Upload
linda-peeters
View
221
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
CAT: Anti-tissue transglutaminase:
belang bij de diagnose en follow-up van coeliakie
Britt Van MeenselBritt Van Meensel
Coördinator: Prof. Dr. X. BossuytCoördinator: Prof. Dr. X. Bossuyt
Indeling
Diagnostic scenario: 1. definitie 2. symptomen 3. prevalentie 4. diagnose 5. pathogenese
Critical appraisal: A. Diagnose bij patiënten zonder IgA deficiëntie B. Follow-up bij patiënten zonder IgA deficiëntie C. Diagnose bij IgA deficiënte patiënten D. Follow-up bij IgA deficiënte patiënten E. Screening van risicogroepen F. Screening van de algemene populatie
Diagnostic scenario
Coeliakie: definitie
Coeliakie = glutenovergevoeligheid
Een afwijkende dunnedarmmucosa, veroorzaakt door de gliadinefractie van tarwegluten en gelijkaardige alcohol oplosbare eiwitten in rogge, gerst en waarschijnlijk ook haver
- therapie: glutenvrij dieet- kan ontstaan op elke leeftijd- genetische factoren: • associatie met bepaalde HLA-genen
• eerstegraadsverwanten: 10%
Coeliakie: symptomen
KLASSIEKE SYMPTOMEN 4-24 maanden: diarree, groeivertraging, abdominale distentie
ATYPISCHE SYMPTOMEN anemie, kleine gestalte, vage abdominale klachten, dermatitis herpetiformis, neurologische klachten, infertiliteit, …
ASYMPTOMATISCH = SILENT COELIAKIE
POTENTIELE COELIAKIE bioptie normaal, antistoffen positief
APOafwijkend
APOnormaalof minimaleafwijkingen
Coeliakie: symptomen
Geassocieerde aandoeningen DM type I, autoimmune thyroiditis/hepatitis, Sjogren, Addison, Down/Turner syndroom, congenitale hartafwijkingen, IgA deficiëntie, …
Complicaties maligniteiten, osteoporose
Coeliakie: prevalentie
Current approaches to diagnosis and treatmentof celiac disease: an evolvingspectrum. Gastroenterology2001;120:636-651
Prevalentie in Europa en Noord-Amerika: 1/300
Coeliakie: diagnose
Current concepts: coeliac sprue, N Engl J Med 2002, 346: 180-188
APO = GOUDEN STANDAARD
villusatrofie crypten hyperplasie gestegen aantal intra-epitheliale lymfocyten
normaal coeliakie
Coeliakie: diagnose
SEROLOGIE:
Extra hulp bij stellen van de diagnose Respons op glutenvrij dieet Therapietrouw Screenen naar coeliakie Tijdstip van bioptiename bij gluten challenge
Coeliakie: diagnose
SEROLOGIE:
(Anti-reticuline antistoffen) IgA antigliadine antistoffen IgG antigliadine antistoffen IgA endomysium antistoffen
IgA tissue transglutaminase antistoffen IgG tissue transglutaminase antistoffen
EMA
Coeliakie: diagnose
Gliadine = een ethanol oplosbare fractie van gluten.
Endomysium = een ondersteunende structuur die afzonderlijke spiervezels omringt.
Het bevat collageen, reticuline en tissue transglutaminase.
Tissue-transglutaminase: Dieterich et al. toonden in 1997 aan dat tissue-transglutaminase het belangrijkste auto-antigen is dat door EMA herkend wordt.
Coeliakie: pathogenesis
Current concepts: coeliac sprue, N Engl J Med 2002,
346: 180-188
Critical appraisal
Patient: - diagnose van coeliakie (met/zonder IgA deficiëntie) - follow-up van coeliakie (met/zonder IgA deficiëntie)
Intervention: hu IgA/IgG tissue transglutaminase (tTG)
Comparison: anti-gliadine AS (AGA), anti-endomysium AS (EMA),
bioptie Outcome: is het opsporen van AS tegen tTG een goede test voor de diagnose/follow-up van coeliakie ?
Evidence-based laboratory medicine: supporting decision-making.Christopher P. Price.Clinical chemistry 46:8 1041-1050 (2000)
Critical appraisal: bronnen
1. Literatuurstudie2. Eigen studie: - 75 diagnostische stalen van onbehandelde coeliakie-patiënten - 70 controlestalen - 32 follow-up stalen
IgA/IgG tTG kits van 10 firma’s: uitvoering op PhD (Biorad)
A. IgA tTG bij de diagnose van coeliakie
bij patiënten zonder IgA-deficiëntie
1. Analytische performantie
1. PRE-ANALYTISCHE FACTOREN:
- serumstalen- bewaren op 2-8°C gedurende enkele dagen of op -20°C gedurende een langere periode- vermijd microbieel gecontamineerde stalen, aan hitte
blootgestelde stalen of stalen met zichtbare partikels- interferenties door bilirubine, haemoglobine en
triglyceriden konden niet worden aangetoond
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
1. Analytische performantie
Bilirubine
02468
101214161820
0 100 200 300 400
[bilirubine] g/dL
[tT
G]
un
its/
mL
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D_TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN1
EUROIMMUN2
PHARMACIA
Haemoglobine
-5
0
5
10
15
20
0 2 4 6
[haemoglobine] mg/L
[tT
G]
un
its/
mL
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN1
EUROIMMUN2
PHARMACIA
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
Triglyceriden
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 2 4 6 8
[triglyceriden] g/L
[tT
G]
un
its/
mL
biofons
genesis
orgentec
d-tek
eurospital
immco
binding site
inova
euroimmun1
euroimmun2
pharmacia
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:a) Meetbereik - absorbanties worden afgelezen - omrekening naar units/mL (binnen een bepaalde range) - positief vanaf een bepaalde cut-off
b) Calibratoren1 tot 5 (verschillend van firma tot firma)
c) Controlesbij elke run: positieve en negatieve controle
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:d) Lineariteit: lineaire regressie
GenesisR2 = 0,9912
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 2 4 6 8 10 12
Un
its
/mL
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:d) Lineariteit
goede lineariteit (R²: 0.844 – 0.996)
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN 1
EUROIMMUN 2
PHARMACIA
R² 0.974 0.991 0.995 0.918 0.844 0.976 0.986 0.603 0.996 0.996 0.950
Opm. Bij Inova was er één outlyer aanwezig. Als we dit punt buiten beschouwing laten, bekomen we een resultaat van 0.9485
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN: e) Intra- en inter-run variabiliteit Intra-run variabiliteit: - bijsluiters firma: 1.3-10.4%
- eigen studie: 5-15%
Inter-run variabiliteit: - bijsluiters firma: 1.8-12% A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
Waardestaal
CV (%) =
Stdev x 100__________
Gemiddelde
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN 1
EUROI
MMUN 2
PHARMACIA
laag CV INTRA 5.8 4.6 8.1 15 5 11.9 6.1 6.4 7.5 10.2 8.8
hoog CV INTRA 15 6.1 6 21.1 4.2 12.4 5.9 5.1 7.3 6.4 5.2
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits
Correlatie: Pearson
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits: goede correlatie
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
R-factor
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN
1
EUROIMMUN 2
GENESIS 0.89
ORGENTEC 0.94 0.98
D-TEK 0.54 0.60 0.64
EUROSPITAL 0.95 0.94 0.97 0.64
IMMCO 0.88 0.95 0.93 0.55 0.93
BINDING SITE 0.8 0.97 0.92 0.5 0.9 0.92
INOVA 0.87 0.74 0.84 0.75 0.83 0.69 0.58
EUROIMMUN1 0.97 0.90 0.93 0.43 0.93 0.87 0.85 0.79
EUROIMMUN2 0.98 0.90 0.95 0.59 0.93 0.88 0.8 0.89 0.95
PHARMACIA 0.85 0.96 0.94 0.51 0.92 0.88 0.97 0.67 0.90 0.85
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits
Agreement: Altman-Bland
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
1. Analytische performantie
2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits: minder goede agreement
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
Bias
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN
1
EUROIMMUN 2
GENESIS 1.43
ORGENTEC -1.46 -2.89
D-TEK 21.6 20.1 23.0
EUROSPITAL -3.89 -5.32 -2.43 -25.4
IMMCO 12.0 10.6 13.5 -9.55 15.9
BINDING SITE -2.73 -4.16 -1.30 -24.3 1.16 -14.8
INOVA 10.3 8.86 11.7 -11.3 14.2 -1.72 13.0
EUROIMMUN1 6.55 5.11 8.00 -15.0 10.4 -5.46 9.27 -3.74
EUROIMMUN2 9.70 8.27 11.2 -11.9 13.6 -2.31 12.4 -0.59 3.15
PHARMACIA -4.37 -5.80 -2.91 -25.9 -0.48 -16.4 -1.64 -14.6 -10.9 -14.1
2. Diagnostische performantie
1. Literatuur - sensitiviteiten en specificiteiten variërend van 90-100% - hogere sensitiviteit dan de bepaling van EMA
2. Eigen studie
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
ROC-curve
2. Diagnostische performantie
AUC: 0.986 - 0.997
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROIMMUN 1
EUROIMMUN 2
PHARMACIA
AUC 0.991 0.993 0.989 0.986 0.993 0.980 0.980 0.997 0.991 0.993 0.996
2. Diagnostische performantie
Diagnostische parameters:
- sensitiviteit: SENS = TP/(TP+FN) - specificiteit: SPEC = TN/(TN+FP) - positief predictieve waarde: PPW = TP/(TP+FP) - negatief predictieve waarde: NPW = TN/(TN+FN) - positieve likelihood ratio: +LR = sens/(1- spec) - negatieve likelihood ratio: -LR = (1 - sens)/spec - number needed to diagnose: NND = 1/(sens - (1 - spec)) = het aantal testen dat we moeten uitvoeren om één correct positief
of één correct negatief resultaat te bekomen
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
Cutoff zoals voorgeschreven door de firma
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROI
MMUN 1
EUROI
MMUN 2
PHARMACIA
SENS 94 97 94 93 91 96 93 97 93 97 93
SPEC 100 100 100 93 100 96 99 96 100 96 99
PPW 100 100 100 93 100 96 98 96 100 96 98
NPW 95 97 95 93 92.1 96 93 97 93 97 93
+ LR ∞ ∞ ∞ 13 ∞ 22 65 23 ∞ 23 65
- LR 0.06 0.03 0.06 0.08 0.09 0.04 0.07 0.03 0.07 0.03 0.07
NND 1.06 1.03 1.06 1.16 1.10 1.09 1.09 1.08 1.08 1.08 1.09
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
Cutoff met een optimale sens en
spec
BIOFONS
GENESIS
ORGENTEC
D-TEK
EUROSPITAL
IMMCO
BINDING SITE
INOVA
EUROI
MMUN 1
EUROI
MMUN 2
PHARMACIA
SENS 96 97 94 91 96 93 96 97 99 97 96
SPEC 100 100 100 99 100 100 99 100 99 99 99
PPW 100 100 100 98 100 100 99 100 99 99 99
NPW 96 97 95 92 96 93 99 97 99 97 96
+ LR ∞ ∞ ∞ 64 ∞ ∞ 67 ∞ 99 68 67
- LR 0.04 0.03 0.06 0.09 0.04 0.07 0.04 0.03 0.01 0.03 0.04
NND 1.04 1.03 1.06 1.11 1.04 1.08 1.05 1.03 1.02 1.04 1.05
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
Endomysium IgA
Gliadine IgA
Gliadine IgG
SENS 90 87 94
SPEC 100 91 76
PPW 100 91 79
NPW 91 88 93
+ LR ∞ 10 3.87
- LR 0.1 0.15 0.08
NND 1.11 1.28 1.43
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie IgA tTG (Genesis) IgG AGAEMA IgA AGA
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
Berekeningen met pre-testprobabiliteit van 0.8% (zie Comments) Website: http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl
2. Diagnostische performantie
Genesis en Inova: 2 op 70 stalen negatief
- De kits van andere firma’s konden evenmin tTG antistoffen aantonen- EMA waren negatief
- IgA AGA waren bij deze 2 stalen wel positief - Stalen met negatieve IgA tTG antistoffen en negatieve EMA werden ook reeds in de literatuur vermeld
Er bestaan coeliakiepatiënten die negatief zijn voorIgA tTG en endomysium antistoffen.Bij deze patiënten vormen de IgA AGA een alternatief
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
EMA versus tTG
0-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30
-1 0 1 2 3 4
EMA (aantal plusjes)
-20
0
20
40
60
80
100
120
tTG
(U
/mL)
GE
NE
SIS
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
Anti-gladde spier AS !
3. Klinische impact
1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: Kunnen andere testen vermeden/vervangen worden ?
- vervanging van de IgA EMA-test door de IgA tTG-test
- IgA AGA-test voor tTG negatieve patiënten- is bioptie nog een noodzaak ?
Rapport van het eerste wereldcongres van pediatrische gastroenterologie,hepatologie en nutritie: typische kliniek
positieve serologiepositieve HLA-typeringverdwijnen klachten onder glutenvrij dieet
Wanneer aanwezig bij een patiënt kan dit in bepaalde gevallen voldoende zijn om de diagnose te stellen.
Momenteel nog niet aanbevolen (ontbreken van studies).A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
3. Klinische impact
2. 2. Therapeutisch:Therapeutisch:
a) Patiënten met een typische kliniek Bij deze patiënten wordt meestal een bioptie gedaan.Het al dan niet starten van een therapie zal dan voornamelijkafhangen van het resultaat van de histologie en minder van hetresultaat van de serologie.
b) ScreeningCf. later
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
4. Organisatorische en financiële impact: cf. C3
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
5. Decision
Vervangen van de bepaling van IgA EMA door de bepaling van IgA tTG in het kader van de diagnosestelling van coeliakie bij patiënten zonder IgA deficiëntie.
De bepaling van IgA AGA reserveren we voor coeliakie patiënten die negatief zijn voor de bepaling van IgA tTG-AS.
A.
Dia
gn
ose
bij
pati
ën
ten z
on
der
IgA
-A
. D
iagn
ose
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
B. IgA tTG bij follow-up patiënten zonder
IgA-deficiëntie
1. Analytische performantie: cf. punt 1 2. Diagnostische performantie
1. Literatuur - persisteren EMA/IgA AGA = persisteren histologische letsels - EMA/IgA AGA dalen tijdens glutenvrij dieet maar seroconversie ≠ normaliseren dunnedarmmucosa - IgG AGA: immunologisch geheugen
- IgA tTG antistoffen: dalen tijdens dieet en stijgen tijdens gluten challenge - Correlatie tussen IgA tTG antistoffen en APO: 14 - 76%
2. Eigen studie
B.
Follo
w-u
p b
ij pati
ën
ten z
on
der
IgA
-B
. Fo
llow
-up
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
Bij Euroimmun 2 bedroegen de antistoffen bij diagnose, onder dieet en tijdens gluten challenge >200 units. Als we naar de OD’s kijken zien we wel een duidelijk verschil (2.9 bij diagnose, 0.9 onder dieet en 2.9 tijdens gluten challenge).
050
100150200250300350400450
1 2 3 4
tijdstip 1= diagnose, 2=dieet, 3=glutenchallenge, 4=dieet
un
its/
mL
Biofons
Genesis
Orgentec
D-tek
Eurospital
Immco
Binding site
Inova
Euroimmune1
Euroimmune2
Pharmacia
B.
Follo
w-u
p b
ij pati
ën
ten z
on
der
IgA
-B
. Fo
llow
-up
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
tTG: aantal pos APO positief: 24 stalen APO negatief: 4 stalen
Biofons 16 (67%) 0
Genesis 19 (79%) 1
Orgentec 16 (67%) 0
D-tek 19 (79%) 0
Eurospital 17 (71%) 0
Immco 17 (71%) 0
Binding Site 17 (71%) 0
Inova 19 (79%) 1
Euroimmun 1 17 (71%) 0
Euroimmun 2 17 (71%) 1
Pharmacia 16 (67%) 0
B.
Follo
w-u
p b
ij pati
ën
ten z
on
der
IgA
-B
. Fo
llow
-up
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
2. Diagnostische performantie
APO positief: 24 stalen APO negatief: 4 stalen
EMA: aantal pos 14 (58%) 0
AGA: aantal pos APO positief: 24 stalen APO negatief: 4 stalen
IgA 16 (37%) 0
IgG 20 (83%) 4
B.
Follo
w-u
p b
ij pati
ën
ten z
on
der
IgA
-B
. Fo
llow
-up
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
3. Klinische impact
1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: Kunnen andere testen vermeden/vervangen worden ? - Vervanging van de IgA EMA-test door de IgA tTG-test (betere correlatie met histologisch onderzoek) - De enige manier om histologisch herstel met zekerheid aan te tonen is dunnedarmbioptie
2. 2. Outcome:Outcome: Een stijging/persisteren van antistoffen kan wijzen op slechte dieet compliance. Wanneer een patiënt zich niet houdt aan het glutenvrij dieet kan dat het risico op complicaties verhogen.
B.
Follo
w-u
p b
ij pati
ën
ten z
on
der
IgA
-B
. Fo
llow
-up
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
4. Financiële impact: cf. punt 1 5. Decision
Vervangen van de bepaling van IgA EMA door de bepaling van IgA tTG in het kader van de follow-up van coeliakie bij patiënten zonder IgA deficiëntie. De IgA AGA-test voeren we enkel uit bij patiënten die bij diagnose negatief waren voor de IgA tTG-test .
B.
Follo
w-u
p b
ij pati
ën
ten z
on
der
IgA
-B
. Fo
llow
-up
bij
pati
ën
ten
zon
der
IgA
-d
efici
ën
tie
defici
ën
tie
C. IgG tTG bij de diagnose van coeliakie
bij IgA-deficiënte patiënten
1. Analytische performantie: cf. punt 1 2. Diagnostische performantie
1. Literatuur
A. IgA deficiëntie:- 2 tot 10 % van de coeliakiepatiënten is IgA deficiënt- deze patiënten zijn negatief voor de IgA gebaseerde testen- guidelines bevelen aan steeds totaal [IgA] te bepalen bij vermoeden
van coeliakie
B. serologie: - IgG AGA: goede sensitiviteit, lage specificiteit
- IgG tTG: sensitiviteit: 98.7%, specificiteit: 98.6%
C.
Dia
gn
ose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
nC
. D
iag
nose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
n
2. Diagnostische performantie
2. Eigen studie: 5 IgA deficiënte coeliakie patiënten, 69 controlestalen
IgG AGA - goede sensitiviteit (alle 5 patiënten: positief) - minder goede specificiteit (75%)
IgG tTG - goede specificiteit (88-100%) - slechtere sensitiviteit: bij de meeste kits waren slechts 3 van de 5 patiënten positief
C.
Dia
gn
ose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
nC
. D
iag
nose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
n
3. Klinische impact
1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: - de IgG tTG kan de IgG AGA-test momenteel niet vervangen - steeds bioptie nodig om diagnose te bevestigen (cf. lage specificiteit van de IgG AGA-test)
2.2. Therapeutisch:Therapeutisch: cf. punt 1
C.
Dia
gn
ose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
nC
. D
iag
nose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
n
4. Organisatorische en financiële impact
C.
Dia
gn
ose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
nC
. D
iag
nose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
n
Total consumable
cost/test
Total TU+LOG cost/test
Total supporting cost/test
Totalcost/test
B-waardeRiziv
IgA AGA 18.86 3.28 1.89 24.03 4.83
IgG AGA 18.86 3.28 1.91 24.05 4.83
EMA 3.44 1.22 1.82 6.48 8.28
Totaal [IgA] 0.88 0.86 1.68 3.42 3.45
IgA tTG 5.48 1.05 1.82 8.35 -
Kosten voor het labo:IgA AGA + IgG AGA + EMA: 55 euro – 18 euro = 37 euroTotaal [IgA] + IgA tTG: 11 euro – 3 euro = 8 euroTotaal [IgA] + IgG AGA: 27 euro – 8 euro = 19 euro
5. Decision
A. Totaal [IgA]Bij een serologie-aanvraag voor coeliakie wordt eerst totaal [IgA] bepaald. Is de patiënt niet-IgA deficiënt, dan voeren we een bepaling van IgA tTG (en evt. IgA AGA) uit. Is de patiënt wel IgA deficiënt, dan beperken we ons tot de IgG AGA-test.
B. IgG tTGOmdat in onze eigen studie de IgG tTG ELISA een lagere sensitiviteit vertoont ten opzichte van de IgG AGA ELISA, behouden we de IgG AGA test voor diagnose-stelling bij IgA deficiënte patiënten.
C.
Dia
gn
ose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
nC
. D
iag
nose
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ënte
n
D. IgG tTG bij IgA-deficiënte
follow-up patiënten
1. Analytische performantie: cf. punt 1 2. Diagnostische performantie
1. Literatuur
- Cataldo et al.: IgG AGA antistoffen negativeerden bij 34 patiënten die sinds meer dan een jaar op een glutenvrij dieet
staan en bleven positief bij 10 patiënten die hun dieet niet strikt opvolgden
- Korponay-Szabo et al.: IgG tTG antistoffen negativeren slechts zeer traag en kunnen zelfs positief blijven
wanneer de dunnedarmmucosa reeds
genormaliseerd is
D.
Follo
w-u
p b
ij Ig
A-d
efici
ën
te p
ati
ënte
nD
. Fo
llow
-up
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ën
ten
2. Diagnostische performantie
2. Eigen studie 2 IgA deficiënte coeliakiepatiënten tijdens follow-up, 1 met normale histologie, 1 met afwijkende histologie
IgG AGA - patiënt met afwijkende histologie: positieve AS - patiënt met normale histologie: negatieve AS
IgG tTG - patiënt met afwijkende histologie: positieve AS - patiënt met normale histologie: positieve AS
D.
Follo
w-u
p b
ij Ig
A-d
efici
ën
te p
ati
ënte
nD
. Fo
llow
-up
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ën
ten
3. Klinische impact
1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: - de IgG tTG-test is geen goede test voor de FU van IgA deficiënte coeliakiepatiënten - de IgG AGA-test = alternatief
2. 2. Outcome:Outcome: De IgG tTG AS kunnen nog positief zijn op het moment dat de bioptie reeds genormaliseerd is (een persisteren van AS wordt geïnterpreteerd als een slechte dieet compliance)
D.
Follo
w-u
p b
ij Ig
A-d
efici
ën
te p
ati
ënte
nD
. Fo
llow
-up
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ën
ten
4. Financiële impact: cf. punt 3 5. Decision
Omdat de IgG tTG geen goede test blijkt te zijn voor de follow-up van IgA deficiënte coeliakie-patiënten, behouden we voorlopig de IgG AGA-test.
D.
Follo
w-u
p b
ij Ig
A-d
efici
ën
te p
ati
ënte
nD
. Fo
llow
-up
bij
IgA
-defici
ën
te p
ati
ën
ten
E. Screening van risicogroepen
1. Analytische performantie: cf. punt 1 2. Diagnostische performantie
DM type I:DM type I:
Prevalentie: 0.97 tot 16.4%De diagnose diabetes wordt meestal gesteld vóór de diagnose coeliakie Symptomen: - malabsorptie
- groeiretardatie - instabiele diabetes - soms subtieler
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
2. Diagnostische performantie
Waarmee screenen?- Steeds een bepaling van totaal [IgA] includeren (cf. punt C)- Bij niet-IgA deficiënte patiënten screenen we met de IgA tTG-test (cf. punt A)- Een bepaling van IgA AGA bij een negatief IgA tTG resultaat is niet zinvol.
Theorema van Bayes: Stel: coeliakieprevalentie bij diabetes-patiënten = 5%→ de kans dat een negatief tTG-resultaat afkomstig is van een coeliakiepatiënt = 0.16%
→ de kans dat een negatief tTG-resultaat gecombineerd met een positief IgA AGA-resultaat afkomstig is van een coeliakiepatiënt = 1.7%
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
3. Klinische impact 1.1. Diagnostisch:Diagnostisch:
Als totaal [IgA] normaal is, screenen we met de IgA tTG-test (hogere sensitiviteit dan de IgA EMA-test)
Positieve serologie moet steeds bevestigd worden op bioptie
2.2. Therapeutisch:Therapeutisch: Wanneer men een test gebruikt als screeningstest is het belangrijk dat
deze test een zo hoog mogelijke sensitiviteit heeft. Indien de test vals negatief is zal men immers niet overgaan tot bioptie en loopt men het risico de diagnose te missen.
3.3. Outcome:Outcome: Subjectieve klachten, groei, biochemische en hematologische
parameters en diabetes-controle kunnen verbeteren na starten van het glutenvrij dieet.
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
4. Financiële impact: cf. punt 1, 3 5. Decision
In het kader van screening naar coeliakie bepalen we steeds totaal [IgA].Is deze waarde normaal dan gaan we over tot het uitvoeren van de IgA tTG-test. Bij IgA-deficiënte patiënten voeren we een bepaling van IgG AGA uit.
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
E.
Scr
een
ing
van
ris
icog
roep
en
F. Screening van de algemene populatie
Screening van de algemene populatie
Criteria WHO
(1) vroegtijdige detectie is moeilijk op basis van de kliniek;(2) de aandoening is frequent en veroorzaakt significante morbiditeit;(3) er bestaat een gevoelige en specifieke screeningstest;(4) er is een efficiënte behandeling beschikbaar;(5) indien niet herkend, kan de ziekte aanleiding geven tot ernstige complicaties ?
Rapport van het eerste wereldcongres van pediatrische gastroenterologie, hepatologie en nutritie: screening van de volledige populatie wordt momenteel NIET aanbevolen
F. S
creenin
g v
an d
e a
lgem
en
e p
op
ula
tie
F. S
creenin
g v
an d
e a
lgem
ene p
op
ula
tie
Samenvatting van de bevindingen
• De bepaling van IgA tTG-antistoffen is superieur aan de bepaling van EMA
of AGA bij de diagnose van coeliakie bij patiënten zonder IgA-deficiëntie.
• IgA tTG-antistoffen dalen onder een glutenvrij dieet en stijgen bij het maken van ernstige dieetfouten. Het negativeren van de IgA tTG- antistoffen is echter geen goede indicator voor het histologische herstel van de ziekte. De enige goede test om dit aan te tonen is bioptie.
• Totaal [IgA] zou steeds moeten bepaald worden bij serologie-aanvraag voor coeliakie. • Zowel voor de diagnose als voor de follow up van IgA deficiënte coeliakie patiënten behouden we voorlopig de IgG AGA test.
Comments:huidige situatie in GHB
Huidige situatie in GHB
Pediatrie:- diagnose coeliakie: originele ESPGHAN-criteria (3 biopties)- bij serologieaanvraag wordt standaard ook totaal [IgA] aangevraagd- DM type I: jaarlijkse screening naar coeliakie (bioptie indien EMA positief)
Volwassenen:- diagnose coeliakie: herziene ESPGHAN-criteria (1 bioptie)- totaal [IgA] wordt niet standaard aangevraagd
Huidige situatie in GHB
Aanvragen serologie:- IgA AGA, IgG AGA, IgA EMA- wekelijks: 70 aanvragen voor bepalen van EMA, bij 60% van deze stalen zijn ook IgA en IgG AGA aangevraagd- de helft van de stalen: afkomstig van de periferie- 40% pediatrische stalen- aanvragen binnen het ziekenhuis: jaarlijks zijn er 13 stalen afkomstig van nieuw gediagnosticeerde coeliakie patiënten (= 0.8% van de stalen of 1/125 stalen)
To do
To do 1: Implementatie van de IgA tTG-test
Genesis
- Genesis en Inova: beste diagnostische performantie
- Genesis: betere technische perfomantie
To do 2: Aanvraagformulier
□ serologie coeliakie
Diagnose coeliakie
[IgA] normaal [IgA] gedaald
IgA tTG IgG AGA
To do 2: Aanvraagformulier
Probleem 1: we missen coeliakie-patiënten die niet IgA deficiënt zijn en toch negatief zijn voor de IgA tTG-test.Wanneer moeten we een bepaling van IgA AGA doen?
Screening: bepaling van IgA AGA is zinloos
Bewezen coeliakie op bioptie en negatieve IgA tTG AS: - Uitvoeren van de IgA AGA-test * Uitbesteden van de test * Identificatie van de patiënten: Toegang tot de resultaten van APO?
Op specifieke aanvraag?
- Volledig afschaffen van de IgA AGA-test
To do 2: Aanvraagformulier
Probleem 2: uitvoerfrequentie van de IgG AGA-test
→ Stalen voor de IgG AGA-test doorsturen naar een labo met hogere uitvoerfrequentie;
→ Voorstel indienen bij het RIZIV om de IgG AGA-test enkel terugbetaalbaar te maken bij IgA-deficiënte patiënten. In dit geval zal er één referentielabo moeten komen voor het uitvoeren van de IgG AGA-test.
To do 3: Nomenclatuuraanvraag
Twee testen te kiezen uit tTG, EMA en AGA zijn terugbetaalbaar
IgG AGA enkel terugbetaalbaar bij bewezen IgA deficiëntie