生物機能を活用したものづくりにおける味の素㈱の取組とプロジェクトへの期待

味の素株式会社 アミノサイエンス事業本部副事業本部長兼バイオ・ファイン研究所長 児島 宏之

代理）イノベーション研究所 フロンティア研究所先端微生物機能研究グループ長 臼田 佳弘

2016年11月14日

NEDO「植物等の生物を用いた高機能品生産技術の開発」プロジェクト キックオフシンポジウム～スマートセルインダストリーの実現に向けて～

「新価値創造」 「開拓者精神」「うま味」の発見者

池田菊苗味の素グループの創業者

二代目鈴木三郎助

創業者たちの志

味の素グループの志①

2

「日本人の栄養状態を改善したい」と強く願っていた池田菊苗博士が「うま味」を発見。

最初の「味の素®」池田博士が抽出した

グルタミン酸

「おいしく食べて健康づくり」それは、100年以上前に、うま味調味料『味の素Ⓡ』を生み出した志。

その原点を共有し、科学で実証しながら、今日も、人々の健康のために。

味の素グループの志②

3

「おいしく食べて健康づくり」は科学的にも実証。

グルタミン酸は、おいしさに関わるだけでなく、栄養・生理学的にも重要であることが示される。2000 年：舌にグルタミン酸の受容体があることが発見（マイアミ大学）2006 年：胃にもグルタミン酸の受容体があることを発見（味の素KKライフサイエンス研究所）

1908年

世界初のうま味調味料「味の素®」を二代目鈴木三郎助が発売。

1909年

味の素グループビジョン

4

私たちは、お客様に役立つ独自の価値を創出し続ける

「グローバル健康貢献企業グループ」を目指します。

21世紀の人類社会の課題解決

健康な生活

不足栄養・過剰栄養の改善高齢化への対応

食資源

非可食原料の活用

地球持続性

環境、資源の循環

食品分野

世界No.1の調味料事業を中核とするグローバル食品グループへ

バイオファイン分野

世界No.1のアミノ酸技術で人類に貢献するグローバルアミノサイエンス企業グループへ

医薬・健康分野

おいしさと健康を科学する健康創造企業グループへ

食品分野①

5

独自の価値を創造し、世界各国で“おいしさNo.1”へ。「味の素Ⓡ」から、「風味調味料」、「メニュー調味料」、スープ、即席麺、冷凍食品などへ、

お客様の多様なニーズにこたえたスペシャリティあふれる製品を提供

冷凍食品

スープ

メニュー用コンプリート調味料

風味調味料

「味の素」（リテール）

「味の素」（インダストリアル）

即席麺

ｺｰﾄｼﾞﾎﾞﾜｰﾙカンボジアインドナイジェリアブラジルペルー米国ベトナムインドネシアマレーシアフィリピンタイ日本

カンボジアフランスブラジル中国ペルー米国ベトナムインドネシアマレーシアフィリピンタイ日本

ペルーインドネシアマレーシアフィリピンタイ日本

韓国中国台湾ブラジルマレーシア日本

フランスポーランドペルータイ

米国アジアヨーロッパ日本

メニュー汎用性

各国のお客様の多様なニーズ

世界No.1の調味料事業を中核とするグローバル食品グループへ

食品分野②

ナチュラルフレーバー事業への展開長谷川香料社の保有するフレーバー精製・製剤化技術と味の素社のバイオ・発酵技術を組み合わ

せ、 また両社の事業基盤を活用することで、スペシャリティ素材である発酵ナチュラルフレーバーの

研究開発・事業化を加速し、発酵ナチュラルフレーバーの上市とグローバルな事業展開を目指す。

世界No.1の調味料事業を中核とするグローバル食品グループへ

食べ物が持つ「おいしさ」

味覚、食感＋フレーバー

「おいしさ」自在化技術を深化

各国のお客様のニーズに合った「おいしさ」の総合的な価値提供

7

アミノ酸の持つ無限の可能性を科学することで、新機能を解明し、多彩な分野へ。

バイオ・ファイン分野①世界No.1のアミノ酸技術で人類に貢献するグローバルアミノサイエンス企業グループへ

8

「ＪｉｎｏⓇ」シリーズ

バイオ・ファイン分野②世界No.1のアミノ酸技術で人類に貢献するグローバルアミノサイエンス企業グループへ

コンピュータ用半導体基板絶縁材料ＡＢＦ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｂｕｉｌｄ-Ｕｐ Ｆｉｌｍ）

飼料用アミノ酸事業による持続可能な畜産業への貢献。

アミノ酸の機能性を活用した化粧品展開。

アミノ酸の応用技術から電子材料への展開。

9

医薬・健康分野① おいしさと健康を科学する健康創造企業グループへ

独自の素材と技術によって、「健康」そして「いのち」のために。

アミノ酸の栄養・生理機能を活用した

食品展開。

植物素材の力に着目し、健康の基盤となる食品を研究。

おいしく栄養を管理する栄養ケア食品の提案。

10

医薬・健康分野② おいしさと健康を科学する健康創造企業グループへ

辛くない新種のトウガラシから抽出した「カプシエイト」

・辛いトウガラシ（CH-19）より自殖選抜された新品種・辛味成分カプサイシンをほとんど含まず、その類縁体であるカプシノイドを多量に含んでいる

CH-19甘

カプシノイド

カプシエイト（CST）

CH3O

HO

O

O

CH3O

HO

O

O

CH3O

HO

O

OCH3O

HO

O

O

CH3O

HO

O

O

Ester bond

CH3O

HO

O

O

CH3O

HO

O

O

Ester bond

ジヒドロカプシエイト（DCT）

ノルジヒドロカプシエイト（NDCT）

カプサイシンはエステル結合（-O-）がアミド結合（-NH-）

Capsicum annuumL.cv.CH-19 Sweet

CH3O

HO

O

NH

CH3O

HO

O

NH

カプサイシン（CAP）

グローバル展開

11

27の国、地域に拠点を置き、食品やアミノ酸、医薬品など、さまざまな事業を展開

130を超える国・地域で商品を販売

アミノ酸発酵工業プロセス

主原料タピオカ・コーンなど

発酵 単離・精製 製品

副原料アンモニアなど

アミノ酸生産菌

アミノ酸発酵工業

副生物利用排水処理

味の素社における発酵生産の工業化L-グルタミン酸 (1960)L-リジン (1965)L-グルタミン (1966)L-スレオニン (1969)L-アルギニン (1970)L-フェニルアラニン (1981)L-トリプトファン (1985)

全世界のマーケットL-グルタミン酸: >300万tL-リジン: >200万t

バイオエコノミーの一角を占める産業に発展

協和発酵工業社L-グルタミン酸発酵法（1956）

当社事例:アミノ酸・核酸等の生産菌

1950 1975 2000 2025

従来法 遺伝子組み換え

アミノ酸要求変異、アナログ耐性 ？

コリネ型細菌（Corynebacterium glutamicum spp. lactofermentum）

Glu Lys Amino Acids Protein

Escherichia coli

バチルス属細菌（Bacillus amyloliquefaciens）

Pantoea ananatis

Inosine Guanosine

Thr Lys Trp Amino Acids

Glu Cys

酵母（Yeast）

ゲノム

Ethanol Protein flavor

当社研究開発事例：ゲノム・比較ゲノム解析

Nishio Y, Nakamura Y, Kawarabayasi Y, Usuda Y, Kimura E, Sugimoto S, Matsui K, Yamagishi A, Kikuchi H, Ikeo K, Gojobori T. Comparative complete genome sequence analysis of the amino acid replacements responsible for the thermostability of Corynebacterium efficiens. Genome Res. 2003. 13(7):1572-1579.

Nishio, Y, Koseki C, Tonouchi N, Matsui, K, Sugimoto S, Usuda Y, Analysis of strain-specific genes in glutamic acid-producing Corynebacterium glutamicum ssp. lactofermentum AJ 1511. J. Gen. Appl. Microbiol. accepted.

Nishio Y, Nakamura Y, Usuda Y, Sugimoto S, Matsui K, Kawarabayasi Y, Kikuchi H, Gojobori T, Ikeo K. Evolutionary process of amino acid biosynthesis in Corynebacterium at the whole genome level. Mol. Biol. Evol. 2004. 21(9):1683-1691.

Hara Y, Kadotani N, Izui H, Katashkina JI, Kuvaeva TM, Andreeva IG, Golubeva LI, Malko DB, Makeev VJ, MashkoSV, Kozlov YI. The complete genome sequence of Pantoea ananatis AJ13355, an organism with great biotechnological potential. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2012. 93(1):331-41.

Pantoea ananatis AJ 13355

酸性条件下でのグルタミン酸晶析発酵菌Chromosome size: 4,555,536 bpAverage G+C content: 54%Ribosomal operons: 7 tRNA loci: 78Predicted CDSs: 3789

0

20

40

60

80

100

120

3 4 5 6 7 8

pH

Rela

tive

sp.

gro

wth

rat

e (%)

比増殖速度に対するpHの効果

P. ananatis

E. coli

C. glutamicum

当社研究開発事例：トランスクリプトーム・メタボローム解析

Improved production of L-lysine by disruption of stationary phase-specific rmf gene in Escherichia coli. Imaizumi A, Takikawa R, Koseki C, Usuda Y, Yasueda H, Kojima H, Matsui K, Sugimoto S. J. Biotechnol. 2005. 117(1):111-118.

Kakehi M, Usuda Y, Tabira Y, Sugimoto S. Complete deficiency of 5'-nucleotidase activity in Escherichia coli leads to loss of growth on purine nucleotides but not of their excretion. J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2007. 13(1-3):96-104.

Fukui K, Koseki C, Yamamoto Y, Nakamura J, Sasahara A, Yuji R, Hashiguchi K, Usuda Y, Matsui K, Kojima H, Abe K.Identification of succinate exporter in Corynebacterium glutamicum and its physiological roles under anaerobic conditions. J. Biotechnol. 2011. 154(1):25-34.

F1,6BP

Glc

13BPG

PEP

Pyr

AcCoA

DHAP GAP

G6P

F6P

3PG

Acetate

ICit

SucCoASuc

Mal

Fum

OAA Cit

a-KG 相対値

（誘導10分後/誘導10分前）

0.5 101.0

ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ社との連携（2004-）

Intracellular

Extracellular

TrkA-C domain

Repeated hydrophobic region Repeated hydrophobic region

TrkA-C domain

トランスクリプトーム解析によるコリネ型細菌におけるコハク酸排出因子SucE1の発見とメタボローム解析による微好気誘導の解析

当社研究開発事例：代謝モデリング

Van Dien SJ, Iwatani S, Usuda Y, Matsui K. Theoretical analysis of amino acid-producing Escherichia coli using a stoichiometric model and multivariate linear regression. J Biosci Bioeng. 2006. 102(1):34-40.

Lysine Yield = -1.55 + 1.18 (glyoxylate flux) – 1.11 (malic enzyme flux) + 1.16 (PEP carboxylase flux)

Iwatani S, Van Dien S, Shimbo K, Kubota K, Kageyama N, Iwahata D, Miyano H, Hirayama K, Usuda Y, Shimizu K, Matsui K. Determination of metabolic flux changes during fed-batch cultivation from measurements of intracellular amino acids by LC-MS/MS. J. Biotechnol. 2007. 128(1):93-111.

Protein

Amino acids

Amino Acids

Hydrolysis

Extraction

CellConventional

13C-glucoseAmino Acids

Amino acids

Pex

代謝のモデリングと多変量解析

実用的な代謝フラックス解析法の開発

Flux balance analysis (FBA) Elementary mode analysis

当社研究開発事例：代謝モデリングと感度解析

Usuda Y, Nishio Y, Iwatani S, Van Dien SJ, Imaizumi A, Shimbo K, Kageyama N, Iwahata D, Miyano H, Matsui K.Dynamic modeling of Escherichia coli metabolic and regulatory systems for amino acid production J. Biotechnol. 2010. 147(1), 17-30.

Nishio, Y, Ogishima, S, Ichikawa, M, Yamada, Y, Usuda, Y, Masuda, T, Tanaka, H. Analysis of L-glutamic acid fermentation by using a dynamic metabolic simulation model of Escherichia coli. BMC Systems Biology, 2013. 7:92.

E. coli糖取り込み系(phosphotransferase system) や中央代謝（解糖系、ペントースリン酸サイクル、TCA回路、補充経路）のモデリングと感度解析による有用因子同定

Nishio Y, Usuda Y, Matsui K, Kurata H. Computer-aided rational design of the phosphotransferase system for enhanced glucose uptake in Escherichia coli. 2008. Molecular Systems Biology 4:160.

Glu, Gln, Arg, Pro

Asp, Asn, Thr, LysSer, Gly, Cys

Val, Leu, Ile

Malate

Glucose

Pyruvate

Acetyl-CoA

Oxaloacetate Citrate

Isocitrate

2-Oxoglutarate

Succinate

Fumarate

Succiny-lCoA

ArcA

YdcI

Nishio Y, Suzuki T, Matsui K, Usuda Y. Metabolic Control of the TCA cycle by the YdcI Transcriptional Regulator in Escherichia coli. 2013. J. Microb. Biochem. Technol. 2013. 5:059-067.

当社研究開発事例：転写制御予測

グルーバル転写制御因子E. coli ArcAの支配下遺伝子の配列解析による新規転写制御因子YdcIの同定と機能確認

Chinen A, Kozlov YI, Hara Y, Izui H, Yasueda H. Innovative metabolic pathway design for efficient L-glutamate production by suppressing CO2 emission. J. Biosci. Bioeng. 2007. 103(3):262-269.

当社研究開発事例：新規代謝経路利用

従来経路 PKT経路Glucose

F6P

PEP

Pyr

Acetyl-CoA

Glu Glu

E4P

X5P

2-OG

Oxaloacetate

CO2

CO2

CO2

F6P

PEP

Pyr

Acetyl-CoA

2-OG

Oxaloacetate

CO2

Glucose

CO2

Acetyl-P

Acetyl-P

PKT

PDH

GAP

最大収率81.7% 最大収率98.0%

PKT（phosphoketolase）導入によるグルタミン酸収率向上と排出CO2削減

植物

昆布 池田菊苗

日本の自然文化

動物

微生物

麹菌 酵素分解呈味ヌクレオチド、クエン酸等有機酸坂口謹一郎

アミノ酸事業

鰹 小玉新太郎

うま味調味料

イノシン酸

日本発の生物機能を活用したものづくりの事業化例

椎茸 グアニル酸

火落ち菌 田村学造 コレステロール代謝

核酸事業

微生物酵素

山田秀明

ムコールレンニン、アクリルアミド、L-DOPA

稲

有馬啓

除虫菊 松井正直 除虫菊有効成分等の合成

農薬事業

医薬品事業

酵素事業化学品事業

天然系調味料、有機酸事業

水産物

薮田貞次郎・住木諭介 ジベレリン

農薬事業

国中明

消化剤タカジアスターゼ 酵素事業高峰譲吉 塩原又策

油脂生産微生物清水昌

健康栄養事業機能性油脂

21

持続的な経済成長

エネルギー危機地球温暖化

少子・高齢化 食の安全保障

食糧資源、化石燃料資源の高騰

環境破壊

課題解決に生物機能を最大限活用

求められる地球、世界、日本の課題解決

飽食と飢餓 過剰栄養と低栄養 人口爆発と人口減少

課題先進国日本発の研究開発成果と実用化～ピンチをチャンスに変える～

事業との関連性(重要度)

社会における重要度

食資源

地球持続性

・低炭素社会への貢献

・生態系、生物多様性の保護、保全

・資源の再生利用

・

健康な生活

・栄養改善を通じた健康な生活への貢献

・食資源、食物有効利用の最大化

・食資源、食物の生産性改善

・栄養不足、過剰栄養、高齢化社会への対応

ASV(“Ajinomoto Group Shared Value”)

ASVの実現のために生物が有する潜在機能を発掘し、最大限活用

低環境負荷

抽出法

抽出法 合成法 グルタミン酸発酵 ⇒ グルタミン酸晶析発酵法

ヌクレオシド発酵＋酵素的リン酸化抽出法ヌクレオシド発酵・化学的リン酸化

コリネ型細菌による発酵 ⇒ E. coliによる発酵

抽出法 合成法

抽出法

フェニルアラニン発酵＋酵素法フェニルアラニン発酵＋合成法

プロダクトイノベーション

プロセスイノベーション

グルタミン酸

核酸

アスパルテーム

飼料用アミノ酸

健康機能性素材

発酵/酵素法による製法が確立しておらず、プロセスイノベーションによる市場の拡大余地が存在

当社の目指す生物機能を活用したものづくり

フレーバー

抽出法 合成法

高付加価値

素材

製法

合成法 発酵/酵素法

アミノ酸発酵工業プロセス

主原料タピオカ・コーンなど

発酵 単離・精製 製品

副原料アンモニアなど

アミノ酸生産菌

アミノ酸発酵工業化の課題

副生物利用排水処理

原料

・安定的に安価な原料を調達・原料多様化・非可食化への対応

発酵

・高収率、高生産性・培地コスト低減・中和剤（酸・アルカリ）削減・省エネルギー・節水

単離・精製

・高収率、高生産性・工程数の削減・不純物の除去・結晶形制御・副材（酸・アルカリ・活性炭等）削減・省エネルギー・節水

廃水処理・副生物利用

・環境負荷低減・資源循環・省エネルギー・副生物の有効利用・高付加価値化（機能探索）

各工程における課題

生物機能を活用したものづくり技術の研究開発から工業化まで

候補素材の検討

生産菌株育種戦略構築

STEP2ラボでの生産プロセス開発

発酵プロセス開発

原料試薬・工業用原料

生産菌株育種

単離・精製プロセス開発

原料工業用原料

発酵プロセス

単離・精製プロセス

副生物有効利用

製品

STEP1候補素材の検討と開発戦略構築

（含む知財戦略）

・各工程での基本プロセス構築と技術課題発掘・各工程での課題解決と工程間の連携による課題解決～不純物低減に向けた菌株構築、発酵プロセス検討等～・生産プロセス全体を踏まえたコスト競争力強化戦略が必要

STEP3ベンチプラント、コマーシャルプラントでの工業化検討

・工業化プロセス各工程での基本プロセス構築と技術課題発掘と各工程での課題解決と工程間の連携による課題解決・ラボでの生産プロセスの再検討と検討結果の工業化プロセスでの検証

スケールアップギャップ解消

解決策提示

課題提示

解決策提示

課題提示

スマートセル3次元タンパク質構造解析

in silico モデリングタンパク質工学

遺伝子発現制御技術

オミックス解析

代謝経路デザイン

生物機能改変に関わる技術革新

ゲノム変異解析メタゲノム解析

ゲノム編集技術

分析技術の高度化データベース化

ロボティクス技術

遺伝子合成技術

・微生物育種技術の高度化、育種スピードの加速が実現・生物機能を利用したものづくりの機会が拡大

人工知能

次世代シーケンサー（NGS）

システム生物学代謝工学

経路選択

ホストの選定

パーツの合成経路のデザイン

仮説提唱

遺伝子発現系

自動化ハイスループット化

多検体化

微量測定系

微量培養系

組み合わせ

遺伝子合成代謝経路設計

U.S. DOE. 2015. Lignocellulosic Biomass for Advanced Biofuels and Bioproducts: Workshop Report

機械学習ディープラーニング

http://www.m2p-labs.com/from-micro-bioreactor-to-biolector-pro

BioLector® Pro

培養データオミックスデータ

データ解析

期待：Step1とStep2を大幅に短縮できる可能性

微生物育種技術の技術革新

合成生物学ベンチャー

Synthetic GenomicsJ. Craig Venter氏が2006年に設立2008年に細菌（Mycoplasma genitalium）の全ゲノム配列の人工的合成2010年に合成ゲノムをゲノムが空になったMycoplasma菌に導入バイオ燃料の製造、バイオ化学品生産、サプリメントの生産、ワクチン、人工ファージを用いた感染症治療、DNA合成ビジネス、豚を使った人工臓器の製造などの事業を３つの子会社（Genovia Bio、SGI-DNAおよびSynthetic Genomics Vaccine Inc.）を傘下に置いて推進

Amyris Biotechnologies2003年Jay D. Keaslingらにより設立抗マラリア薬Artemisininの重要な前駆体を組み換え酵母を使って生産する方法を開発。2013年フランスの大手製薬企業Sanofi社はAmyris社が開発した酵母菌株を利用して、Artemisininの大規模生産を開始したと発表した。工業原料中間体のFarneseneを製造し、このFarneseneを用いて幅広い特殊化学品やディーゼル油などの燃料製品を製造している。

懸念点：生物多様性条約の中で合成生物学への規制も論議

期待：合成生物学的手法の産業利用

第1世代： Zinc Finger Nuclease第2世代： TALEN第3世代： CRISPR/Cas9第4世代： 国産ゲノム編集技術

期待：＜ものづくり＞変異体作製が困難であった微生物（藻類、糸状菌など）、植物（タバコ、イネなど）への応用

＜創薬研究＞ヒトの病態を反映したモデル細胞、モデル動物の構築

＜再生医療＞疾患モデルiPS細胞の作製や、患者由来の細胞から作製したiPS 細胞に対する遺伝子修復

＜農水畜産＞従来の手法では標的遺伝子の改変が困難であった農水畜産物においても有効である可能性

懸念点：知財）米国での特許紛争が長引きライセンスが受けられない規制）国内外の規制動向（遺伝子組換え）

ゲノム編集技術

植物を用いた物質生産

組換えタンパク質生産（医薬品）微生物（E. coli、酵母）動物培養細胞（チャイニーズハムスター卵母細胞（CHO））植物培養細胞（タバコ、トウモロコシ、イネ）

遺伝子組換え植物タンパク質、ペプチド、ワクチン機能性食品

植物二次代謝産物生産微生物での生産（E. coli、酵母）植物体での生産（密閉型植物工場）

http://www.meti.go.jp/policy/local_economy/syokubutsukoujyou/demo20090526.html

植物工場デモンストレーション施設

懸念点：微生物と同等のスケールと再現性ある生産システムの実現

期待：植物を用いた高機能素材（機能性食品、健康機能性素材）の生産

生物機能を活用したものづくり技術の工業化の課題

Design

Build

Test

Learn

・ロボティクスによるハイスループットな菌株構築技術・生物機能改変技術の革新

・開発戦略に基づくラボにおける菌株育種の大幅な加速・ラボでの生産プロセス開発の課題を解決する生産菌株開発の加速

工業化育種

ラボ発酵・

単離精製

プロセス

工業化発酵・

単離精製

プロセス

STEP1候補素材の検討と開発戦略構築

STEP2ラボでの生産プロセス開発

STEP2ラボでの生産プロセス開発

STEP3ベンチプラント、コマーシャルプラントでの工業化検討

ラボと生産現場の双方向での技術課題検討

・ラボでの生産プロセスのスケールアップと工業化プロセスの確立・工業化プロセス開発で顕在化した課題の解決のため、ラボでの生産技術の更なる磨き込み

・ノウハウも含めた工業化の技術基盤がなければ、課題解決が困難・スケールアップが工業化の壁となる

工業化への課題

ハイスループット菌株構築

生物機能を活用したものづくりの課題解決に向けて

■顧客、消費者のニーズにかなう高品質な製品を受容できる価格で安定的に提供短い開発期間で高い収率・生産性のプロセスを構築する技術顧客、消費者のニーズにかなう新たな形態の製品

■生産する素材アイテムの幅を広げるための少量多品種生産プロセスの開発1．発酵プロセス／設備の革新微生物への酸素供給能の飛躍的拡大センサーの革新やICT技術の活用による発酵プロセス管理の高度化やリードタイムの短縮非水系発酵プロセス、マイクロリアクターなどの新たな発酵プロセス開発

2．単離・精製プロセス／設備の革新センサーの革新やICT技術の活用による単離・精製プロセス管理の高度化やリードタイムの短縮発酵・単離・精製一体化プロセス、単離・精製不要な製品の開発

■製造工程バリューチェーンの全体を俯瞰した生産技術革新コスト競争力強化の視点から副生物の機能発掘による高付加価値化など環境負荷低減の観点から原料の非可食化、多様化への対応排出CO2や水使用の少ない生産プロセス

■競合知財の侵害回避、知財の強化と各国規制への適切な対応

ご清聴ありがとうございました

The original AJI-NO-MOTO®

(1909)