Caso Clínico 2Caso Clínico 2

Paciente infartado con hipertransaminasemia a dosis

máximas de estatinasmáximas de estatinas

Dr. Ángel Díaz RodríguezDoctor en Medicina

EMF C CS B bib (L ó )EMFyC CS Bembibre (León)Coordinador del GdT de Lípidos SEMERGEN

Profesor Honorífico Universidad de León

Descripción del Caso (1)Descripción del Caso (1)

V ó d 56 ñ l h b f id i fVarón de 56 años que consulta por haber sufrido un infartomiocardio (IAM).

Antecedentes personales: dislipemia, diabetes tipo 2 (DM2),obesidad, tabaquismo y sedentarismo.

Antecedentes familiares de obesidad, DM2 eh l l ( d ) ( d )hipercolesterolemia (padre) e HTA (madre).

N dí l édi l t l iódi t H bíNo acudía al médico a los controles periódicamente. Habíatenido en varias ocasiones molestias precordiales, hace 8 díastuvo un fuerte dolor precordial diagnosticado de IAM.p g

Descripción del Caso (2)Descripción del Caso (2)Al alta es diagnosticado de IAM anterior extenso Killip IIg prevascularizado con stent farmacoactivo en descendente anterioren tratamiento con:• Modificación del estilo de vida (dieta 1400 cal/día ejercicioModificación del estilo de vida (dieta 1400 cal/día, ejercicio

físico, cese del hábito tabáquico),• Insulina garglina 20 UI/día,• Ramipril 2,5 mg/12 horas,• Carvedilol 12,5 mg/12 horas,• Clopidogrel 75 mg/24 horas• Clopidogrel 75 mg/24 horas,• AAS 100 mg/día,• Atorvastatina 80 mg/día.g/

Se cita a una consulta programada a los 3 meses con analítica, EKGECO abdominaly ECO abdominal.

Exploración física y pruebas complementariascomplementarias

• Presión Arterial(PA): 136/87 mmHg. IMC: 28. PC: 106 cm. Auscultación cardiopulmonar rítmica a 86 lpm sin soplos. 

• Hepatomegalia no dolorosa. • Glucemia: 167 mg/dl; HB A1c: 7,5%; • Urea 31 mg/dl, Creatinina: 1,19 mg/dl; Filtrado Glomerular (MDRD): > 

60 ml/min/1.73 m2; microalbuminuria: 16 mg/dl; A. Úrico: 6.5 mg/dl;60 ml/min/1.73 m ; microalbuminuria: 16 mg/dl; A. Úrico: 6.5 mg/dl; Na: 140 mmol/L; K: 4,5 mmol/L; Cl: 105 mmol/L. 

• Colesterol Total (CT): 154 mg/dl; Triglicéridos (TG): 180 mg/dl; cHDL: 52 mg/dl; cLDL: 66 mg/dl; Colesterol No‐HDL: 102 mg/dl52 mg/dl; cLDL: 66 mg/dl; Colesterol No‐HDL: 102 mg/dl. 

• AST (GOT): 90 UI/L; ALT (GPT): 94 UI/L; Gamma‐GT: 76 UI/L; Fosfatasa Alcalina: 42 UI/L; Bilirrubina Total: 0,86 mg/dL; TSH normal. 

• EKG QV1 V5 con inversión onda T• EKG: QV1‐V5 con inversión onda T.• ECO Abdominal: Hepatomegalia compatible con esteatosis hepática.

Diagnósticos principalesDiagnósticos principales

• IAM anterior extenso.

• Diabetes Mellitus tipo 2.Diabetes Mellitus tipo 2.

• Hipercolesterolemia.

• Obesidad

• TabaquismoTabaquismo

• Sedentarismo.

• Esteatosis hepática

Diagnósticos complementariosDiagnósticos complementarios

• Síndrome metabólico

• Hipertransaminasemia

Establecer los objetivos de control para su i l d inivel de riesgo

Riesgo Características Definitorias ObjetivoRiesgo Características Definitorias Objetivo

Muy Alto Alguno de los siguientes: - Enfermedad cardiovascular documentada por métodos invasivos o no invasivos

c-LDL < 70 mg/dl o al menos reducción

- IM previo, Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o en otras localizaciones, Ictus isquémico o enfermedad arterial periférica - Pacientes con DM2 o con DM1 con afectación de órgano diana como es la microalbuminuria

≥ 50%

como es la microalbuminuria- Pacientes con IRC moderada a severa (GFR < 60 ml/min/1.73m2) - Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 10%

Alto - Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 5% y < 10% c-LDL < 100 mg/dlAlto Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 5% y < 10% - Un factor de riesgo marcadamente aumentado como dislipemia familiar o hipertensión severa

c LDL < 100 mg/dl

Moderado - Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 1% y < 5% - Moduladores del riesgo: historia familiar de enfermedad

c-LDL < 115 mg/dl g

coronaria precoz, obesidad abdominal, desarrollo de actividad física, c-HDL, TG, PCRus, Lp(a), Fibrinógeno, Homocisteina, Apo B y clase social

Bajo - Riesgo a 10 años según SCORE a < 1% j g g

Eur Heart J. 2011;32: 1769‐1818

Comparación entre el descenso del cLDL y el cambio del volumen de ateroma

Ambos grupos de tratamiento (n = 502)20

15ma,

mm

3 Ambos grupos de tratamiento (n = 502)

10

5

men

ate

ro

0

-5del v

olum

5

-10

-15Cam

bio

d

% Cambio de cLDL

15-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20

8

Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2005; 352:29-38.

Estrategias de intervención según su RCV y niveles de cLDL

Elegir la estatina con la potencia necesaria y a la dosis optima para conseguir el porcentaje de reducción y lograr los objetivos de control

Simva Atorva Pitava Rosuva E+S E+P E+A E+R%↓ LDL‐C

10 mg 30%10 mg 30%

20 mg 10 mg 1 mg 38%

40 mg 20 mg 2 mg 5 mg 10/10 41%

30 mg 44%

40 mg 4 mg 10 mg 10/20 10/1 47%

60 mg 51%60 mg 51%

80 mg 20 mg 10/40 10/2 10/10 55%

40 mg 10/4 10/20 60%

10/30 64%

10/40 10/5 68%

10/60 71%

10/80 10/10 74%

10/20 78%

10/40 84%10/40 84%

Elaboración propia a partir de la FDA Drug Safety Communication: New restrictions, dose limitations for statin to reduce the risk CV. Nicholls SJ et al. Am J  Cardiol. 2010 Jan 1;105(1):69‐76; Mahley y Bersot. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw Hill, New York 2005; 11: 933‐966; Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl) 3:E17‐E23 

Modificado de Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 12.

Definición de la intensidad de la terapia con ESTATINASDefinición de la intensidad de la terapia con ESTATINAS

Estatinas para terapia de ALTAINTENSIDAD

Estatinas para terapia de MEDIAINTENSIDAD

Estatinas para terapia de BAJA NTENSIDAD

Dosis diaria para reducir el cLDL Dosis diaria para reducir el Dosis diaria para reducir el cLDLDosis diaria para reducir el cLDL≥ 50%

Dosis diaria para reducir el cLDL entre el 30-50%

Dosis diaria para reducir el cLDL <30%

Atorvastatina 40 a 80 mg Atorvastatina 10 a 30 mg Simvastatina 10 mg

Rosuvastatina 20 (40) mg Rosuvastatina 5 a 10 mg Pravastatina 10-20 mg

Simvastatina 20-40 mg Lovastatina 20 mg

Pravastatina 40 (80) mg Fluvastatina 20 40 mgPravastatina 40 (80) mg Fluvastatina 20-40 mg

Lovastatina 40 mg Pitavastatina 1 mg

Fluvastatina XL 80 mg

Fluvastatina 40 mg bid

Pitavastatina 2-4 mg

Modificado de Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 12.

Este paciente en tratamiento con atorvastatina 80 mg/día presenta un aumento de las transaminasas en las

i 8 d t t i t (AST 90 UI/L ALTprimeras 8 semanas de tratamiento (AST: 90 UI/L; ALT (GPT): 94 UI/L; Gamma-GT: 76 UI/L), que no llegan a ser superiores a tres veces el límite superior de laser superiores a tres veces el límite superior de la normalidad, por lo que no es indicación de suspender el tratamiento con atorvastatina, pero se aconseja reducir p jla dosis de ésta.

Balance Riesgo/Beneficio de la Titulación de Atorvastina

Necesidad de tratamientos eficaces y bien tolerados en los pacientes de alto riesgo CVbien tolerados en los pacientes de alto riesgo CV

Algunos pacientes no toleran las dosis máximas de estatinas requeridas para alcanzar objetivos

En un estudio de pacientes con SCA dados de alta hospitalaria con una estatina a En un estudio de pacientes con SCA dados de alta hospitalaria con una estatina a dosis máxima (Atorvastatina 80 mg), el 42% de los pacientes fueron cambiados a otra terapia con estatinas en los 12 meses siguientes:

• 59% a simvastatina59% a simvastatina • 16% a pravastatina• 7% a fluvastatina

18% d i d t t ti• 18% a dosis menor de atorvastatina

El motivo de cambio de tratamiento fue debido a EAs en el 56% o a otros motivos de seguridad en el 44%*.

El cambio de tratamiento se asoció en este estudio con un aumento de la incidencia de eventos clínicos adversos (muerte, nuevo infarto agudo de miocardio o ictus): HR=2,7; IC 95% 1,7-5,1; p=0,004.

Colivicchi F, et al. Int J Cardiol. 2010 Jul 30. Epub ahead of print

*En concreto por considerar la dosis de atorvastatina demasiado alta para las necesidadesdel paciente o por preocupación respecto a potenciales problemas hepáticos o musculares.EA: Efecto adverso; SCA: Síndrome coronario agudo

Dosis estatinas x 2 =d 6% l t l LDLdescenso 6% colesterol LDL

eLD

L(%

)

6%

ducción de

6%

6%

Re

0 10 30 50 80

Estatina (mg)

20 40 7060

Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C–57C.

Estatina (mg)

Tratamiento intensivo con estatinasTratamiento intensivo con estatinas

ENSAYO ControlIntensivo

CRITERIOS DE EXCLUSION

Hepatopatía Nefropatía Fármacos

PROVE−IT NEJM 2004

P 40

A 80

‘serious’

Creat >2

TNT NEJM 2005

A10

A 80

ALAT >1,5 LSN

Sd. Nefrótico

JAMA S20 40 IDEAL JAMA

2005S20‐40

A40‐80

ALAT >2 LSN

Sd. Nefrótico

Lancet S20 SEARCH Lancet2010

S20

S80

ALAT >1,5 LSN

Creat >2

A t Z JAMA Pla‐S20 A to Z 2004 S40‐80 ALAT >20% LSN Creat >2

Potencia de reducción de cLDL de Atorvastatina en función de la dosis

a

Atorvastatina en función de la dosisEficacia

redu

ctas

aG

Co-

A r

E L

A H

M

Riesgo 

ICIÓ

N D

E

toxicidad

10 mg20mg

30mg

% IN

HIB

I

40mg

60mg

80mg

0 605040302010% de reducción de C- LDL

%

Efecto de la magnitud de la reducción de lípidos en el riesgo de elevación de enzimas hepáticas rabdomiolisisriesgo de elevación de enzimas hepáticas, rabdomiolisis

y Cáncer.From Large Randomized Statin Trials

MUSCLEMUSCLE

Low  Intermediate High

Dosis de estatinas

% LDL REDUCTION

J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):409‐18.

Efectos secundarios comparando dosis bajas y altas de estatinas

Ratio Riesgo/Beneficiode la Titulación de Estatinas*

Atorvastatina Lovastatina Simvastatina

de la Titulación de Estatinas*

20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg

DL

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

‐10

0

ucción

‐LD

‐40

‐30

‐20

BENEFICIO

% Red

‐60

‐50

40

2 5

1.5

2.0

2.5

minasas

as (%

)

RIESGOCGH 2011

0.5

1.0

Tran

sam

Elevad

a RIESGO

20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg10 mg 20 mg 40 mg 80 mg0.0

Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23

Balance Riesgo/Beneficiode la Titulación de Atorvastina

Atorvastina

de la Titulación de Atorvastina

30

‐20

‐10

0

10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 60 mg 80 mgcción cLDL 

‐60

‐50

‐40

‐30

% de redu

c

BENEFICIO60

Beneficio del tratamiento 

2

s 

1

1,5

Tran

saminasa

RIESGO

0

0,5

% Elevación

 T

010 mg 20 mg  30 mg 40 mg 60 mg 80 mg

Riesgo del tratamiento con Atorvastatina

Modificado de Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001 (Suppl) 3:E17-E23

Elegir la estatina con la potencia necesaria y a la dosis óptima para conseguir el porcentaje de reducción

Simva Atorva Pitava Rosuva E+S E+P E+A E+R%↓ LDL‐C

y lograr los objetivos de control

10 mg 30%

20 mg 10 mg 1 mg 38%

40 mg 20 mg 2 mg 5 mg 10/10 41%40 mg 20 mg 2 mg 5 mg 10/10 41%

30 mg 44%

40 mg 4 mg 10 mg 10/20 10/1 47%

60 mg 51%

80 mg 20 mg 10/40 10/2 10/10 55%

40 mg 10/4 10/20 60%40 mg 10/4 10/20 60%

10/30 64%

10/40 10/5 68%

10/60 71%10/60 71%

10/80 10/10 74%

10/20 78%

10/40 84%

Elaboración propia a partir de la FDA Drug Safety Communication: New restrictions, dose limitations for statin to reduce the risk CV. Nicholls SJ et al. Am J Cardiol. 2010 Jan1;105(1):69-76; Mahley y Bersot. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw Hill, New York 2005; 11: 933-966; Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl) 3:E17-E23

Teniendo en cuenta el balance riesgo/beneficio, a este paciente se le administraron 60 mg de atorvastatina y en el control analítico a las 8 semanas presentaba:CT: 160 mg/dl, cLDL: 68 mg/dl, TG: 195 mg/dl, 

/ /cHDL: 53 mg/dl, Coles no‐HDL‐c: 107 mg/dl. AST: 34 U/L, ALT: 30 U/L, Gamma‐GT: 68 U/L

Nondaily Statin Dosing: Mechanisms of a Potentially Important Approach to Dealing With Statin Intolerance

P. Timothy Pollak, MD, PhD, FRCPC

Canadian Journal of CardiologyVolume 29, Issue 8, Pages 895-898 (August 2013)

DOI: 10.1016/j.cjca.2013.03.013

Copyright © 2013 Canadian Cardiovascular Society Terms and Conditions

Menor concentración minimiza los efectos adversos

Pollak P.T. Canadian Journal of Cardiology 2013; 29: 895‐898

Minimizando el efecto adverso en los intolerantes a las estatinas

Pollak P.T. Canadian Journal of Cardiology 2013; 29: 895‐898

Aumentan la posibilidad de efectosAumentan la posibilidad de efectos secundarios

• Edad avanzada• Talla corporal pequeña• Talla corporal pequeña• Mujer

Trastornos renales y hepáticos• Trastornos renales y hepáticos• Perioperatorios

Hi ti idi• Hipotiroidismo• Enfermedades sistémicas

C d l h l• Consumo de alcohol

Estatinas en el paciente diabético

Sattar N. Lancet. 2010;375(9716):735‐42Ridker PM. N Engl J Med. 2008;359(21):2195‐207

Tratamiento intensivo con estatinas y d ll d di b tdesarrollo de diabetes

Incident Diabetes OR (95% CI)

PROVE IT‐TIMI 22, 2004 1.01 (0.76‐1.32)

A to Z, 2004 1.37 (0.94‐2.01)

TNT, 2005 1.19 (1.02‐1.38)2/1000

, ( )

IDEAL, 2005 1.07 (0.95‐1.21)

SEARCH, 2010 1.12 (1.04‐1.22)

Pooled odds ratio

H i I2 0% P 60

NNH 498

Incident CVD

PROVE IT‐TIMI 22, 2004 0.85 (0.72‐1.01)

A to Z 2004 0 87 (0 72 1 07)

Heterogenity: I2 =0%, P =.60

BENEFICIO: 3:1A to Z, 2004 0.87 (0.72‐1.07)

TNT, 2005 0.73 (0.65‐0.82)

IDEAL, 2005 0.80 (0.72‐0.89)

SEARCH, 2010 0.84 (0.75‐0.94)

l d dd

6.5/1000NNT155

Pooled odds ratio

Heterogenity: I2 =74%, P =.004

JAMA. 2011;305(24):2556‐2564

POR CADA NUEVO DIAGNÓSTICO DE DIABETES SE EVITAN 3 EVENTOS CV

Conclusiones

1. Los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular precisan dosis altas de estatinas para alcanzar los objetivos de control de cLDL < 70 mg/dl o al menos un 50%50%.

2 La atorvastatina es el gold stand en el tratamiento del2. La atorvastatina es el gold stand en el tratamiento del SCA. La indicación de 80 mg/día es muy frecuente en las unidades coronarias. Estas dosis producen elevación de las transaminasas con mayor frecuencia.

Conclusiones

3. La dosis de atorvastatina 60 mg/día permite en estos3. La dosis de atorvastatina 60 mg/día permite en estos pacientes lograr los objetivos de control, con un perfil de eficacia/seguridad muy favorable, convirtiéndose en una dosis especialmente útil en los pacientes de alto y muy alto RCV con una potencia de reducción del cLDL en torno al 50% y una disminución del riesgo deen torno al 50% y una disminución del riesgo de hipertransaminasemia superior al 50% respecto a la dosis de 80 mg/día.dosis de 80 mg/día.

4. Aunque, lógicamente, debe tenerse cuidado con esteefecto secundario, conviene recordar que en cifrasabsolutas el número de pacientes que los presentan esbajo (< 2%)bajo (< 2%).

Bibliografía