Cattive indicazioni e cattive indicazioni e

controindicazioni alla terapia anticoagulante

orale: conoscerle per evitarle

Mauro Campanini

Key points:• 1‐ Indicazioni alla terapia anticoagulante orale• 2‐ Controindicazioni alla terapia anticoagulante orale• 3‐ Eventi emorragici maggiori e minori

Donna di 65 anni si presenta in DEA per cefalea• buona salute

• ipertensione lieve in trattamento farmacologico

• in terapia con warfarin da 18 mesi

sanguinamento panmidollare intra ed extra

TETRAPLEGIA

Il trattamento anticoagulante orale era stato inserito per una TVP all’arto inferiore destro dopo un intervento ortopedico per una frattura del femore

E’ corretto in questo Caso continuare il trattamento anticoagulante orale con

warfarin per 18 mesi?

L’evento emorragico era evitabile ????

Efficacia/Rischi della TAO• Alta efficacia TAO se INR > 2,0

(riduzione del rischio 90%)

• Emorragie maggiori durante TAO = 1-2%fatali 0,25% (ISCOAT, Lancet 1996)

FATTORI PREDITTIVI:- intensità della scoagulazione- storia di sanguinamento ( soprattutto GI)- storia di stroke- comorbidità ( IR, anemia, ipertensione)- età

Profilassi secondaria:Terapia di lungo termine

Tipo di anticoagulanteDurata del trattamento

Punti fermi del trattamento

Raccomandazione (1)

TAO 3 mesi se =

• TVP distale isolata (idiopatica o secondaria)

• TEV secondaria a causa rimossa(recidive ~ 4%)

Raccomandazione (2)

TAO indefinita se =

• Una TEV secondaria a causa permanente (cancro, sindrome aFL)

• Due o piu’ eventi

1. Per i pazienti con un primo episodio di EP indeterminata e con rischio emorragico assente e con facilità nel controllare al terapia anticoagulante, noi raccomandiamo un trattamento a lungo termine ( Grado 1A)

2. Per i pazienti con un secondo episodio di EP non determinata noi raccomandiamo il trattamento a lungo termine ( Grado 1A)

3. Per i pazienti con EP e cancro noi raccomandiamo EBPM per 3 – 6 mesi ( Grado 1 A)

4. Nei pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a lungo termine noi raccomandiamo di rivalutare il rapporto rischio-beneficio a periodici intervalli

5. Nei pazienti con diagnosi di EP occasionale e asintomatica, noi raccomandiamo lo stesso trattamento iniziale ed a lungo termine della terapia anticoagulante rispetto ai pazienti con EP sintomatica ( Grado 1 C)

Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembvolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8th Ed. Chest 2008;133 (suppl 6):454-545s.

TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE NEL LUNGO PERIODO

Incerta la durata ottimale dell’anticoagulazione dopo 1°

evento idiopatico

J Thromb Haemost 2007; 5 (12)

Benefici/rischi della TAO nella TEV;

da considerare:

rischio di recidiva efficacia della TAO

rischio di emorragia durante TAO

(from Linkins et al., Ann Intern Med 2003)

Metanalisi di 33 studi su paz in TAO per TEV10757 paz in TAO, 4374 anni/paz

Emorragie Maggiori: 7,22 % a. paz (7,19-7,24)“ Fatali: 1,31 % a. paz (1,30-1,32)“ Intracraniche: 1,15 % a. paz (1,14-1,16)

Case-fatality rate 13,4% (9,4%-17,4%)

(from Linkins et al., Ann Intern Med 2003)

Esempio di calcolo del rapporto beneficio/rischio della TAO

Paz con 1 evento idiopatico dopo 6 mesi di TAO=Recidiva 7 % anno (mortalità 5%)Emorr. magg. 2 % “ (mortalità 9%)TEV fatale/anno 0,35%Emorr. fatale /anno 0,18% (Conviene la TAO)

Ma se rischio di emorragia = 4% TEV fatale/anno 0,35%Emorr. fatale /anno 0,36% (Non conviene la TAO)

The Prolong study cumulative incidence of outcomes in pts with EP

(from Pengo et al., submitted)

TAO: Raccomandazioni per la dieta

• Dieta varia, ma regolare e costante• Nessuna restrizione dietetica• Specifiche istruzioni solo a pazienti

particolarmente instabili

Controindicazioni alla TAO

• Impossibilita’ al monitoraggio periodico• Non compliance• Disorientamento in assenza di supporto

familiare o sociale• Alcoolismo cronico• Cadute frequenti

Principali farmaci anticoagulanti orali in uso

• Warfarin (emivita 32 - 46 ore)(Coumadin, 5 mg)

• Acenocumarolo (emivita 12 ore)(Sintrom, 4 e 1 mg)

• Fenprocumone (emivita 60 ore)*(Marcumar)

* non disponibile in Italia

Assunzione anticoagulantePreferire warfarin all’acenocumaroloSempre in unica somministrazione,

preferibilmente il pomeriggio o la sera, il pasto non influenza l’assorbimento

Posologia ridotta se: • PT prolungato di base (insuff. epatica, insuff. cardiaca congestizia), • nutrizione parenterale, età>80, iposomia

Due sistemi enzimatici regolano l’effetto dei farmaci cumarinici

a) Il P450 CYP2C9 regola il metabolismo epatico degli AO

b) Il VKORC1 regola la sensibilità dell’enzima target (epossido reduttasi)

Fase di induzione della TAO• Effetto rapido su F. VII (e proteina C)• Almeno 4-5 gg per F. II• Diversa sensibilità dei reagenti nella fase

di induzione• Sistema INR non completamente idoneo

nella fase di induzione

Fase di induzione della TAO• Controllo INR 3° o 4° g. poi giornalmente o

a gg alterni fino a INR > 2 per 2 gg consecutivi

• Se INR molto elevato nei primi gg sospendere la dose giornaliera TAO, ma non l’EBPM

Possibile schema di inizio TAO per TVP(coumadin)

• Valido per INR iniziale < 1,5; obiettivo 2-3 INR• Dose fissa nei primi 3 gg =Se età < 65 a. > 65 a. >75 a.

10 mg 7,5 mg 5 mg5 5 55 5 5

• Controllo INR 3° o 4° giorno• Copertura con eparina a dose anticoagulante

Nelle persone anziane, negli epatopatici e nei pazienti a basso peso (< 50 Kg) o con malnutrizione la dose iniziale deve essere più bassa e mai superiore a 5 mg ma è preferibile un dosaggio inferiore a 5 mg. Infatti è opportuno ricordare che nelle persone con età > 60 anni la dose iniziale di warfarin deve essere ridotta in funzione dell’aumento dell’età e che le donne a parità di età presentano un aumentato rischio di sovradosaggio.

M.Campanini. Syllabus sul TEV in press

Fattori predittivi di eventi avversi di tipo emorragico

• Intensità della TAO soprattutto evidente con INR > 5.0

• Storia di sanguinamento soprattutto del tratto gastro-intestinale

• Storia di stroke

• Comorbidità quali insufficienza renale, anemia o ipertensione

• Età è un fattore di rischio controverso.٭ Sembra che, se la terapia è ben condotta anche in persone con età > 65 anni, non sia presente un rischio emorragico maggiore. ٭ Inoltre se il fattore età è corretto per le comorbidità pare perdere di potenza statistica. I dati delle meta analisi sono contrastanti ma un elemento fortemente٭limitante è che negli studi sono poco rappresentati i pazienti con età > 80 anni a differenza della pratica clinica ove l’uso della TAO in questa fascia di età è estremamente frequente. ٭ Negli anziani sono però sicuramente più frequenti le emorragie cerebrali.

: Sanguinamento maggiore- sanguinamento fatale- sanguinamento a localizzazione critica- sanguinamento che richiede l'intervento chirurgico- sanguinamento associato a calo dell'emoglobina > 2 g/l, oche richiede la trasfusione di due o più unità di eritrociti

Un sanguinamento determina un aumentato rischio trombotico in quanto:• determina la sospensione della terapia antitrombotica• riduce la disponibilità di ossigeno per i tessuti per la minore capacità di trasportare l’ossigeno ai tessuti dato il livello ridotto di emoglobina• attivazione piastrinica• le sacche di globuli rossi sono deplete di 2,3 difosfoglicerato, che aumenta l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno• le sacche di sangue contengono meno nitrossido

VASOCOSTRIZIONE

Fattori condizionanti la prognosi nelle emorragie

Conseguenzeemodinamiche

Effetti sfavorevoliDelle trasfusioni

Stato protromboticoe proinfiammatorio

Insufficienza renale

sanguinamento

Condizioni cliniche favorenti lo sviluppo di emorragie potenzialmente severe• malattia peptica attiva o mucosite erosiva delle alte vie digerenti

• malattia cronica dell’intestino in fase attiva

• ipertensione arteriosa non controllata (>200/110 mmHg): rischio di emorragia intracranica

• aneurismi e malformazioni artero-venose del circolo cerebrale

• emorragie urogenitali, broncopolmonari o digerenti clinicamente rilevabili nei 3 mesi precedenti: elevato rischio di recidiva

• TBC polmonare attiva

• posizionamento o rimozione di catetere spinale o epidurale nelle precedenti 4-12 ore: se anomalie sensitivo o motorie decompressione

• presenza di cateteri urinari permanenti

• etilismo cronico: rischio di ematoma subdurale

• concomitante trattamento iniettivo per vie IM

fattori predittivi maggiori

Alexander KP et al, JAMA, 2005; 294:3108-3116

pazientevulnerabile

Età anziana(65 anni)

CHF

Insufficienzarenale

Basso pesocorporeo

Sessofemminile

diabete

Risonanza magnetica in Gradient ECHO

Nelle cerebropatie amiloidi si dimostra la presenza diemosiderina ( attorno alle lesioni ischemiche) espressione dimicrosanguinamenti

Fattore di rischio per emorragie

Da trattamento antiaggregante(?) e TAOI pazienti con danno

microvascolare sono a rischio sia di ischemia che di emorragia

2007 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of nonST segment elevation

acute coronary syndromes

• Recommendations for bleeding complications– Assessment of bleeding risk is an important component

of the decision making process. Bleeding risk is increased with higher or excessive doses of anti-thrombotic agents, length of treatment, combinations of several anti-thrombotic drugs, switch between different AC drugs, as well as with older age, reduced renal function, low body weight, female gender, baseline haemoglobin and invasive procedures (I-B).

– Bleeding risk should be taken into account when deciding for a treatment strategy. Drugs, combination of drugs and non-pharmacological procedures (vascular access) know to carry a reduced risk of bleeding should be preferred in patients at high risk of bleeding (I-B).

Pazienti in trattamento con VKA• fibrillazione atriale

• protesi valvolare meccanica

• precedenti di TEV

sottoposti a PCI-s per SCA

Necessità di assumere:- Aspirina + tienopirimidine ( ticlopidina o clopidogrel)

Rubboli A, Di Pasquale G.Intern Emerg Med 2007,2:177-181

• Aumentata diffusione impianto di stent

• frequente comorbidità

• aumentata spettanza di vita

ACTIVE Trial. Lancet 2006;367:1903-12

Ruiz- NodarJM et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:818-25

Aumento non significativo dei sanguinamenti maggiori ma una prognosi migliore per MACE con una minore mortalità totale

Ruiz- NodarJM et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:818-25

Incidenza di sanguinamenti pare correlata a:

• età avanzata

• presenza di lesioni gastro-intestinali

• eccessiva scoagulazione

• manovre traumatiche

Piuttosto che dal numero di agenti antitrombotici

Rubboli A, Di Pasquale G.Intern Emerg Med 2007,2:177-181

Fondamentale pertanto la valutazione del rischio individuale di emorragia rispetto a quello di tromboembolia sistemica e di stent e

di recidive di eventi cardiaci avversi

Andrea Rubboli, Giuseppe Di Paquale. G Ital Cardiol 2008;9(11):745-752

Pertanto la TAO va associata alla duplice antiaggregazione piastrinica dopo PCI nelle condizioni a

Rischio tromboembolico moderato/elevatoCHADS2 score >2: protesi valvolari meccaniche, TEV < 2-6 mesi o pregresso cardioembolismo

La durata della triplice terapia va valutata in relazione di:

- Tempo necessario per la riendotelizzazione dello stent

- Rischio emorragico

Andrea Rubboli, Giuseppe Di Paquale. G Ital Cardiol 2008;9(11):745-752

Alberto Burri. combustione

Passo Bernina da Tirano

Sua maestà: Passo dello Stelvio

Il “reverse” dell’anticoagulazione e cosa fare in caso di emorragie

Tempi necessari per normalizzare o correggere INR elevati (con warfarin)

Condizione di partenza

Obiettivo INR

Tempo necessario

INR 2.0-3.5 1.0-1.5 3-4 gg

INR 5.0-8.0 2.0-3.0 3 gg

INR > 8.0 2.0-3.0 4-5 gg

Somministrazione di Vit. K• Il sovradosaggio è corretto da 2 mg per os

(2 gtt) in 24 h• Una completa normalizzazione è ottenuta

con 5 mg (1/2 fl) e.v. in 24-48 h• Una resistenza agli AO si verifica con 10

mg e.v.

Recenti raccomandazioni della FCSA sul trattamento delle EIC durante TAO

Immediato ripristino di normali livelli di coagulazione

1) Vit. K1 (Konakion ®) 10 mg e.v. diluita in 100 ml SF in 30’2) complesso protrombinico concentrato (CPC)

20 UI/Kg di peso corporeo se INR<2.030 UI/kg di peso corporeo se INR 2.0-4.050 UI/kg di peso corporeo se INR>4.0

In alternativa e solo se il CPC non è disponibile: plasma fresco congelato 15 ml/Kg di peso corporeo.

Gestione dei pazienti con INR sopra il range terapeutico con o senza sanguinamento ( Linee guida ACCP 2008)

1. Per pazienti con INR a valori superiori al range terapeutico, ma < 5.0 esenza sanguinamenti significativi, si raccomanda di ridurre la dose osospendere il trattamento, un monitoraggio più frequente, e ricominciarela terapia ad una dose appropriata quando il valore di INR è ritornato ailivelli terapeutici. Se il valore di INR è solo poco al di sopra del rangeterapeutico non è richiesta una riduzione della dose ( all Grade 1C)

2. Per i pazienti con INR >5.90 ma <9.0 ma senza sanguinamentisignificativi, si raccomanda di non somministrare due o tre dosi,monitorare con maggiore frequenza il valore di INR, e ricominciare laterapia con una dose appropriata quando il valore di INR è ritornato avalori terapeutici (Grado 1C). Oppure, si suggerisce di omettere lasomministrazione di una dose e somministrare vitamina K per via orale(da 1 a 2 mg), soprattutto se il paziente presenta un aumentato rischiodi sanguinamento (Grado 2A). Se invece fosse necessarioantagonizzare rapidamente la coagulazione perché il paziente deveessere sottoposto ad un intervento chirurgico si suggerisce lasomministrazione di vitamina K orale (< 5 mg) considerando che lariduzione dei valori di INR si manifesta in 24 ore. Se il valore di INR èancora elevato,si suggerisce una dose aggiuntiva di vitamina K per viaorale ( da 1 a 2 mg) ( Grado 2C)

3. Per i pazienti con INR >9.0 ma senza sanguinamenti significativi si raccomanda di sospendere la terapia la terapia con warfarin e di somministrare dosi elevate di vitamina K orale (2.5 – 5 mg), con l’aspettativa che l’INR verrà ridotto in modo significativo in 24 – 48 ore (Grado 1B). La situazione clinica deve essere monitorata con attenzione e particolare frequenza e se necessario somministrare un supplemento di vitamina K

4. Nei pazienti INR elevato e sanguinamenti maggiori, indipendentemente dal valore di INR, si raccomanda la sospensione del warfarin e di somministrare vitamina K (10 mg) in infusione endovenosa lenta con aggiunta di plasma fresco congelato, complesso protrombinico concentrato o fattore VIIa ricombinante, in rapporto all’urgenza della situazione. Si raccomanda di ripetere al somministrazione di vitamina K ogni 12 ore se il valore di INR persiste elevato ( all Grade 1C)

5. In pazienti con sanguinamenti pericolosi per la vita ( per esempio emorragia cerebrale) ed un valore elevato di INR, indipendentemente dall’entità dell’aumento d INR, si raccomanda la sospensione del warfarin e la somministrazione di plasma fresco congelato o fattore VIIa ricombinante in aggiunta a vitamina K (10 mg) ad infusione lenta e se necessario ripetendo il trattamento in funzione dei valori di INR (Grado 1C).

Emorragie lievi-moderate: solo sospensione EBPM

Emorragie severe:

Solfato di protamina : 1 mg per 100 UI di eparina da inibire

seguito da dose 50% della precedente se

se dopo 2-4 ore il aPTT risulta superiore

alla norma

Attività anti-IIa può essere quasi completamente neutralizzata

La neutralizzazione dell’attività anti-fattore Xa è solo parziale ed in parte reversibile.

Massima % di neutralizzazione attività anti-Xa è pari a:

30-54% enoxaparina

51% reviparina

40-74% dalteparina

Circa il 70% dell’attività anti-Xa inizialmente neutralizzato ricompare nelle successive 3 ore

• nuova somministrazione di solfato di protamina o infusione continua

• fattore VIIa 90-120 microgr/kg• complesso protrombinico 50 U di fattore IX/Kg( fattore II, IX, X e VII)

30 mL/Kg plasma fresco

10 U crioprecipitato

Airoldi G. Manuale di Farmacologia Clinica. 2006

Emorragia lievi-moderate: sospensione del farmaco

Emorragia gravi:• epatcog α ( fattore VIIa) 90-120 μg/KG ripetibile ogni 6-8 ore

• complesso protrombinico 50 U di fattore IX/Kg( fattore II, IX, X e VII)

30 mL/Kg plasma fresco10 U crioprecipitato

SOLFATO DI PROTAMINA è INEFFICACE