第六章发热 ( Fever )cc.bjmu.edu.cn/download/20180928135509350.pdf第六章发热 ( Fever ) 病理生理教研室郑铭 Email: [email protected] 2018-9-28 什么是发热体温升高都叫发热吗？

第六章发热( Fever )

病理生理教研室郑铭Email: [email protected]

2018-9-28

什么是发热

体温升高都叫发热吗？

注射疫苗后体温升高至38.3 ℃？

癌症患者体温持续在38.5 ℃？

体温正常的运动员跑完马拉松后, 体温为38.2 ℃?

炼钢工人在炉前作业时突然晕倒，体温达40.2 ℃？

(Introduction)第一节概述

一、正常体温的相关概念(Concepts)

二、机体的产热与散热(Heat production and loss)

三、体温调节(Thermoregulation)

四、体温升高(Elevation of body temperature)

表层温度 (Shell temperature)

体核温度 (Core temperature)

皮肤、皮下组织和肌肉等的温度，受环境温度、衣着、皮肤血流量影响

心、肺、脑和腹腔脏器等机体深部的温度。其中肝脏代谢旺盛，约38℃；肾、胰腺和十二指肠温度略低；机体深部的血温可代表重要器官温度的均值。

腋窝温度： 36.0~37.4℃

口腔温度： 36.7~37.7 ℃

直肠温度：36.9~37.9℃

临床体温测量

昼夜波动 (Circadian rhythm)凌晨低，午后高，波动不超过1 ℃

影响体温的因素(Factors affecting body temperature)

昼夜波动 (Circadian rhythm)清晨低，午后高，波动不超过1 ℃

性别：女性>男性0.3℃排卵后>排卵前0.2℃～0.3 ℃




年龄：小儿波动大老年人体表温度<正常成人

肌肉活动


年龄对体温的影响



年龄：小儿波动大老年人体表温度<正常成人

肌肉活动


人类是如何维持体温恒定的

一、正常体温的相关概念(Concepts of normal body temperature)

二、机体的产热与散热(Heat production and loss)



（一）产热

•占总产热量的56%•肝脏代谢旺盛，产热量居首

安静时内脏器官为主要产热器官

运动时肌肉为主要产热器官

•产热量占总产热量的90%

寒冷环境下的产热

• 寒战(shivering)下丘脑发出指令，经运动神经引起骨骼

肌紧张度升高，节律性伸肌与屈肌同时收缩，能量全部转化为热量，使产热量增加4～5倍。

• 非寒战产热褐色脂肪细胞血供丰富，线粒体大而多，

呈浅棕色。交感神经兴奋经解偶联蛋白-1(uncoupling protein-1 ， UCP-1) 引起氧化磷

酸化脱偶联。

（二）散热

皮肤是主要的散热器官，改变皮肤血流量可影响皮肤温度而调节体热平衡。

环境温度<皮肤温度

皮肤散热•辐射 (radiation)•传导 (conduction)•对流 (convection) •不感蒸发

呼吸、排尿和排便散热 3％

70％

蒸发(evaporation)是机体唯一的散热途径

• 不感蒸发 (Insensible perspiration)不易被人们所察觉的水分从皮肤和呼

吸道粘膜等表面蒸发

• 发汗 (Sweating)汗腺分泌

环境温度≥皮肤温度


二、机体的产热与散热(Heat production and heat loss of the body)




• 温度感受器

• 体温调节中枢

• 外周效应系统

温度感受器

•外周温度感受器(Peripheral thermoreceptor)

•中枢温度感受器(Central thermoreceptor)

外周温度感受器

存在于人体皮肤、粘膜和内脏中的对温度变化敏感的游离神经末梢。

皮肤温度感受器：• 热感受器 (Warm receptor)• 冷感受器 (Cold receptor)

中枢温度感受器

分布在脊髓、延髓、脑干网状结构及下丘脑的与体温调节有关的中枢温度敏感神经元(thermosensitive neuron) 。

• 热敏神经元 (Warm-sensitive neuron)局部脑温升高，放电频率增加

• 冷敏神经元 (Cold-sensitive neuron)局部脑温降低，放电频率增加

下丘脑是调节体温的基本中枢

视前区-下丘脑前部 (preoptic anterior hypothalamus, PO/AH)是体温调节中枢整合机构的中心。

体温调节中枢

PO/AHwarm-sensitive neuroncold-sensitive neuron


皮肤温度感受器的传入冲动经脊髓到达下丘脑


机体深部组织温度感受器的传入信息

中枢温度敏感神经元感受局部组织温度变化

调定点学说 (set-point theory)





机体深部组织温度感受器的传入信息

中枢温度敏感神经元感受局部组织温度变化

通过交感神经调节皮肤血流和汗腺分泌

通过调节内分泌腺的分泌改变机体的代谢

通过躯体神经改变骨骼肌的活动和紧张度

通过躯体神经改变骨骼肌的活动和紧张度

调定点学说 (set-point theory)

(Regulation of body temperature)体温的调节

T> SP

POAH视前区下丘脑前部

(Preoptic anterior hypothalamus)调定点

(Set point, SP)

体温恒定在调定点(SP)水平

T< SP

超过正常体温就是发热吗


二、机体的产热与散热(Heat production and heat loss of the body)



四、体温升高(>0.5 C )

• 生理性体温升高

• 病理性体温升高

发热(Fever)

过热(Hyperthermia)

生理性

剧烈运动

女性月经前期与妊娠期

应激体温升高(>0.5 C )





病理性

发热(Fever)

生理性

剧烈运动


女性月经前期与妊娠期

应激体温升高(>0.5 C )

发热(fever)

Fever is a common medicalsign characterized by anelevation of temperature abovethe normal range (>0.5 C) dueto an increase in the bodytemperature regulatory set pointinduced by pyrogen.

致热原(Pyrogen)

体温调节中枢调定点(SP) 上移

体温升高(>0.5 C)


Hyperthermia is the elevationof core body temperature above thenormal range (36 - 37.5 C) due tofailure of thermoregulation.

过度产热散热障碍体温调节

中枢功能障碍

被动性体温升高

体温超过调定点水平

癫痫大发作甲亢,某些全麻药

中暑,汗腺缺陷症

Pyrogen cytokine &Set-point-mediated

下丘脑损伤,出血,炎症

无致热原（体内因素、周围环境温度过高）

有致热原病因

调定点无变化（体温调节中枢损伤、散热障碍、效应器障碍）

调定点上移发病机制

体温可很高，甚至致命体温可较高，有热限

效应

物理降温对抗致热原防治原则

过热发热





(Causes and mechanisms of fever)

第二节发热的原因和机制

发热(fever)

Fever is a common medicalsign characterized by anelevation of temperature abovethe normal range (>0.5 C) dueto an increase in the bodytemperature regulatory set pointinduced by pyrogen.

致热原(Pyrogen)

体温调节中枢调定点(SP) 上移

体温升高(>0.5 C)

一、发热激活物(Pyrogenic activator)

二、内生致热原(Endogenous pyrogen )

三、体温调节(Thermoregulation )

哪些物质可以引起机体发热

发热是由某些外源性或内源性的物

质刺激机体产生内生致热原引起的。

能刺激机体产生内生致热原的物

质都称为发热激活物 (Pyrogenic

activator)。

发热激活物

• G＋菌: 葡萄球菌、链球菌致热成分: 全菌体 + 肽聚糖 + 外毒素

细菌

• G－菌:大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌

致热成分:全菌体 + 肽聚糖 + 内毒素(endotoxin，ET)

内毒素: 磷脂多糖(LPS)，最常见外致热原, 难灭活

• 结核杆菌: 致热成分:全菌体+肽聚糖

微生物及产物

致热成分：全病毒体 + 血细胞凝集素

流感病毒 SARS病毒甲流病毒

病毒

致热成分：全菌体 + 荚膜多糖 + 蛋白质

口腔白色念珠菌感染白色念珠菌

真菌

螺旋体

疟原虫

钩端螺旋体、梅毒螺旋体致热成分: 代谢裂解成分 + 外毒素

致热成分：裂殖子和疟色素

• 抗原抗体复合物(系统性红斑狼疮，类风湿，皮肌炎等)

• 致热性类固醇(睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸)

• 非传染性致炎刺激物(尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激活物）

非微生物发热激活物

细菌

寄生虫

真菌

病毒

螺旋体

发热激活物(Pyrogenic activator，PA)

病原生物类非病原生物类

非传染性致炎

物

类固醇

抗原抗体复合

物








内生致热原(Endogenous pyrogen)

在发热激活物(PA)的作用下，机体产生和释放的能引起体温升高的物质，称之为内生致热原 (endogenous pyrogen，EP) 。

中间介质？ SP内生致热原PA 体温

内生致热原的种类

• 白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1)

• 肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF)

• 干扰素 (interferon, IFN)

• 白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6 )

来源单核、M M 淋巴单核

耐受性不产生不产生产生不产生

内生致热原的性质比较

IL-1 TNF IFN IL-6

成分糖蛋白蛋白质糖蛋白蛋白质

分子量 17KD 17~25KD 15~17KD 21KD

耐热性不耐热不耐热不耐热不耐热

致热双相热小：单相热单相热单相热大：双相热

时间（分）

体温

单相热

双相热

单相热：直接作用于体温调节中枢；

双相热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起;

第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。

• 产EP细胞的种类：单核、巨噬、淋巴、肿瘤、星状和内皮细胞等

• 所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞

产EP的细胞





Bacteria

Lipopolysaccharide, LPSLipopolysaccharide binding protein, LBP

Toll-like receptor

IκB NFκB

IκB kinase

CD14

EP产生和释放过程

Bacteria


Toll-like receptor

IκB NFκB

IκB kinase

CD14


EP


Toll-like receptor

IκB NFκB

IκB kinase

BacteriaCD14


EP是如何对体温调节中枢进行调节的




• 体温调节中枢

• EP对体温调节中枢的调节

• 发热的时相和特点


• 正调节中枢:视前区-下丘脑前部

(preoptic anterior hypothalamus, POAH)

• 负调节中枢:中杏仁核(medial amygdaloid nucleus,MAN)脑腹中膈(ventral septal area,VSA)

体温调节中枢

EP信号传入途径

SPPOAH

• 终板血管器(OVLT)

？

有孔毛细血管，紧邻体温调节中枢

EP 体温PA

EP

M M

POAH神经元POAH

神经元

视神经交叉

第三脑室视上隐窝

OVLT区

毛细血管

• 终板血管器

SPPOAH• 终板血管器

？

有孔毛细血管，紧邻体温调节中枢

• 迷走神经

EP 体温PA


• 迷走神经

致热信号→神经信号→孤束核→NE能神经元

→释放NE →调节中枢PGE2的合成→调定点

SPPOAH？

• 血脑屏障感染、损伤→血脑屏障通透性

EP 体温PA


• 终板血管器有孔毛细血管，紧邻体温调节中枢

• 迷走神经

• 前列腺素E2 (PGE2)

• 中枢Na + /Ca2+比值

• 环磷酸腺苷 (cAMP)

• 促皮质激素释放激素(CRH)

• 一氧化氮(NO)

• 正调节介质 EP

SP

正调节中枢(POAH)

体温调节中枢

？

PA

中枢调节介质

前列腺素E2 (PGE2 )

• PGE →脑室→发热, 潜伏期比EP短• EP → 发热 , 脑脊液PGE↑• PGE 合成抑制剂→ 解热, 脑脊液PGE↓

中枢 Na+/Ca2+比值↑

• 脑室内灌注Na＋→体温↑， Ca2＋→体温↓

• 脑室内灌注降钙剂→ 体温↑

• EP→体温中枢 Na＋/Ca2＋比值↑→体温↑

• EP → 发热，脑脊液中 cAMP↑↑

•外源性 cAMP → 发热

•茶碱 → 抑制cAMP分解 → EP 发热效应 ↑

•尼克酸 →促进 cAMP分解 → EP发热效应↓

环磷酸腺苷 (cAMP)

促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)

一氧化氮（NO)

• IL-1β刺激下丘脑释放CRH

•中枢注射CRH 致发热

• POAH、OVLT等处注射 NO ，发热

•促进棕色脂肪的代谢，产热↑

•抑制负调节介质产生，利于发热

发热时体温上升的高度被限制在一特定范围以下的现象被称为热限。

热限 (Febrile ceiling)

• 负调节介质•精氨酸加压素(AVP)

•黑素细胞刺激素(α-MSH)

•膜联蛋白A1 (Annexin A1)

EP

SP


体温调节中枢

负调节中枢(中杏仁核)

PA

中枢调节介质

精氨酸加压素 (AVP)

• 脑内注射AVP : 解热

• AVP阻断剂 : 致热效应↑

α-黑素细胞刺激素 (α-MSH)

•参与热限形成，注射α-MSH 可解热

•阻断内源性α-MSH : 致热效应↑

膜联蛋白A1（脂皮质蛋白-1）

钙依赖性磷脂结合蛋白，主要分布脑、肺

•大鼠脑内注射，抑制EP诱导的发热

•糖皮质激素的解热作用:依赖脂皮质蛋白-1释

放

“调定点”上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制（阈值升高，如从37 C 升至39 C ），而POAH的冷敏神经元被兴奋。

“调定点”上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39C)下进行调节。

“调定点机制”的本质

Q: 为什么发热时体温不断上升，人却感觉发冷、寒战？

EP

SP


体温调节中枢

负调节中枢(中杏仁核)

<

产热(寒战、代谢)

散热(血管收缩)

体温

发热的机制(Mechanisms of fever)

PA

体温

体温上升期 (Effervescence period)产热↑、散热↓、产热散热、体温上升. 产热来源：寒战，棕色脂肪组织氧化，代谢率上升

高热持续期 (Persistent febrile period)

产热和散热在较高水平上保持相对平衡

散热↑ 、产热↓ 、产热散热，体温回降

体温下降期 (Defervescence period)

发热的时相及特点

稽留热

特点：持续在39~40℃，持续数天或数周， 24h波动范围不超过1℃

常见病：急性传染病如：伤寒、肺炎球菌性肺炎

弛张热

特点：高温在39 ℃以上；24h波动范围超过1℃以上；最低T仍高于正常

常见病：败血症、化脓性感染

间歇热

特点：高热与正常体温交替有规律地反复出现；高温在39℃以上数小时或几天；低温在正常范围或以下数小时或几天

常见病：见于疟疾

不规则热

特点：发热无规律；持续时间不定

常见病：流感、肿瘤

(Functional and metabolic changes induced by febrile response)

第三节发热机体的功能和代谢变化

一、生理功能改变

二、代谢改变

三、防御功能改变


• 中枢神经系统

• 循环系统

• 呼吸系统

• 消化系统

• 兴奋性升高

• 烦躁、头痛、头晕、失眠、谵语、幻觉

• 小儿高热易出现热惊厥(Febrile convulsion)

中枢神经系统 (Central nervous system)

多发生于6个月至4岁的幼儿，出现神志不清、两眼发直、面肌抽动、牙关紧闭等，可造成患儿脑损伤。

循环系统(Circulatory system)

血温刺激窦房结交感‐肾上腺髓质系统兴奋

心率，心肌收缩力

心输出量

，

加。

体温升高1℃，心率平均增加18次/分。

呼吸系统

(Respiratory system)

血温、酸性代谢产物使呼吸中枢兴奋，呼吸加深加快。

消化系统功能(Digestive System)

表现: 食欲不振、腹胀、便秘等

机制: 消化酶活性↓交感神经活动↑→消化液分泌↓，胃肠蠕动减慢；EP 通过对下丘脑PGs的诱导在中枢直接引起厌食；


二、代谢的改变


二、代谢功能改变糖代谢：糖分解代谢↑，糖原贮备↓，乳酸↑

脂肪代谢：脂肪分解↑，脂肪贮备↓，酮症、消瘦

蛋白质代谢：蛋白质分解↑，负氮平衡

维生素代谢: 消耗增多；特别是维生素B和C

水、电解质代谢: 体温上升期: 尿量明显减少；高热持续期: 皮肤、呼吸道水分蒸发；体温下降期: 尿量恢复、大量出汗

体温每升高1C，基础代谢率升高13%


• 急性期发应

• 免疫系统变化

急性期反应

急性期反应(Acute phase response)是指机体在细菌感染或组织损伤时所出现的以防御为主的非特异性反应。

发热时除体温升高外，还包括急性期蛋白升高，外周血白细胞升高，激素升高，免疫系统激活等。

免疫反应

• 适度发热可使免疫系统功能增强刺激淋巴细胞增殖和增强吞噬细胞活性；促进干扰素的产生，有抗病毒、抗细菌和抗癌效应。

• 持续发热可造成免疫系统功能紊乱

发热对机体有利还是有弊

弊：增大组织消耗，增大器官负担；

高热易致代谢旺盛的器官受损；

高热易致胎儿发育障碍、高热惊厥。

利：发热作为进化的保守反应具有重要意义；

发热有利于抗感染；

EP可强化机体的免疫反应。

发热对机体的影响

(Pathophysiological basis of prevention and treatment for fever)

第四节发热防治的病理生理基础

治疗原发病

解热原则

• 对一般发热不急于解热；

• 下列情况应及时解热: 高热，心脏病患者，

妊娠期妇女，恶性肿瘤患者;

• 解热措施:药物解热:化学药物、激素、中

药; 物理降温: 冷敷、酒精擦浴.

解热镇痛抗炎药

Arachidonic acid

CyclooxygenaseCOX1/2

PGE2

乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)，又名阿司匹林(aspirin)

(-)

苯胺类，如对乙酰氨基酚,又名扑热息痛

(-)

吡唑酮类，包括羟布宗和保泰松

(-)

抗炎有机酸类：吲哚美辛(indomethacin)，又名消炎痛；布洛芬(ibuprofen) (-)

Mechanism of fever

皮肤血管收缩，散热

寒战，产热

体温

产EP细胞

发热激活物

OVLT 下丘脑体温调节中枢EP

体温调定点

VSA POAH

热限

糖皮质激素抑制致热性细胞因子生成

乙酰水杨酸类解热镇痛药抑制PGs合成

非甾体抗炎药如乙酰水杨酸和水杨酸钠等增强AVP释放,促进内生致冷原的生成。

高热和长期发热病人的护理

• 注意纠正水电解质和酸碱平衡紊乱

• 给予高糖、多纤维素、易消化清淡饮食

• 注意心衰病人退热发汗期要注意预防循环

衰竭的发生

• 注意解热剂的禁忌症和副作用

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节日快乐！

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