1

DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

2

1. IME ZDRAVILA CellCept 250 mg kapsule 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena kapsula vsebuje 250 mg mofetilmikofenolata. Pomožna snov z znanim učinkom: Natrij: manj kot 1 mmol (23 mg) na odmerek Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA trda kapsula (kapsula) CellCept kapsule: ovalne oblike, modro-rjave barve, s črnim napisom “CellCept 250” na glavi kapsule in “Roche” na telesu kapsule. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo CellCept je indicirano skupaj s ciklosporinom in kortikosteroidi za preprečevanje akutnih zavrnitvenih reakcij pri bolnikih z alogenim ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom CellCept mora vpeljati in voditi ustrezen specialist za presaditve. Odmerjanje Uporaba pri presaditvi ledvic Odrasli Peroralno dajanje zdravila CellCept je treba uvesti v 72 urah po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih z ledvičnim presadkom je 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). Pediatrični bolniki, stari od 2 do 18 let Priporočeni odmerek mofetilmikofenolata je 600 mg/m2, peroralno dvakrat na dan (do največ 2 g na dan). Kapsule CellCept lahko predpišemo samo bolnikom, katerih telesna površina je najmanj 1,25 m2. Bolnikom s telesno površino med 1,25 in 1,5 m2 predpišemo kapsule CellCept v odmerku 750 mg dvakrat na dan (dnevni odmerek 1,5 g). Bolnikom s telesno površino nad 1,5 m2 predpišemo kapsule CellCept v odmerku 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). V tej starostni skupini se v primerjavi z odraslimi bolniki nekateri neželeni učinki pojavljajo pogosteje (glejte poglavje 4.8), zato bo morda treba začasno zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje. Pri tem je treba upoštevati ustrezne klinične dejavnike, vključno z resnostjo neželenega učinka. Pediatrični bolniki, mlajši od 2 let O varnosti in učinkovitosti pri otrocih, mlajših od dveh let, je na voljo premalo podatkov. Ti so nezadostni za navodila o odmerjanju, zato uporaba zdravila CellCept v tej starostni skupini ni priporočljiva.

3

Uporaba pri presaditvi srca Odrasli Peroralno dajanje zdravila CellCept je treba uvesti v 5 dneh po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih s srčnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g). Pediatrični bolniki Za otroke s srčnim presadkom podatkov ni. Uporaba pri presaditvi jeter Odrasli Prve 4 dni po presaditvi jeter je treba dajati zdravilo CellCept intravensko, takoj ko je bolnik sposoben požirati, pa nadaljujemo s peroralno obliko zdravila CellCept. Priporočeni peroralni odmerek pri bolnikih z jetrnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g). Pediatrični bolniki Za otroke in mladostnike z jetrnim presadkom podatkov ni. Uporaba pri posebnih bolnikih Starejši bolniki Priporočeni odmerek za starejše bolnike je 1 g dvakrat na dan za bolnike z ledvičnim presadkom in 1,5 g dvakrat na dan za starejše bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom. Ledvična okvara Bolnikom s hudo kronično ledvično okvaro (glomerulna filtracija < 25 ml/min/1,73 m2) izven obdobja neposredno po presaditvi ne dajemo odmerkov, večjih od 1 g dvakrat na dan. Te bolnike moramo še posebej skrbno nadzorovati. Bolnikom, pri katerih se je po operaciji primerno ledvično delovanje presadka vzpostavilo z zakasnitvijo, prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom in hudo ledvično okvaro podatkov ni. Huda jetrna okvara Bolnikom z ledvičnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima ni treba prilagajati odmerkov. Za bolnike s srčnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima podatkov ni. Zdravljenje med zavrnitveno reakcijo Aktivni presnovek mofetilmikofenolata je mikofenolna kislina (MFK). Zavrnitev ledvičnega presadka ne spremeni farmakokinetike mikofenolne kisline; zmanjšanje odmerkov ali prekinitev zdravljenja z zdravilom CellCept ni potrebna. Pri zavrnitvi srčnega presadka prilagajanje odmerkov zdravila CellCept ni potrebno. Podatkov o farmakokinetiki pri zavrnitvi jetrnega presadka ni. Pediatrični bolniki Za otroke s presadkom ni na voljo podatkov o zdravljenju prve ali ponovne zavrnitve. Način uporabe peroralna uporaba Previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati pred rokovanjem z zdravilom ali pred njegovim jemanjem Ker ima mofetilmikofenolat dokazane teratogene učinke pri podganah in kuncih, kapsul CellCept ne smemo odpreti ali drobiti, da se izognemo vdihavanju ali neposrednemu stiku praška v CellCept kapsulah s kožo ali sluznico. Če pride do stika s praškom, je potrebno temeljito izpiranje z vodo in milom, oči izpiramo le z vodo.

4

4.3 Kontraindikacije • Zdravila Cellcept ne smemo uporabljati pri bolnikih s preobčutljivostjo za mofetilmikofenolat,

mikofenolno kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Opazili so preobčutljivostne reakcije na zdravilo CellCept (glejte poglavje 4.8).

• Zdravila CellCept ne smemo uporabljati pri bolnicah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo

učinkovitih kontracepcijskih metod (glejte poglavje 4.6). • Zdravljenja z zdravilom Cellcept ne smemo uvesti pri bolnicah v rodni dobi, ki ne zagotovijo

izvida testa nosečnosti, da izključimo nenamerno uporabo zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6).

• Zdravila Cellcept ne smemo uporabljati med nosečnostjo, razen če ni na voljo primernega

alternativnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.6). • Zdravila CellCept ne smemo uporabljati pri bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Novotvorbe Bolniki, ki prejemajo kombinacije imunosupresivnih zdravil, vključno z zdravilom CellCept, so izpostavljeni povečanemu tveganju nastanka limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je tveganje bolj odvisno od intenzivnosti in trajanja imunosupresije kot od uporabe določene učinkovine. Splošen nasvet za zmanjšanje tveganja nastanka kožnega raka je, da se bolniki ne izpostavljajo soncu in UV-svetlobi brez uporabe zaščitne obleke in sončne kreme z visokim zaščitnim faktorjem. Okužbe Bolniki, ki se zdravijo z imunosupresivi, vključno z zdravilom CellCept, imajo povečano tveganje za oportunistične okužbe (bakterijske, glivične, virusne in protozojske), smrtne okužbe in sepso (glejte poglavje 4.8). Take okužbe vključujejo latentno virusno reaktivacijo, kot je reaktivacija virusa hepatitisa B ali hepatitisa C in okužbe, povzročene s poliomavirusi (nefropatijo, povezano z virusom BK, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), povezano z virusom JC). O primerih hepatitisa zaradi reaktivacije hepatitisa B ali C so poročali pri bolnikih nosilcih, ki so se zdravili z imunosupresivi. Te okužbe so pogosto povezane z visokim imunosupresivnim bremenom in lahko vodijo v resna ali smrtna stanja. Zdravniki naj pomislijo nanje pri ugotavljanju diagnoze pri imunosuprimiranih bolnikih, pri katerih se slabša delovanje ledvic ali so prisotni nevrološki simptomi. Poročali so o primerih hipogamaglobulinemije v povezavi s ponavljajočimi se okužbami pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaj od teh primerov so se vrednosti serumskih IgG po zamenjavi zdravila CellCept z drugim imunosupresivom vrnile na normalo. Bolnikom, ki jemljejo zdravilo CellCept in se jim okužbe ponavljajo, je treba določiti raven imunoglobulinov v serumu. V primerih trajne klinično pomembne hipogamaglobulinemije je treba razmisliti o primernem kliničnem ukrepu, upoštevajoč močan citostatični učinek, ki ga ima mikofenolna kislina na limfocite T in B. Objavljeni so bili primeri bronhiektazije pri odraslih in otrocih, ki so prejeli zdravilo CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaj od teh primerov je zamenjava zdravila CellCept za drugi imunosupresiv povzročila izboljšanje respiratornih simptomov. Tveganje za bronhiektazijo je lahko povezano s hipogamaglobulinemijo ali z neposrednim učinkom na pljuča. Poročali so tudi o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pulmonalne fibroze, nekateri od teh so bili smrtni (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih pulmonalni simptomi, kot sta kašelj in dispneja, vztrajajo, je priporočljivo pregledati.

5

Krvni in imunski sistem Bolnike, ki prejemajo zdravilo CellCept, je treba skrbno nadzorovati zaradi nevtropenije, ki je lahko posledica jemanja zdravila CellCept, sočasno uporabljenih zdravil, virusnih okužb ali nekaterih kombinacij teh vzrokov. Med zdravljenjem z zdravilom CellCept moramo napraviti preiskave celotne krvne slike enkrat na teden prvi mesec, dvakrat mesečno v drugem in tretjem mesecu in nato enkrat mesečno v prvem letu. Če se pojavi nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev < 1,3 x 103/μl), moramo zdravljenje z zdravilom CellCept prekiniti ali opustiti. Pri zdravljenju z zdravilom CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA - pure red cell aplasia). Mehanizem z mofetilmikofenolatom sprožene PRCA ni znan. PRCA je lahko reverzibilna z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja z zdravilom CellCept. Pri bolnikih s presadki se za zmanjšanje tveganja za zavrnitev presadka spremembe v zdravljenju z zdravilom CellCept lahko uvaja le pod ustreznim nadzorom (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, ki prejemajo zdravilo CellCept, je treba naročiti, da morajo takoj poročati o kakršnem koli znaku okužbe, nepričakovani modrici, krvavitvi ali drugih znakih odpovedi kostnega mozga. Bolnike, ki prejemajo zdravilo CellCept, moramo opozoriti, da so lahko cepiva manj učinkovita, uporabi živih cepiv pa se morajo izogibati (glejte poglavje 4.5). Cepljenje proti gripi je lahko koristno. Predpisovalci se morajo ravnati po nacionalnih navodilih za cepljenje proti gripi. Prebavila Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo CellCept, so opazili povišano incidenco neželenih dogodkov v prebavilih, vključno z redkimi primeri razjed v prebavnem traktu, krvavitvami in perforacijami črevesa. Bolnikom s hujšimi boleznimi prebavil v aktivnih fazah dajemo zdravilo CellCept zelo previdno in pod skrbnim zdravniškim nadzorom. Zdravilo CellCept je zaviralec inozin-monofosfat-dehidrogenaze (IMPDH). Zdravila CellCept zato ne dajemo bolnikom z redkim dednim pomanjkanjem hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze (HGPRT), kot sta Lesch-Nyhlanov in Kelley-Seegmillerjev sindrom. Medsebojno delovanje Pri prehodu s kombiniranega zdravljenja s shemo z imunosupresivi, ki ovirajo enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin) na druge, ki nimajo takega učinka (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept), ali obratno, je potrebna previdnost, saj to lahko vodi k spremembam izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. holestiramin, antibiotiki), je treba uporabljati previdno, saj lahko zmanjšajo plazemske koncentracije in učinkovitost zdravila CellCept (glejte tudi poglavje 4.5). Pri zamenjavi kombiniranega zdravljenja (npr. z zdravljenja s ciklosporinom na zdravljenje s takrolimusom ali obratno) ali za zagotovitev ustrezne imunosupresije pri bolnikih z visokim imunološkim tveganjem (npr. tveganjem zavrnitve, zdravljenjem z antibiotiki, dodanim ali ukinjenim zdravilom z medsebojnim delovanjem) je primerno spremljanje terapevtskih koncentracij mikofenolne kisline. Ne priporočamo sočasnega dajanja zdravila CellCept in azatioprina, ker kombiniranega jemanja teh zdravil niso proučevali. Razmerja med tveganjem in koristnostjo mofetilmikofenolata v kombinaciji s sirolimusom še niso raziskali (glejte tudi poglavje 4.5).

6

Posebne populacije Pri starejših bolnikih je v primerjavi z mlajšimi posamezniki možno povečano tveganje za neželene učinke, kot so določene okužbe (vključno z invazivno okužbo tkiva s citomegalovirusom) in krvavitve iz prebavil ter pljučni edem (glejte poglavje 4.8). Teratogeni učinki Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen. Po izpostavljenosti mofetilmikofenolatu med nosečnostjo so poročali o spontanem splavu (ocenjeni delež 45 % do 49 %) in kongenitalnih malformacijah (ocenjeni delež 23 % do 27 %). Zato je zdravilo CellCept med nosečnostjo kontraindicirano, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernih alternativnih zdravljenj. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati tveganj in upoštevati priporočila iz poglavja 4.6 (npr. glede kontracepcijskih metod, preverjanja nosečnosti) pred, med in po zdravljenju z zdravilom CellCept. Zdravniki morajo zagotoviti, da bolnice, ki jemljejo mofetilmikofenolat, razumejo tveganje za škodo otroku, nujnost uporabe učinkovite kontracepcije in nujnost, da se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če obstaja možnost, da je prišlo do zanositve. Kontracepcija (glejte poglavje 4.6) Zaradi zanesljivih kliničnih dokazov, ki kažejo na visoko tveganje za splav in kongenitalne malformacije, če se mofetilmikofenolat uporablja v nosečnosti, je treba poskrbeti za ukrepe, ki preprečijo nosečnost med zdravljenjem. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom CellCept uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije, razen če niso izbrale metode vzdržnosti (glejte poglavje 4.3). Za zmanjšanje možnega nedelovanja kontraceptiva in nenamerne nosečnosti na najmanjšo možno mero je priporočljivo hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije. Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6. Izobraževalna gradiva Imetnik dovoljenja za promet bo v pomoč bolnicam pri preprečevanju izpostavitve ploda mofetilmikofenolatu in za zagotovitev dodatnih pomembnih podatkov o varnosti zdravila zdravstvenim delavcem predal izobraževalno gradivo. Izobraževalno gradivo bo okrepilo opozorila o teratogenosti mofetilmikofenolata, zagotovilo nasvet glede kontracepcije pred začetkom zdravljenja in dalo navodila glede potrebe po testiranju nosečnosti. Zdravnik mora dati bolnicam v rodni dobi in, če je to primerno, tudi bolnikom, popolne informacije za bolnike o teratogenem tveganju in ukrepih za preprečevanje nosečnosti. Dodatni previdnostni ukrepi Bolnice in bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 6 tednov po njegovi ukinitvi ne smejo darovati krvi. Bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 90 dni po njegovi ukinitvi ne smejo darovati sperme. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Aciklovir Pri sočasni uporabi aciklovirja in mofetilmikofenolata so opazili zvečane koncentracije aciklovirja v plazmi v primerjavi s samostojnim jemanjem aciklovirja. Spremembe v farmakokinetiki mikofenolglukuronida (fenolnega glukuronida mikofenolne kisline) (ki ga je bilo za 8 % več) so bile minimalne in jih ne smatramo za klinično pomembne. Ker so pri ledvični okvari koncentracije mikofenolglukuronida in aciklovirja v plazmi povečane, obstaja možnost, da med mofetilmikofenolatom in aciklovirjem ali njegovim predzdravilom (npr. valaciklovirjem) prihaja do kompeticije pri tubularni sekreciji in dodatnega povečanja koncentracij obeh učinkovin.

7

Antacidi in zaviralci protonske črpalke Pri dajanju antacidov, kot so magnezijevi in aluminijevi hidroksidi, in zaviralcev protonske črpalke, vključno z lanzoprazolom in pantroprazolom, skupaj z zdravilom CellCept, so opazili zmanjšano izpostavljenost mikofenolni kislini. Pri primerjavi deležev zavrnitve presadka ali deležev izgube presadka med bolniki, ki so jemali zdravilo CellCept in zaviralce protonske črpalke ter bolniki, ki so jemali zdravilo CellCept in niso jemali zaviralcev protonske črpalke, niso opazili značilnih razlik. Ti podatki podpirajo ekstrapolacijo teh ugotovitev na vse antacide, saj je zmanjšanje izpostavljenosti, kadar je zdravilo CellCept sočasno uporabljeno z magnezijevimi in aluminijevi hidroksidi, občutno manjše v primerjavi s sočasno uporabo zdravila CellCept in zaviralcev protonske črpalke. Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok (npr. holestiramin, ciklosporin A, antibiotiki) Pri uporabi zdravil, ki vplivajo na enterohepatični obtok, je potrebna previdnost, saj lahko zmanjšajo učinkovitost zdravila CellCept. Holestiramin Če dajemo holestiramin 4 dni v odmerku 4 g trikrat na dan, ta zmanjša AUC mikofenolne kisline po enkratnem peroralnem vnosu 1,5 g mofetilmikofenolata za približno 40 % (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi holestiramina in zdravila CellCept je potrebna previdnost, saj je lahko učinkovitost zdravila CellCept zmanjšana. Ciklosporin A Mofetilmikofenolat ne vpliva na farmakokinetiko ciklosporina A. Če pa sočasno zdravljenje s ciklosporinom A prekinemo, lahko pričakujemo povečanje AUC mikofenolne kisline za približno 30 %. Ciklosporin A vpliva na enterohepatični obtok mikofenolne kisline in s tem zmanjša izpostavljenost mikofenolni kislini za 30–50 % pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so bili zdravljeni z zdravilom CellCept in ciklosporinom A, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sirolimus ali belatacept in podobne odmerke zdravila CellCept (glejte tudi poglavje 4.4). Nasprotno je pri prehodu z zdravljenja s ciklosporinom A na enega od imunosupresivov, ki ne vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline, treba pričakovati spremembe izpostavljenosti mikofenolni kislini. Antibiotiki, ki uničujejo bakterije v črevesu, ki proizvajajo β-glukuronidazo (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni in razredi penicilinskih antibiotikov), lahko motijo enterohepatični ponovni obtok mikofenolglukuronida/mikofenolne kisline, kar vodi do zmanjšane sistemske izpostavljenosti mikofenolni kislini. Na voljo so podatki v povezavi z naslednjimi antibiotiki: Ciprofloksacin ali amoksicilin s klavulansko kislino Pri bolnikih z ledvičnim presadkom so v dneh, ki so sledili začetku zdravljenja s peroralnim ciprofloksacinom ali amoksicilinom s klavulansko kislino, poročali o zmanjšanju najnižje koncentracije mikofenolne kisline pred naslednjim odmerkom za približno 50 %. Ta učinek je pojemal z nadaljnjo uporabo antibiotikov in prenehal v nekaj dneh po ukinitvi antibiotikov. Spremembe koncentracije pred naslednjim odmerkom morda niso točen pokazatelj sprememb v celokupni izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zato v odsotnosti kliničnih znakov slabega delovanja presadka odmerka zdravila CellCept ponavadi ni potrebno spreminjati. Vendar pa je med jemanjem te kombinacije zdravil in kratek čas po prenehanju jemanja antibiotikov potreben pazljiv klinični nadzor. Norfloksacin in metronidazol Pri dajanju zdravila CellCept skupaj z norfloksacinom ali metronidazolom zdravim prostovoljcem pomembnega medsebojnega delovanja niso opazili. Kombinacija norfloksacina in metronidazola pa je zmanjšala izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 30 % po enkratnem odmerku zdravila CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Vplivov na biološko uporabnost mikofenolne kisline niso opazili.

8

Zdravila, ki vplivajo na glukuronidacijo (npr. izavukonazol, telmisartan) Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na glukuronidacijo mikofenolne kisline, lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil z zdravilom CellCept potrebna previdnost. Izavukonazol Pri sočasni uporabi izavukonazola so opazili povečanje AUC0-∞ mikofenolne kisline za 35 %. Telmisartan Ob sočasnem jemanju telmisartana in zdravila CellCept se je koncentracija mikofenolne kisline zmanjšala za približno 30 %. Telmisartan spreminja izločanje mikofenolne kisline tako, da okrepi izražanje receptorja PPAR gama (PPAR - peroxisome proliferator-activated receptor), kar posledično okrepi izražanje in aktivnost encima UGT1A9. Ko so primerjali deleže zavrnitve presadka, deleže izgube presadka ali profile neželenih učinkov med bolniki, zdravljenimi z zdravilom CellCept v kombinaciji s telmisartanom ali brez njega, niso opazili nobenih kliničnih posledic farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdraviloma. Ganciklovir Na podlagi rezultatov študije enkratnega odmerjanja priporočenih odmerkov peroralne oblike mofetilmikofenolata in intravenske oblike ganciklovirja in znanih učinkov ledvične okvare na farmakokinetiko zdravila CellCept (glejte poglavje 4.2) in ganciklovirja, je pričakovati, da bo sočasno dajanje obeh učinkovin, ki tekmujeta v mehanizmih renalne tubularne sekrecije, povzročilo povečanje koncentracij mikofenolglukuronida in ganciklovirja. Znatnih sprememb v farmakokinetiki mikofenolne kisline ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov zdravila CellCept ni potrebno. Bolnike z ledvično okvaro, ki sočasno dobivajo zdravilo CellCept in ganciklovir oziroma njegova predzdravila (npr. valganciklovir), je treba skrbno nadzorovati in proučiti odmerjanje ganciklovirja. Peroralni kontraceptivi Sočasno jemanje zdravila CellCept ni vplivalo na farmakokinetiko in farmakodinamiko peroralnih kontraceptivov (glejte tudi poglavje 5.2). Rifampicin Pri bolnikih, ki ne jemljejo tudi ciklosporina, je sočasno dajanje zdravila CellCept in rifampicina povzročilo zmanjšanje izpostavljenosti mikofenolni kislini (AUC0-12h) za 18 do 70 %. Priporočljivo je spremljanje ravni izpostavljenosti mikofenolni kislini in prilagoditev odmerkov zdravila CellCept za ohranitev klinične učinkovitosti, kadar sočasno dajemo rifampicin. Sevelamer Pri sočasnem dajanju zdravila CellCept in sevelamerja so opazili zmanjšanje Cmax mikofenolne kisline za 30 % in AUC0-12h mikofenolne kisline za 25 %, kliničnih posledic (zavrnitve presadka) pa ni bilo. Vseeno je priporočljivo, da dajemo zdravilo CellCept vsaj eno uro pred ali tri ure po dajanju sevelamerja, zato da zmanjšamo vpliv na absorpcijo mikofenolne kisline. Ni podatkov o dajanju zdravila CellCept z drugimi vezalci fosfatov, razen sevelamerjem. Takrolimus Pri bolnikih z jetrnim presadkom, pri katerih so uvedli zdravilo CellCept in takrolimus, sprememba AUC in Cmax mikofenolne kisline, aktivnega presnovka zdravila CellCept, zaradi sočasnega dajanja takrolimusa ni bila pomembna. Nasprotno, po dajanju večkratnih odmerkov zdravila CellCept (1,5 g dvakrat na dan) bolnikom z jetrnim presadkom, ki so jemali takrolimus, se je AUC takrolimusa povečala za približno 20 %. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom pa zdravilo CellCept ni spremenilo koncentracije takrolimusa (glejte tudi poglavje 4.4). Živa cepiva Živih cepiv ne smemo dajati bolnikom z oslabelim imunskim odzivom. Tudi odziv protiteles na druga cepiva je lahko zmanjšan (glejte tudi poglavje 4.4).

9

Pediatrični bolniki Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Možne interakcije Sočasno jemanje probenecida in mofetilmikofenolata je pri opicah povzročilo zvišanje AUC mikofenolglukuronida v plazmi za trikrat. Tako lahko druge učinkovine, za katere je znano, da so podvržene renalni tubularni sekreciji, tekmujejo z mikofenolglukuronidom in tako zvišajo koncentracije mikofenolglukuronida v plazmi ali drugih učinkovin, podvrženih renalni tubularni sekreciji. 4.6 Nosečnost in dojenje Bolnice v rodni dobi V času jemanja mikofenolata se je treba izogniti nosečnosti. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom CellCept uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.3), razen če niso izbrale metode vzdržnosti. Priporočljivo je hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije. Nosečnost Zdravilo CellCept je med nosečnostjo kontraindicirano, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja. Zdravljenja ne smemo uvesti brez predložitve negativnega izvida testa nosečnosti. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati, da obstaja večje tveganje za izgubo nosečnosti in kongenitalne malformacije na začetku zdravljenja. Svetovati jim je treba o preprečevanju in načrtovanju nosečnosti. Da izključimo nenamerno izpostavljenost zarodka mofetilmikofenolatu, morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja z zdravilom CellCept opraviti dva serumska ali urinska testa nosečnosti z občutljivostjo najmanj 25 mi.e./ml, ki morata biti negativna. Priporočljivo je, da je drugi test opravljen 8–10 dni kasneje. Če pri presaditvah od umrlih darovalcev pred začetkom zdravljenja ni mogoče opraviti dveh testov v razmiku 8-10 dni (zaradi časovnih omejitev pri razpoložljivosti organov za presaditev), je treba test nosečnosti opraviti neposredno pred začetkom zdravljenja, naslednji test pa 8-10 dni po prvem. Teste nosečnosti je treba ponavljati, kot je klinično primerno (npr. po kakršni koli vrzeli v kontracepciji). O rezultatih vseh testov nosečnosti se je treba pogovoriti z bolnico. Bolnicam je treba svetovati, naj v primeru zanositve nemudoma obvestijo zdravnika. Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen s povečanim tveganjem za spontani splav in kongenitalne malformacije v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo; • Pri nosečnicah, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, so poročali o spontanih splavih pri

45 do 49 % bolnic v primerjavi z med 12 in 33 % pri bolnicah s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi razen mofetilmikofenolata.

• V literaturnih poročilih so se malformacije pojavljale pri 23 do 27 % živorojenih otrok bolnic, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu, (v primerjavi z 2 do 3 % pri živorojenih otrocih v celokupni populaciji ter približno 4 do 5 % pri živorojenih otrocih bolnic s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi razen mofetilmikofenolata).

Pri otrocih bolnic, ki so se v času nosečnosti zdravile z zdravilom CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so po prihodu zdravila na trg poročali o kongenitalnih malformacijah, vključno z večkratnimi malformacijami. O naslednjih so poročali najpogosteje: • nenormalna ušesa (npr. nenormalna oblika ali manjkajoče zunanje uho), atrezija zunanjega

sluhovoda (srednjega ušesa),

10

• malformacije obraza, kot so razcep ustnice, razcep neba, mikrognatija in orbitalni hipertelorizem,

• očesne nenormalnosti (npr. kolobom), • kongenitalna bolezen srca, kot sta atrijski in ventrikularni septum defekt, • malformacije prstov (npr. polidaktilija, sindaktilija), • malformacije sapnika in požiralnika (npr. ezofagijska atrezija), • malformacije živčnega sistema, kot je spina bifida, • ledvične nenormalnosti. Dodatno so zabeležili posamezna poročila o naslednjih malformacijah: • mikroftalmija, • kongenitalne ciste horoidnega pleksusa, • agenezija septuma pelluciduma, • agenezija olfaktornega živca. Študije pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje Študije na podganah so pokazale, da se mofetilmikofenolat izloča v mleko podgan v laktaciji. Ni znano, ali se ta učinkovina v materino mleko izloča tudi pri ljudeh. Zaradi možnih resnih škodljivih vplivov mofetilmikofenolata na dojenčke je zdravilo CellCept pri doječih materah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Moški bolniki Klinični dokazi, ki pa jih je malo, ne kažejo povečanega tveganja za nastanek malformacij ali splavov, če je mofetilmikofenolatu izpostavljen oče. Mofetilmikofenolat je močno teratogen. Ni znano, ali je mofetilmikofenolat prisoten v semenu. Izračuni, ki temeljijo na podatkih na živalih, kažejo, da je največja količina mofetilmikofenolata, ki bi se lahko prenesla na žensko, tako nizka, da ni verjetno, da bi imela učinek. Mofetilmikofenolat je bil v študijah na živalih pri koncentracijah, ki le v majhni meri presegajo terapevtske izpostavljenosti pri človeku, genotoksičen in tako tveganja za genotoksične učinke na spermije ne moremo popolnoma izključiti. Zato so priporočljivi naslednji previdnostni ukrepi: priporočljivo je, da med bolnikovim zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in še vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo. Bolniki, ki lahko spočnejo otroka, se morajo zavedati možnih tveganj spočetja med zdravljenjem in se o njih pogovoriti z usposobljenim zdravstvenim delavcem. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev Zdravilo CellCept ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravilo CellCept lahko povzroči zaspanost, zmedenost, omotico, tremor ali hipotenzijo, zato bolnikom priporočamo previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev.

11

4.8 Neželeni učinki Povzetek varnostnih značilnosti Ocenili so, da je zdravilo CellCept prejemalo skupno 1557 bolnikov v petih kliničnih preskušanjih preprečevanja akutne zavrnitve presajenega organa. Od teh je bilo 991 bolnikov vključenih v tri študije preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka, 277 v študijo preprečevanja zavrnitve jetrnega presadka in 289 v študijo preprečevanja zavrnitve srčnega presadka. V študijah preprečevanja zavrnitve jetrnega in srčnega presadka ter v dveh študijah preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka so kot primerjalno zdravilo uporabili azatioprin, tretja študija preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka pa je bila nadzorovana s placebom. Bolniki v vseh študijskih skupinah so prejemali tudi ciklosporin in kortikosteroide. Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila CellCept na trg, so podobni tistim, ki so jih opazili v kontroliranih študijah pri presaditvah ledvic, srca in jeter. Med najpogostejšimi in/ali najbolj resnimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo zdravila CellCept v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi, so bili driska, levkopenija, sepsa in bruhanje. Zabeležili so tudi višjo incidenco določenih vrst okužb (glejte poglavje 4.4). Seznam neželenih učinkov v preglednici Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti. Skupine pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). Zaradi velikih razlik v pogostnosti nekaterih neželenih učinkov pri uporabi za različne indikacije je pogostnost prikazana ločeno za bolnike z ledvičnim, jetrnim in srčnim presadkom. Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom CellCept in o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg

Neželeni učinek (MedDRA) Organski sistem

Presaditev ledvice n = 991

Presaditev jeter n = 277

Presaditev srca n = 289

Pogostnost Pogostnost Pogostnost

Infekcijske in parazitske bolezni bakterijske okužbe zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti glivične okužbe pogosti zelo pogosti zelo pogosti protozojske okužbe občasni občasni občasni virusne okužbe zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) benigna neoplazma kože pogosti pogosti pogosti limfom občasni občasni občasni limfoproliferativna motnja občasni občasni občasni neoplazma pogosti pogosti pogosti kožni rak pogosti občasni pogosti Bolezni krvi in limfatičnega sistema anemija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti čista aplazija rdečih krvnih celic občasni občasni občasni odpoved kostnega mozga občasni občasni občasni ekhimoza pogosti pogosti zelo pogosti levkocitoza pogosti zelo pogosti zelo pogosti levkopenija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti pancitopenija pogosti pogosti občasni

12

Neželeni učinek (MedDRA) Organski sistem

Presaditev ledvice n = 991

Presaditev jeter n = 277

Presaditev srca n = 289

psevdolimfom občasni občasni pogosti trombocitopenija pogosti zelo pogosti zelo pogosti Presnovne in prehranske motnje acidoza pogosti pogosti zelo pogosti hiperholesterolemija zelo pogosti pogosti zelo pogosti hiperglikemija pogosti zelo pogosti zelo pogosti hiperkaliemija pogosti zelo pogosti zelo pogosti hiperlipidemija pogosti pogosti zelo pogosti hipokalciemija pogosti zelo pogosti pogosti hipokaliemija pogosti zelo pogosti zelo pogosti hipomagneziemija pogosti zelo pogosti zelo pogosti hipofosfatemija zelo pogosti zelo pogosti pogosti hiperurikemija pogosti pogosti zelo pogosti protin pogosti pogosti zelo pogosti zmanjšanje telesne mase pogosti pogosti pogosti Psihiatrične motnje stanje zmedenosti pogosti zelo pogosti zelo pogosti depresija pogosti zelo pogosti zelo pogosti nespečnost pogosti zelo pogosti zelo pogosti agitacija občasni pogosti zelo pogosti anksioznost pogosti zelo pogosti zelo pogosti nenormalno mišljenje občasni pogosti pogosti Bolezni živčevja omotica pogosti zelo pogosti zelo pogosti glavobol zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti hipertonija pogosti pogosti zelo pogosti parestezija pogosti zelo pogosti zelo pogosti somnolenca pogosti pogosti zelo pogosti tremor pogosti zelo pogosti zelo pogosti konvulzije pogosti pogosti pogosti disgevzija občasni občasni pogosti Srčne bolezni tahikardija pogosti zelo pogosti zelo pogosti Žilne bolezni hipertenzija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti hipotenzija pogosti zelo pogosti zelo pogosti limfokela občasni občasni občasni venska tromboza pogosti pogosti pogosti vazodilatacija pogosti pogosti zelo pogosti Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora bronhiektazija občasni občasni občasni kašelj zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti

13

Neželeni učinek (MedDRA) Organski sistem

Presaditev ledvice n = 991

Presaditev jeter n = 277

Presaditev srca n = 289

dispneja zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti intersticijska bolezen pljuč občasni zelo redki zelo redki plevralni izliv pogosti zelo pogosti zelo pogosti pljučna fibroza zelo redki občasni občasni Bolezni prebavil abdominalna distenzija pogosti zelo pogosti pogosti abdominalna bolečina zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti kolitis pogosti pogosti pogosti zaprtost zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti zmanjšan apetit pogosti zelo pogosti zelo pogosti driska zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti dispepsija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti ezofagitis pogosti pogosti pogosti spahovanje občasni občasni pogosti flatulenca pogosti zelo pogosti zelo pogosti gastritis pogosti pogosti pogosti gastrointestinalna krvavitev pogosti pogosti pogosti gastrointestinalna razjeda pogosti pogosti pogosti gingivalna hiperplazija pogosti pogosti pogosti ileus pogosti pogosti pogosti razjede ust pogosti pogosti pogosti navzea zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti pankreatitis občasni pogosti občasni stomatitis pogosti pogosti pogosti bruhanje zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti Bolezni imunskega sistema preobčutljivost občasni pogosti pogosti hipogamaglobulinemija občasni zelo redki zelo redki Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zvišanje alkalne fosfataze v krvi pogosti pogosti pogosti zvišanje laktat-dehidrogenaze v krvi pogosti občasni zelo pogosti zvišanje jetrnih encimov pogosti zelo pogosti zelo pogosti hepatitis pogosti zelo pogosti občasni hiperbilirubinemija pogosti zelo pogosti zelo pogosti zlatenica občasni pogosti pogosti Bolezni kože in podkožja akne pogosti pogosti zelo pogosti alopecija pogosti pogosti pogosti izpuščaj pogosti zelo pogosti zelo pogosti hipertrofija kože pogosti pogosti zelo pogosti Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija pogosti pogosti zelo pogosti

14

Neželeni učinek (MedDRA) Organski sistem

Presaditev ledvice n = 991

Presaditev jeter n = 277

Presaditev srca n = 289

mišična šibkost pogosti pogosti zelo pogosti Bolezni sečil zvišanje kreatinina v krvi pogosti zelo pogosti zelo pogosti zvišanje uree v krvi občasni zelo pogosti zelo pogosti hematurija zelo pogosti pogosti pogosti okvara ledvic pogosti zelo pogosti zelo pogosti Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti mrzlica pogosti zelo pogosti zelo pogosti edem zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti hernija pogosti zelo pogosti zelo pogosti slabo počutje pogosti pogosti pogosti bolečina pogosti zelo pogosti zelo pogosti zvišana telesna temperatura zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti

Opomba: v študijah faze III za preprečevanje zavrnitve presadka so vključili 991 bolnikov z ledvičnim presadkom (2 g/3 g zdravila CellCept na dan), 289 bolnikov s srčnim presadkom (3 g zdravila CellCept na dan) in 277 bolnikov z jetrnim presadkom (2 g i.v./3 g peroralne oblike zdravila CellCept na dan). Opis izbranih neželenih učinkov Malignosti Bolniki, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, obsegajoč kombinacije zdravil, vključno z zdravilom CellCept, imajo zvečano tveganje nastanka limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.4). Triletni podatki o varnosti pri bolnikih z ledvičnim in srčnim presadkom ne kažejo nobenih nepričakovanih sprememb v incidenci malignosti v primerjavi z enoletnimi podatki. Bolnikom z jetrnim presadkom so sledili vsaj 1 leto, vendar pa manj kot 3 leta. Okužbe Pri vseh bolnikih , zdravljenih z imunosupresivi, je povečana nevarnost bakterijskih, virusnih in glivičnih okužb (nekatere od teh imajo lahko smrten izid), vključno s tistimi, ki jih povzročajo oportunistični agensi in latentna virusna reaktivacija. Nevarnost narašča z zvečano stopnjo imunosupresije (glejte poglavje 4.4). Najbolj resne okužbe so bile sepsa, peritonitis, meningitis, endokarditis, tuberkuloza in atipična mikobakterijska okužba. Najpogostejše oportunistične okužbe pri bolnikih z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom, ki so v nadzorovanih kliničnih preskušanjih prejemali zdravilo CellCept (2 g ali 3 g na dan) z drugimi imunosupresivi vsaj eno leto, so bile okužbe z glivicami (Candida mucocutaneus), sindrom CMV/viremija in okužbe z virusom herpesa simpleksa. Delež bolnikov s sindromom CMV/viremijo je znašal 13,5 %. Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno z zdravilom CellCept, so poročali o primerih nefropatije, povezane z virusom BK, kot tudi progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC. Bolezni krvi in limfatičnega sistema Citopenije, vključno z levkopenijo, anemijo, trombocitopenijo in pancitopenijo, so znana tveganja, povezana z mofetilmikofenolatom, in lahko povzročijo ali prispevajo k nastanku okužb in krvavitev (glejte poglavje 4.4). Poročali so tudi o agranulocitozi in nevtropeniji, zato je priporočljivo bolnike, ki prejemajo zdravilo CellCept, redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom CellCept, so poročali o primerih aplastične anemije in odpovedi kostnega mozga, nekateri od teh so bili smrtni.

15

Pri zdravljenju z zdravilom CellCept so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA) (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom CellCept, so opazili posamezne primere nenormalne morfologije nevtrofilcev, vključno s pridobljeno Pelger-Huëtovo nepravilnostjo jedra granulocitov. Te spremembe niso povezane s slabšo funkcijo nevtrofilcev. Te spremembe lahko pri preiskavah krvi predstavljajo ‘premik v levo’ pri zorenju nevtrofilcev, kar se lahko pri imunosupresiranih bolnikih, kot so ti, ki prejemajo zdravilo CellCept, napačno razlaga kot znak okužbe. Bolezni prebavil Najresnejše bolezni prebavil so bile razjede in krvavitve, ki so znana tveganja, povezana z mofetilmikofenolatom. V ključnih kliničnih preskušanjih so pogosto poročali o razjedah ust, požiralnika, želodca, dvanajstnika in črevesa, katerih pogosti zaplet je bila krvavitev, pa tudi bruhanje krvi, melena ter hemoragične oblike gastritisa in kolitisa. Najpogostejše bolezni prebavil so bile driska, navzea in bruhanje. Endoskopska preiskava bolnikov, pri katerih se je pojavila driska, povezana z zdravilom CellCept, je pokazala posamezne primere atrofije črevesnih resic (glejte poglavje 4.4). Preobčutljivost Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angionevrotskim edemom in anafilaktično reakcijo. Motnje v času nosečnosti, puerperija in v perinatalnem obdobju Poročali so o primerih spontanih splavov pri bolnicah, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, pretežno v prvem trimesečju, glejte poglavje 4.6. Kongenitalne okvare Po prihodu zdravila na trg so pri otrocih bolnic, ki so bile izpostavljene zdravilu CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, poročali o kongenitalnih malformacijah; glejte poglavje 4.6. Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo CellCept skupaj z drugimi imunosupresivi, so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze; nekateri primeri so bili smrtni. Poročali so o primerih bronhiektazije pri otrocih in odraslih. Bolezni imunskega sistema O hipogamaglobulinemiji so poročali pri bolnikih, ki so zdravilo CellCept prejemali v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije V ključnih preskušanjih so zelo pogosto poročali o edemu, vključno s perifernim in obraznim edemom ter edemom skrotuma. Zelo pogosto so poročali tudi o mišično-skeletnih bolečinah, kot so mialgija ter bolečine v vratu in hrbtu. Posebne populacije Pediatrični bolniki Vrsta in pogostnost neželenih učinkov v kliničnih študijah, ki so zajele 92 otrok in mladostnikov, starih od 2 do 18 let, ki so prejemali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan, sta bila podobna neželenim učinkom, opaženim pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 1 g zdravila CellCept dvakrat na dan. Naslednji neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, pa so bili v primerjavi z odraslimi pogostejši pri otrocih in mladostnikih, zlasti pri otrocih, mlajših od 6 let: driska, sepsa, levkopenija, anemija in okužba. Starejši bolniki V splošnem je lahko pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) zaradi imunosupresije nevarnost za neželene učinke povečana. Pri starejših bolnikih, ki prejemajo zdravilo CellCept kot del kombinacije

16

imunosupresivnega režima, je v primerjavi z mlajšimi tveganje za pojav določenih okužb (vključno s citomegalovirusno tkivno invazivno boleznijo), krvavitev v prebavilih in pljučnega edema lahko večje. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V. 4.9 Preveliko odmerjanje O primerih prevelikega odmerjanja mofetilmikofenolata so poročali v kliničnih preskušanjih in med trženjem zdravila. Pri veliko teh primerov o neželenih dogodkih niso poročali. Pri tistih primerih prevelikega odmerjanja, kjer so poročali o neželenih dogodkih, pa so ti sovpadali z znanim varnostnim profilom zdravila. Pričakuje se, da bi preveliko odmerjanje mofetilmikofenolata lahko povzročilo čezmerno supresijo imunskega sistema in povečalo dovzetnost za okužbe in supresijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.4). Če se pojavi nevtropenija, je treba odmerjanje zdravila CellCept prekiniti ali odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.4). Ni pričakovati, da bi s hemodializo odstranili klinično pomembne količine mikofenolne kisline ali mikofenolglukuronida. Adsorbenti žolčnih kislin, kot je holestiramin, lahko odstranijo mikofenolno kislino z zmanjšanjem enterohepatičnega ponovnega obtoka zdravila (glejte poglavje 5.2). 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA06 Mehanizem delovanja Mofetilmikofenolat je 2-morfolinoetilni ester mikofenolne kisline. Mikofenolna kislina je močan, selektivni, nekompetitivni in reverzibilni zaviralec inozin-monofosfat-dehidrogenaze in tako zavira de novo sintezo gvanozinskih nukleotidov, brez vključevanja v DNA. Mikofenolna kislina ima večji citostatični učinek na limfocite kot na druge celice, ker je razmnoževanje limfocitov T in B odločilno odvisno od de novo sinteze purinov, medtem ko lahko drugi tipi celic uporabljajo rešilne sintezne poti. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Absorpcija Mofetilmikofenolat se po peroralni uporabi hitro in dobro absorbira ter v celoti predsistemsko presnovi v aktivni presnovek mikofenolno kislino. Kot je razvidno iz supresije akutne zavrnitvene reakcije po transplantaciji ledvice, je imunosupresivno delovanje zdravila CellCept povezano s koncentracijo mikofenolne kisline. Srednja biološka uporabnost peroralne oblike mofetilmikofenolata, temelječa na AUC mikofenolne kisline, znaša 94 % glede na intravenske oblike mofetilmikofenolata. Hrana na obseg absorpcije mofetilmikofenolata (AUC mikofenolne kisline), če ga dajemo v odmerkih 1,5 g dvakrat na dan bolnikom s presajeno ledvico, ne vpliva, zmanjša pa največjo plazemsko koncentracijo (Cmax) mikofenolne kisline za približno 40 %. Mofetilmikofenolata ne zasledimo v plazmi po peroralni uporabi. Porazdelitev Zaradi enterohepatičnega ponovnega obtoka se plazemske koncentracije mikofenolne kisline 6 do 12 ur po odmerku ponovno zvečajo. Holestiramin v odmerku 4 g 3-krat na dan zmanjša AUC

https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc

17

mikofenolne kisline za približno 40 %, kar potrjuje veliko stopnjo ponovnega enterohepatičnega obtoka. V klinično relevantnih koncentracijah je mikofenolna kislina 97-% vezana na plazemske albumine. Biotransformacija Mikofenolna kislina se večinoma presnovi z glukuronilno transferazo (izoencim UGT1A9) v neaktivni fenolni glukuronid mikofenolne kisline (mikofenolglukuronid). In vivo se v enterohepatičnem obtoku mikofenolglukuronid spremeni nazaj v prosto mikofenolno kislino. Pri tem se tvori tudi nekaj acilglukuronida (AcMPAG). Ta je farmakološko aktiven in verjetno odgovoren za nekaj neželenih učinkov mofetilmikofenolata (driska, levkopenija). Izločanje Zanemarljiva količina učinkovine (manj kot 1 % odmerka) se kot mikofenolna kislina izloča v urin. Peroralno zaužit in radioaktivno označen mofetilmikofenolat se je skoraj popolnoma izločil, od tega 93 % s sečem in 6 % z blatom. Večina (87 %) zaužitega odmerka se je izločila v urin v obliki mikofenolglukuronida. Pri kliničnih koncentracijah mikofenolne kisline in mikofenolglukuronida ne odstranimo s hemodializo. Pri visokih koncentracijah mikofenolglukuronida v plazmi (> 100 μg/ml) se majhne količine mikofenolglukuronida vendarle odstranijo. Adsorbenti žolčnih kislin, kot je npr. holestiramin, vplivajo na enterohepatični obtok zdravila in s tem zmanjšajo AUC mikofenolne kisline (glejte poglavje 4.9). Razporeditev mikofenolne kisline je odvisna od različnih prenašalcev. Na razporeditev mikofenolne kisline vplivajo organski anionski prenašalni polipeptidi (OATP - Organic anion-transporting polypeptides) in protein za multiplo odpornost na zdravila 2 (MRP2 - Multidrug resistance-associated protein 2). Izoencimi OATP, MRP2 in protein odpornosti pri raku dojk (BCRP - breast cancer resistance protein) so prenašalci, povezani z izločanjem glukuronidov z žolčem. Protein za multiplo odpornost na zdravila 1 (MDR1 - Multidrug resistance protein 1) je prav tako lahko prenašalec mikofenolne kisline, vendar se zdi, da prispeva le k absorpciji. V ledvicah pride do močne interakcije mikofenolne kisline in njenih metabolitov z ledvičnimi organskimi anionskimi prenašalci. V zgodnjem obdobju po presaditvi (do 40. dneva po presaditvi) je srednja AUC mikofenolne kisline pri bolnikih z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom za približno 30 % manjša, Cmax pa za približno 40 % manjša v primerjavi s poznejšim obdobjem po presaditvi (3 do 6 mesecev po presaditvi). Posebne populacije Ledvična okvara V študiji enkratnega odmerjanja (6 oseb/skupino) je bil pri bolnikih s hudo kronično ledvično okvaro (glomerulna filtracija < 25 ml/min/1,73 m2) srednji AUC mikofenolne kisline v plazmi za 28 do 75 % večji kot pri bolnikih z blažjimi stopnjami ledvične okvare ali pri zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je bil srednji AUC mikofenolglukuronida po enkratnem odmerku od 3- do 6-krat večji kot pri bolnikih z blažjimi stopnjami ledvične okvare ali pri zdravih prostovoljcih. To se je ujemalo z znanim izločanjem mikofenolglukuronida skozi ledvice. Večkratnega odmerjanja mofetilmikofenolata pri bolnikih s hudo kronično ledvično okvaro še niso proučevali. Za bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom in hudo ledvično okvaro podatki niso znani. Zapoznelo delovanje ledvičnega presadka Pri bolnikih z zapoznelim delovanjem ledvičnega presadka je bila srednja AUC0-12 ur mikofenolne kisline primerljiva s tisto pri bolnikih brez zapoznelega delovanja ledvičnega presadka. Srednja AUC0-12 ur mikofenolglukuronida pa je bila 2- do 3-krat večja kot pri bolnikih brez zapoznelega delovanja ledvičnega presadka. Pri bolnikih z zapoznelim delovanjem presadka se lahko pojavi prehodno povišanje proste frakcije in koncentracije mikofenolne kisline v plazmi. Prilagajanje odmerkov zdravila CellCept ni potrebno.

18

Jetrna okvara Pri prostovoljcih z alkoholno jetrno cirozo procesi glukuronidacije mikofenolne kisline v jetrih niso bili pomembno spremenjeni zaradi bolezni jetrnega parenhima. Učinki jetrne bolezni na ta proces so verjetno odvisni od vrste bolezni. Drugačen učinek pa se lahko pokaže pri nekaterih drugih jetrnih boleznih, pri katerih gre predvsem za poškodbe žolčnih izvodil, kot je npr. primarna biliarna ciroza. Pediatrični bolniki Farmakokinetične parametre so opazovali pri 49 otrocih in mladostnikih z ledvičnim presadkom (starih od 2 do 18 let), ki so prejemali 600 mg/m2 mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan. Ti odmerki so dali podobne vrednosti AUC mikofenolne kisline kot pri odraslih bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so prejemali zdravilo CellCept v odmerku 1 g dvakrat na dan v začetnem in poznejšem obdobju po presaditvi. Vrednosti AUC mikofenolne kisline so bile v starostnih skupinah podobne v začetnem in poznejšem obdobju po presaditvi. Starejši bolniki Ugotovili so, da farmakokinetika mofetilmikofenolata in njegovih presnovkov pri starejših bolnikih (≥ 65 let) s presadki v primerjavi z mlajšimi bolniki s presadki ni spremenjena. Bolnice, ki jemljejo peroralne kontraceptive V študiji je 18 žensk brez presadka (drugih imunosupresivov niso jemale) sočasno prejemalo 1 g zdravila CellCept dvakrat na dan in kombinirane kontraceptive, ki so vsebovali etinilestradiol (0,02 mg do 0,04 mg) in levonorgestrel (0,05 mg do 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) ali gestoden (0,05 mg do 0,10 mg). V treh zaporednih menstruacijskih ciklih niso opazili klinično pomembnih vplivov zdravila CellCept na supresijo ovulacije peroralnih kontraceptivov. Koncentracije LH, FSH in progesterona v serumu niso bile pomembno spremenjene. Sočasno jemanje zdravila CellCept in peroralnih kontraceptivov ni vplivalo na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (glejte tudi poglavje 4.5). 5.3 Predklinični podatki o varnosti Mofetilmikofenolat v eksperimentalnih modelih ni bil kancerogen. Najvišji preizkušani odmerek v živalskih študijah karcinogenosti je povzročil približno 2- do 3-krat večjo sistemsko izpostavljenost (AUC ali Cmax) kot pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so prejemali priporočeni klinični odmerek 2 g na dan, in 1,3- do 2-krat večjo sistemsko izpostavljenost (AUC ali Cmax) kot pri bolnikih s srčnim presadkom, ki so prejemali priporočeni klinični odmerek 3 g na dan. Dve študiji genotoksičnosti (in vitro mišji limfomski preskus ter in vivo mišji mikronukleosni test kostnega mozga) sta pokazali, da lahko mofetilmikofenolat povzroči prelome kromosomov. Te učinke lahko povežemo s farmakodinamičnim načinom delovanja, to je zaviranje sinteze nukleotidov v občutljivih celicah. Drugi in vitro testi za določanje genskih mutacij niso pokazali genotoksičnosti. Mofetilmikofenolat ni vplival na fertilnost podganjih samcev pri peroralnih odmerkih do 20 mg/kg/dan. Sistemska izpostavljenost pri tem odmerku predstavlja 2- do 3-kratno klinično izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 2 g na dan pri bolnikih z ledvičnim presadkom, in 1,3- do 2-kratno klinično izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 3 g na dan pri bolnikih s srčnim presadkom. V študijah fertilnosti in vpliva na sposobnost razmnoževanja so peroralni odmerki po 4,5 mg/kg/dan pri podganjih samicah povzročili malformacije (vključno z anoftalmijo, agnatijo in hidrocefalijo) pri prvi generaciji potomcev, pri materah pa škodljivih učinkov ni bilo. Sistemska izpostavljenost pri tem odmerku je bila približno 0,5-krat tolikšna kot klinična izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 2 g na dan pri bolnikih z ledvičnim presadkom in približno 0,3-krat tolikšna kot klinična izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 3 g na dan pri bolnikih s srčnim presadkom. Pri samicah in nadaljnjih generacijah potomcev niso opazili učinkov na sposobnost razmnoževanja ali fertilnost. V študijah teratogenosti pri podganah in kuncih so se pojavile malformacije in resorpcija zarodka pri odmerkih 6 mg/kg/dan pri podganah (vključno z anoftalmijo, agnatijo in hidrocefalijo) ter pri odmerkih 90 mg/kg/dan pri kuncih (vključno s kardiovaskularnimi motnjami in motnjami delovanja

19

ledvic, kot so ektopija srca in ledvic ter preponska in popkovna kila), pri materah pa škodljivih učinkov ni bilo. Sistemska izpostavljenost pri tem odmerku je bila približno enaka ali manj kot 0,5-krat tolikšna kot klinična izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 2 g na dan pri bolnikih z ledvičnim presadkom in približno 0,3-krat tolikšna kot klinična izpostavljenost pri priporočenem kliničnem odmerku 3 g na dan pri bolnikih s srčnim presadkom (glejte poglavje 4.6). Organi hematopoetskega in limfatičnega sistema so bili primarni organi, ki so bili prizadeti v toksikoloških študijah mofetilmikofenolata, ki so jih izvajali na podganah, miših, psih in opicah. Učinki so se pojavili pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila enaka ali manjša kot klinična izpostavljenost pri priporočenem odmerjanju 2 g na dan pri bolnikih z ledvičnim presadkom. Pri psih so se pojavili gastrointestinalni neželeni učinki pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila enaka ali manjša od klinične izpostavljenosti pri priporočenem odmerjanju. Učinki na gastrointestinalni in renalni sistem skupaj z dehidracijo so bili opaženi tudi pri opicah, ki so prejele najvišje odmerke (sistemska izpostavljenost je bila enaka ali večja od klinične izpostavljenosti). Neklinični profil toksičnosti mofetilmikofenolata je v skladu z neželenimi učinki, ki so jih opazili pri kliničnih študijah pri ljudeh, ki so z varnostnega vidika pomembnejši (glejte poglavje 4.8). 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi CellCept kapsule: predgeliran koruzni škrob premrežen natrijev karmelozat povidon (K90) magnezijev stearat Ovojnica kapsule: želatina indigotin (E132) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) črni železov oksid (E172) kalijev hidroksid šelak 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 3 leta 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Pretisni omoti iz PVC/aluminijske folije CellCept 250 mg kapsule: 1 škatla s 100 kapsulami (v pretisnih omotih po 10 kapsul)

1 škatla s 300 kapsulami (v pretisnih omotih po 10 kapsul) skupno pakiranje s 300 (3 škatle po 100) kapsulami

20

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Nemčija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/96/005/001 CellCept (100 kapsul) EU/1/96/005/003 CellCept (300 kapsul) EU/1/96/005/007 CellCept (300 (3×100) kapsul v skupnem pakiranju) 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Datum prve odobritve: 14. februar 1996 Datum zadnjega podaljšanja: 13. marec 2006 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

21

1. IME ZDRAVILA CellCept 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena viala vsebuje ekvivalent 500 mg mofetilmikofenolata (v obliki klorovodikove soli). Pomožna snov z znanim učinkom: Natrij: manj kot 1 mmol (23 mg) na odmerek Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Pred dajanjem zdravila CellCept 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje bolniku, je potrebna rekonstitucija in nadaljnja razredčitev zdravila z intravensko infuzijo 5 % glukoze (glejte poglavje 6.6). 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo CellCept 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je indicirano skupaj s ciklosporinom in kortikosteroidi za preprečevanje akutnih zavrnitvenih reakcij pri bolnikih z alogenim ledvičnim ali jetrnim presadkom. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom CellCept mora vpeljati in voditi ustrezen specialist za presaditve. OPOZORILO: INTRAVENSKE RAZTOPINE ZDRAVILA CELLCEPT NE SMEMO DAJATI KOT HITRO INTRAVENSKO INJEKCIJO ALI V OBLIKI BOLUSA. Odmerjanje Zdravilo CellCept 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je alternativna odmerna oblika peroralnim oblikam zdravila CellCept (kapsule, tablete in prašek za peroralno suspenzijo), ki jo lahko bolnik prejema do 14 dni. Začetni odmerek zdravila CellCept 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je treba dati v 24 urah po presaditvi. Ledvični presadek Priporočeni odmerek pri bolnikih z ledvičnim presadkom je 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). Jetrni presadek Priporočeni odmerek infuzije zdravila CellCept pri bolnikih z jetrnim presadkom je 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g). Prve 4 dni po presaditvi jeter je treba zdravilo CellCept dajati intravensko, takoj ko je bolnik sposoben požirati, pa nadaljujemo s peroralno obliko zdravila CellCept. Priporočeni peroralni odmerek zdravila CellCept pri bolnikih z jetrnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

22

Uporaba pri posebnih bolnikih Pediatrični bolniki Varnost in učinkovitost infuzije zdravila CellCept pri otrocih niso raziskovali. Za otroke in mladostnike z ledvičnim presadkom podatkov o farmakokinetiki infuzije zdravila CellCept ni na voljo. Za otroke in mladostnike z jetrnim presadkom podatkov o farmakokinetiki ni na voljo. Starejši bolniki Priporočeni odmerek za starejše bolnike je 1 g dvakrat na dan za bolnike z ledvičnim ali jetrnim presadkom. Ledvična okvara Bolnikom s hudo kronično ledvično okvaro (glomerulna filtracija < 25 ml/min/1,73 m2) izven obdobja neposredno po presaditvi ne dajemo odmerkov, večjih od 1 g dvakrat na dan. Te bolnike moramo še posebej skrbno nadzorovati. Bolnikom, pri katerih se je po operaciji ledvično delovanje presadka vzpostavilo z zakasnitvijo, prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za bolnike z jetrnim presadkom in hudo ledvično okvaro podatkov ni. Huda jetrna okvara Bolnikom z ledvičnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima ni treba prilagajati odmerkov. Zdravljenje med zavrnitveno reakcijo Aktivni presnovek mofetilmikofenolata je mikofenolna kislina (MFK). Zavrnitev ledvičnega presadka ne spremeni farmakokinetike mikofenolne kisline, zmanjšanje odmerkov ali prekinitev zdravljenja z zdravilom CellCept ni potrebna. Podatkov o farmakokinetiki pri zavrnitvi jetrnega presadka ni. Pediatrični bolniki Za otroke s presadkom ni na voljo podatkov o zdravljenju prve ali ponovne zavrnitve. Način uporabe Po pripravi raztopine v koncentraciji 6 mg/ml CellCept 500 mg praška za koncentrat za raztopino za infundiranje jo je treba dajati s počasno intravensko infuzijo vsaj 2 uri bodisi v periferno ali centralno veno (glejte poglavje 6.6). Previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati pred rokovanjem z zdravilom ali pred njegovim jemanjem Ker ima mofetilmikofenolat dokazane teratogene učinke pri podganah in kuncih, se je treba izogibati neposrednemu stiku praška ali pripravljene raztopine CellCept 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje s kožo ali sluznico. Če pride do neposrednega stika, je potrebno temeljito izpiranje z vodo in milom. Oči izpiramo le z vodo. Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. 4.3 Kontraindikacije • Zdravila Cellcept ne smemo uporabljati pri bolnikih s preobčutljivostjo za mofetilmikofenolat,

mikofenolno kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Opazili so preobčutljivostne reakcije na zdravilo CellCept (glejte poglavje 4.8).

• Zdravila CellCept ne smemo uporabljati pri bolnicah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo

učinkovitih kontracepcijskih metod (glejte poglavje 4.6). • Zdravljenja z zdravilom Cellcept ne smemo uvesti pri bolnicah v rodni dobi, ki ne zagotovijo

izvida testa nosečnosti, da izključimo nenamerno uporabo zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6).

23

• Zdravila Cellcept ne smemo uporabljati med nosečnostjo, razen če ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.6).

• Zdravila CellCept ne smemo uporabljati pri bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Novotvorbe Bolniki, ki prejemajo kombinacije imunosupresivnih zdravil, vključno z zdravilom CellCept, so izpostavljeni povečanemu tveganju nastanka limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je tveganje bolj odvisno od intenzivnosti in trajanja imunosupresije kot od uporabe določene učinkovine. Splošen nasvet za zmanjšanje tveganja nastanka kožnega raka je, da se bolniki ne izpostavljajo soncu in UV-svetlobi brez uporabe zaščitne obleke in sončne kreme z visokim zaščitnim faktorjem. Okužbe Bolniki, ki se zdravijo z imunosupresivi, vključno z zdravilom CellCept, imajo povečano tveganje za oportunistične okužbe (bakterijske, glivične, virusne in protozojske), smrtne okužbe in sepso (glejte poglavje 4.8). Take okužbe vključujejo latentno virusno reaktivacijo, kot je reaktivacija virusa hepatitisa B ali hepatitisa C in okužbe, povzročene s poliomavirusi (nefropatijo, povezano z virusom BK, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), povezano z virusom JC). O primerih hepatitisa zaradi reaktivacije hepatitisa B ali C so poročali pri bolnikih nosilcih, ki so se zdravili z imunosupresivi. Te okužbe so pogosto povezane z visokim imunosupresivnim bremenom in lahko vodijo v resna ali smrtna stanja. Zdravniki naj pomislijo nanje pri ugotavljanju diagnoze pri imunosuprimiranih bolnikih, pri katerih se slabša delovanje ledvic ali so prisotni nevrološki simptomi. Poročali so o primerih hipogamaglobulinemije v povezavi s ponavljajočimi se okužbami pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaj od teh primerov so se vrednosti serumskih IgG po zamenjavi zdravila CellCept z drugim imunosupresivom vrnile na normalo. Bolnikom, ki jemljejo zdravilo CellCept in se jim okužbe ponavljajo, je treba določiti raven imunoglobulinov v serumu. V primerih trajne klinično pomembne hipogamaglobulinemije je treba razmisliti o primernem kliničnem ukrepu, upoštevajoč močan citostatični učinek, ki ga ima mikofenolna kislina na limfocite T in B. Objavljeni so bili primeri bronhiektazije pri odraslih in otrocih, ki so prejeli zdravilo CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaj od teh primerov je zamenjava zdravila CellCept za drugi imunosupresiv povzročila izboljšanje respiratornih simptomov. Tveganje za bronhiektazijo je lahko povezano s hipogamaglobulinemijo ali z neposrednim učinkom na pljuča. Poročali so tudi o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pulmonalne fibroze, nekateri od teh so bili smrtni (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih pulmonalni simptomi, kot sta kašelj in dispneja, vztrajajo, je priporočljivo pregledati. Krvni in imunski sistem Bolnike, ki prejemajo zdravilo CellCept, je treba skrbno nadzorovati zaradi nevtropenije, ki je lahko posledica jemanja zdravila CellCept, sočasno uporabljenih zdravil, virusnih okužb ali nekaterih kombinacij teh vzrokov. Med zdravljenjem z zdravilom CellCept moramo napraviti preiskave celotne krvne slike enkrat na teden prvi mesec, dvakrat mesečno v drugem in tretjem mesecu in nato enkrat mesečno v prvem letu. Če se pojavi nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev < 1,3 x 103/μl), moramo zdravljenje z zdravilom CellCept prekiniti ali opustiti. Pri zdravljenju z zdravilom CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA - pure red cell aplasia). Mehanizem z mofetilmikofenolatom sprožene PRCA ni znan. PRCA je lahko reverzibilna z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja z zdravilom CellCept. Pri bolnikih s presadki se za zmanjšanje tveganja za zavrnitev

24

presadka spremembe v zdravljenju z zdravilom CellCept lahko uvaja le pod ustreznim nadzorom (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, ki prejemajo zdravilo CellCept, je treba naročiti, da morajo takoj poročati o kakršnem koli znaku okužbe, nepričakovani modrici, krvavitvi ali drugih znakih odpovedi kostnega mozga. Bolnike, ki prejemajo zdravilo CellCept, moramo opozoriti, da so lahko cepiva manj učinkovita, uporabi živih cepiv pa se morajo izogibati (glejte poglavje 4.5). Cepljenje proti gripi je lahko koristno. Predpisovalci se morajo ravnati po nacionalnih navodilih za cepljenje proti gripi. Prebavila Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo CellCept, so opazili povišano incidenco neželenih dogodkov v prebavilih, vključno z redkimi primeri razjed v prebavnem traktu, krvavitvami in perforacijami črevesa. Bolnikom s hujšimi boleznimi prebavil v aktivnih fazah zato dajemo zdravilo CellCept zelo previdno. Zdravilo CellCept je zaviralec inozin-monofosfat-dehidrogenaze (IMPDH). Zdravila CellCept zato ne dajemo bolnikom z redkim dednim pomanjkanjem hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze (HGPRT), kot sta Lesch-Nyhlanov in Kelley-Seegmillerjev sindrom. Medsebojno delovanje Pri prehodu s kombiniranega zdravljenja s shemo z imunosupresivi, ki ovirajo enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin) na druge, ki nimajo takega učinka (npr. takrolimus, sirolimus, belatacept), ali obratno, je potrebna previdnost, saj to lahko vodi k spremembam izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. holestiramin, antibiotiki), je treba uporabljati previdno, saj lahko zmanjšajo plazemske koncentracije in učinkovitost zdravila CellCept (glejte tudi poglavje 4.5). Pri zamenjavi kombiniranega zdravljenja (npr. z zdravljenja s ciklosporinom na zdravljenje s takrolimusom ali obratno) ali za zagotovitev ustrezne imunosupresije pri bolnikih z visokim imunološkim tveganjem (npr. tveganjem zavrnitve, zdravljenjem z antibiotiki, dodanim ali ukinjenim zdravilom z medsebojnim delovanjem) je primerno spremljanje terapevtskih koncentracij mikofenolne kisline. Ne priporočamo sočasnega dajanja zdravila CellCept in azatioprina, ker kombiniranega jemanja teh zdravil niso proučevali. Razmerja med tveganjem in koristnostjo mofetilmikofenolata v kombinaciji s sirolimusom niso raziskali (glejte tudi poglavje 4.5). Posebne populacije Pri starejših bolnikih je v primerjavi z mlajšimi posamezniki možno povečano tveganje za neželene učinke, kot so določene okužbe (vključno z invazivno okužbo tkiva s citomegalovirusom) in krvavitve iz prebavil ter pljučni edem (glejte poglavje 4.8). Teratogeni učinki Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen. Po izpostavljenosti mofetilmikofenolatu med nosečnostjo so poročali o spontanem splavu (ocenjeni delež 45 % do 49 %) in kongenitalnih malformacijah (ocenjeni delež 23 % do 27 %). Zato je zdravilo CellCept med nosečnostjo kontraindicirano, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernih alternativnih zdravljenj. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati tveganj in upoštevati priporočila iz poglavja 4.6 (npr. glede kontracepcijskih metod, preverjanja nosečnosti) pred, med in po zdravljenju z zdravilom CellCept. Zdravniki morajo zagotoviti, da bolnice, ki jemljejo mofetilmikofenolat, razumejo tveganje za škodo otroku, nujnost uporabe učinkovite kontracepcije in nujnost, da se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če obstaja možnost, da je prišlo do zanositve.

25

Kontracepcija (glejte poglavje 4.6) Zaradi zanesljivih kliničnih dokazov, ki kažejo na visoko tveganje za splav in kongenitalne malformacije, če se mofetilmikofenolat uporablja v nosečnosti, je treba poskrbeti za ukrepe, ki preprečijo nosečnost med zdravljenjem. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom CellCept uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije, razen če niso izbrale metode vzdržnosti (glejte poglavje 4.3). Za zmanjšanje možnega nedelovanja kontraceptiva in nenamerne nosečnosti na najmanjšo možno mero je priporočljivo hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije. Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6. Izobraževalna gradiva Imetnik dovoljenja za promet bo v pomoč bolnicam pri preprečevanju izpostavitve ploda mofetilmikofenolatu in za zagotovitev dodatnih pomembnih podatkov o varnosti zdravila zdravstvenim delavcem predal izobraževalno gradivo. Izobraževalno gradivo bo okrepilo opozorila o teratogenosti mofetilmikofenolata, zagotovilo nasvet glede kontracepcije pred začetkom zdravljenja in dalo navodila glede potrebe po testiranju nosečnosti. Zdravnik mora dati bolnicam v rodni dobi in, če je to primerno, tudi bolnikom, popolne informacije za bolnike o teratogenem tveganju in ukrepih za preprečevanje nosečnosti. Dodatni previdnostni ukrepi Bolnice in bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 6 tednov po njegovi ukinitvi ne smejo darovati krvi. Bolniki med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in vsaj še 90 dni po njegovi ukinitvi ne smejo darovati sperme. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Aciklovir Pri sočasni uporabi aciklovirja in mofetilmikofenolata so opazili zvečane koncentracije aciklovirja v plazmi v primerjavi s samostojnim jemanjem aciklovirja. Spremembe v farmakokinetiki mikofenolglukuronida (fenolnega glukuronida mikofenolne kisline) (ki ga je bilo za 8 % več) so bile minimalne in jih ne smatramo za klinično pomembne. Ker so pri ledvični okvari koncentracije mikofenolglukuronida in aciklovirja v plazmi povečane, obstaja možnost, da med mofetilmikofenolatom in aciklovirjem ali njegovim predzdravilom (npr. valaciklovirjem) prihaja do kompeticije pri tubularni sekreciji in dodatnega povečanja koncentracij obeh učinkovin. Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok (npr. holestiramin, ciklosporin A, antibiotiki) Pri uporabi zdravil, ki vplivajo na enterohepatični obtok, je potrebna previdnost, saj lahko zmanjšajo učinkovitost zdravila CellCept. Holestiramin Če dajemo holestiramin 4 dni v odmerku 4 g trikrat na dan, ta zmanjša AUC mikofenolne kisline po enkratnem peroralnem vnosu 1,5 g mofetilmikofenolata za približno 40 % (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi holestiramina in zdravila CellCept je potrebna previdnost, saj je lahko učinkovitost zdravila CellCept zmanjšana. Ciklosporin A Mofetilmikofenolat ne vpliva na farmakokinetiko ciklosporina A. Če pa sočasno zdravljenje s ciklosporinom A prekinemo, lahko pričakujemo povečanje AUC mikofenolne kisline za približno 30 %. Ciklosporin A vpliva na enterohepatični obtok mikofenolne kisline in s tem zmanjša izpostavljenost mikofenolni kislini za 30–50 % pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so bili zdravljeni z zdravilom CellCept in ciklosporinom A, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sirolimus ali belatacept in podobne odmerke zdravila CellCept (glejte tudi poglavje 4.4). Nasprotno je pri prehodu z zdravljenja s ciklosporinom A na enega od imunosupresivov, ki ne vplivajo na

26

enterohepatični obtok mikofenolne kisline, treba pričakovati spremembe izpostavljenosti mikofenolni kislini. Antibiotiki, ki uničujejo bakterije v črevesu, ki proizvajajo β-glukuronidazo (npr. aminoglikozidi, cefalosporini, fluorokinoloni in razredi penicilinskih antibiotikov), lahko motijo enterohepatični ponovni obtok mikofenolglukuronida/mikofenolne kisline, kar vodi do zmanjšane sistemske izpostavljenosti mikofenolni kislini. Na voljo so podatki v povezavi z naslednjimi antibiotiki: Ciprofloksacin ali amoksicilin s klavulansko kislino Pri bolnikih z ledvičnim presadkom so v dneh, ki so sledili začetku zdravljenja s peroralnim ciprofloksacinom ali amoksicilinom s klavulansko kislino, poročali o zmanjšanju najnižje koncentracije mikofenolne kisline pred naslednjim odmerkom za približno 50 %. Ta učinek je pojemal z nadaljnjo uporabo antibiotikov in prenehal v nekaj dneh po ukinitvi antibiotikov. Spremembe koncentracije pred naslednjim odmerkom morda niso točen pokazatelj sprememb v celokupni izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zato v odsotnosti kliničnih znakov slabega delovanja presadka odmerka zdravila CellCept ponavadi ni potrebno spreminjati. Vendar pa je med jemanjem te kombinacije zdravil in kratek čas po prenehanju jemanja antibiotikov potreben pazljiv klinični nadzor. Norfloksacin in metronidazol Pri dajanju zdravila CellCept skupaj z norfloksacinom ali metronidazolom zdravim prostovoljcem pomembnega medsebojnega delovanja niso opazili. Kombinacija norfloksacina in metronidazola pa je zmanjšala izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 30 % po enkratnem odmerku zdravila CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Vplivov na biološko uporabnost mikofenolne kisline niso opazili. Zdravila, ki vplivajo na glukuronidacijo (npr. izavukonazol, telmisartan) Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na glukuronidacijo mikofenolne kisline, lahko spremeni izpostavljenost mikofenolni kislini. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil z zdravilom CellCept potrebna previdnost. Izavukonazol Pri sočasni uporabi izavukonazola so opazili povečanje AUC0-∞ mikofenolne kisline za 35 %. Telmisartan Ob sočasnem jemanju telmisartana in zdravila CellCept se je koncentracija mikofenolne kisline zmanjšala za približno 30 %. Telmisartan spreminja izločanje mikofenolne kisline tako, da okrepi izražanje receptorja PPAR gama (PPAR - peroxisome proliferator-activated receptor), kar posledično okrepi izražanje in aktivnost encima UGT1A9. Ko so primerjali deleže zavrnitve presadka, deleže izgube presadka ali profile neželenih učinkov med bolniki, zdravljenimi z zdravilom CellCept v kombinaciji s telmisartanom ali brez njega, niso opazili nobenih kliničnih posledic farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdraviloma. Ganciklovir Na podlagi rezultatov študije enkratnega odmerjanja priporočenih odmerkov peroralne oblike mofetilmikofenolata in intravenske oblike ganciklovirja in znanih učinkov ledvične okvare na farmakokinetiko zdravila CellCept (glejte poglavje 4.2) in ganciklovirja, je pričakovati, da bo sočasno dajanje obeh učinkovin, ki tekmujeta v mehanizmih renalne tubularne sekrecije, povzročilo povečanje koncentracij mikofenolglukuronida in ganciklovirja. Znatnih sprememb v farmakokinetiki mikofenolne kisline ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov zdravila CellCept ni potrebno. Bolnike z ledvično okvaro, ki sočasno dobivajo zdravilo CellCept in ganciklovir oziroma njegova predzdravila (npr. valganciklovir), je treba skrbno nadzorovati in proučiti odmerjanje ganciklovirja.

27

Peroralni kontraceptivi Sočasno jemanje zdravila CellCept ni vplivalo na farmakokinetiko in farmakodinamiko peroralnih kontraceptivov (glejte tudi poglavje 5.2). Rifampicin Pri bolnikih, ki ne jemljejo tudi ciklosporina, je sočasno dajanje zdravila CellCept in rifampicina povzročilo zmanjšanje izpostavljenosti mikofenolni kislini (AUC0-12h) za 18 do 70 %. Priporočljivo je spremljanje ravni izpostavljenosti mikofenolni kislini in prilagoditev odmerkov zdravila CellCept za ohranitev klinične učinkovitosti, kadar sočasno dajemo rifampicin. Sevelamer Pri sočasnem dajanju zdravila CellCept in sevelamerja so opazili zmanjšanje Cmax mikofenolne kisline za 30 % in AUC0-12h mikofenolne kisline za 25 %, kliničnih posledic (zavrnitve presadka) pa ni bilo. Vseeno je priporočljivo, da dajemo zdravilo CellCept vsaj eno uro pred ali tri ure po dajanju sevelamerja, zato da zmanjšamo vpliv na absorpcijo mikofenolne kisline. Ni podatkov o dajanju zdravila CellCept z drugimi vezalci fosfatov, razen sevelamerjem. Takrolimus Pri bolnikih z jetrnim presadkom, pri katerih so uvedli zdravilo CellCept in takrolimus, sprememba AUC in Cmax mikofenolne kisline, aktivnega presnovka zdravila CellCept, zaradi sočasnega dajanja takrolimusa ni bila pomembna. Nasprotno, po dajanju večkratnih odmerkov zdravila CellCept (1,5 g dvakrat na dan) bolnikom z jetrnim presadkom, ki so jemali takrolimus, se je AUC takrolimusa povečala za približno 20 %. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom pa zdravilo CellCept ni spremenilo koncentracije takrolimusa (glejte tudi poglavje 4.4). Živa cepiva Živih cepiv ne smemo dajati bolnikom z oslabelim imunskim odzivom. Tudi odziv protiteles na druga cepiva je lahko zmanjšan (glejte tudi poglavje 4.4). Pediatrični bolniki Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Možne interakcije Sočasno jemanje probenecida in mofetilmikofenolata je pri opicah povzročilo zvišanje AUC mikofenolglukuronida v plazmi za trikrat. Tako lahko druge učinkovine, za katere je znano, da so podvržene renalni tubularni sekreciji, tekmujejo z mikofenolglukuronidom in tako zvišajo koncentracije mikofenolglukuronida v plazmi ali drugih učinkovin, podvrženih renalni tubularni sekreciji. 4.6 Nosečnost in dojenje Bolnice v rodni dobi V času jemanja mikofenolata se je treba izogniti nosečnosti. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom CellCept uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.3), razen če niso izbrale metode vzdržnosti. Priporočljivo je hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije. Nosečnost Zdravilo CellCept je med nosečnostjo kontraindicirano, razen če za preprečitev zavrnitve presadka ni na voljo primernega alternativnega zdravljenja. Zdravljenja ne smemo uvesti brez predložitve negativnega izvida testa nosečnosti. Bolnice v rodni dobi se morajo zavedati, da obstaja večje tveganje za izgubo nosečnosti in kongenitalne malformacije na začetku zdravljenja. Svetovati jim je treba o preprečevanju in načrtovanju nosečnosti.

28

Da izključimo nenamerno izpostavljenost zarodka mofetilmikofenolatu, morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja z zdravilom CellCept opraviti dva serumska ali urinska testa nosečnosti z občutljivostjo najmanj 25 mi.e./ml, ki morata biti negativna. Priporočljivo je, da je drugi test opravljen 8–10 dni kasneje. Če pri presaditvah od umrlih darovalcev pred začetkom zdravljenja ni mogoče opraviti dveh testov v razmiku 8-10 dni (zaradi časovnih omejitev pri razpoložljivosti organov za presaditev), je treba test nosečnosti opraviti neposredno pred začetkom zdravljenja, naslednji test pa 8-10 dni po prvem. Teste nosečnosti je treba ponavljati, kot je klinično primerno (npr. po kakršni koli vrzeli v kontracepciji). O rezultatih vseh testov nosečnosti se je treba pogovoriti z bolnico. Bolnicam je treba svetovati, naj v primeru zanositve nemudoma obvestijo zdravnika. Mofetilmikofenolat je močan humani teratogen s povečanim tveganjem za spontani splav in kongenitalne malformacije v primeru izpostavljenosti med nosečnostjo; • Pri nosečnicah, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, so poročali o spontanih splavih pri

45 do 49 % bolnic v primerjavi z med 12 in 33 % pri bolnicah s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi razen mofetilmikofenolata.

• V literaturnih poročilih so se malformacije pojavljale pri 23 do 27 % živorojenih otrok bolnic, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu, (v primerjavi z 2 do 3 % pri živorojenih otrocih v celokupni populaciji ter približno 4 do 5 % pri živorojenih otrocih bolnic s presajenim solidnim organom, zdravljenih z drugimi imunosupresivi razen mofetilmikofenolata).

Pri otrocih bolnic, ki so se v času nosečnosti zdravile z zdravilom CellCept v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so po prihodu zdravila na trg poročali o kongenitalnih malformacijah, vključno z večkratnimi malformacijami. O naslednjih so poročali najpogosteje: • nenormalna ušesa (npr. nenormalna oblika ali manjkajoče zunanje uho), atrezija zunanjega

sluhovoda (srednjega ušesa), • malformacije obraza, kot so razcep ustnice, razcep neba, mikrognatija in orbitalni

hipertelorizem, • očesne nenormalnosti (npr. kolobom), • kongenitalna bolezen srca, kot sta atrijski in ventrikularni septum defekt, • malformacije prstov (npr. polidaktilija, sindaktilija), • malformacije sapnika in požiralnika (npr. ezofagijska atrezija), • malformacije živčnega sistema, kot je spina bifida • ledvične nenormalnosti. Dodatno so zabeležili posamezna poročila o naslednjih malformacijah: • mikroftalmija, • kongenitalne ciste horoidnega pleksusa, • agenezija septuma pelluciduma, • agenezija olfaktornega živca. Študije pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje Študije na podganah so pokazale, da se mofetilmikofenolat izloča v mleko podgan v laktaciji. Ni znano, ali se ta učinkovina v materino mleko izloča tudi pri ljudeh. Zaradi možnih resnih škodljivih vplivov mofetilmikofenolata na dojenčke, je zdravilo CellCept pri doječih materah kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Moški bolniki Klinični dokazi, ki pa jih je malo, ne kažejo povečanega tveganja za nastanek malformacij ali splavov, če je mofetilmikofenolatu izpostavljen oče.

29

Mofetilmikofenolat je močno teratogen. Ni znano, ali je mofetilmikofenolat prisoten v semenu. Izračuni, ki temeljijo na podatkih na živalih, kažejo, da je največja količina mofetilmikofenolata, ki bi se lahko prenesla na žensko, tako nizka, da ni verjetno, da bi imela učinek. Mofetilmikofenolat je bil v študijah na živalih pri koncentracijah, ki le v majhni meri presegajo terapevtske izpostavljenosti pri človeku, genotoksičen in tako tveganja za genotoksične učinke na spermije ne moremo popolnoma izključiti. Zato so priporočljivi naslednji previdnostni ukrepi: priporočljivo je, da med bolnikovim zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in še vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo. Bolniki, ki lahko spočnejo otroka, se morajo zavedati možnih tveganj spočetja med zdravljenjem in se o njih pogovoriti z usposobljenim zdravstvenim delavcem. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev Zdravilo CellCept ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravilo CellCept lahko povzroči zaspanost, zmedenost, omotico, tremor ali hipotenzijo, zato bolnikom priporočamo previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev. 4.8 Neželeni učinki Povzetek varnostnih značilnosti Ocenili so, da je zdravilo CellCept prejemalo skupno 1268 bolnikov v štirih kliničnih preskušanjih preprečevanja akutne zavrnitve presajenega organa. Od teh je bilo 991 bolnikov vključenih v tri študije preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka in 277 v študijo preprečevanja zavrnitve jetrnega presadka. V študijah preprečevanja zavrnitve jetrnega presadka ter v dveh študijah preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka so kot primerjalno zdravilo uporabili azatioprin, tretja študija preprečevanja zavrnitve ledvičnega presadka pa je bila nadzorovana s placebom. Bolniki v vseh študijskih skupinah so prejemali tudi ciklosporin in kortikosteroide. Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila CellCept na trg, so podobni tistim, ki so jih opazili v kontroliranih študijah pri presaditvah ledvic in jeter. Med najpogostejšimi in/ali najbolj resnimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo zdravila CellCept v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi, so bili driska, levkopenija, sepsa in bruhanje. Zabeležili so tudi višjo incidenco določenih vrst okužb (glejte poglavje 4.4). Seznam neželenih učinkov v preglednici Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti. Skupine pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). Zaradi velikih razlik v pogostnosti nekaterih neželenih učinkov pri uporabi za različne indikacije je pogostnost prikazana ločeno za bolnike z ledvičnim in jetrnim presadkom.

30

Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom CellCept in o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg

Neželeni učinek (MedDRA) Organski sistem

Presaditev ledvice n = 991

Presaditev jeter n = 277

Pogostnost Pogostnost

Infekcijske in parazitske bolezni bakterijske okužbe zelo pogosti zelo pogosti glivične okužbe pogosti zelo pogosti protozojske okužbe občasni občasni virusne okužbe zelo pogosti zelo pogosti Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) benigna neoplazma kože pogosti pogosti limfom občasni občasni limfoproliferativna motnja občasni občasni neoplazma pogosti pogosti kožni rak pogosti občasni Bolezni krvi in limfatičnega sistema anemija zelo pogosti zelo pogosti čista aplazija rdečih krvnih celic občasni občasni odpoved kostnega mozga občasni občasni ekhimoza pogosti pogosti levkocitoza pogosti zelo pogosti levkopenija zelo pogosti zelo pogosti pancitopenija pogosti pogosti psevdolimfom občasni občasni trombocitopenija pogosti zelo pogosti Presnovne in prehranske motnje acidoza pogosti pogosti hiperholesterolemija zelo pogosti pogosti hiperglikemija pogosti zelo pogosti hiperkaliemija pogosti zelo pogosti hiperlipidemija pogosti pogosti hipokalciemija pogosti zelo pogosti hipokaliemija pogosti zelo pogosti hipomagneziemija pogosti zelo pogosti hipofosfatemija zelo pogosti zelo pogosti hiperurikemija pogosti pogosti protin pogosti pogosti zmanjšanje telesne mase pogosti pogosti Psihiatrične motnje stanje zmedenosti pogosti zelo pogosti depresija pogosti zelo pogosti nespečnost pogosti zelo pogosti

31

Neželeni učinek (MedDRA) Organski sistem

Presaditev ledvice n = 991

Presaditev jeter n = 277

agitacija občasni pogosti anksioznost pogosti zelo pogosti nenormalno mišljenje občasni pogosti Bolezni živčevja omotica pogosti zelo pogosti glavobol zelo pogosti zelo pogosti hip