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·180· 实用器官移植电子杂志 2013 年第 1 卷第 3 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version), May 2013,Vol.1,No.3
·综述·
心脏移植术后B型利钠肽 /N末端B型利钠肽原升高的临床意义
黄燕 1,胡盛寿 2(北京协和医学院 中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病研究所 ①心内科,②心外科,北京 100037)
通讯作者:胡盛寿,Email:[email protected]
B 型利钠肽(BNP)在心力衰竭(心衰)诊断
和预后方面的价值已经比较明确。作为心衰标志
物,BNP 水平能够全面反映心脏瓣膜、左室收缩、
舒张功能障碍及右室功能障碍等情况。血清 BNP
水平随着心衰的严重程度明显升高,即使在代偿期
也可能出现明显升高,故 BNP 可以用于筛查早期
心衰或者无症状心衰,并且可以反映心衰患者心功
能水平。BNP 可以作为预测心衰患者是否发生终
点事件的独立预测因子,同时也是治疗心衰的临床
手段[1]。
N 末端 B 型利钠肽原(NT-proBNP)在血浆中
清除较慢,可累积较高浓度,因此能更灵敏地反映
心脏的状态及变化,临床上应用广泛。NT-proBNP
对心衰的诊断具有良好的排除意义,同时也是判断
预后独立而最敏感的指标。
心脏移植是一种替代衰竭心脏、重建血流动力
学的手术。理论上可以恢复心脏收缩功能及内分泌
功能的平衡。然而,许多研究发现心脏移植患者术
后血浆 BNP/NT-proBNP 水平仍普遍升高[2-5]。临
床研究发现心脏移植术后发生左心室 / 右心室舒张
功能不全时,血液中 BNP 水平升高。同时肺动脉
收缩压、平均肺动脉压也与移植术后血 BNP 浓度
呈正相关[6-7]。但是 BNP/NT-proBNP 浓度升高与
免疫抑制剂治疗、心室 - 血管解耦联、炎症反应
的关系尚不清楚。心脏移植术后 BNP 升高的机制
见图 1。
心脏移植术后由于免疫抑制剂的应用、排斥
反应的发生以及心脏去神经化影响心脏的舒张
功能,进而影响 BNP/NT-proBNP 的分泌。BNP/
NT-proBNP 浓度升高对心脏移植患者具有重要
的临床意义。本文中我们将讨论移植术后 BNP、
NT-proBNP 浓度的变化及对移植物心血管事件的
预测作用,以及引起 BNP、NT-proBNP 升高的常
见原因。
外科手术排斥反应及
免疫抑制剂治疗
心脏去神经化 压力/容量负荷 肾脏衰竭
心脏收缩-舒张功能不全
内皮细胞功能不全心室-血管解耦联
分泌增强/代谢清除降低
BNP
图 1 心脏移植术后 BNP 升高的机制
1 心脏移植术后 BNP、NT-proBNP 水平
肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统在心脏移植
术后恢复正常(由于手术应激后一过性升高),但
是血浆中 BNP 仍然保持较高水平[2-5]。Geny 等[3]
一项移植术后早期 BNP 浓度变化的对照研究显
示, 冠状动脉旁路移植术(CABG)组(10 例)
患者术后当天开始上升,术后第 6 天恢复正常。
·181·实用器官移植电子杂志 2013 年第 1 卷第 3 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version), May 2013,Vol.1,No.3
24 例心脏移植患者术后当天 BNP 浓度均值为
30 ng/L,而术后第 1 天下降 33%,术后第 6 天 BNP
浓度回升至术后当天水平。心脏移植术后早期 BNP
的变化与收缩压、舒张压、平均肺动脉压、毛细血
管楔压成正比,但是与免疫抑制剂无关。Ogawa 等[8]
对69例移植患者术后BNP浓度变化进行研究发现,
与移植术后 1 周相比,术后 12 个月、24 个月 BNP
浓度显著降低。Kirchhoff 等[9]一项对 14 例心脏移
植患者术后长期随访研究发现,术后 1 个月平均
BNP 浓度为 187.9 ng/L,是正常值的 7.1 倍,术后 1
年平均BNP浓度为76.9 ng/L,高于正常值的2.89倍。
此项研究认为 BNP 有长期的下降趋势,但是仍未
达到正常值。
NT-proBNP 浓度在移植术后随着时间的延长
逐渐降低。Cuppoletti 等[10]对 51 例心脏移植患者
术后随访发现,移植术后 15 天 NT-proBNP 浓度
为 4000 ng/L,术后 30 天下降 37.5%,术后 150 天
降至 500 ng/L 左右,但是高于正常值上限。阜外医
院尹栋等[11]对 61 例心脏移植患者进行长期随访,
结果显示 NT-proBNP 浓度在 6 个月内显著高于
6 个月后〔(11.86±11.16) ×10-16 mol/L 比(5.83±
6.58)×10-16 mol/L〕。
2 BNP/NT-proBNP 对移植术后心血管事件及
生存率的预测
BNP 是心脏移植术后心血管事件的重要预测因
子。作为移植物功能的标志物,BNP 与移植物衰
竭、移植后心血管病变(CAV)及移植心脏长期存
活率有密切联系。Ationu 等[12]对 66 例心脏移植
患者进行前瞻性研究,平均随访时间为 5 年,BNP
界值为 250 ng/L,对移植后心血管事件预测的灵
敏度为 89%,特异度为 72%,阳性预测值为 35%,
阴性预测值为 97%。CAV 与 BNP 联合考虑,将会
使预测的准确度提高。未发生 CAV 的低 BNP 组
(30例) 病死率为0%;发生 CAV 的低 BNP 组 (9例)
病死率为 13% ;未发生 CAV 的高 BNP 组(13 例)
病死率为 23% ;发生 CAV 的高 BNP 组(10 例)
病死率为 50%。Kaplan-Meier 生存分析结果显示,
BNP ≤250 ng/L 组的生存率高于 BNP >250 ng/L 组
(97.5% 比 65.0%)。COX 风险模型显示,高 BNP
水平是心脏移植物死亡强有力的预测因子。
NT-proBNP 能够有效地预测心脏移植术后中
期生存率和心血管事件发生率。Ambrosi 等[13]对
71 例心脏移植患者平均随访 38 个月,NT-proBNP
浓度范围为 78~25 000 ng/L。11 例死亡患者中有
10 例患者 NT-proBNP 浓度>800 ng/L。此外,与
NT-proBNP 浓度<800 ng/L 相比,33 例 NT-proBNP
浓度>800 ng/L 患者中,有 8 例患者发生了移植术
后心血管事件(心衰、死亡、中风)。NT-proBNP
浓度<800 ng/L 时,对死亡风险的阴性预测值为
97%,而>800 ng/L 时,阳性预测值为 30%。
3 BNP/NT-proBNP 与排斥反应的关系
3.1 与心脏移植术后急性排斥反应的关系
急性移植物排斥反应是移植术后早期及中远
期死亡的主要死因,占总死亡的 30%,其中 86%
发生在术后 3 个月内。目前,心内膜活检是诊断急
性排斥的金标准,但是这种方法是有创的,且有
一定的副反应。因此,有多项研究想证明实验室
的一个简单的因子 BNP 是否能作为活检的初筛方
法[14-22]。研究的结果存在争议,一方面许多研究
没有观察到血浆中 BNP 水平和排斥反应分级的关
系。O'Neill 等[14]在心脏移植术后 6 个月内对 35
例心脏移植患者进行 265 次心内膜活检,同期进行
BNP 浓度测定发现,BNP 浓度与排斥反应分级没
有关联。另一方面,许多研究证明血浆 BNP 水平
与排斥反应的发生及程度有关[15-16]。Arnau-Vives
等[15]研究选取了 71 例心脏移植术后患者,平均
53 岁,随访时间为 3 年,进行常规活检 383 次。
发生明显排斥反应的定义为移植术后 90 天内≥2
级,术后 90 天后≥3A 级。研究结果发现尽管发生
排斥反应组(84 例)BNP 浓度〔(510±470)ng/L〕
明显高于非排斥反应组〔87 例,(278±255)ng/L〕,
但是目前没有找到合适的 BNP 值,使得预测移植
术后排斥反应的发生具有良好的灵敏度和特异度。
当BNP取100 ng/L时,灵敏度为94%,特异度为9%。
术后 90 天后,BNP 取 400 ng/L 特异度为 93%,灵
敏度为 12%,同时阳性预测值也较低。Wu 等[17]
·183·实用器官移植电子杂志 2013 年第 1 卷第 3 期 Prac J Organ Transplant(Electronic Version), May 2013,Vol.1,No.3
生。Ambrosi 等[13]研究发现,与 38 例心脏移植术
后 NT-proBNP 浓度<800 ng/L 患者无一例发生术后
心血管事件(心脏死亡、中风、心衰)相比,33 例
NT-proBNP 浓度>800 ng/L 的患者有 8 例发生移
植术后心血管事件。11 例死亡患者 1 例发生移
植物衰竭,4 例发生 CAV,5 例患者血浆 BNP 浓
度在 967~11 809 ng/L 之间。目前没有研究证实
NT-proBNP 对 CAV 预测的灵敏度和特异度。
4 BNP/NT-proBNP 与心脏移植术后肾功能的
关系
移植术后血清肌酐与 BNP 的关系存在争议。
一方面有研究认为血清肌酐对 BNP 浓度的影响不
大。Bader 等[20]关于 144 例原位心脏移植研究中,
BNP <117 ng/L 组与 BNP >117 ng/L 组血清肌酐
水平差异没有统计学意义。另一方面,有研究认
为血清肌酐水平与 BNP 浓度成正比。Klingenberg
等[16] 选取了 105 例左室射血分数(LVEF)正
常的心脏移植术后状态稳定的患者,随访 1 年,
BNP 平均浓度为(179.8±195.3)ng/L,中位数为
96.8 ng/L。以中位数水平将患者分为两组。高 BNP
组血清肌酐水平大于低 BNP 组〔(1.7±0.5) mg/dl
比(1.4±0.4)mg/dl〕。经多因素分析发现移植术
后血清肌酐浓度是 BNP 的独立预测因子。
NT-proBNP 主要通过肾脏排泄,目前研究表
明肾功能是影响血清 NT-proBNP 浓度的重要因素。
NT-proBNP 能预测心脏移植患者术后总病死率,主
要原因归结于 NT-proBNP 与移植物病变及肾功能
恶化相关。 在 Ambrosi 等[13]的研究中,33 例心脏
移植术后 NT-proBNP 浓度>800 ng/L 患者的血清肌
酐水平高于 38 例 NT-proBNP 浓度<800 ng/L 患者
〔(189±236)μmol/L 比(131±36)μmol/L〕。11 例
死亡的患者有 10 例 NT-proBNP 浓度> 800 ng/L,
其中有 2 例使用透析治疗。
5 结 论
综上所述,在心脏移植后,许多因素都会影响
到 BNP/NT-proBNP 的持续增加。BNP/NT-proBNP
是心脏移植术后心血管事件的重要预测因子,许
多研究发现 BNP/NT-proBNP 水平与排斥反应的级
别有关系,但是目前没有研究发现其对排斥反应
的预测具有较好的特异度和灵敏度。肾功能的改变
对 BNP 浓度,特别是 NT-proBNP 浓度具有重要影
响。总之,BNP 是心内膜心肌活检重要的补充检查,
能够监测心脏移植术后预后,具有重要意义。
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(收稿日期:2013-05-06)
·国外医学之窗·异体静脉的自体干细胞移植 1 例
肝外门静脉梗阻预后很差,曲张静脉引起的上消化道出血常常导致患者死亡。瑞典的研究人员利用
生物工程技术将异体髂静脉进行自体细胞移植,然后通过血管搭桥来治疗肝外门静脉梗阻患者。瑞典哥
德堡萨尔格伦斯卡大学医院对 1 例 10 岁确诊为肝外门静脉梗阻的女孩准备进行肠系膜上静脉与肝左静脉
间搭桥手术(即 meso Rex 搭桥)治疗。医生将一段 9 cm 长的异体髂血管作为供体,经过脱细胞及内皮细
胞和平滑肌细胞植入重建完成自体化,两种细胞均取自受体骨髓。之所以用这种方法是因为受体脐静脉不
合适,而且其他方法(如肝移植)需要终身服用免疫抑制剂。结果显示,移植血管可稳定入肝血供(术
中测量并经超声确认,门静脉 25~30 cm/s,肝动脉 40 ml/s),术后前 9 个月患儿一切检查正常。然而到术
后 1 年,患儿门静脉血流量下降,剖腹探查发现血管未完全闭合,但由于结肠系膜压迫导致流量很低,若
移开血管周围组织,血管即会充盈。研究人员用同样方法制作了另外一段血管来延长原先移植的血管。第
2 次手术后,患儿的门脉压力从 20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)降到 13 mm Hg,门脉流速稳定在 25~
40 cm/s,术后患儿的生理及心理均正常发育,体内未见抗内皮细胞抗体,也没有服用免疫抑制药物。据
此,研究人员得出结论,自体细胞移植的异体血管适用于血管搭桥手术,而且可避免免疫抑制剂的应用。
赵冰清,编译自《Lancet》,2012,380:230-237