CASO CLÍNICO - actagastro.org · CASO CLÍNICO Linfoma hepático primario: causa infrecuente de lesión focal hepática Carolina Balduzzi,1 Martín Yantorno, 1 Iván Mosca,1 Mirta

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Resumen

El linfoma hepático primario (LHP) se encuentra con-finado al hígado sin evidencia de linfomatosis extrahe-pática. Histopatológicamente pertenece al grupo de loslinfomas no Hodgkin, siendo el subtipo más común ellinfoma difuso de células B grandes. Presentamos unamujer de 72 años de edad, sin antecedentes patológicosde importancia, que consulta por saciedad precoz, mo-lestias abdominales y pérdida de peso. Tiene hepatogra-ma normal, eritrosedimentación acelerada y LDH conaumento progresivo durante su internación. Los estu-dios por imágenes (ecografía, tomografía computada yresonancia magnética nuclear) muestran una forma-ción lobulada de aproximadamente 12 cm de diáme-tro en el lóbulo hepático derecho. Los marcadores tu-morales y virales son negativos. La anatomía patológi-ca de una punción biopsia ecoguiada informa una in-filtración masiva por un linfoma B difuso de célulasgrandes. La inmunohistoquímica es CD20+ , CD45+con CD3, CKAE1, AE3, Hepatocyte y HMB45 nega-tivos. La citología del líquido pleural es negativa paraatipía, el frotis de sangre periférica descarta una leuce-mia, la biopsia de médula ósea es negativa para infi-tración linfomatosa y el centellograma con galio y la to-mografía computada corporal pelvis no revelan lesionesextrahepáticas. La paciente inicia quimioterapia conciclofosfamida y metilprednisona, pero empeora y falle-ce dos semanas después de iniciado el tratamiento.Concluimos que nuestra paciente tenía una enferme-dad rara con una lesión irresecable, factores de mal

pronóstico y alto riesgo de recurrencia. La quimiotera-pia es el tratamiento de elección en estos casos.

Palabras claves. Tumores hepáticos, linfoma, linfomade células B grandes difuso.

Primary hepatic lymphoma: an infrequent cause of focal hepatic lesion

Summary

Primary hepatic lymphoma (PHL) is confined to theliver with no evidence of extrahepatic lymphomatosis.Histopathologically, the PHL belongs to the group ofnon-Hodgkin`s lymphomas and the most commonsubtype is the diffuse large B-cell lymphoma. We pre-sent a 72-year-old woman, with no relevant antece-dents and the following symptoms: early satiety, abdo-minal discomfort and rapid weight loss. Liver functiontests are normal, erythrocyte sedimentation rate is acce-lerated and LDH progressively increases during thehospitalization. Imaging studies (ultrosound, CT scan,nuclear magnetic resonance) show a multilobued massof around 12 cm of diameter in the right hepatic lobe.Tumoral and virological markers are negative. Thepathology of an echo-guided biopsy informs a massiveinfiltration by a diffuse large B-cell lymphoma. Theimmunohistochemical study shows CD20+, CD45+and negative CD3, CKAE1, AE3, Hepatocyte andHMB45. The citology of pleural liquid is negative foratypia, peripheral blood smear shows no signs of leuke-mia, bone marrow biopsy is negative for lymphomatousinfiltration, and gallium scintigraphy and body CTscan do not reveal extrahepatic lesions. The patientstarts chemotherapy with cyclophosphamide andmethylprednisolone but worsens and dies two weeks af-

Correspondencia: Carolina BalduzziServicio de Gastroenterología del Hospital Gral. San Martín de LaPlata. Calle 1 entre 69 y 70 (1900). La Plata. Provincia de BuenosAires. Argentina.Tel./Fax: 0221-4896782E-mail: [email protected]

� CASO CLÍNICO

Linfoma hepático primario: causainfrecuente de lesión focal hepáticaCarolina Balduzzi,1 Martín Yantorno,1 Iván Mosca,1 Mirta Apraiz,1 María J Velázquez,1

María del Carmen Puente,1 Valeria Moragrega,1 Regina Ligorría,1 Anabel Ottino,2

Rodrigo Belloni,1 Rodolfo Barbero,1 Alejandro Jmelniztky,1,3 Néstor Chopita 1

1 Servicio de Gastroenterología, 2 Servicio de Patología, Hospital Gral San Martín de La Plata.3 Universidad Nacional de La Plata.

Acta Gastroenterol Latinoam 2010;40:361-366

Acta Gastroenterológica Latinoamericana – Vol 40 / N° 4 / Diciembre 2010

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ter beginning treatment. We conclude that our patienthad a rare disease with an unresectable lesion, poorprognostic factors and high recurrence risk. Chemothe-rapy is the treatment of choice in these cases.

Key words. Liver neoplasms, lymphoma, diffuse largeB-cell lymphoma.

AbreviaturasLHP: Linfoma hepático primario.LNH: Linfoma no Hodgkin.LDH: Lactato deshidrogenasa.TAC: Tomografía axial computada.

El linfoma hepático primario (LHP) pertenece algrupo de linfomas no Hodgkin (LNH) y está confi-nado al hígado, sin evidencias de linfomatosis en ba-zo, nódulos linfáticos, médula ósea u otras estructu-ras linfáticas. Si bien es común la afección hepáticapor LNH como sitio extranodal en la enfermedadavanzada, el linfoma hepático primario es una enti-dad poco frecuente, constituyendo el 0,4% de losLNH extranodales y solo el 0,016% del total de losLNH. Histopatológicamente pertenece al grupo delos LNH, siendo el subtipo más común el linfomadifuso de células B grandes. En las últimas décadasmuestra una incidencia en ascenso dada su relacióncon el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)y el virus de la hepatitis C (HCV)

Se han propuesto criterios para diagnosticar unLHP: a) síntomas principales causados por la afec-ción hepática al momento del diagnóstico, b) ausen-cia de linfadenopatías palpables sin evidencia radio-lógica de linfadenopatías a distancia, y c) ausenciade leucemia en el frotis de sangre periférica, afecciónesplénica, nódulos linfoides o médula ósea.1

Caso clínico

Se presenta una paciente de 72 años de edad,sin antecedentes patológicos de importancia queconsulta por saciedad precoz, molestias abdomina-les y pérdida de peso de más de 12 kg en 3 meses.Al examen físico presenta hepatomegalia no dolo-rosa y síndrome de repercusión general. En los es-tudios de laboratorio de ingreso no tiene alteracio-nes del hepatograma, la eitrosedimentación es de100 mm en la primera hora y la lactato deshidro-genasa (LDH) de 960 UI/l (valor normal: 117 a239 UI/l). Se estudia con una ecografía abdominal

que muestra un aumento del tamaño hepático aexpensas de una lesión focal de 12,7 por 12 cm,heterogénea y multilobulada que ocupa el lóbulo.La tomografía axial computada (TAC) de abdo-men y pelvis con contraste oral y endovenosomuestra un derrame pleural derecho y una imagenhipodensa de bordes parcialmente definidos, noto-ria luego de la inyección de contraste endovenoso,a nivel del lóbulo hepático derecho (Figura 1). Enla resonancia magnética nuclear (RMN) se ve unimportante derrame pleural derecho, un hígadoaumentado de tamaño a expensas de una volumi-nosa imagen de aspecto lobulado en el lóbulo de-recho con un diámetro ántero-posterior de 11 cm,uno lateral de 7,8 cm y uno céfalo-caudal con real-ce heterogéneo, inespecífico luego de la adminis-tración de contraste endovenoso (Figura 2). Los es-tudios de laboratorio revelan: hepatograma sin al-teraciones, aumento progresivo de LDH que al-canza valores de 2.179 UI/l y marcadores tumora-les negativos (α fetoproteína, antígeno carcinoem-brionario y CA 19-9). Los estudios serológicos pa-ra virus de las hepatitis B (HBV), HCV, HIV, her-pes I, Epstein Barr (EBV), citomegalovirus y her-pes simple también arrojan resultados negativos.Se realiza una punción biopsia hepática ecoguiadacuyo informe histológico es infiltración masiva porlinfoma B difuso de células grandes. La inmuno-histoquímica es positiva para CD20 y CD45 connegatividad para CD3, CKAE1, AE3, Hepatocytey HMB45 (Figuras 3 a 6).

Linfoma hepático primario Carolina Balduzzi y col


Figura 1. Tomografía axial computada con doble con-traste: en la fase venosa portal se observa una imagenhipodensa a nivel del lóbulo hepático derecho con cap-tación heterogénea del contraste endovenoso.


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La citología del líquido pleural es negativa paracélulas atípicas en reiteradas muestras, el frotis desangre periférica descarta una leucemia y la biopsiade médula ósea es negativa para infiltración linfo-matosa con inmunohistoquímica CD20 y ACL po-sitiva. Se realizan un centellograma con galio y unaTAC de cabeza, cuello, tórax, abdomen y pelvis queno muestran lesiones extrahepáticas.

La paciente presenta deterioro progresivo del es-tado general, ascenso sostenido de la LDH y dificul-tad respiratoria que requiere toracocentesis evacua-torias repetidas. Se inicia soporte nutricional conalimentación enteral por sonda nasogástrica, kine-sioterapia respiratoria y medidas de sostén general.Junto al servicio de hematología se decide iniciar ci-

Figura 2. Resonancia magnética nuclear: se observauna imagen heterogénea de aspecto lobulado en la pro-yección del lóbulo hepático derecho, con captación he-terogénea del contraste endovenoso.

Figura 3. Examen microscópico con tinción de hema-toxilina-eosina y magnificación 40 X: se observan célu-las neoplásicas.

Figura 4. Tejido tumoral negativo para citoqueratinacon un conducto biliar remanente positivo (magnifica-ción 20 X).

Figura 5. Células neoplásicas CD45 (+) para antíge-no común leucocitario (magnificación 40 X).

Figura 6. Células tumorales CD20 (+) específico de lalínea celular linfocítica B con un conducto biliar rema-nente negativo (magnificación 40 X).




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clos de quimioterapia con ciclofosfamida endoveno-sa a dosis de 1.000 mg y metilprednisona a dosis de40 mg diarios. Finalmente, continúa el deterioro ge-neral y fallece dos semanas después de iniciado eltratamiento.

Discusión

Los LNH son un grupo heterogéneo de trastor-nos linfoproliferativos originados en linfocitos B, To natural killer. En Estados Unidos 80% a 85% deellos se originan en linfocitos B, 15% a 20% en lin-focitos T y el resto corresponde a casos raros de lin-fomas natural killer. La incidencia de LNH se incre-mentó en forma significativa entre 1970 y 1995,continuando con un ascenso moderado desde me-diados de la década del 90.2 Este aumento de inci-dencia está relacionado con la epidemia de HIV,surgiendo el desarrollo de LNH asociado a SIDA.

Dentro de las diferentes clasificaciones existe elsubtipo de linfoma de células B grandes difuso. Suscaracterísticas principales son tener una localizaciónprimaria extranodal y asociarse a la infección porEBV y virus HH8.2

El LHP es una enfermedad poco frecuente cuyosubtipo histológico más común corresponde al lin-foma de células B grandes difuso. La informacióndisponible actualmente sugiere las siguientes carac-terísticas clínicas: a) pacientes de mediana edad quepresentan dolor abdominal con hepatomegalia ymoderada alteración del hepatograma en quienes losmétodos por imágenes muestran un tumor hepáticosólido, con frecuencia solitario; b) diagnóstico histo-lógico mediante biopsia o incluso por hallazgo enautopsias debido a su silente manifestación clínica ycaracterísticas imagenológicas poco específicas; c)lenta progresión; y d) pronóstico favorable con qui-mioterapia y resección hepática en casos selecciona-dos. Además, son sugestivos de LHP la presentaciónen un paciente inmunocomprometido, especial-mente como complicación de una infección porHIV o a consecuencia de tratamiento inmunosupre-sor 3 y la presencia de marcadores tumorales conven-cionales negativos (α-FP, CEA) junto a la actividadincrementada de LDH sérica como marcador de tu-mores linfoides.4

La incidencia de LHP se encuentra aumentadaentre los pacientes infectados por HCV, constitu-yendo el 21% de los pacientes con LHP. El HCV eslinfotrófico y causa una estimulación crónica de los

linfocitos B induciendo la expansión policlonal ymonoclonal de estas células. Además, promuevetraslocaciones t (14,18) que aumentan la expresiónde factores antiapoptótico (bcl-a y IgH modificadamonoclonal). También podría producir alteraciónen los genes reguladores de la transcripción (p21,p53 y H-ras).5,6 Actualmente la asociación de LHP yHBV es inconsistente dado que en zonas endémicaspara este virus existe una baja incidencia del linfo-ma. El EBV y el HIV también se verían implicadosen el desarrollo de LHP. El EBV tiene importanciaen el postrasplante de órganos, donde su reactiva-ción produce proliferación policlonal de células Ben el marco de una disfunción de los linfocitos T re-guladores.

La edad de presentación del LHP es alrededor delos 55 años. El síntoma más común es el dolor o lasmolestias abdominales en 40% a 70% de los casos.Otras manifestaciones iniciales son fatiga, ictericia,anorexia, adelgazamiento, náuseas y vómitos. Lossíntomas B del linfoma (fiebre y pérdida de peso)ocurren en un tercio de los casos. El 10% de los pa-cientes tienen historia de enfermedad hepática cró-nica, entre ellas hepatitis B o C, cirrosis o hemocro-matosis. Al examen físico se encuentra hepatomega-lia en el 50% de los pacientes e ictericia en 10% a20%. Las adenomegalias suelen hallarse en la enfer-medad avanzada.

El hepatograma (transaminasas, fosfatasa alcali-na y bilirrubina) se altera en menos del 70% de lospacientes, reflejando un proceso colestático y citolí-tico. La LDH y los reactantes de fase aguda (eritro-sedimentación y proteína C reactiva) se elevan en el30% y 80% de los casos, respectivamente. La β-2microglobulina es un marcador pronóstico del lin-foma, aumentando en el 90% de los pacientes.

El LHP puede tener tres formas de presentaciónen los estudios por imágenes del hígado: lesión soli-taria (55% a 60%), lesiones múltiples (35% a 40%)e infiltración difusa. Es frecuente observar una masaextensa de 10 cm a 18 cm de diámetro, uninodularo multinodular, redondeada y no encapsulada. En lamayoría de los casos existen áreas extensas de necro-sis en el momento del diagnóstico.6 Ecográficamentese observa una lesión hipoecoica rodeada de parén-quima hepático normal. La TAC presenta lesioneshipodensas con áreas centrales de menor intensidadcorrespondientes a necrosis tumoral. Tras la adminis-tración del medio de contraste endovenoso las lesio-nes por LHP no realzan en el 50% de los casos, pre-sentan realce parcheado en el 33% y presentan un




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anillo de realce en el 16%. En la RMN se observauna imagen hipointensa o isointensa en T1 e hipe-rintensa en T2 y con el contraste se caracteriza mejorla arquitectura interna de las lesiones. En resumen, elLHP es hipoecoico en la ecografía y presenta escasorealce en la TAC contrastada, a diferencia del carci-noma hepatocelular que por ecografía es hiperecogé-nico y por TAC muestra realce marcado en fase arte-rial, tornándose posteriormente iso o hipointenso enla fase venosa portal y tardía. El PDG-PET ayuda aidentificar la enfermedad extrahepática.

La muestra para el diagnóstico histológico puedeser obtenida mediante una punción por vía percutá-nea o laparoscópica o por cirugía convencional. Eldiagnóstico definitivo lo proveen las reacciones deinmunohistoquímica ya que el subtipo de célulasgrandes puede ser confundido con un carcinoma es-casamente diferenciado.7 Existen tres líneas celulares(linfocítica-B, linfocítica-T o histiocítica) que sondeterminadas utilizando una marcación con anti-cuerpos monoclonales aplicados al tejido tratadocon parafina. Estudios previamente publicados so-bre el inmunofenotipo concluyen que el subtipo decélulas B es el de mayor incidencia,7-9 ya sea para lin-fomas hepático y extrahepáticos. El LNH de célulasB hepático primario ha mostrado una lenta progre-sión y una posibilidad de terapia local y sistémica.La inmunohistoquímica confirma la naturaleza lin-foide de las células neoplásicas expresando el antíge-no común leucocitario (Figura 5) y los marcadoresespecíficos de la línea linfocítica-B (Figura 6), ysiendo no reactiva con los anticuerpos para citoque-retina (Figura 4). Microscópicamente puede presen-tar un patrón de crecimiento nodular o difuso. Elcaso reportado presentó un patrón difuso con pre-servación de conductos biliares aislados cuyas célu-las son positivas para citoqueratina y negativas paraCD45 y CD20. El LHP de células B grandes de ti-po difuso es el subtipo más frecuente y de pronósti-co más desfavorable. Otros tipos histológicos corres-ponden a menos del 5% de los casos, por ejemplo,el patrón mixto difuso (células grandes y pequeñas),el linfoblástico, el inmunoblástico difuso, el de célu-las del manto y el linfoma de Burkitt. Los pacientesHIV positivos desarrollan con mayor frecuencia unlinfoma de células T de Burkitt y anaplásico.

Han sido identificados como factores de malpronóstico la edad avanzada, los síntomas constitu-cionales, la enfermedad tipo bulky, el subtipo histo-lógico desfavorable, la elevación de LDH y las co-morbilidades como cirrosis, hepatitis crónica, HIV

e inmunosupresión. El riesgo de recurrencia aumen-ta ante la presencia de, al menos, uno de los siguien-tes criterios: LDH mayor del 10% del valor normal,β-2-microglobulina mayor de 3 mg/l (valor normal0,6 a 2 mg/l), masa tumoral mayor de 7 cm en sudiámetro mayor, síntomas constitucionales y estadioIII de Ann Arbor o estadio de enfermedad IV.5

Tanto para el LNH difuso de células B grandescomo para el linfoma folicular la droga de elecciónes el rituximab (anticuerpo monoclonal quiméricoIgG1 antiCD20). La adición de rituximab a los es-quemas de quimioterapia basados en antraciclinascomo el CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina,vincristina y prednisona) es la primera línea de tra-tamiento para el LNH difuso de células B grandes.10-

13 El objetivo del tratamiento es inducir períodos deremisión prolongados y de este modo mejorar la so-brevida y la calidad de vida. Las publicaciones re-cientes muestran ventajas para la terapia combinadaprolongando los períodos de remisión, mejorando lasobrevida global y la calidad de vida, sin aumentosignificativo de la toxicidad. La radioterapia tiene sulugar en casos seleccionados de pacientes con res-puesta incompleta, como tratamiento paliativo y enla afección localizada del sistema nervioso central.2

El tratamiento quirúrgico estaría indicado solamen-te en el LHP localizado con factores de buen pro-nóstico, siempre asociado al tratamiento sistémico.

El caso clínico presentado corresponde a unLHP de células B grandes difuso, el subtipo histoló-gico más frecuente y de peor pronóstico. Se ha ob-servado una baja tasa de sobrevida en los pacientescirróticos e inmunodeprimidos, especialmente enlos casos asociados a SIDA que tienen rápida pro-gresión y escasa respuesta al tratamiento. Se requie-ren más estudios que definan los factores relevantesde pronóstico en este grupo de pacientes en el queactualmente aumenta la incidencia de LNH. ElLHP es una neoplasia quimiosensible y el inicio deltratamiento en forma precoz resulta en importantetasa de remisión. En los últimos 20 años se lograronimportantes avances en el diagnóstico, en la caracte-rización y en el tratamiento de los pacientes conLNH. El principal adelanto en la terapéutica se ob-serva en los esquemas de quimioterapia y anticuer-pos monoclonales. El caso clínico expuesto corres-ponde a una paciente con lesión no resecable y fac-tores de mal pronóstico y alto riesgo de recurrenciacomo la edad avanzada, la LDH mayor de 10% delnormal, los síntomas constitucionales, la masa tu-moral mayor de 7 cm y el subtipo histológico desfa-




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vorable. La respuesta a la ciclofosfamida y la metil-prednisona no pudo ser evaluada debido a la cortasobrevida de la paciente. Esta corta sobrevida se de-bió al diagnóstico tardío de la enfermedad motiva-do por su progresión silente, lo que retrasó la con-sulta médica e imposibilitó el inicio precoz del tra-tamiento.

Concluimos resaltando la importancia de dosfactores fundamentales para la variabilidad del pro-nóstico de los pacientes con LHP: el diagnósticoprecoz y el inicio oportuno del tratamiento que au-menta la sobrevida y la existencia de comorbilida-des, en especial la inmunodeficiencia y la cirrosis,que influye negativamente en el pronóstico de estospacientes.

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