYOCYTAIRE (X40)
LIGNÉE ÉRYTHROBLASTIQUE 28% (MGG) (X100)
COLORATION DE PERLS (X100)
Présence de 43% de sidéroblastes en couronne.
CONCLUSION DU MYÉLOGRAMME
Dysmyélopoïèse +++ Infiltration médullaire par 6% de blastes + myéloblastes. Résu l t a t s e n f a veu r d ’un s ynd r ome myélodysplasique de type anémie réfractaire avec excès de blastes de type I (AREB I) avec sidéroblastes - suspicion d’une anomalie 5q-.
CARYOTYPE MÉDULLAIRE (Dr C. Bilhou-Nabera ‒
Laboratoire d’Hématologie ‒ Hôpital Bicêtre)
Résultats : 46,XX,del(5)(q13q33̃34)[5]/46,XX[15] Conclusion : Mise en évidence d’une délétion interstitielle du bras long du chromosome 5 (5q) au niveau de 5 métaphases.
CLASSIFICATION OMS 2008
Blastes médullaires ou sanguins > 20% définissent la leucémie aiguë
AR, NR, TR
CRMD
AREB – 1 / 2
Syndrome 5q-
Sang Moelle
Monocytes (G/L)
Blastes < 5% Dysplasie unilignée exclusive
Blastes 5-9% / 10-19%
Blastes < 5% Dysmyélopoïèse au moins 2 lignées
Dysmégacaryopoïèse Délétion isolée du 5q
< 1
< 1
< 5 / < 20
< 1
Blastes (%)
Sidéroblastes en couronne* (%)
variable
variable
variable
variable
< 1
< 1
< 1
Inclassable Blastes < 5%
Moelle pauvre hypoplasie ou fibrose
Autres
< 1 +Thrombocytose
* coloration de Perls : mise en évidence des sidéroblastes en couronne ; si ≥ 15 % = AVEC sidéroblastes
CRMD : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignées
<1 variable
LE SYNDROME 5q-
Frisan, Hématologie, 2008
indolent : 12% des SMD – délétion interstitielle du 5q
- anémie souvent macrocytaire (avec dépendance transfusionnelle)
- chiffre de plaquettes N ou thrombocytose (jusqu’à 1000 Giga/L)
- Moelle : mégacaryocytes au noyau monolobé excentré
- Faible risque de transformation en LA
- Réponse au lénalidomide (Revlimid®)
délétions associées aux AREB et LAM secondaires
- pronostic défavorable
Points
Blastes médullaires (%)
Caryotype Cytopénie
0 < 5
normal -Y
del(5q) del(20q)
0 ou 1
0,5 5-10 autre 2 ou 3
1 - anomalies du 7
anomalies complexes (≥ 3)
1,5 11-20 2 21-30
Score pronostique IPSS (international prognostic scoring system)
SMD 0 à 1 SMD ≥ 1,5 « bas grade » « haut grade »
ÉVOLUTION de Mme I. (AREB 1)
• Traitement de sortie : Aranesp® (darbepoétine α) 1 injection SC 150µg / semaine (2 µg/kg) A réévaluer en fonction du taux d’Hb (NFS tous les 15 jours) • Six mois plus tard : Aranesp® (même posologie)
- anémie modérée stable à 10,1 g/dL - thrombopénie stable (105 Giga/L) Jamais transfusée depuis.
DYSERYTHROPOIESE
Anomalies nucléaires (irrégularités, multinucléarités) Anomalies cytoplasmiques (défaut d’hémoglobinisation, cytoplasme feuilleté)
Macroblastes, mégaloblastes
Sideroblastes en couronne
DYSGRANULOPOIESE ANOMALIES NUCLEAIRES
Hyposegmentation (Pseudo Pelger-Huet et bissac)
Cellules binucléées
Condensation anormale de la chromatine
Autres anomalies nucléaires
DYSMEGACARYOPOIESE
DSMK2
Micromégacaryoblastes
Micromégacaryocytes mononucléés
Micromégacaryocytes bi/tri nucléés
Megacaryocytes monolobés(large)
Megacaryocytes multi nucléés
Groupe francophone des myélodysplasies www.gfmgroup.org Registres français et européen des myélodysplasies Information aux patients
« Les syndromes myélodysplasiques de l’adulte » P. Fenaux et F. Dreyfus - Collection Hématologie FMC John Libbey Eurotext Edition 2011
Pour en savoir plus…
HÉMOGRAMME M. S, 70 ans Numération Leucocytes 8,6 Giga/L Hématies 4,1 Tera/L Hémoglobine 12,1 g/dL Hématocrite 36,1 % VGM 88 fL TCMH 29,5 pg CCMH 34 %
Réticulocytes 32 Giga/L Plaquettes 91 Giga/L Formule PN 54% soit 4,6 Giga/L PE 0%
PB 0% Lympho 27% soit 2,3 Giga/L Monocytes 19% soit 1,6 Giga/L Pas d’alarmes
Cla
ssifi
catio
n O
MS
des
hém
opat
hies
mal
igne
s
Myéloïdes
SMP : Syndromes myéloprolifératifs • Leucémie myéloïde chronique (LMC) • Maladie de Vaquez • Thrombocytémie essentielle • Splénomégalie myéloïde = myélofibrose primitive
SMP/SMD : formes frontières LMMC 1 et 2
SMD : Syndromes myélodysplasiques • cytopénie réfractaire unilignée avec ou sans sidéroblastes • cytopénie réfractaire multilignée • anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) • syndrome 5q-
LAM : Leucémies aiguës myéloblastiques
LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes - LAM 2 t (8;21) - LAM 3 t (15;17)
Autres LAM avec différenciation
(LAM 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7)
LAM secondaires
Lymphoïdes
LA LEUCEMIE MYELOMONOCYTAIRE CHRONIQUE (LMMC) (FAB)
Forme frontière entre SMD / SMP
Caractérisée par :
monocytose isolée persistante > 1 Giga/L Ne pas rendre un hémogramme avec mono isolée > 1 Giga/L
sans relire au microscope un frottis
dégranulation des PN +++, petite myélémie
myélogramme : lignée monocytaire ↑, dégranulation+++,
cellules difficiles à classer
Splénomégalie fréquente
Sensibilité +++ aux infections
Traitement :
• Innohep : 10000 UI/ 24h
puis 10000 UI à 10h00
Mme D., 87 ans, 58 kg, phélbite MIG
Surveillance biologique :
• Prélèvement après la 3ème injection, à 15h00
• Activité anti-Xa = 1,25 U/mL
• Plaquettes = 220 G/L
• Interprétation ?
Surveillance biologique HBPM curative
2 inj./24h Fragmine®, Fraxiparine®, Lovenox®
1 inj./24h Fraxodi®, Innohep®
Pic : 3 à 4h après inj. anti-Xa
Pic : 4 à 6h après inj. anti-Xa
SURDOSAGE ? Quand ? Qui ? - après 2 ou 3ème inj.
- + au bout d’une semaine - + au delà de 10 jours +++ - chez IR (Cl. Créat < 60 mL/min) - en cas de saignement - après 75 ans
4 heures après l’injection
ACTIVITES ANTI-Xa MOYENNES (UI/mL) POUR DIFFERENTES HBPM AU PIC
Boneu B. et al., STV, 2003
Deux injections par jour
(3 à 4 heures après inj.)
Fraxiparine® 0,9 Lovenox® 1,2 Fragmine® 0,6
Injection unique par jour
(4 à 6 heures après inj.)
Fraxodi® 1,3 Innohep® 0,8
• Elimination rénale des HBPM => risque d’accumulation (Hirsh 2001)
HBPM / Sujet Agé / Fonction Rénale
Formule de Cockcroft :
(k = 1,04 femmes ; 1,23 hommes)
(140 - âge) x poids (kg)
créatininémie (µM)
x k
• Vieillissement physiologique
• Polypathologie et polymédication Altération
de la fonction rénale
Cl. Créat (ml/mn) =
ANTI-Xa (UI/mL) AU PIC SEUIL DE SURDOSAGE
Deux injections par jour
(3 à 4 heures après inj.)
Fraxiparine® 1,25 Lovenox® 1,40 Fragmine® 1,0
Injection unique par jour
(4 à 6 heures après inj.)
Fraxodi® 1,8 Innohep® 1,5
Comment interpréter une activité anti-Xa supérieure au seuil de surdosage?
• Contamination par de l’héparine (tube prélevé après un tube hépariné ou sur le bras perfusé)?
• Posologie calculée correctement? – calcul de la dose en fonction du poids – poids précis du patient
• Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer?
• Evaluation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft? En cas d’insuffisance rénale risque d’accumulation
Réponse Comment interpréter
une activité anti-Xa basse?
• L’injection a-t-elle été faite?
• Respect de l’heure de prélèvement par rapport à l’heure d’injection?
• Posologie calculée correctement? – calcul de la dose en fonction du poids – poids précis du patient
• Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer?
• Délai entre le prélèvement et la centrifugation > 2h? Intérêt des tubes CTAD (délai autorisée 4h)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
25/11 30/11 05/12 10/12 15/12 20/12 25/12 30/12 04/01
1 mg 2 mg
Mme D., EHPAD 95 ans
Coumadine long cours pour FA
1 mg 1 mg 2 mg
Vit. K1 1 mg per os
INR
Augmentin
INR < 4,0 réduire doses ultérieures
INR entre 4,0 et 5,9 sauter prise(s) INR quotidien => INR zone cible réduire doses ultérieures
INR entre 6,0 et 9,9 interrompre + vitK 1-2 mg per os
INR quotidien => INR zone cible ± renouvellement vitK réduire
doses ultérieures INR ≥ 10 interrompre + vitK 5 mg per os
INR quotidien => INR zone cible ± renouvellement vitK réduire doses ultérieures
Gestion des surdosages en AVK (INR cible 2,5) HAS 2008
INR < 5,0 ou
INR entre 5,0 et 8,9 interrompre + vitK 1-2,5 mg per os
INR ≥ 9 interrompre + vitK 2,5-5 mg per os
ACCP 2008
Mme B., 88 ans
• 45 kg, Cl. créat 40 mL/min, albuminémie 31 g/L • Motif de l’hospitalisation : perte d’autonomie • Antécédents :
• cardiopathie ischémique et hypertensive • ACFA chronique sous Préviscan au long cours • ulcères artériels multiples
• Traitements associés :
Kredex, Amlor, Trinitrine (patch), Lasilix, Mopral, Déroxat, Actiskenan, Motilium
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 JP - 1/2 cp JI
5,90
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 JP - 1/2 cp JI 1/2 cp
5,90
9,30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 JP - 1/2 cp JI 1/2 cp
Vit. K1 2 mg
5,90
9,30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 JP - 1/2 cp JI 1/2 cp
Vit. K1 2 mg
5,90
9,30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 JP - 1/2 cp JI 1/2 cp
Vit. K1 2 mg
5,90
8,22 9,30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 JP - 1/2 cp JI 1/2 cp
Vit. K1 2 mg Vit. K1
2 mg
5,90
8,22 9,30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
18/11 20/11 22/11 24/11 26/11 28/11 30/11 2/12
INR
Mme B. 89 ans - sous Préviscan au long cours
3/4 cp JP - 1/2 cp JI 1/2 cp
Vit. K1 2 mg Vit. K1
2 mg
5,90
8,22 9,30
0
1
2
3
4
5
25/12 30/12 04/01 09/01 14/01 19/01 24/01
Mme P., 76 ans
2 mg
20
INR Vit. K1 10 mg IV
Vit. K1 5 mg IV
1 mg Coumadine
Recommandations AFSSaPS (avril 2002)
Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l’ordre de 30 mL/min)
- dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 mL/min
Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées
Précaution d’emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft
Femme de 96 ans Nombreux hématomes, Hb 8,5 g/dL
• TP (Néoplastine CI) = 19% • TCK (CK Prest) = 80 sec/30 sec (TCK ratio = 2,7) • Fibrinogène = 2,9 g/L
Pradaxa® 110 mgx2/j (matin et soir depuis 7 jours) ClCr = 30 mL/min
• TCK M+T = 65 sec/30sec • Rosner Index = 54 • Temps de Thrombine = > 960 sec / 17 sec • Activité anti-Xa = < 0,10 UI/mL
pas d’héparine, activité anti-thrombine
