Castronovo vincent la fertilitá della donna

LA FERTILITA’

DELLA DONNA

Vincent Castronovo, MD, PhD

Gli studi confermano che dopo un anno di rapporti sessuali non protetti l’85% circa delle coppie concepisce un figlio. Normalmente il tasso di fecondità mensile si colloca attorno al 20-25% e, fra coloro che non hanno ottenuto una gravidanza nel corso del primo anno, il 50% concepisce il secondo. Se la donna ha meno di 30 anni ha senso aspettare più di un anno prima di iniziare un’indagine sulle eventuali cause di infertilità. Al contrario, se la donna è in età più avanzata o l’uomo, oppure la donna stessa, presentano fattori di rischio per l’infertilità è il caso di prevedere quanto prima una valutazione delle cause.

FECONDITA’

Il concepimento naturale richiede : Nell’uomo: Quantità sufficiente di spermatozoi normali. Gli spermatozoi devono passare nelle vie genitali maschili dove portano a termine la maturazione e acquisiscono la mobilità.

Nella donna: Crescita e maturazione dell’ovocita. Secrezioni del collo (muco) favorevoli alla sopravvivenza degli spermatozoi. L’apparato genitale consente l’incontro dei gameti. Cavità uterina anatomicamente normale e mucosa in grado di accogliere l’embrione.

FECONDITA’

Fertilità umana

• Il 30% delle coppie dichiara di avere avuto difficoltà a concepire

• Il 20% delle coppie si rivolge al medico per l’infertilità

• l ’eziologia dell’infertilità: • 1/3 di origine maschile

• 1/3 di origine femminile

• 1/3 di origine mista

INFERTILITA’

Il consulto per l’infertilità

• Incontrare la coppia

• Anamnesi

– Antecedenti

– Sessualità

• Esame clinico

• Biologia nutrizionale e funzionale

• Indagini complementari

Infertilità: Anamnesi • Anomalie della sessualità di coppia

• Rapporti troppo distanziati

• donna: vaginismo

• uomo: impotenza, assenza di eiaculazione

Cause di infertilità

• Antecedenti uomo

– criptorchidismo

– orchite-torsione testicolo

– chemio-radioterapia

• Antedecenti donna

– Età del menarca

– salpingite- cisti ovariche

– chemio-radioterapia

Anamnesi

Check up donna • Indagare la funzione

ovarica

• Grafico della temperatura

– dosaggio FSH e

estradiolo al giorno 3

– Ecografia al giorno 12

– Dosaggio del

progesterone al giorno 23

• Il muco cervicale

– Test post-coitale +++

• Isterografia

Female Reproductive Organs

Schema del ciclo mestruale nella donna

J1 J14 J28

mestruazioni

Fase Follicolare (E) = Preparazione all’ovulazione

Fase Luteale(E+P) = Preparazione all’impianto

ovulazione

Periodo di fertilità

=> Il ciclo presenta un periodo di sanguinamento= « mestruazioni ».

=> Il momento dell’ovulazione può essere caratterizzato da dolori addominali legati all’ovulazione e/o aumento della libido.

=> Il periodo fertile dipende dalla sopravvivenza degli spermatozoi (4 giorni) e dell’ovocita (24h).

Grafico di un ciclo spontaneo

G3

FSH=6,7

02= 45

TPC

10/12

SPZ+++

Prog= 18 ng/ml

Anomalie della funzione ovarica

• FSH

• LH

• Prolattina

• Estradiolo

• Progesterone

• Testosterone

• SHBG

Funzione ovarica

• Età

– Diminuzione della riserva ovarica

– Diminuzione della fertilità

– Dosaggio FSH

• normale <10mUI:ml


• Disovulazione

• Anovulazione

• Amenorrea

Test post-coitale

• Su ciclo spontaneo

– Da 24 a 48h prima dell’ovulazione

• se TPC negativo con assenza di muco?


• Origine ipotalamo-ipofisaria

– funzionale: anoressia, stress (FSH basso)

– organica: adenoma da prolattina

• Sindrome dell’ovaio policistico

• Insufficienza ovarica (FSH alto)

– iniziale

– prematura: menopausa precoce

Sindrome dell’ovaio micropolicistico

• Descritto la prima volta da Stein e Leventhal nel 1935

• Caratterizzato da iperandrogenismo, Irregolarità mestruali, ovaio policistico e adiposità addominale

• Sindrome a eziologia multipla e a espressione clinica variabile

• La metà dei casi si presenta in modo non classico


Epidemiologia

• Tra le cause più frequenti di infertilità femminile

• Tra le patologie endocrine più comuni nella donna

• Associazione con diabete di tipo II e diabete di tipo I


Epid

em

iolo

gia

• Dal 4 al 10 % della popolazione femminile

• Il 50% ha obesità di tipo androide

• Il 32% è infeconda

• Il 36% ha iperandrogenismo con acne e irsutismo

• Il 29% presenta alterazioni mestruali

• L’1% scoperta casuale


Pa

tog

en

esi

• Eccesso di androgeni intraovarici anovulazione e cisti ovariche multiple

• In discussione se anomalia della secrezione di gonadotropine ipofisarie (LH,FSH) o difetto della steroidogenesi ovarica/surrenale


Eziologia

• Disordine genetico complesso

• Fattori ereditari e non ereditari

• Ipotesi attuale: genetica ovarica intrinseca che interagisce con fattori congeniti o ambientali nel causare disfunzionamento della steroidogenesi

• Studi sui geni che regolano l’asse ipotalamo-ipofisi- gonadi e la resistenza insulinica


• Evidenza clinica e biochimica

• Acne, irsutismo, virilizzazione

• Irsutismo = distribuzione pilifera secondo il modello maschile (labbro superiore, mento, periareolare, medio sternale)

• Virilizzazione = aumento della massa muscolare, voce più profonda, clitoromegalia.

Ipe

ran

dro

ge

nis

mo

Sindrome dell’ovaio

micropolicistico

Ind

ag

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M

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sto

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va

rica

• Tassi elevati di LH incostanti

• FSH normale o basso (se tassi normali sono probabilmente sotto la soglia necessaria per il

normale sviluppo follicolare)

• Rapporto LH/FSH elevato PRL limite superiore

• Caduta della SHBG (con aumento del testosterone libero) prova di iperinsulinismo

• Androgeni: – testosterone e/o ∆4 androstenedione elevati

– DHEA…tasso variabile

– 170HP diagnosi differenziale

• Ecografia: – Ovaie voluminose, cistiche

– Follicoli multipli immaturi 10 follicoli/ovaio di uguali dimensioni ipertrofia dello stroma


Iperinsulinismo

• Associato a resistenza insulinica

• Indipendente da obesità

• Effetto potenziante dell’LH sulle cellule tecali dell’ovaio

• Fattore chiave nella fisiopatologia della micropolicistosi ovarica


Obesità • Dilemma a livello diagnostico

• Il 30-75 % delle pazienti con PCOS

• PCOS atipico : Pazienti obese con evidenza biochimica e/o clinica di iperandrogenismo senza irregolarità mestruali o policistosi ovarica


• Forte associazione tra diabete di tipo II e PCOS

• La resistenza all’insulina influisce sulla steroidogenesi

• Il 10% circa delle donne con hanno DM di tipo II a 40 anni

• Il 1/3 delle donne con PCOS avranno un test di tolleranza al glucosio anormale


• Presa in carico della sindrome metabolica • Presa in carico dell’infiammazione patologica (leaky gut syndrome, immunizzazione alimentare,….) TR

ATT

AM

ENTO

Sindrome dell’ovaio

micropolicistico

Ipotiroidismo subclinico E infertilità nella donna

Ipotiroidismo subclinico e fertilità

L’ipotiroidismo subclinico è definito da un tasso di TSH > 4 mUI/l, confermato da un secondo dosaggio a 1 mese di distanza senza anomalie della concentrazione di T4L

Ipotiroidismo subclinico

TSH T3 T4 Se Zn I

Ipotiroidismo subclinico Da carenze nutrizionali

TSH T3 T4 Se Zn I

Ipotiroidismo subclinico Da eccesso di T3 reverse

I rT3 hanno ciononostante la tendenza a bloccare l’azione dei T3, che di norma sono in grado di resistere ma quando non è presente la malattia tiroidea.


rT3 antagonista competitivi di T3 e T4,


Situazioni che possono impedire la conversione dei T4 in T3 ma favorendo i rT3 sono : •Uno stress importante, qualunque ne sia la causa. In questo caso è il tasso di cortisolo a comportare la sovraproduzione dei rT3. •Una disfunzione delle ghiandole surrenali •Un tasso di ferritina molto basso, •Una malattia epatica, •Una dieta ipocalorica, •Diete iperproteiche,....

• L-Tirosina • Iodio • Ferro • Selenio • Acidi grassi omega-3 • Intestino • Antiossidanti

Supporo nutrizionale e funzionale

Check up della donna

Ovulazione normale

Muco cervicale normale

Cavità e tube normali

Causa evidente o inspiegabile

Glutine e infertilità

A risk factor for female fertility and pregnancy: celiac disease. Stazi AV, Mantovani A.

Laboratory of Comparative Toxicology and Ecotoxicology, Istituto Superiore di Sanita,

Rome, Italy.

Gynecol Endocrinol. 2000 Dec;14(6):454-63.

Celiac disease is a genetically-based intolerance to gluten. In the past, celiac disease

has been considered a rare disease of infancy characterized by chronic diarrhea and

delayed growth. Besides the overt enteropathy, there are many other forms which

appear later in life; target organs are not limited to the gut, but include liver, thyroid, skin

and reproductive tract. It is now recognized that celiac disease is a relatively frequent

disorder; the overall prevalence is at least 1:300 in Western Europe. Celiac disease may

impair the reproductive life of affected women, eliciting delayed puberty, infertility,

amenorrhea and precocious menopause. Clinical and epidemiological studies show that

female patients with celiac disease are at higher risk of spontaneous abortions, low birth

weight of the newborn and reduced duration of lactation. No adequate studies are

available on the rate of birth defects in the progeny of affected women; however, celiac

disease induces malabsorption and deficiency of factors essential for organogenesis,

e.g. iron, folic acid and vitamin K. The overall evidence suggests that celiac disease

patients can be a group particularly susceptible to reproductive toxicants; however, the

pathogenesis of celiac disease-related reproductive disorders still awaits clarification. At

present, like the other pathologies associated with celiac disease, the possible

prevention or treatment of reproductive effects can only be achieved through a life-long

maintenance of a gluten-free diet.

Subfertility and gastrointestinal disease: 'unexplained' is often

undiagnosed. Bradley RJ, Rosen MP.

Department of Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences, University of

California, San Francisco, 94143, USA.

Obstet Gynecol Surv. 2004 Feb;59(2):108-17.

Subfertility can be more reliably explained and effectively treated with an improved

understanding of the contribution of chronic medical disease to reproductive

dysfunction. This review addresses several common gastrointestinal disorders which are

increasingly implicated in infertility and early pregnancy loss: celiac disease,

inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), and

hemochromatosis. Appreciating the reproductive impact of these comorbidities and

their treatments enables clinicians to accurately counsel patients and to modify medical

and fertility treatments based on etiology. Because unexplained infertility can represent

the initial presentation of undiagnosed medical disease, considering these often-

subclinical gastrointestinal disorders in the differential diagnosis of subfertility provides

an opportunity not only to increase the probability of conception and uncomplicated

pregnancy, but also to improve overall maternal health.

Coeliac disease and reproductive disorders: a neglected association.

Rostami K, Steegers EA, Wong WY, Braat DD, Steegers-Theunissen RP.

Department of Internal Medicine, TwenteBorg Hospital, Almelo, The

Netherlands.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Jun;96(2):146-9.

Coeliac disease is a chronic disease caused by a permanent intolerance to

ingested gluten resulting in immunologically mediated inflammatory

damage of the small-intestinal mucosa. The wide spectrum of clinical

symptoms is partly due to the malnourished state caused by the

malabsorption of macro- and micronutrients. Fertility problems, sexual

dysfunction and obstetrical complications are more frequently observed

in patients with coeliac disease. These reproductive disorders may be a

consequence of the endocrine derangements caused by selective nutrient

deficiencies. Nowadays, the early diagnosis and treatment of coeliac

disease is possible and not very costly. Therefore, coeliac disease must

be seriously considered in the preconceptional screening and treatment of

patients with reproductive disorders.

METILAZIONE E OMOCISTEINA

Plasma homocysteine levels correlated to interactions between folate status and

methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation in women with unexplained

recurrent pregnancy loss. Kumar KS, Govindaiah V, Naushad SE, Devi RR, Jyothy A.

Institute of Genetics, Hyderabad, India. [email protected]

J Obstet Gynaecol. 2003 Jan;23(1):55-8.

Hyperhomocysteinaemia, a risk factor for recurrent pregnancy loss, is related either to a hereditary

defect within the methionine-homocysteine pathway or it might be acquired as a result of

deficiencies of vitamin B(12) and folate (B(9)). Because hyperhomocysteinaemia seems to be

determined by both genetic and environmental factors, the current study was undertaken to find out

the interactions between folate status and MTHFR mutation on the homocysteine concentration in

24 women experiencing unexplained three or more consecutive recurrent pregnancy losses. The

median fasting total plasma homocysteine concentration in the study group was 10.23 micro mol/l

compared to 8.95 micro mol/l; P = 0.096 in the controls. Elevated homocysteine levels > 18 micro

mol/l, which was considered to be a risk factor for recurrent early pregnancy loss, was found in four

women in the study group and none among the controls. Lower red cell folate levels (normal range

>/= 160 ng/ml) were observed in nine (37.5%) women among the study group, compared to five

(20.84%) women among controls. The mean +/- SD red cell folate levels in the study group was

found to be 154.37 +/- 37.07, while in the controls it was 159.0 +/- 28.97. In the present study six

women in the study group and two among controls were found to be carriers for the C677T MTHFR

mutation. None were homozygous for the mutant (TT) allele. The highest values of homocysteine

concentration were found in women experiencing recurrent pregnancy loss with both the CT

genotype and folate deficiency. Identification of hyperhomocysteinaemia in women with recurrent

pregnancy loss may help in therapeutic normalisation and might permit a normal birth.

mailto:[email protected]



The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and

idiopathic recurrent miscarriage. Unfried G, Griesmacher A, Weismuller W, Nagele F, Huber JC, Tempfer CB.

Department of Gynecologic Endocrinology and Reproductive Medicine, University of Vienna School

of Medicine, Vienna, Austria.

Obstet Gynecol. 2002 Apr;99(4):614-9.

OBJECTIVE:To investigate the association between the C677T polymorphism of the 5,10-

methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR), serum homocysteine levels, and idiopathic

recurrent miscarriage in a Middle-European white population.METHODS:In a case control study, we

investigated 133 women with a history of three or more consecutive pregnancy losses before 20

weeks' gestation and 74 healthy controls with at least two live births and no history of pregnancy

loss. A DNA extraction and polymerase chain reaction followed by restriction fragment length

polymorphism analysis were used to genotype women for the presence of the MTHFR C677T

polymorphism. Serum homocysteine levels were assessed by a fluorescence polarization

immunoassay.RESULTS:The MTHFR allele frequencies in women with idiopathic recurrent

miscarriage and controls were 34.6% and 21.6%, respectively, for the T allele (mutant) and 65.4%

and 78.4%, respectively, for the C allele (wild type) (P =.007, odds ratio 1.9, 95% confidence

interval 1.2, 3.1). The MTHFR genotype frequencies in women with idiopathic recurrent miscarriage

and controls were: 17.3% (T/T), 34.6% (C/T), 48.1% (C/C) and 5.4% (T/T), 32.4% (C/T), 62.2%

(C/C), respectively (P =.03, odds ratio 3.7, 95% confidence interval 1.2, 11.8 [T/T versus C/T and

C/C]). Serum concentrations of homocysteine were significantly higher in carriers of a MTHFR

mutant allele compared with women with no mutant allele (mean 7.4 +/- 2.4 micromol/L [T/T + C/T]

versus 6.5 +/- 2.6 micromol/L [C/C], P =.05).CONCLUSION:Carriage of the mutant allele of the

MTHFR C677T polymorphism is associated with elevated serum levels of homocysteine and

idiopathic recurrent miscarriage.

Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-

analysis. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK.

Department of Obstetrics and Gynecology, Nijmegen, The Netherlands.

[email protected]

Fertil Steril. 2000 Dec;74(6):1196-9.

OBJECTIVE: To quantify the risk of recurrent early pregnancy loss in the presence of elevated

fasting or afterload homocysteine concentrations or homozygosity for the 677C-->T mutation in the

methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene (T/T genotype). DESIGN: Case-control studies

published between January 1992 and November 1999 were identified with a MEDLINE-search.

These studies were combined with a recent case-control study performed by our own research

group. SETTING: Academic research environment. PATIENT(S): Studies published in the English

language, concerning two or more pregnancy losses before 16 weeks' menstrual age were

included. INTERVENTION(S): Meta-analysis of all of the studies included. MAIN OUTCOME

MEASURE(S): The number of subjects with and without hyperhomocysteinemia or with the T/T

genotype were derived, if necessary the study was supplemented by personal communication with

the original authors. RESULT(S): Pooled risk estimates of 2.7 (1.4 to 5.2) and 4.2 (2.0 to 8.8) were

calculated for fasting and afterload plasma homocysteine concentrations, respectively. For the

MTHFR T/T genotype a pooled risk estimate of 1.4 (1.0 to 2.0) was found. CONCLUSION(S):

These data support hyperhomocysteinemia as a risk factor for recurrent early pregnancy loss.

Further research should be focused on the pathophysiology of this relationship and on the clinical

efficacy of B vitamin supplementation.








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