Casi clinici

Inquadramento diagnostico

Donna di 52 anni, nel 2009 si fa diagnosi di cirrosi HCV correlata: CHILD B9, MELD score 10; prevale la ridotta capacità protidosintetica.

Ac anti-HBc positivi, HBV-DNA negativo; non segni di autoimmunità.

Ecografia addominale: milza 13.7 cm, non lesioni focali, nè ascite. Non varici esofagee. GT 1a HCV-RNA: 1.283.802 UI/ml.

CTD negativo per potus, la paziente riferisce di essere astemia da 1 anno

Cosa fare in questa paziente?

Eseguire il work-up per mettere la paziente in lista di attesa trapianto e solo successivamente proporre la terapia antivirale

Mettere subito la paziente in terapia antivirale riservandosi di proporre la paziente al centro trapiantologico solo in caso di peggioramento clinico

Mantenere la paziente in follow-up ambulatoriale effettuando i necessari controlli e valutando l’inserimento in lista di attesa solo dopo il peggioramento clinico.

Analisi delle risposte

Prima work-up per lista di attesa poi eventuale terapia

CHILD-B9: scarsa tollerabilità della terapia con aumentato rischio di scompenso e morte per sepsi, per questo bisogna prima inserire la paziente in lista di attesa per OLT

Se si riesce ad ottenere una risposta virologica si può prevenire la recidiva epatitica e migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato

Mettere subito la paziente in terapia equivale ad accettare il rischio di non arrivare in tempo per il trapianto,

Le linee guida prevedono il trattamento antivirale, nei pazienti con MELD score < 18, se già inseriti in lista di attesa per trapianto

Mantenere la paziente in follow-up valutando l’inserimento in lista di attesa solo dopo il peggioramento clinico, significa rinunciare al tentativo terapeutico prima del trapianto

Si decide di eseguire il work-up iniziale del pretrapianto ma la paziente dopo i primi due appuntamenti viene persa al follow-up

Si ripresenta dopo 18 mesi in condizioni cliniche peggiorate, viene classificata come CHILD C, MELD score 21/23, ed è in terapia diuretica con furosemide 25 mg, canrenoato di potassio 100 mg

Anamnesi e documentazione clinica:

La paziente era stata valutata presso altra sede dove era stata prescritta terapia antivirale di combinazione a dosi piene e già dopo il primo mese di trattamento aveva sviluppato peggioramento clinico con camparsa di ascite ed edemi declivi

Protocollo LADR Dose iniziale della terapia

− PegIFN-2b 0.75 mcg/kg o PegIFN-2a 90 mcg settimanali

− RBV 600 mg die

− Incremento della dose ogni 1-2 settimane, se tollerata

Dosaggio pieno di Pegilato se:

ANC > 750, PLT > 30.000

Dosaggio pieno di RBV se:

Hb > 10 g/dl

GOAL: HCV-RNA negativo da almeno 16 settimane prima del trapianto

Dopo l’iniziale peggioramento clinico la terapia antivirale verrà dapprima ridotta e poi sospesa

La paziente viene quindi sottoposta a prima valutazione per inserimento in lista di attesa trapianto e le viene raccomandato di effettuare una serie di esami

Ma la paziente non accetta ancora l’idea di sottoporsi a trapianto e si ripresenta da noi nelle condizioni già indicate: MELD score 21/23

Dopo le valutazioni necessarie si ripropone alla paziente il trapianto, ma la paziente non potrà più arrivarci perché andrà incontro ad emorragia cerebrale

Epicrisi del caso e discussione Inizialmente la paziente con diagnosi di cirrosi epatica era stata

classificata come CHILD B9, MELD score 10

In mancanza di consenso al work-up per inserimento in lista di attesa per OLT, diviene legittimo non fare altro al di là del normale follow-up del paziente cirrotico

Trattare questi pazienti subito con terapia antivirale significa ridurre la spettanza di vita di questi pazienti, in 18 mesi il MELD score è più che raddoppiato

Se si decide di effettuare il trattamento bisogna rispettare il protocollo LADR, che prevede l’aumento progressivo della dose dei farmaci

Il work-up pretrapianto avrebbe consentito di individuare l’aneurisma cerebrale della paziente

Inquadramento diagnostico

Uomo di 46 anni affetto da ECA HCV correlata (GT1/F3) null responder a terapia di combinazione, inizia triplice terapia con Boceprevir.

Si informa il paziente che il trattamento avrà durata complessiva di 48 settimane e che la sua probabilità di eradicazione virale è del 30%

La viremia della quarta settimana (673051 UI/ml), espressione della lead-in riconferma la precoce non risposta, mentre il prelievo per la valutazione delle prime 4 settimane di terapia con boceprevir evidenzia una risposta eccellente (RNA < 12 UI/ml).

Successivo decorso

Successivamente ai controlli di follow-up, HCV-RNA risulta sempre non detectabile. Purtroppo alla 16 settimana, al controllo ecografico viene evidenziata una lesione nodulare compatibile con HCC

La TC addome eseguita nei giorni successivi conferma la diagnosi di epatocarcinoma di 4 cm con pattern vascolare tipico

COSA FARE?

Questioni sul tappeto

Biopsia epatica?

Se epatocarcinoma confermato quale trattamento effettuare?

Proseguire o interrompere la terapia antivirale?

Valutare con il paziente ogni opzione!

Nodulo epatico in cirrosi

< 1 cm 1-2 cm > 2 cm

Eco ogni 3 mesi 2 tecniche di imaging 1-2 tecniche

Stabile pattern vascolare pattern vascolare 24 mesi tipico atipico

Sorveglianza Biopsia ecografica diagnostica o non diagnostica ogni 6 mesi Trattare come HCC

Ripeti esami di imaging e/o Biopsia

Liver transplantation RFA/PEI

Curative treatments (30%); 5-yr survival: 40%-70%

TACE

Single

Increased Associateddiseases

Normal No Yes

Sorafenib

Portal pressure/bilirubin

3 nodules ≤ 3 cm

Resection Symptomatic (20%); survival

< 3 mosRCTs (50%); 3-yr survival: 10%-40%

Terminalstage (D)

Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B

Multinodular, PS 0 N1, M1, PS 1-2

< 3 cm, PS 0

Intermediate stage (B)

Okuda 3, PS > 2,Child-Pugh C

Very early stage (0)Single < 2 cmCarcinoma in situ

Early stage (A)Single or 3 nodules

Advanced stage (C)Portal invasion,

PS 0, Child-Pugh A

HCC

Stadiazione BCLC e trattamento

Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.

Come può aiutarci la letteratura?

Una scelta appropriata può permettere al paziente una sopravvivenza del 70%. Ma come scegliere fra termoablazione, trapianto e resezione?

 Per tumori di diametro < 2 cm la radiofrequenza permette una risposta completa del 98%, che è comparabile a quella ottenibile con resezione

Per tumori di diametro > 2 cm la termoablazione non permette una risposta completa e il tumore può accrescersi, così per tumori di 4-5 cm di diametro, la radiofrequenza ottiene una risposta solo nel 50-60% dei casi. Pertanto in questi soggetti la resezione permette di ottenere risultati migliori

Una decisione collegiale

Ma il nostro paziente è affetto da cirrosi epatica e per di più è attualmente HCV-RNA negativo e questo risultato può essere mantenuto.  

Insieme al paziente e allo staff chirurgico si opta per una termoablazione con radiofrequenza quale terapia ponte per il trapianto di fegato.

Si decide inoltre di mantenere la triplice terapia con Boceprevir, al fine di prevenire la recidiva epatitica nel organo trapiantato

Perché questa è la scelta migliore

Nei pazienti con cirrosi, la resezione chirurgica fornisce i risultati migliori quando il tumore è piccolo (<3 cm di diametro), l’ipertensione portale è assente e la bilirubina è normale. Il rischio di recidiva di HCC a 5 anni dopo resezione è del 70% poichè la cirrosi sottostante pone il paziente a rischio di sviluppare un nuovo HCC

Un nodulo solitario di diametro inferiore a 5 cm incontra i criteri di Milano permettendo con il trapianto una sopravvivenza a 4 anni dell’85% ed una sopravvivenza libera da recidiva del 92%.

La situazione si complica …

Il paziente sviluppa trombosi portale segmentaria

Necessario valutarne la natura

Necessario valutarne l’estensione

Non neoplastica ed estensione limitata, rimane in lista OLT

Non neoplastica ma estesa, esce da lista trapianto

Trombosi neoplastica: esce da lista di attesa, proponibile solo per: a) sorafenib b) radioembolizzazione con Ittrio

Speriamo non sia la fine …

Il paziente, anche per problemi familiari, pone in essere un atto dimostrativo autolesivo

Rischia l’uscita dalla lista di attesa trapianto …

Un caso davvero difficile!

Inquadramento diagnostico Donna di 31 anni, affetta da ECA HCV correlata (GT1b/F4),

ha acquisito l’infezione alla nascita dalla madre che è già deceduta per HCC all’età di 50 anni

Null responder a terapia di combinazione, inizia triplice terapia con Boceprevir. Si informa la paziente che il trattamento, in caso di risposta favorevole, avrà durata complessiva di 48 settimane

La viremia della quarta settimana, dopo la fase di lead-in evidenzia un drop viremico < 1 log rispetto al basale espressione di precoce non risposta, mentre il prelievo per la valutazione delle prime 4 settimane di terapia con boceprevir segnala una viremia residua di 6700 UI/ml.

Sino ad ora la paziente sta tollerando bene la terapia

Cosa fare?

Proseguire con la terapia rinviando la decisione alla 12 settimana

Oppure

Interrompere la terapia poiché la risposta è insoddisfacente

Valore predittivo della Lead-in nei pazienti “experienced”

*Pooled data from RGT and arm 3. 1. Foster G, et al. EASL 2011. Abstract 6. 2. Zeuzem, et al. EASL 2011. Abstract 481.

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

33

REALIZE (TVR)[1]

82

≥ 1 log decline< 1 log decline

1580

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

33

RESPOND-2* (BOC)[2]

76

158

Una decisione sofferta

Decidiamo di proseguire con la terapia in corso anche perché la paziente sta tollerando ottimamente i pochi effetti collaterali rappresentati da astenia lieve e da un po’ di disgeusia

Alla 12 settimana viene eseguito il prelievo per la valutazione della viremia residua che evidenzia un HCV-RNA di 1200 UI/ml e viene evidenziato un genotipo TT di IL28B

Stopping Rules per Telaprevir e Boceprevir

Telaprevir [package insert]. 2011. Boceprevir [package insert]. 2011.

Time Point TVR +PegIFN/RBV

BOC +PegIFN/RBV

4^ settimanaStoppare tutto se

HCV RNA > 100 IU/mL

N/A

12^ settimanaStoppare tutto se

HCV RNA > 100 IU/mL

24^ settimana Stoppare tutto se HCV RNA detectabile

In qualsiasi momento

Interrompere il DAA se pegIFN/RBV interrotti per qualsiasi motivo

REALIZE: SVR in rapporto alla Lead-in

62

94

56 59

15

54

Foster GR, et al. EASL 2011. Abstract 6.

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

< 1 log ≥ 1 log

Partial NRRelapsers

Null NR

Trattare

Trattare o non trattare?

Considerare la terapia sempre

Soprattutto per naives e relapsers

Trattamento urgente

Pazienti motivati

Aderenza scarsa

Scarsa tollerabilità con IFN e/o RBV

Fattori prognostici negativi(null responder e malattia avanzata)

Pazienti non motivati, momento difficile

Trattamento non necessario

Complicate interazioni farmacologiche

Rinviare

SVR correlata a Fibrosi e risposta precedente

Relapsers Partial responders Null responders

144/167 12/38 53/62 2/15 48/57 2/15 34/47 3/17 10/18 0/5 11/32 1/5 24/59 1/18 15/38 0/9 7/50 1/10

F0-2 F0-2 F0-2F3 F3 F3F4 F4 F4

Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011

SVR in PATIENTS POORLY RESPONSIVENESS TO IFN according to GENOTYPE in F3-4 STAGE and baseline VL >2.000.000

N=26 N=7

COMBINED SPRINT 2 AND RESPOND 2 STUDIES

Bruno S, et al manuscript in progress

Sviluppo di mutanti resistenti

Raccomandazione: i pazienti con fallimento terapeutico ad un DAA non devono essere ritrattati con farmaci dello stesso tipo

Nei pazienti resistenti, le mutazioni selezionate dai due farmaci BOC e TVR sono simili

Il significato clinico di queste varianti è sconosciuto

Il virus wild type per riemergere come specie dominante impiega 2 anni e questo processo è più lento con il GT 1a

Raccomandazione: seguire rigorosamente le stopping rules per minimizzare l’insorgenza dei mutanti resistenti

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Scomparsa dei mutanti resistenti nei pazienti che interrompono la terapia

Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016.

*Data from phase II studies.

Cu

mu

lati

ve R

ate

of

Wil

d-T

ype

Var

ian

t (%

)*

Mos After End of Therapy

100

80

60

40

20

00 6 12 18

V36MT54AR155KAny mutation

BMS-790052 + BMS-650032 ± PegIFN/RBV per 24 settimane nei GT1 Null Responders

un inibitore della replica virale + un inibitore delle proteasi NS3 in associazione con Peg/RBV

SVR nel 100% dei trattati

Tollerabilità soddisfacente

Lok A, et al. EASL 2011. Abstract 1356.

BMS-790052 60 mg QD + BMS-650032 600 mg BID

(n = 11)Studio di fase 2

(N = 21)

Follow-up 48 wksBMS-790052 60 mg QD +

BMS-650032 600 mg BID +PegIFN/RBV

(n = 10)

Week 24Stratificati per sottotipo

(1a vs 1b)

Undetectable HCV RNA, % (n)

BMS-790052 +BMS-650032

(n = 11)

BMS-790052 +BMS-650032 + PR

(n = 10)

RVR 64 (7) 60 (6)

SVR 12 36 (4) 100 (10)

SVR 24 36 (4) 90† (9)